Kisspeptyna i kisspeptyna-10 (KP-10): mechanizmy działania, badania u ludzi i nowe kierunki badań

Kisspeptyna to naturalnie występujący w organizmie układ sygnalizacji peptydowej, który odgrywa ważną rolę w regulacji funkcji rozrodczych człowieka [1]. Jest jednym z kluczowych elementów osi podwzgórze–przysadka–gonady (HPG), czyli sieci hormonalnej uczestniczącej w dojrzewaniu płciowym, funkcjonowaniu jajników i jąder oraz regulacji płodności. W ramach tego układu neurony podwzgórza uwalniają gonadoliberynę (GnRH), która pobudza przysadkę mózgową do wydzielania hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH). Gonadotropiny te uczestniczą w rozwoju pęcherzyków jajnikowych, owulacji, syntezie testosteronu i produkcji plemników.

Gen KISS1 został po raz pierwszy zidentyfikowany w 1996 roku podczas badań nad przerzutami nowotworowymi. Jego nazwa nawiązuje do miasta Hershey w Pensylwanii, kojarzonego z czekoladkami Hershey’s Kisses [1,2]. Późniejsze odkrycia wykazały, że sygnalizacja kisspeptynowa jest ważnym regulatorem rozwoju układu rozrodczego. Kisspeptyny wiążą się z receptorem KISS1R, znanym również jako GPR54, obecnym na neuronach uczestniczących w regulacji GnRH. Badania genetyczne i eksperymentalne wykazały, że zaburzenia tego układu sygnałowego mogą zakłócać dojrzewanie płciowe i funkcje rozrodcze [1,2].

Neurony kisspeptynowe integrują sygnały zwrotne pochodzące od hormonów płciowych, w tym estradiolu i testosteronu, z sygnałami metabolicznymi, takimi jak leptyna i insulina. Oddziałują również z innymi układami sygnalizacyjnymi, w tym GABA, neuropeptydem Y i serotoniną [1]. Dzięki temu kisspeptyna stanowi ważny punkt łączący fizjologię rozrodu, stan energetyczny organizmu i komunikację neuronalną.

Przetwarzanie białka prekursorowego kodowanego przez gen KISS1 prowadzi do powstania kilku aktywnych peptydów, w tym kisspeptyny-54, kisspeptyny-14, kisspeptyny-13 i kisspeptyny-10. Fragmenty te mają wspólny, biologicznie istotny region C-końcowy. Kisspeptyna-10, określana skrótem KP-10, jest najkrótszym z najczęściej omawianych aktywnych fragmentów i zachowuje zdolność aktywowania receptora KISS1R [1,2].

Jak działa kisspeptyna-10?

Kisspeptyna-10 aktywuje sygnalizację zależną od receptora KISS1R, związaną z uwalnianiem GnRH, a następnie wydzielaniem LH i FSH. W zależności od warunków fizjologicznych zmiany te mogą wpływać na stężenie estradiolu i testosteronu. Wielkość odpowiedzi zależy między innymi od płci, wieku, fazy cyklu miesiączkowego, wyjściowej czynności układu hormonalnego oraz warunków eksperymentalnych [1].

W badaniach u ludzi analizowano KP-10 jako narzędzie służące do poznawania fizjologii hormonów rozrodczych oraz oceny zaburzeń dojrzewania płciowego. Inne prace dotyczyły jej potencjalnego znaczenia w medycynie rozrodu. Zaobserwowanie przejściowego wzrostu stężenia hormonów rozrodczych nie jest jednak równoznaczne z wykazaniem poprawy płodności lub długoterminowych korzyści klinicznych.

Poza rozrodem naukowcy badali sygnalizację kisspeptynową w kontekście metabolizmu, ciąży, biologii kości, szlaków związanych z nastrojem, funkcjonowania naczyń krwionośnych i aktywności neuronów. Znaczna część tych szerszych dowodów pochodzi jednak z hodowli komórkowych lub doświadczeń na zwierzętach, a nie z kontrolowanych badań klinicznych u ludzi.

Kisspeptyna-10 u mężczyzn: wyniki badań z udziałem ludzi

Krótkotrwała i ciągła odpowiedź hormonalna

George i współpracownicy (2011) badali wpływ dożylnej ekspozycji na KP-10 u zdrowych dorosłych mężczyzn, stosując zarówno krótkie podania, jak i długotrwałe infuzje [3]. Jednorazowa ekspozycja eksperymentalna wynosząca 1 µg/kg spowodowała około trzykrotny wzrost LH w ciągu 30 minut. Stężenie FSH wzrosło nieznacznie, natomiast nie zaobserwowano natychmiastowego wzrostu testosteronu. Przy większej badanej ilości, wynoszącej 3 µg/kg, odpowiedź LH była słabsza. Pokazuje to, że zależność między ilością peptydu a odpowiedzią hormonalną nie była po prostu liniowa.

Podczas infuzji trwającej 22,5 godziny, prowadzonej z szybkością 4 µg/kg/h, stężenie LH pozostawało podwyższone, a poziom testosteronu wzrósł o 44%. Badacze nie zaobserwowali wyraźnego osłabienia odpowiedzi hormonalnej w tym okresie. Infuzja prowadzona z mniejszą szybkością również zwiększała częstotliwość i amplitudę pulsów LH. Wyniki wskazują, że KP-10 może wpływać zarówno na ilość wydzielanego LH, jak i na czasowy wzorzec jego uwalniania w kontrolowanych warunkach badawczych. Nie określają jednak odpowiedniego schematu klinicznego ani długoterminowych rezultatów leczenia [3].

Czy wiek wpływa na odpowiedź na kisspeptynę-10?

Ullah i współpracownicy (2019) porównali zdrowych młodych mężczyzn, mężczyzn w średnim wieku oraz starszych uczestników po jednorazowej dożylnej ekspozycji eksperymentalnej wynoszącej 1 µg/kg [4]. Stężenie LH wzrosło we wszystkich trzech grupach wiekowych, co wskazuje na zachowaną zdolność odpowiedzi w obrębie szlaku podwzgórzowo-przysadkowego. Istotny wzrost testosteronu odnotowano jednak przede wszystkim u młodszych uczestników.

Różnica ta sugeruje, że wzrost LH nie musi prowadzić do takiej samej odpowiedzi hormonalnej jąder w każdym wieku. Jednym z możliwych wyjaśnień są związane z wiekiem zmiany funkcji komórek Leydiga. Samo badanie nie pozwala jednak ustalić dokładnego mechanizmu ani przewidzieć skuteczności terapeutycznej [4].

Mężczyźni z cukrzycą typu 2 i łagodnym hipogonadyzmem

George i współpracownicy (2013) badali KP-10 u mężczyzn z cukrzycą typu 2 i łagodnym hipogonadyzmem potwierdzonym biochemicznie, porównując ich ze zdrowymi uczestnikami [7]. Po dożylnej ekspozycji badawczej wynoszącej 0,3 µg/kg stężenie LH wzrosło z 5,5 do 13,9 IU/l u zdrowych mężczyzn oraz z 4,7 do 10,7 IU/l u uczestników z cukrzycą. Wielkość odpowiedzi była zasadniczo porównywalna między grupami.

W drugiej części badania, obejmującej 11-godzinną infuzję u mężczyzn z cukrzycą, LH wzrosło z 3,9 do 20,7 IU/l. Stężenie testosteronu zwiększyło się o 34%, z 8,5 do 11,4 nmol/l. Wzrosła również częstotliwość pulsów LH, a całkowite pulsacyjne wydzielanie tego hormonu było około czterokrotnie większe. Te krótkotrwałe zmiany hormonalne uzasadniają dalsze badania nad regulacją podwzgórzową w chorobach metabolicznych. Nie dowodzą jednak trwałego wyrównania hipogonadyzmu ani równoważności z uznanymi metodami leczenia [7].

Porównanie KP-10, kisspeptyny-54 i GnRH

Jayasena i współpracownicy (2015) bezpośrednio porównali odpowiedź gonadotropinową na kisspeptynę-10, kisspeptynę-54 i GnRH u zdrowych mężczyzn [10]. Oba fragmenty kisspeptyny zwiększały wydzielanie LH i FSH wraz ze wzrostem ekspozycji eksperymentalnej. Przy szybkości infuzji 1,0 nmol/kg/h pole pod krzywą stężenia LH wynosiło 10,8 h·IU/l dla KP-10 i 14,4 h·IU/l dla kisspeptyny-54, w porównaniu z 34,1 h·IU/l dla GnRH.

Wyniki pokazują, że oba fragmenty kisspeptyny mogą pobudzać wydzielanie gonadotropin, chociaż w badanych warunkach odpowiedź LH była słabsza niż po GnRH. Hipotezy dotyczące fizjologicznej sygnalizacji lub mniejszej desensytyzacji wymagają osobnej oceny i nie mogą wynikać wyłącznie z porównania odpowiedzi hormonalnych [10].

