Kisspeptina și kisspeptina-10 (KP-10): mecanismele de acțiune, studiile efectuate la oameni și noile direcții de cercetare

Kisspeptina este un peptidelează natural prezent în organism, care joacă un rol important în reglarea funcțiilor reproductive umane [1]. Este unul dintre elementele cheie ale osiului hipotalamus-hipofiză-gonade (HPG), adică a unei rețele hormonale implicate în maturitatea sexuală, funcționarea ovariilor și a testiculelor și reglementarea fertilității. În cadrul acestui sistem, neuronii hipotalamici eliberează gonadolibereina (GnRH), care stimulează glanda hipofizară să secrete hormonul luteinizant (LH) și hormonul foliculotrop (FSH). Aceste gonadotropine participă la dezvoltarea foliculilor ovarieni, ovulației, sintezei de testosteron și producției de spermatozoizi.

Genul KISS1 a fost identificat pentru prima dată în 1996 în timpul cercetărilor privind metastazele tumorale. Numele său face referire la orașul Hershey din Pennsylvania, asociat cu bomboanele Hershey’s Kisses [1,2]. Descoperirile ulterioare au demonstrat că semnalizarea kisspeptină este un regulator important al dezvoltării sistemului reproductiv. Kisspeptinele se leagă de receptorul KISS1R, cunoscut și sub numele de GPR54, prezent pe neuronii care participă la reglarea GnRH. Studiile genetice și experimentale au demonstrat că tulburările acestui sistem de semnalizare pot perturba dezvoltarea sexuală și funcțiile de reproducere [1,2].

Neurotransmițătorii kisspeptin integrază semnalele de reglementare provenite de la hormoni sexuali, inclusiv estradiol și testosteron, cu semnalele metabolice precum leptina și insulina. Acestea acționează și cu alte sisteme de semnalizare, inclusiv GABA, neuropeptida Y și serotonina [1]. Astfel, kisspeptina constituie un punct important de interconectare între fiziologia reproducerii, starea energetică a organismului și comunicarea neuronală.

Procesarea proteinei precursoare codată de gena KISS1 duce la formarea a câțiva peptidi activi, inclusiv kisspeptina-54, kisspeptina-14, kisspeptina-13 și kisspeptina-10. Acestea au un regiune C-terminală comună și biologic importantă. Kisspeptina-10, cunoscută sub numele de KP-10, este cea mai scurtă dintre cele mai frecvent studiate fragmente active și păstrează capacitatea de a activa receptorul KISS1R [1,2].

Cum acționează kisspeptina-10?

Kisspeptina-10 activează semnalizarea dependentă de receptorul KISS1R, legată de eliberarea GnRH și apoi de secreția LH și FSH. În funcție de condițiile fiziologice, aceste modificări pot influența concentrațiile de estradiol și testosteron. Măsura răspunsului depinde, printre altele, de sex, vârstă, etapa ciclului menstrual, activitatea inițială a sistemului hormonal și condițiile experimentale [1].

În studiile efectuate la oameni, KP-10 a fost analizată ca instrument pentru studierea fiziologiei hormonilor sexuali și pentru evaluarea tulburărilor de dezvoltare sexuală. Alte lucrări au abordat potențialul său rol în medicina reproductivă. Însă, observarea creșterii temporare a concentrațiilor hormonilor sexuali nu este echivalentă cu demonstrarea unei îmbunătățiri a fertilității sau a beneficiilor clinice pe termen lung.

Pe lângă dezvoltarea acestor noi tehnologii, cercetătorii au studiat și semnalizarea kisspeptină în contextul metabolismului, sarcinii, biologia oaselor, căilor asociate cu starea de spirit, funcționarea vaselor de sânge și activitatea neuronilor. O mare parte din aceste dovezi mai largi provin însă din culturi celulare sau experimente pe animale, și nu din studii clinice controlate la oameni.

Kisspeptina-10 la bărbați: rezultate ale studiilor cu participarea oamenilor

Reacția hormonală de scurtă durată și continuă

George și colaboratorii săi (2011) au studiat efectul expunerii intravenoase la KP-10 la bărbați adulți sănătoși, utilizând atât administrarea intravenoasă scurtă, cât și perfuzia pe termen lung [3]. O expunere experimentală unică de 1 µg/kg a determinat o creștere de aproximativ trei ori a LH în decurs de 30 de minute. Concentrația FSH a crescut ușor, dar nu s-a observat o creștere imediată a testosteronului. La o doză mai mare, testată, de 3 µg/kg, răspunsul LH a fost mai slab. Acest lucru indică faptul că dependența dintre cantitatea de peptid și răspunsul hormonal nu era pur și simplu liniară.