Różnice między płciami i fazami cyklu miesiączkowego

Jayasena i współpracownicy (2011) badali różnice w odpowiedzi na KP-10 między mężczyznami a kobietami znajdującymi się w różnych fazach cyklu miesiączkowego [11]. U mężczyzn eksperymentalne ilości rozpoczynające się od 0,3 nmol/kg powodowały szybki wzrost LH z około 4 IU/l do ponad 10 IU/l. Jednocześnie w ciągu 30 minut stężenie FSH wzrastało o około 40%.

U kobiet we wczesnej fazie folikularnej nie obserwowano istotnej odpowiedzi LH ani FSH nawet przy większej ekspozycji eksperymentalnej, obejmującej ilości do 32 nmol/kg. Natomiast w fazie przedowulacyjnej ekspozycja wynosząca 10 nmol/kg wiązała się ze wzrostem LH o około 3 IU/l i FSH o około 1 IU/l. Wyniki te podkreślają znaczenie środowiska hormonalnego, szczególnie stężenia estradiolu, dla odpowiedzi na sygnalizację kisspeptynową [11].

Kisspeptyna-10 u kobiet: badania nad układem hormonalnym rozrodu

Brak miesiączki związany z hiperprolaktynemią

Millar i współpracownicy (2017) badali dwie kobiety z brakiem miesiączki związanym z hiperprolaktynemią, u których leczenie agonistami dopaminy nie przyniosło wystarczającej odpowiedzi [13]. Każda uczestniczka przeszła okres obserwacji z placebo oraz 12-godzinną sesję infuzji KP-10. Podczas ekspozycji na kisspeptynę stężenie LH wzrosło o ponad 200%, FSH o ponad 100%, a estradiolu około cztero- do sześciokrotnie. Ponownie pojawiło się również pulsacyjne wydzielanie LH, czego nie obserwowano w porównywalnym stopniu podczas okresu placebo.

Wyniki pokazują na poziomie mechanistycznym, że pobudzenie sygnalizacji kisspeptynowej może ponownie aktywować niektóre elementy hormonalnego układu rozrodczego pomimo hiperprolaktynemii. Badanie fizjologiczne obejmujące zaledwie dwie osoby nie pozwala jednak potwierdzić przywrócenia płodności, skuteczności w uzyskiwaniu ciąży ani przydatności do rutynowego leczenia [13].

Zespół policystycznych jajników i neurokinina B

Skorupskaite i współpracownicy (2020) badali dziesięć kobiet z zespołem policystycznych jajników (PCOS), aby przeanalizować interakcje między sygnalizacją kisspeptyny a neurokininy B (NKB) [14]. Uczestniczki przez siedem dni otrzymywały antagonistę receptora neurokininy-3, MLE4901, a następnie poddano je eksperymentalnej infuzji KP-10. Blokowanie sygnalizacji NKB obniżyło stężenia LH i FSH oraz spowolniło pulsacyjne wydzielanie LH. Późniejsza ekspozycja na KP-10 zwiększyła całkowite wydzielanie LH, częstotliwość pulsów i ilość hormonu uwalnianą w poszczególnych pulsach, mimo utrzymującej się blokady receptora.

W porównaniu z samym antagonistą LH wzrosło o ponad 150%, a FSH o około 40%. Podczas blokowania NKB zmieniła się również typowa zależność między estradiolem a odpowiedzią LH. Badanie pomaga rozróżnić elementy sieci sygnalizacji rozrodczej, ale nie dowodzi poprawy owulacji, szans na ciążę ani innych wyników klinicznych u kobiet z PCOS [14].

Sprzężenie zwrotne estradiolu i blokowanie NKB

W powiązanym badaniu krzyżowym Skorupskaite i współpracownicy (2016) uczestniczyło 20 zdrowych kobiet przed menopauzą. Naukowcy analizowali działanie KP-10 podczas ekspozycji na estradiol oraz blokowania receptora neurokininy-3 za pomocą AZD4901 [15]. Stężenie LH wzrosło z około 3 IU/l do ponad 16 IU/l pod koniec infuzji KP-10. W opisanych warunkach podwyższony poziom utrzymywał się przez co najmniej 16 godzin. Zwiększyły się również częstotliwość i wielkość pulsów LH oraz stężenie FSH.

Blokowanie NKB skróciło całkowity czas utrzymywania się podwyższonego LH, ale nie wyeliminowało odpowiedzi na kisspeptynę. Wyniki wskazują, że szlaki te częściowo niezależnie uczestniczą w sprzężeniu zwrotnym estrogenów. Ich znaczenie dotyczy przede wszystkim fizjologii, a nie potwierdzenia skutecznej metody leczenia zaburzeń owulacji [15].

Stan hormonalny i stosowanie antykoncepcji

George i współpracownicy (2012) porównali 34 kobiety w czterech różnych warunkach hormonalnych: we wczesnej fazie folikularnej, po menopauzie, podczas stosowania złożonej doustnej antykoncepcji oraz podczas stosowania implantu zawierającego długo działający progestagen [17]. Stężenie LH wzrosło istotnie u kobiet we wczesnej fazie folikularnej i użytkowniczek implantów, ale nie u kobiet stosujących złożoną antykoncepcję doustną. Największą odpowiedź LH odnotowano u kobiet po menopauzie, u których stężenie wzrosło ponad dwukrotnie. Była to również jedyna grupa, w której stwierdzono istotny wzrost FSH.

Wzrost LH u uczestniczek po menopauzie był 2,3 razy większy niż w grupie folikularnej, natomiast u kobiet stosujących złożoną antykoncepcję doustną odpowiedź LH była o około 60% słabsza. Obserwacje te potwierdzają, że odpowiedź na kisspeptynę zależy od kontekstu hormonalnego. Nie należy jednak sprowadzać ich do uniwersalnej zasady, zgodnie z którą niski poziom estrogenów zawsze zwiększa lub zawsze zmniejsza wrażliwość na kisspeptynę, ponieważ badania obejmowały różne populacje i warunki [17].

Sygnalizacja w pęcherzykach jajnikowych a niepłodność

Blasco i współpracownicy (2020) analizowali komórki ziarniste i komórki wzgórka jajonośnego pochodzące od 56 kobiet leczonych z powodu niepłodności. Wyniki porównano z próbkami od 30 zdrowych dawczyń komórek jajowych [21]. Grupa leczona z powodu niepłodności obejmowała kobiety w zaawansowanym wieku rozrodczym, z endometriozą oraz ze słabą odpowiedzią jajników. Ekspresja mRNA KISS1 była o około 52% niższa w komórkach ziarnistych ściennych u uczestniczek z zaburzeniami, szczególnie u starszych kobiet. Ekspresja TAC3 i TACR3, związanych z sygnalizacją NKB, była w niektórych podgrupach nawet dwudziestokrotnie niższa.

Różnice molekularne sugerują związek między zaburzoną lokalną sygnalizacją a nieprawidłową czynnością jajników. Ponieważ badanie dotyczyło ekspresji genów, a nie interwencji z użyciem KP-10, nie pozwala ustalić, czy podawanie kisspeptyny poprawia jakość komórek jajowych, zapłodnienie lub rozwój zarodków [21].

Poza rozrodem: badania na zwierzętach i w laboratorium

Poniższe wyniki dotyczą układów eksperymentalnych. Nie stanowią potwierdzonych efektów klinicznych KP-10 u ludzi.

Przebudowa kości i aktywność osteoklastów

Li i współpracownicy (2024) badali myszy z zaburzeniami sygnalizacji związanej z Kiss1, Gpr54 lub Dusp18 [22]. U zwierząt rozwinął się znaczny ubytek tkanki kostnej, a zgłaszane zmniejszenie objętości i gęstości kości zbliżało się do 40%. W ciągu ośmiu tygodni KP-10 oraz jej analog ukierunkowany na tkankę kostną, (DSS)₆-Kp-10, poprawiały mierzone parametry kości w modelach eksperymentalnych. Aktywność osteoklastów zmniejszyła się o około 30–50%, a związek ukierunkowany na kości powodował stosunkowo niewielkie zmiany hormonalne.

Badania mechanistyczne wskazały na udział GPR54, Dusp18 i osłabionej sygnalizacji Src w regulacji osteoklastów. Wyniki identyfikują potencjalnie ważny szlak w biologii kości, ale nie potwierdzają skuteczności leczenia osteoporozy ani bezpieczeństwa u ludzi [22].

Sygnały podwzgórzowe związane z apetytem

Orlando i współpracownicy (2018) wykorzystali model komórek podwzgórza szczura, aby zbadać wpływ KP-10 na cząsteczki związane z regulacją apetytu [23]. Przy większych stężeniach eksperymentalnych ekspresja genu neuropeptydu Y wzrosła ponad dwukrotnie, natomiast poziom BDNF zmniejszył się o około 35%. Stężenia dopaminy i serotoniny spadły o około 30–35%, czemu towarzyszył wzrost poziomu ich metabolitów.

Wyniki uzyskane na poziomie komórkowym sugerują zmiany w metabolizmie neuroprzekaźników i sygnalizacji związanej z apetytem. Nie dowodzą jednak zwiększonego spożycia pokarmu, przyrostu masy ciała ani trwałych efektów metabolicznych u ludzi [23].

Rozwój adipocytów i metabolizm lipidów

Pruszyńska-Oszmałek i współpracownicy (2017) badali KP-10 w komórkach 3T3-L1 i izolowanych adipocytach szczura [24]. Naukowcy odnotowali zmniejszenie proliferacji komórek lub parametrów związanych z ich rozwojem o około 25–35%, a także niższą ekspresję czynników adipogennych, takich jak PPAR-γ i C/EBP-β. Lipoliza wzrosła o około 30%, natomiast ekspresja białek związanych z rozkładem tłuszczu, w tym perilipiny i lipazy hormonowrażliwej, zwiększyła się ponad dwukrotnie.

Wrażliwość na insulinę i magazynowanie glukozy zmniejszyły się o około 20–25%. Stężenie leptyny wzrosło o około 25%, natomiast adiponektyny spadło o około 30%. Te zróżnicowane wyniki wskazują, że KP-10 może wpływać na biologię adipocytów w układach eksperymentalnych, ale nie potwierdzają korzystnego działania w kontroli masy ciała [24].

Modele tętniaków mózgu

Yu i współpracownicy (2025) badali KP-10 w mysich modelach tętniaka mózgu oraz w eksperymentach na ludzkich komórkach śródbłonka naczyń mózgowych [25]. Po czterech tygodniach parametry wielkości tętniaków i stanu zapalnego były u leczonych myszy o około 40–60% niższe. Zmniejszyła się ekspresja MMP-9 i VEGF-A, struktura ściany naczyń była lepiej zachowana, a nagromadzenie komórek zapalnych uległo ograniczeniu.

Efektów tych nie odtworzono u myszy pozbawionych GPR54, co wskazuje na udział receptora. Eksperymenty na komórkach śródbłonka sugerowały również hamowanie sygnalizacji związanej z Egr-1. Są to obiecujące obserwacje mechanistyczne, ale nie stanowią dowodu, że KP-10 może zapobiegać pękaniu tętniaków lub zastępować uznane postępowanie kliniczne [25].

Starzenie komórek chrząstki i stres zapalny

Qiu i współpracownicy (2025) badali mysie chondrocyty poddane działaniu TNF-α jako model starzenia komórkowego związanego ze stanem zapalnym [26]. Ponad 55% komórek narażonych na stres wykazywało cechy związane ze starzeniem, a aktywność telomerazy zmniejszyła się o około 45%. Przy ekspozycji na KP-10 w stężeniu 100 nM odsetek starzejących się komórek spadł do około 29%, natomiast aktywność telomerazy powróciła do około 90% poziomu referencyjnego.

Poziom białka SIRT1 wzrósł 2,1-krotnie, a p53 i p21 zmniejszyły się odpowiednio o około 40% i 55%. Hamowanie SIRT1 eliminowało znaczną część zaobserwowanej odpowiedzi. Ekspresja GPR54, wcześniej zmniejszona o około 60% po ekspozycji na TNF-α, również uległa przywróceniu. Wyniki dotyczą szlaków komórkowych i nie pozwalają potwierdzić spowolnienia postępu choroby zwyrodnieniowej stawów u pacjentów [26].

Zachowania związane z nastrojem u szczurów

Serhatlioglu i współpracownicy (2024) badali KP-10 w szczurzym modelu behawioralnym [27]. Eksperymentalne podanie do ośrodkowego układu nerwowego skróciło czas bezruchu w teście wymuszonego pływania o około 45%. Zablokowanie receptora kisspeptyny wyeliminowało zaobserwowany efekt. Zakłócenie sygnalizacji α₂-adrenergicznej lub serotoninergicznej 5-HT₂ zmniejszyło odpowiedź o około 40%, natomiast ogólna aktywność ruchowa pozostała w dużej mierze niezmieniona.

Wyniki wskazują na udział mechanizmów zależnych od receptora i powiązanych z neuroprzekaźnikami w badanym modelu zachowania. Rezultat testu wymuszonego pływania nie jest jednak równoważny rozpoznaniu klinicznemu ani potwierdzeniu skuteczności przeciwdepresyjnej u ludzi [27].

Eksperymentalna aktywacja hormonów rozrodczych u szczurów

Thompson i współpracownicy (2004) wykazali silną odpowiedź hormonalną na KP-10 u szczurów [28]. Po podaniu do ośrodkowego układu nerwowego LH wzrosło o około 400%, FSH o 60%, a stężenie testosteronu mniej więcej podwoiło się w ciągu godziny. Podanie obwodowe również powodowało zmiany hormonalne. W preparatach podwzgórzowych uwalnianie GnRH wzrosło o około 200–300%, natomiast w tych konkretnych eksperymentach nie wykazano bezpośredniego wpływu na przysadkę.

Obserwacje potwierdzają centralną rolę sygnalizacji podwzgórzowej, pozostawiając jednocześnie możliwość występowania różnic zależnych od gatunku i rodzaju preparatu w bezpośredniej odpowiedzi przysadki [28].

Stres oksydacyjny jąder u szczurów z niedoczynnością tarczycy

Santos i współpracownicy (2024) oceniali KP-10 w szczurzym modelu przewlekłej niedoczynności tarczycy [29]. Badana interwencja wiązała się z przywróceniem ekspresji genów SOD1 i GPx1, związanych z ochroną antyoksydacyjną, w kierunku wartości referencyjnych. Parametry stresu oksydacyjnego związane z nadtlenoazotynem zmniejszyły się o około 50%, a apoptoza komórek rozrodczych uległa ograniczeniu. KP-10 nie odwróciła jednak obniżonej ekspresji genów odpowiedzi na nieprawidłowo sfałdowane białka.

Wyniki wskazują na wybiórcze zmiany w szlakach stresu oksydacyjnego, bez pełnej normalizacji wszystkich badanych procesów komórkowych. Nie potwierdzają zachowania płodności u mężczyzn z chorobami tarczycy [29].

Uszkodzenie neuronów wywołane L-metioniną

Akkaya i współpracownicy (2014) badali KP-10 po chemicznie wywołanym uszkodzeniu neuronów u szczurów [30]. W porównaniu z nieleczonymi zwierzętami z uszkodzeniem zaobserwowano mniejszą fragmentację DNA, około 40–60% niższą peroksydację lipidów, mniej więcej dwukrotnie wyższe stężenie glutationu oraz aktywność dysmutazy ponadtlenkowej bliższą wartościom kontrolnym.

Te biochemiczne punkty końcowe sugerują wpływ na równowagę oksydoredukcyjną w eksperymentalnym modelu uszkodzenia. Nie pozwalają jednak potwierdzić działania neuroprotekcyjnego w chorobach neurologicznych u ludzi [30].

α-Synukleina i modele komórkowe związane z chorobą Parkinsona

Simon i współpracownicy (2023) badali KP-10 w komórkach neuronalnych pochodzących z linii SH-SY5Y, poddanych toksycznemu działaniu związanemu z α-synukleiną [31]. KP-10 zmniejszyła apoptozę o około połowę, poprawiła parametry mitochondrialne i ograniczyła nagromadzenie α-synukleiny o około 30%. Niektóre efekty utrzymywały się pomimo zablokowania KISS1R, co sugeruje mechanizm, który może nie zależeć całkowicie od klasycznego receptora kisspeptyny.

Obserwacje z hodowli komórkowych są istotne dla badań mechanizmów neurodegeneracji. Nie dowodzą jednak skuteczności leczenia choroby Parkinsona u ludzi [31].

Niedokrwienie mózgu i reperfuzja

Akkaya i współpracownicy (2022) badali ekspozycję na KP-10 przed niedokrwieniem u myszy poddanych uszkodzeniu prążkowia w wyniku niedokrwienia i reperfuzji [32]. W opisanych warunkach eksperymentalnych uwalnianie dopaminy było o około 40% niższe, a ponadto zaobserwowano zmiany odpowiedzi komórek glejowych. Parametry uszkodzeń oksydacyjnych i zmian lipidowych nie uległy jednak konsekwentnej poprawie.

Niejednoznaczne wyniki sugerują, że KP-10 może wpływać na wybrane elementy odpowiedzi na uszkodzenie, nie zapobiegając jednocześnie szeroko rozumianemu uszkodzeniu tkanek. Wyciąganie wniosków dotyczących udaru mózgu u ludzi byłoby przedwczesne [32].

Uszkodzenie jąder związane z metioniną

U młodych szczurów narażonych na stres oksydacyjny wywołany metioniną Akkaya i współpracownicy (2017) zaobserwowali, że KP-10 wiązała się z zachowaniem cech strukturalnych kanalików nasiennych, częściowym przywróceniem stężenia LH oraz poprawą aktywności enzymów antyoksydacyjnych, w tym dysmutazy ponadtlenkowej i katalazy [33]. Stwierdzono również zmiany ekspresji genów związanych ze stresem oksydacyjnym.

Wyniki opisują konkretny model toksykologiczny i nie pozwalają potwierdzić poprawy przebiegu dojrzewania płciowego ani płodności u ludzi [33].

Toksyczny wpływ arsenu na układ rozrodczy

Fatima i Qureshi (2022) badali dorosłe samce myszy narażone na arsenin sodu [34]. W grupach otrzymujących KP-10 wybrane markery uszkodzeń oksydacyjnych, w tym malondialdehyd i grupy karbonylowe białek, zmniejszyły się o około 40–60%. Aktywność enzymów antyoksydacyjnych uległa poprawie, natomiast stężenie testosteronu i zawartość fruktozy w nasieniu wzrosły o około 25–40%. W porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi narażonymi na arsen poprawiły się również liczba, ruchliwość i morfologia plemników oraz wygląd tkanki kanalików nasiennych.

Wyniki uzasadniają dalsze badania nad mechanizmami stresu oksydacyjnego w układzie rozrodczym zwierząt, ale nie stanowią podstawy do twierdzeń klinicznych o leczeniu skutków narażenia na toksyczne metale [34].

Zachowania seksualne samic i obwody neuronalne

Badania eksperymentalne omówione przez Hellier i współpracowników (2019) powiązały neurony kisspeptynowe w obszarze przednio-brzusznym okołokomorowym i okołokomorowym (AVPV/PeN) z zachowaniami seksualnymi samic myszy [35]. Usunięcie tych neuronów zaburzało preferencję partnera i postawę lordozy pomimo zachowania pozostałych warunków hormonalnych. Niektóre zachowania powracały po ekspozycji na KP-10 lub eksperymentalnej aktywacji neuronów.

Badania rozróżniają sygnalizację związaną z KISS1R–GnRH od szlaków neuronalnych zależnych od tlenku azotu, uczestniczących w różnych elementach zachowania. Wyniki nie potwierdzają jednak skuteczności terapii zaburzeń seksualnych u kobiet [35].

Uszkodzenie jąder związane z metotreksatem

Güvenç i Aksakal (2018) badali KP-10 u szczurów narażonych na toksyczny wpływ metotreksatu na układ rozrodczy [36]. W badaniu opisano niższe wartości markerów stresu oksydacyjnego, takich jak malondialdehyd, ruchliwość plemników przekraczającą 70% w jednej z grup eksperymentalnych oraz zmniejszenie odsetka nieprawidłowych form plemników o około 50%. Odnotowano również zmiany masy pęcherzyków nasiennych i ogona najądrza.

Obserwacje na zwierzętach nie dowodzą, że KP-10 zapobiega powikłaniom dotyczącym płodności podczas chemioterapii u ludzi [36].

Utrzymanie funkcji mitochondriów w modelach starzenia mózgu

Mattam i współpracownicy (2021) badali KP-10 w tkance hipokampa starzejących się szczurów oraz w modelach ludzkich komórek neuronalnych [37]. Wyniki wskazały na udział szlaku CaMKKβ–AMPK–ULK1 w autofagii i mitofagii, przy czym opisane efekty były niezależne od mTOR. Parametry autofagii wzrosły około dwukrotnie, liczba mitochondriów zwiększyła się o 35%, aktywność kompleksu I o 40%, a zawartość ATP o 25% w tkance hipokampa starszych zwierząt.

Pomiary sugerują możliwą rolę KP-10 w mechanizmach kontroli jakości mitochondriów. Nie potwierdzają jednak poprawy funkcji poznawczych, opóźnienia starzenia mózgu ani zapobiegania chorobom neurodegeneracyjnym u ludzi [37].

Hormon wzrostu i LH u jałówek

Kadokawa i współpracownicy (2008) badali jednorazową eksperymentalną dożylną ekspozycję na 1 mg KP-10 u jałówek rasy holsztyńskiej przed osiągnięciem dojrzałości płciowej [38]. Stężenie LH wzrosło w ciągu około 30 minut, a szczyt wydzielania hormonu wzrostu wystąpił po około 75 minutach. W grupie porównawczej otrzymującej sól fizjologiczną nie zaobserwowano równoważnych zmian.

Wyniki sugerują interakcje między sygnalizacją hormonalną związaną z rozrodem i wzrostem u bydła. Nie potwierdzają jednak skuteczności interwencji służącej przyspieszaniu wzrostu lub dojrzewania płciowego zwierząt gospodarskich [38].

Bezpośredni wpływ na komórki przysadki u zwierząt gospodarskich

Suzuki i współpracownicy (2008) badali izolowane komórki przedniego płata przysadki pochodzące od bydła i świń [39]. W komórkach bydlęcych istotne wydzielanie LH obserwowano przy stężeniach KP-10 wynoszących 1000 i 10 000 nM, natomiast komórki świń reagowały przy stężeniach 100 i 1000 nM. Odpowiedź LH stanowiła około 30–50% odpowiedzi wywołanej przez GnRH w opisanych warunkach.

Wyniki sugerują, że w niektórych gatunkach i preparatach komórkowych możliwa jest bezpośrednia odpowiedź przysadki, chociaż sygnalizacja podwzgórzowa GnRH pozostaje centralnym elementem szerszego układu regulacji rozrodu [39].

Sygnalizacja związana z dojrzewaniem płciowym u młodych owiec

Redmond i współpracownicy (2011) badali powtarzaną eksperymentalną ekspozycję na KP-10 u 28-tygodniowych jagniąt płci żeńskiej [40]. Podawanie co godzinę przez 24 godziny zwiększyło stężenia LH i estradiolu oraz wywołało krótkotrwałe odpowiedzi owulacyjne u części zwierząt. Aktywność lutealna była jednak krótkotrwała, a termin osiągnięcia trwałej dojrzałości płciowej nie uległ przyspieszeniu w porównaniu z grupą kontrolną.

Rozróżnienie to jest istotne: krótkotrwałe pobudzenie wydzielania hormonów rozrodczych nie oznacza osiągnięcia pełnej dojrzałości płciowej [40].

Ekspozycja eksperymentalna i formulacje stosowane w opublikowanych badaniach

W badaniach nad KP-10 wykorzystywano różne drogi podawania i warunki ekspozycji eksperymentalnej. Poniższe informacje opisują sposób projektowania badań przez naukowców. Nie stanowią zaleceń dotyczących dawkowania ani instrukcji stosowania.

W opublikowanych badaniach u zdrowych mężczyzn jednorazowe dożylne ekspozycje eksperymentalne wynosiły od 0,01 do 3,0 µg/kg. George i współpracownicy odnotowali wyraźną odpowiedź LH przy 1 µg/kg oraz słabszą odpowiedź przy 3 µg/kg [3]. Warunek 1 µg/kg analizowano również w badaniu porównującym grupy wiekowe [4]. W pediatrycznych badaniach diagnostycznych stosowano dożylną próbę z ilością 0,313 µg/kg [8].

Protokoły ciągłej infuzji w badaniach źródłowych obejmowały szybkości wynoszące około 1,5–4 µg/kg/h przez kilka godzin. Przykładowo stosowano eksperymentalny bolus 3 µg/kg, po którym następowała dziewięciogodzinna infuzja z szybkością 1,5 µg/kg/h, albo infuzję 4 µg/kg/h przez 22,5 godziny u zdrowych mężczyzn [3]. Jedenastogodzinną infuzję badano u mężczyzn z cukrzycą typu 2 [7], natomiast siedmiogodzinne warunki infuzji analizowano u kobiet z PCOS oraz w eksperymentach związanych z estrogenami [14,15]. Dwunastogodzinną infuzję badawczą zastosowano u dwóch kobiet z brakiem miesiączki związanym z hiperprolaktynemią [13].

W innych badaniach wykorzystywano podawanie podskórne. Shamas i współpracownicy analizowali jednorazową podskórną próbę z KP-10 u szczupłych mężczyzn i mężczyzn z otyłością, natomiast Jayasena i współpracownicy badali różne warunki ekspozycji u kobiet, w tym podskórne podawanie eksperymentalne [9,11]. W doświadczeniach na zwierzętach stosowano dodatkowe drogi podawania dostosowane do projektów badań [28,34,40].

Tak zróżnicowanych protokołów nie można połączyć w jedną standardową dawkę kliniczną. Różnice między gatunkami, populacjami badawczymi, ocenianymi punktami końcowymi i drogami podawania uniemożliwiają również proste porównywanie skuteczności lub bezpieczeństwa.

Kisspeptyna-10 jako narzędzie badań diagnostycznych

Rozróżnianie przyczyn opóźnionego dojrzewania płciowego

Chan i współpracownicy (2018) badali odpowiedź na kisspeptynę u 15 dzieci z opóźnionym lub zatrzymanym dojrzewaniem płciowym [5]. U uczestników z zachowaną, rozwijającą się odpowiedzią podwzgórzową GnRH obserwowano wzrost LH oraz nocne pulsacyjne wydzielanie LH, co w części przypadków było zgodne z konstytucjonalnym opóźnieniem dojrzewania. U innych uczestników odpowiedź LH na kisspeptynę była niewielka, mimo że ich przysadka reagowała na GnRH w warunkach testowych.

Badanie sugeruje, że próba z kisspeptyną może dostarczać informacji o stanie czynnościowym neuronów GnRH, a nie tylko o zdolności przysadki do odpowiedzi. Jej wartość diagnostyczna wymaga interpretacji w szerszym kontekście klinicznym [5].

Powrót czynności osi rozrodczej w idiopatycznym hipogonadyzmie hipogonadotropowym

Lippincott i współpracownicy (2016) badali sześciu mężczyzn z idiopatycznym hipogonadyzmem hipogonadotropowym w wywiadzie, u których wcześniej zaobserwowano oznaki powrotu czynności osi rozrodczej [6]. U mężczyzn, u których odzyskana funkcja gonad utrzymywała się, po ekspozycji na kisspeptynę występował puls LH. U uczestników z nawrotem zaburzeń odpowiedź na kisspeptynę była niewielka, chociaż przysadka nadal reagowała na GnRH.

Obserwacje wspierają koncepcję, zgodnie z którą odpowiedź na kisspeptynę może pomagać w charakterystyce aktywności podwzgórzowej układu rozrodczego. Mała liczebność próby nie pozwala jednak uznać tego za uniwersalnie zwalidowany test diagnostyczny [6].

Przewidywanie postępu dojrzewania płciowego

W badaniu z 2020 roku Chan i współpracownicy ocenili 16 młodych osób z opóźnionym dojrzewaniem płciowym, wykorzystując próbę z kisspeptyną [8]. U ośmiu uczestników zmiana stężenia LH wynosiła co najmniej 0,8 mIU/ml, a następnie obserwowano u nich postęp dojrzewania płciowego. U pozostałych ośmiu zmiany wynosiły 0,4 mIU/ml lub mniej, a uczestnicy ci nie rozpoczęli dojrzewania do 18. roku życia. W tej niewielkiej grupie zgłoszona klasyfikacja osiągnęła 100% czułości i swoistości (P = 0,0002), przewyższając kilka testów porównawczych.

Wynik zasługuje na uwagę, ale należy przedstawiać go wraz z liczebnością próby. Doskonała skuteczność klasyfikacji u 16 uczestników nie oznacza stuprocentowej dokładności w rutynowej praktyce. Konieczna jest niezależna walidacja [8].

Związki kisspeptyny z metabolizmem w badaniach u ludzi

Iryzyna po ekspozycji na KP-10

Shamas i współpracownicy (2019) porównali szczupłych mężczyzn, których średni wskaźnik masy ciała wynosił około 23, z mężczyznami z otyłością, u których średni BMI wynosił około 32 [9]. Po eksperymentalnej podskórnej ekspozycji na KP-10 stężenie iryzyny wzrosło z 59 do 96 ng/ml w grupie szczupłych uczestników, co odpowiadało wzrostowi o 63%, oraz z 41 do 76 ng/ml w grupie z otyłością, czyli o 84%. Szczyt stężenia pojawiał się wcześniej u mężczyzn z otyłością.

Iryzyna jest badana w kontekście sygnalizacji mięśni szkieletowych i metabolizmu energetycznego. Krótkotrwały wzrost tego biomarkera nie dowodzi jednak utraty tkanki tłuszczowej, poprawy zdrowia metabolicznego ani skuteczności leczenia otyłości [9].

Kisspeptyna krążąca we krwi, masa ciała i insulinooporność

Sitticharoon i współpracownicy (2021) mierzyli stężenie kisspeptyny w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym u 40 mężczyzn poddawanych planowym zabiegom chirurgicznym [12]. Średnie stężenie w surowicy wynosiło 0,26 ng/ml u uczestników z prawidłową masą ciała, 0,31 ng/ml u osób z nadwagą i 0,49 ng/ml u mężczyzn z otyłością (P <escape><</escape> 0,01).

Stężenie kisspeptyny w surowicy korelowało dodatnio z BMI (r = +0,51), leptyną (r = +0,53), insuliną na czczo (r = +0,46) i wskaźnikiem HOMA-IR (r = +0,44). Odnotowano ujemną korelację z LH (r = −0,35), natomiast nie stwierdzono istotnego związku z całkowitym testosteronem ani stężeniem glukozy we krwi. W pobranych próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego kisspeptyna pozostawała niewykrywalna w warunkach pomiarowych zastosowanych w badaniu.

Wyniki sugerują powiązania między stężeniem kisspeptyny we krwi a stanem metabolicznym. Nie dowodzą jednak, że zwiększona ilość tkanki tłuszczowej powoduje obserwowane zmiany hormonalne, że kisspeptyna krążąca we krwi pochodzi wyłącznie spoza mózgu ani że modyfikowanie jej stężenia pozwoli leczyć insulinooporność [12].

Kisspeptyna w ciąży i badaniach biomarkerów rozrodczych

Stan przedrzucawkowy: zależności hormonalne

Al-Kaabi i współpracownicy (2020) badali 100 kobiet będących w pierwszej ciąży. U 60 rozwinął się stan przedrzucawkowy, natomiast 40 pozostało w grupie porównawczej [16]. Stężenia KP-10 u matek były niższe w grupie ze stanem przedrzucawkowym zarówno w drugim, jak i trzecim trymestrze. Pole pod krzywą ROC (AUC) w drugim trymestrze wynosiło 0,662, przy czułości 55% i swoistości 87,5%. W trzecim trymestrze AUC wynosiło 0,747, przy czułości 83,3% i swoistości 67,5%.

W badaniu odnotowano również zmieniające się zależności z estradiolem, LH, FSH i β-hCG, natomiast progesteron nie wykazywał takiego samego wzorca. Dodatnie wartości predykcyjne wynosiły około 22–33%, a ujemne wartości predykcyjne przekraczały 94% w opisanych warunkach badawczych. Wartości te zależą od badanej populacji i częstości występowania choroby. Nie potwierdzają więc, że sam pomiar KP-10 może bezpiecznie wykluczać stan przedrzucawkowy w ogólnej praktyce położniczej [16].

Wzrost płodu i nasilenie stanu przedrzucawkowego

Ziyaraa i współpracownicy (2016) ocenili 100 ciąż po 20. tygodniu, w tym 60 powikłanych stanem przedrzucawkowym — 32 przypadki łagodne i 28 ciężkich — oraz 40 ciąż prawidłowych stanowiących grupę porównawczą [18]. W późniejszym okresie ciąży średnie stężenie KP-10 wynosiło około 310 pg/ml w grupie kontrolnej, 215 pg/ml w łagodnym stanie przedrzucawkowym i 145 pg/ml w ciężkim stanie przedrzucawkowym. Odpowiadało to zmniejszeniu o około 30% i 55% w obu grupach z powikłaniami.

Spadek stężenia o 100 pg/ml wiązał się z szacowaną różnicą masy płodu wynoszącą 120 g. Korelacje z parametrami wzrostu płodu wynosiły około r = 0,4–0,45. Opisano również zależności z dopplerowskimi wskaźnikami przepływu krwi. Wyniki sugerują potencjalne znaczenie kisspeptyny jako biomarkera, ale nie dowodzą, że niższe stężenie KP-10 powoduje zaburzenia wzrostu płodu ani że pojedynczy pomiar może zastąpić standardowe monitorowanie ciąży [18].

Łożysko przodujące i lokalna ekspresja kisspeptyny

Katirci i współpracownicy (2024) badali parametry związane z kisspeptyną w surowicy i łożysku u kobiet z łożyskiem przodującym [19]. Zgłoszone stężenia w surowicy były ponad dwukrotnie niższe niż w ciążach niepowikłanych stanowiących grupę porównawczą. Ekspresja KISS1 w łożysku była o około 96% niższa, natomiast ekspresja KISS1R wzrosła o około 170%.

Wyniki mogą odzwierciedlać zmienioną sygnalizację łożyskową lub kompensacyjną regulację receptorów. Nie dowodzą jednak, że zmniejszone stężenie kisspeptyny powoduje łożysko przodujące, ani nie potwierdzają przydatności KISS1 lub KISS1R jako klinicznych testów przesiewowych [19].

Transfer rozmrożonych zarodków i wczesna ciąża

Hu i współpracownicy (2019) mierzyli stężenia kisspeptyny i hCG w surowicy w 14. i 21. dniu po transferze wcześniej zamrożonych i rozmrożonych zarodków u 133 kobiet [20]. W prawidłowo rozwijających się ciążach stężenie kisspeptyny mniej więcej podwajało się między tymi punktami czasowymi, natomiast w ciążach biochemicznych pozostawało stosunkowo niezmienione. Najniższe stężenia kisspeptyny w 14. dniu odnotowano w ciążach bliźniaczych.

Chociaż kisspeptyna wydawała się odzwierciedlać niektóre aspekty wczesnej aktywności łożyska, hCG lepiej przewidywało oceniane wyniki związane z poronieniem. Obserwacje wspierają dalsze badania nad biomarkerami, a nie rutynowe wykorzystywanie kisspeptyny do prognozowania wyników zapłodnienia in vitro [20].

Ogólna interpretacja badań nad kisspeptyną-10

Kisspeptyna-10 jest aktywnym fragmentem układu sygnalizacji kisspeptynowej i ważnym narzędziem eksperymentalnym służącym do badania osi podwzgórze–przysadka–gonady. Badania u ludzi konsekwentnie pokazują, że może wywoływać krótkotrwałe zmiany stężenia LH, a w niektórych warunkach również FSH, estradiolu lub testosteronu. Odpowiedzi te zależą od wieku, płci, fazy cyklu miesiączkowego, stanu hormonalnego i projektu badania [3,4,7,10,11,13–17].

Badania dotyczące opóźnionego dojrzewania płciowego i powrotu czynności hormonalnej układu rozrodczego sugerują, że próby z kisspeptyną mogą dostarczać informacji o funkcjonowaniu neuronów GnRH. W niewielkich badaniach odnotowano bardzo dobrą zdolność rozróżniania określonych stanów diagnostycznych, ale przed uogólnieniem wyników konieczna jest szersza walidacja [5,6,8].

Inne prace wykazały zależności z iryzyną, markerami metabolicznymi związanymi z otyłością, funkcjonowaniem łożyska i wynikami ciąży [9,12,16,18–20]. Są to obiecujące kierunki badań, a nie ustalone zastosowania kliniczne. Podobnie doświadczenia na myszach, szczurach, zwierzętach gospodarskich i hodowlach komórkowych opisują potencjalny wpływ na przebudowę kości, stres oksydacyjny, neurobiologię, adipocyty i szlaki naczyniowe, ale nie potwierdzają równoważnych efektów u pacjentów [22–40].

Najważniejsze rozróżnienie dotyczy aktywności biologicznej i korzyści klinicznych. KP-10 niewątpliwie uczestniczy w sygnalizacji rozrodczej. Ustalenie, czy określona interwencja poprawia długoterminową płodność, wyniki ciąży, przebieg chorób metabolicznych lub innych problemów zdrowotnych, wymaga jednak osobnych, odpowiednio zaprojektowanych badań klinicznych. Jej bezpieczeństwo długoterminowe i optymalna rola w praktyce medycznej pozostają nie w pełni poznane.

Najczęściej zadawane pytania o kisspeptynę-10 (FAQ)

Gdzie naturalnie powstaje kisspeptyna-10?

Kisspeptyny powstają z białka prekursorowego KISS1 w kilku tkankach, szczególnie w podwzgórzu, łożysku i narządach rozrodczych. Sygnalizację związaną z kisspeptyną badano również w trzustce i innych tkankach obwodowych. KP-10 jest jednym z aktywnych fragmentów tej szerszej rodziny peptydów, a nie hormonem kodowanym przez całkowicie odrębny gen [1,2].

Do czego wykorzystuje się kisspeptynę-10 w badaniach medycznych?

KP-10 jest wykorzystywana przede wszystkim do badania hormonalnej regulacji rozrodu i odpowiedzi szlaku GnRH–LH/FSH. Badania u ludzi obejmowały opóźnione dojrzewanie płciowe, zaburzenia hipogonadotropowe oraz odpowiedzi hormonalne u mężczyzn i kobiet. Zastosowań badawczych nie należy utożsamiać z szeroko zatwierdzoną metodą leczenia niepłodności lub zaburzeń hormonalnych [3–8,13–17].

Czy kisspeptyna-10 może pomagać w leczeniu niepłodności?

KP-10 może pobudzać uwalnianie hormonów rozrodczych w określonych warunkach badawczych, ale samo to nie dowodzi poprawy płodności. Niektóre metody oparte na kisspeptynie są badane w medycynie rozrodu, jednak wyniki dotyczące konkretnego fragmentu peptydu, formulacji i protokołu muszą być oceniane niezależnie. Badania przedstawione w tym artykule koncentrują się głównie na odpowiedziach hormonalnych, a nie na częstości uzyskania ciąży czy urodzenia żywego dziecka [7,10,13–15].

Jak podawano kisspeptynę-10 w badaniach?

W zależności od pytania badawczego naukowcy stosowali dożylne podania jednorazowe, infuzje oraz podawanie podskórne. W doświadczeniach na zwierzętach wykorzystywano także inne metody charakterystyczne dla badań laboratoryjnych. Opisy te dotyczą kontrolowanych procedur eksperymentalnych i nie stanowią instrukcji samodzielnego podawania [3,9,11,28].

Czy istnieje ustalona dawka kliniczna kisspeptyny-10?

Nie można wyznaczyć jednej powszechnie ustalonej dawki klinicznej na podstawie przedstawionych badań. Naukowcy analizowali różne poziomy ekspozycji eksperymentalnej w zależności od populacji, drogi podawania i ocenianych wyników. Opublikowane ilości nie są równoważne zaleceniom terapeutycznym, a materiał źródłowy nie określa standardowego schematu rutynowego stosowania [3,4,7,8,14,15].

Jakie działania niepożądane może powodować kisspeptyna-10?

Przedstawione badania nie zawierają kompleksowej, systematycznie określonej charakterystyki działań niepożądanych KP-10. Krótkoterminowe eksperymenty analizowały odpowiedzi hormonalne, ale nie pozwalają w pełni ocenić rzadkich zdarzeń, interakcji ani ryzyka związanego z powtarzaną ekspozycją. Twierdzenia, że poważne działania niepożądane występują rzadko, wymagają potwierdzenia w odpowiednio dużych badaniach bezpieczeństwa.

Czy długotrwała ekspozycja na kisspeptynę-10 jest bezpieczna?

Bezpieczeństwo długoterminowe nie zostało wystarczająco ustalone w badaniach omówionych w artykule. Większość eksperymentów z udziałem ludzi była krótkotrwała i koncentrowała się na pomiarach hormonalnych. Zmiany stężenia hormonów rozrodczych obserwowane przez kilka godzin nie pozwalają określić konsekwencji wielokrotnej lub przedłużonej ekspozycji.

Jaki jest biologiczny mechanizm działania kisspeptyny-10?

KP-10 aktywuje sygnalizację związaną z receptorem KISS1R/GPR54, co może pobudzać uwalnianie GnRH w podwzgórzu. GnRH następnie stymuluje przysadkę do wydzielania LH i FSH, wpływając na dalsze funkcjonowanie gonad. Sygnalizacja kisspeptynowa współdziała również ze sprzężeniem zwrotnym hormonów płciowych i sygnałami metabolicznymi, dlatego wielkość odpowiedzi zależy od warunków fizjologicznych [1,2].

Czy kisspeptyna-10 bezpośrednio zwiększa testosteron?

Jej głównym udokumentowanym działaniem hormonalnym jest pobudzanie wcześniejszych etapów sygnalizacji rozrodczej, szczególnie wydzielania LH. LH oddziałuje następnie na komórki Leydiga w jądrach, wspierając syntezę testosteronu. Badania u ludzi pokazują, że odpowiedź testosteronu różni się w zależności od wieku i stanu fizjologicznego, nawet gdy stężenie LH wzrasta [3,4,7].

Jak szybko kisspeptyna-10 może wpływać na hormony rozrodcze?

W niektórych kontrolowanych badaniach dożylnych u ludzi LH wzrastało w ciągu około 15–30 minut. Zmiany testosteronu nie zawsze pojawiały się natychmiast i różniły się między warunkami eksperymentalnymi. Obserwacje te opisują krótkotrwałe odpowiedzi badawcze, a nie przewidywalny czas wystąpienia korzyści klinicznych [3,11].

Czy kisspeptyna-10 powoduje tachyfilaksję?

W niektórych krótkotrwałych badaniach infuzyjnych podwyższone stężenie LH utrzymywało się bez wyraźnego szybkiego osłabienia odpowiedzi w okresie obserwacji. Brak krótkoterminowej desensytyzacji w tych warunkach nie dowodzi jednak, że wielokrotna lub przedłużona ekspozycja zawsze będzie wywoływać taki sam efekt [3].

Czy kisspeptynę-10 badano u dzieci?

Tak. Niewielkie specjalistyczne badania obejmowały próby z kisspeptyną u młodych osób z opóźnionym dojrzewaniem płciowym. Oceniano w nich odpowiedzi hormonalne i późniejszy przebieg dojrzewania. Nie potwierdzają one jednak zasadności rutynowego leczenia pediatrycznego ani szeroko rozumianego bezpieczeństwa długoterminowego [5,8].

Czy kisspeptyna-10 działa u osób starszych?

Badania u mężczyzn sugerują, że LH może reagować na kisspeptynę w różnych grupach wiekowych, natomiast wzrost testosteronu u starszych uczestników może być mniejszy lub nie występować. Różnica ta pokazuje, dlaczego odpowiedź podwzgórza i przysadki należy oceniać oddzielnie od odpowiedzi gonad [4].

Czy kisspeptyna-10 może pomagać w diagnozowaniu opóźnionego dojrzewania?

Próby z kisspeptyną wykazały potencjał w rozróżnianiu konstytucjonalnego opóźnienia dojrzewania od zaburzonej sygnalizacji rozrodczej w podwzgórzu. Nadal jest to obszar specjalistycznych badań, a wyniki należy interpretować łącznie z wywiadem klinicznym, innymi badaniami hormonalnymi i dalszą obserwacją [5,8].

Jak dokładny jest test z kisspeptyną?

W jednym badaniu obejmującym 16 uczestników odnotowano 100% czułości i swoistości przy zastosowaniu przyjętych progów odpowiedzi. Ten imponujący wynik dotyczył jednak niewielkiej próby i nie powinien być traktowany jako gwarancja takiej samej dokładności w większych populacjach. Potrzebna jest niezależna walidacja [8].

Czy kisspeptynę-10 badano u mężczyzn z cukrzycą?

Tak. W krótkotrwałym badaniu mężczyzn z cukrzycą typu 2 i łagodnym hipogonadyzmem zaobserwowano wzrost wydzielania LH, nasilenie pulsacyjnego wydzielania LH oraz wzrost testosteronu podczas ekspozycji eksperymentalnej. Wyniki potwierdzają zdolność układu hormonalnego do odpowiedzi, ale nie dowodzą trwałej skuteczności leczenia [7].

Czy kisspeptyna-10 może wspierać odchudzanie?

Przedstawione badania nie potwierdzają utraty masy ciała jako efektu klinicznego KP-10. W eksperymentach obserwowano zmiany stężenia iryzyny u mężczyzn oraz zmiany sygnalizacji adipocytów w modelach komórkowych lub zwierzęcych. Żaden z tych wyników nie dowodzi zmniejszenia masy ciała u ludzi [9,24].

Czy kisspeptyna jest związana ze stanem przedrzucawkowym?

W niektórych badaniach obserwacyjnych odnotowano niższe stężenia związków związanych z kisspeptyną we krwi kobiet, których ciąże były powikłane stanem przedrzucawkowym. Opisano również zależności z nasileniem choroby i parametrami wzrostu płodu. Wyniki sugerują możliwe znaczenie jako biomarkera, ale nie potwierdzają związku przyczynowego ani przydatności samodzielnego testu diagnostycznego [16,18].

Czy kisspeptyna może przewidywać wyniki zapłodnienia in vitro?

W jednym badaniu stężenie kisspeptyny w surowicy zmieniało się we wczesnej ciąży po transferze wcześniej zamrożonych i rozmrożonych zarodków. hCG dostarczało jednak bardziej przydatnych informacji o ocenianych wynikach związanych z poronieniem. Kisspeptyna nie jest więc uznanym zamiennikiem standardowego monitorowania ciąży [20].

Czy kisspeptyna-10 jest dostępna jako zatwierdzony lek?

Badania omówione w artykule nie potwierdzają, że KP-10 jest szeroko dopuszczonym do obrotu i rutynowo przepisywanym lekiem. Jej główne udokumentowane zastosowania w przedstawionym materiale dotyczą badań naukowych i specjalistycznych badań klinicznych. Status regulacyjny należy sprawdzać dla konkretnego produktu, wskazania i kraju, a nie wywodzić go wyłącznie z aktywności biologicznej peptydu.

Zastrzeżenie

Niniejszy artykuł przedstawia wyniki opublikowanych badań naukowych oraz informacje zawarte w materiale źródłowym. Ma wyłącznie charakter edukacyjny i naukowo-informacyjny i nie stanowi porady medycznej. Eksperymentalne dawki i drogi podawania opisano jedynie w celu przedstawienia metodologii badań. Wyników laboratoryjnych, doświadczeń na zwierzętach, krótkotrwałych zmian hormonalnych i zależności między biomarkerami nie należy interpretować jako dowodów skuteczności klinicznej lub bezpieczeństwa. Decyzje dotyczące płodności, dojrzewania płciowego, ciąży i zaburzeń hormonalnych wymagają oceny przez odpowiednio wykwalifikowanego specjalistę.

References

1. Koysombat, Kanyada, Jovanna Tsoutsouki, Aaran H. Patel, Alexander N. Comninos, Waljit S. Dhillo, and Ali Abbara. „Kisspeptin and Neurokinin B: roles in reproductive health.” Physiological Reviews(2025).
2. Gottsch, M.L., Clifton, D.K. and Steiner, R.A., 2009. From KISS1 to kisspeptins: An historical perspective and suggested nomenclature. Peptides, 30(1), pp.4-9. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0196978108002751
3. George, J. T., Veldhuis, J. D., Roseweir, A. K., Newton, C. L., Faccenda, E., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2011). Kisspeptin-10 is a potent stimulator of LH and increases pulse frequency in men. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 96(8), E1228–E1236. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0089 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3380939/
4. Ullah, H., Nabi, G., Zubair, H., Ullah, R., & Shahab, M. (2019). Age-dependent changes in the reproductive axis responsiveness to kisspeptin-10 administration in healthy men. Andrologia, 51(4), e13219. https://doi.org/10.1111/and.13219 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30590872/
5. Chan, Y. M., Lippincott, M. F., Kusa, T. O., & Seminara, S. B. (2018). Divergent responses to kisspeptin in children with delayed puberty. JCI insight, 3(8), e99109. https://doi.org/10.1172/jci.insight.99109 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5931121/
6. Lippincott, M. F., Chan, Y. M., Delaney, A., Rivera-Morales, D., Butler, J. P., & Seminara, S. B. (2016). Kisspeptin Responsiveness Signals Emergence of Reproductive Endocrine Activity: Implications for Human Puberty. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 101(8), 3061–3069. https://doi.org/10.1210/jc.2016-1545 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4971332/
7. George, J. T., Veldhuis, J. D., Tena-Sempere, M., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2013). Exploring the pathophysiology of hypogonadism in men with type 2 diabetes: kisspeptin-10 stimulates serum testosterone and LH secretion in men with type 2 diabetes and mild biochemical hypogonadism. Clinical endocrinology, 79(1), 100–104. https://doi.org/10.1111/cen.12103 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23153270/
8. Chan, Y. M., Lippincott, M. F., Sales Barroso, P., Alleyn, C., Brodsky, J., Granados, H., Roberts, S. A., Sandler, C., Srivatsa, A., & Seminara, S. B. (2020). Using Kisspeptin to Predict Pubertal Outcomes for Youth With Pubertal Delay. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 105(8), e2717–e2725. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa162 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7282711/
9. Shamas, S., Rani, S., Afsheen, S., Shahab, M., Ejaz, R., Sadia, H., Khan, L., Rehman, T. U., Roshan, S., & Mayo, A. (2019). CHANGES IN IRISIN RELEASE IN RESPONSE TO PERIPHERAL KISSPEPTIN-10 ADMINISTRATION IN HEALTHY AND OBESE ADULT MEN. Acta endocrinologica (Bucharest, Romania : 2005), 15(3), 283–288. https://doi.org/10.4183/aeb.2019.283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32010344/
10. Jayasena, C. N., Abbara, A., Narayanaswamy, S., Comninos, A. N., Ratnasabapathy, R., Bassett, P., Mogford, J. T., Malik, Z., Calley, J., Ghatei, M. A., Bloom, S. R., & Dhillo, W. S. (2015). Direct comparison of the effects of intravenous kisspeptin-10, kisspeptin-54 and GnRH on gonadotrophin secretion in healthy men. Human reproduction (Oxford, England), 30(8), 1934–1941. https://doi.org/10.1093/humrep/dev143 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26089302/
11. Jayasena, C. N., Nijher, G. M., Comninos, A. N., Abbara, A., Januszewki, A., Vaal, M. L., Sriskandarajah, L., Murphy, K. G., Farzad, Z., Ghatei, M. A., Bloom, S. R., & Dhillo, W. S. (2011). The effects of kisspeptin-10 on reproductive hormone release show sexual dimorphism in humans. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 96(12), E1963–E1972. https://doi.org/10.1210/jc.2011-1408 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21976724/
12. Sitticharoon, C., Mutirangura, P., Chinachoti, T., Iamaroon, A., Triyasunant, N., Churintaraphan, M., Keadkraichaiwat, I., Maikaew, P., & Sririwichitchai, R. (2021). Associations of serum kisspeptin levels with metabolic and reproductive parameters in men. Peptides, 135, 170433. https://doi.org/10.1016/j.peptides.2020.170433 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33129892/
13. Millar, R. P., Sonigo, C., Anderson, R. A., George, J., Maione, L., Brailly-Tabard, S., Chanson, P., Binart, N., & Young, J. (2017). Hypothalamic-Pituitary-Ovarian Axis Reactivation by Kisspeptin-10 in Hyperprolactinemic Women With Chronic Amenorrhea. Journal of the Endocrine Society, 1(11), 1362–1371. https://doi.org/10.1210/js.2017-00328 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29264460/
14. Skorupskaite, K., George, J. T., Veldhuis, J. D., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2020). Kisspeptin and neurokinin B interactions in modulating gonadotropin secretion in women with polycystic ovary syndrome. Human reproduction (Oxford, England), 35(6), 1421–1431. https://doi.org/10.1093/humrep/deaa104 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7316500/
15. Skorupskaite, K., George, J. T., Veldhuis, J. D., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2016). Interactions Between Neurokinin B and Kisspeptin in Mediating Estrogen Feedback in Healthy Women. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 101(12), 4628–4636. https://doi.org/10.1210/jc.2016-2132 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5155690/
16. Al-Kaabi, M. A., Hamdan, F. B., & Al-Matubsi, H. (2020). Maternal plasma kisspeptin-10 level in preeclamptic pregnant women and its relation in changing their reproductive hormones. The journal of obstetrics and gynaecology research, 46(4), 575–586. https://doi.org/10.1111/jog.14208 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32045961/
17. George, J. T., Anderson, R. A., & Millar, R. P. (2012). Kisspeptin-10 stimulation of gonadotrophin secretion in women is modulated by sex steroid feedback. Human reproduction (Oxford, England), 27(12), 3552–3559. https://doi.org/10.1093/humrep/des326 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22956346/
18. Ziyaraa, M. A., Hamdan, F. B., & Mousa, L. R. (2016). Correlation of Kisspeptin-10 level and fetal well-being in preeclamptic patients. Taiwanese journal of obstetrics & gynecology, 55(6), 840–846. https://doi.org/10.1016/j.tjog.2015.10.028 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28040130/
19. Katirci, Y., Kocaman, A., & Ozdemir, A. Z. (2024). Kisspeptin expression levels in patients with placenta previa: A randomized trial. Medicine, 103(28), e38866. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000038866 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11245181/
20. Hu, K. L., Zhang, Y., Yang, Z., Zhao, H., Xu, H., Yu, Y., & Li, R. (2019). Predictive value of serum kisspeptin concentration at 14 and 21 days after frozen-thawed embryo transfer. Reproductive biomedicine online, 39(1), 161–167. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2019.03.202 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31230668/
21. Blasco, V., Pinto, F. M., Fernández-Atucha, A., González-Ravina, C., Fernández-Sánchez, M., & Candenas, L. (2020). Female infertility is associated with an altered expression of the neurokinin B/neurokinin B receptor and kisspeptin/kisspeptin receptor systems in ovarian granulosa and cumulus cells. Fertility and sterility, 114(4), 869–878. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.05.006 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32811673/
22. Li, Z., Yang, X., Fu, R., Wu, Z., Xu, S., Jiao, J., Qian, M., Zhang, L., Wu, C., Xie, T., Yao, J., Wu, Z., Li, W., Ma, G., You, Y., Chen, Y., Zhang, H. K., Cheng, Y., Tang, X., Wu, P., … Xiao, J. (2024). Kisspeptin-10 binding to Gpr54 in osteoclasts prevents bone loss by activating Dusp18-mediated dephosphorylation of Src. Nature communications, 15(1), 1300. https://doi.org/10.1038/s41467-024-44852-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38346942/
23. Orlando, G., Leone, S., Ferrante, C., Chiavaroli, A., Mollica, A., Stefanucci, A., Macedonio, G., Dimmito, M. P., Leporini, L., Menghini, L., Brunetti, L., & Recinella, L. (2018). Effects of Kisspeptin-10 on Hypothalamic Neuropeptides and Neurotransmitters Involved in Appetite Control. Molecules (Basel, Switzerland), 23(12), 3071. https://doi.org/10.3390/molecules23123071 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30477219/
24. Pruszyńska-Oszmałek, E., Kołodziejski, P. A., Sassek, M., & Sliwowska, J. H. (2017). Kisspeptin-10 inhibits proliferation and regulates lipolysis and lipogenesis processes in 3T3-L1 cells and isolated rat adipocytes. Endocrine, 56(1), 54–64. https://doi.org/10.1007/s12020-017-1248-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28194651/
25. Yu, H., Xie, M., Liufu, X., Xu, Y., & Chen, L. (2025). Kisspeptin-10 Prevents the Development of Cerebral Aneurysms by Reducing the Expression of Egr-1. CNS neuroscience & therapeutics, 31(5), e70413. https://doi.org/10.1111/cns.70413 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40384564/
26. Qiu, J., Chen, G., Peng, G., Qu, G., Ren, T., & Deng, J. (2025). Kisspeptin-10 Protects Against TNF-α-Induced Chondrocyte Senescence via the SIRT1/p53/p21 Signaling. Journal of biochemical and molecular toxicology, 39(6), e70298. https://doi.org/10.1002/jbt.70298 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40400312/
27. Serhatlioglu, I., Kacar, E., Yardimci, A., Ulker Ertugrul, N., Bulmus, O., Ercan, Z., & Kelestimur, H. (2024). The antidepressant-like effects of kisspeptin-10 are reversed by kisspeptin antagonist peptide 234 in male rats. Cellular and molecular biology (Noisy-le-Grand, France), 70(10), 91–97. https://doi.org/10.14715/cmb/2024.70.10.13 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39605118/
28. Thompson, E. L., Patterson, M., Murphy, K. G., Smith, K. L., Dhillo, W. S., Todd, J. F., Ghatei, M. A., & Bloom, S. R. (2004). Central and peripheral administration of kisspeptin-10 stimulates the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. Journal of neuroendocrinology, 16(10), 850–858. https://doi.org/10.1111/j.1365-2826.2004.01240.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15500545/
29. Santos, L. C., Dos Anjos Cordeiro, J. M., Cunha, M. C. D. S. G., Santos, B. R., Oliveira, L. S., da Silva, A. L., Barbosa, E. M., Niella, R. V., de Freitas, G. J. C., Santos, D. A., Serakides, R., Ocarino, N. M., Borges, S. C., de Lavor, M. S. L., & Silva, J. F. (2024). Kisspeptin-10 Improves Testicular Redox Status but Does Not Alter the Unfolded Protein Response (UPR) That Is Downregulated by Hypothyroidism in a Rat Model. International journal of molecular sciences, 25(3), 1514. https://doi.org/10.3390/ijms25031514 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38338793/
30. Akkaya, H., Kilic, E., Dinc, S. E., & Yilmaz, B. (2014). Postacute effects of kisspeptin-10 on neuronal injury induced by L-methionine in rats. Journal of biochemical and molecular toxicology, 28(8), 373–377. https://doi.org/10.1002/jbt.21573 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24863683/
31. Simon, C., Soga, T., & Parhar, I. (2023). Kisspeptin-10 Mitigates α-Synuclein-Mediated Mitochondrial Apoptosis in SH-SY5Y-Derived Neurons via a Kisspeptin Receptor-Independent Manner. International journal of molecular sciences, 24(7), 6056. https://doi.org/10.3390/ijms24076056 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37047030/
32. Akkaya, H., Sümer, E., Kutlu, S., Solak, H., & Yılmaz, B. (2022). What is the protective effect of preischemic kisspeptin-10 administration against ischemia/reperfusion injury of striatum on mice?. Turkish journal of medical sciences, 52(5), 1532–1542. https://doi.org/10.55730/1300-0144.5493 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36422497/
33. Akkaya, H., Eyuboglu, S., Erkanlı Senturk, G., & Yilmaz, B. (2017). Investigation of the effects of kisspeptin-10 in methionine-induced lipid peroxidation in testicle tissue of young rats. Journal of biochemical and molecular toxicology, 31(5), 10.1002/jbt.21881. https://doi.org/10.1002/jbt.21881 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27900820/
34. Fatima, I., & Qureshi, I. Z. (2022). Intraperitoneal kisspeptin-10 administration ameliorates sodium arsenite-induced reproductive toxicity in adult male mice. Andrologia, 54(3), e14347. https://doi.org/10.1111/and.14347 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34897760/
35. Hellier, Vincent; Brock, Olivier; Bakker, Julie . (2019). The Role of Kisspeptin in Sexual Behavior. Seminars in Reproductive Medicine, 37(02), 084–092. doi:10.1055/s-0039-3400992 https://pismin.com/10.1055/s-0039-3400992
36. Güvenç, M., & Aksakal, M. (2018). Ameliorating effect of kisspeptin-10 on methotrexate-induced sperm damages and testicular oxidative stress in rats. Andrologia, 50(8), e13057. https://doi.org/10.1111/and.13057 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29862548/
37. Mattam, U., Talari, N. K., Paripati, A. K., Krishnamoorthy, T., & Sepuri, N. B. V. (2021). Kisspeptin preserves mitochondrial function by inducing mitophagy and autophagy in aging rat brain hippocampus and human neuronal cell line. Biochimica et biophysica acta. Molecular cell research, 1868(1), 118852. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2020.118852 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32926943/
38. Kadokawa, H., Matsui, M., Hayashi, K., Matsunaga, N., Kawashima, C., Shimizu, T., Kida, K., & Miyamoto, A. (2008). Peripheral administration of kisspeptin-10 increases plasma concentrations of GH as well as LH in prepubertal Holstein heifers. The Journal of endocrinology, 196(2), 331–334. https://doi.org/10.1677/JOE-07-0504 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252956/
39. Suzuki, S., Kadokawa, H., & Hashizume, T. (2008). Direct kisspeptin-10 stimulation on luteinizing hormone secretion from bovine and porcine anterior pituitary cells. Animal Reproduction Science, 103(3-4), 360-365. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378432007002035
40. Redmond, J. S., Macedo, G. G., Velez, I. C., Caraty, A., Williams, G. L., & Amstalden, M. (2011). Kisspeptin activates the hypothalamic-adenohypophyseal-gonadal axis in prepubertal ewe lambs. Reproduction (Cambridge, England), 141(4), 541–548. https://doi.org/10.1530/REP-10-0467 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21273366/