În timpul perfuziei, care a durat 22,5 ore și a fost administrată cu o viteză de 4 µg/kg/oră, concentrația de LH a rămas crescută, iar nivelul de testosteron a crescut cu 44%. Cercetătorii nu au observat o slăbire semnificativă a răspunsului hormonal în această perioadă. Perfuzia administrată cu o viteză mai mică a crescut, de asemenea, frecvența și amplitudinea pulsurilor LH. Rezultatele indică faptul că KP-10 poate influența atât cantitatea de LH secretată, cât și modelul temporal al eliberării sale în condiții de studiu controlate. Nu se determină, însă, un regim clinic adecvat sau rezultate pe termen lung ale tratamentului [3].

Îmbătrânirea influențează răspunsul la kisspeptin-10?

Ullah și colaboratorii săi (2019) au comparat bărbați tineri sănătoși, bărbați de vârstă medie și participanți în vârstă după o expunere experimentală intravenoasă unică de 1 µg/kg [4]. Concentrația de LH a crescut în toate cele trei grupuri de vârstă, ceea ce indică capacitatea de răspuns păstrată în cadrul căii hipotalamo-hipofizare. Însă creșterea semnificativă a testosteronului a fost înregistrată în principal la participanții mai tineri.

Această diferență sugerează că creșterea LH nu trebuie să ducă la aceeași răspuns hormonal al testiculelor la orice vârstă. Una dintre explicațiile posibile sunt modificările funcționale ale celulelor Leydiga asociate cu vârsta. Însă studiul în sine nu permite stabilirea mecanismului exact sau previzionarea eficacității terapeutice [4].

Bărbați cu diabet de tip 2 și hipogonadism ușor

George și colaboratorii săi (2013) au studiat KP-10 la bărbați cu diabet de tip 2 și hipogonadism ușor confirmat chimic, comparându-i cu participanți sănătoși [7]. După o expunere intravenoasă de 0,3 µg/kg, concentrația de LH a crescut de la 5,5 la 13,9 UI/l la bărbații sănătoși și de la 4,7 la 10,7 UI/l la participanții cu diabet. Mărimea răspunsului a fost în principiu comparabilă între grupe.

În a doua parte a studiului, care a inclus o perfuzie de 11 ore la bărbați cu diabet zaharat, LH a crescut de la 3,9 la 20,7 UI/l. Concentrația de testosteron a crescut cu 34%, de la 8,5 la 11,4 nmol/l. De asemenea, frecvența pulsurilor LH a crescut, iar secreția totală pulsatorială a acestui hormon a fost aproximativ de patru ori mai mare. Aceste schimbări hormonale de scurtă durată justifică studii suplimentare privind reglementarea hipofizară în bolile metabolice. Cu toate acestea, acestea nu demonstrează o corectare durabilă a hipogonadismului sau o compatibilitate cu metodele de tratament acceptate [7].

Compararea KP-10, kisspeptina-54 și GnRH

Jayasena și colaboratorii (2015) au comparat direct răspunsul gonadotrop al kisspeptinei-10, kisspeptinei-54 și GnRH la bărbați sănătoși [10]. Ambele fragmente de kisspeptină au crescut secreția de LH și FSH odată cu creșterea expunerii experimentale. La o frecvență de administrare de 1,0 nmol/kg/h, câmpul de influență al concentrației de LH a fost de 10,8 h·IU/l pentru KP-10 și de 14,4 h·IU/l pentru kisspeptina-54, comparativ cu 34,1 h·IU/l pentru GnRH.

Rezultatele arată că ambele fragmente de kisspeptină pot stimula secreția de gonadotropine, deși în condițiile studiate răspunsul LH a fost mai slab decât după administrarea de GnRH. Hipotezele privind semnalizarea fiziologică sau desensibilizarea redusă necesită o evaluare separată și nu pot rezulta exclusiv din compararea răspunsurilor hormonale [10].

Diferențele între sexe și fazele ciclului menstrual

Jayasena și colaboratorii săi (2011) au studiat diferențele în răspunsul la KP-10 între bărbați și femei aflați în diferite faze ale ciclului menstrual [11]. La bărbați, dozele experimentale inițiale de 0,3 nmol/kg au determinat o creștere rapidă a LH de la aproximativ 4 UI/l la peste 10 UI/l. În același timp, în decurs de 30 de minute, concentrația FSH a crescut cu aproximativ 40%.

La femei în faza foliculară incipientă, nu s-a observat o răspuns semnificativ la LH sau FSH, chiar și la o expunere experimentală mai mare, care a inclus valori de până la 32 nmol/kg. Pe de altă parte, în faza preovulativă, expunerea de 10 nmol/kg a fost asociată cu creșterea LH cu aproximativ 3 UI/l și FSH cu aproximativ 1 UI/l. Aceste rezultate subliniază importanța mediului hormonal, în special a concentrației de estradiol, pentru răspunsul la semnalizarea cu kisspeptină [11].

Kisspeptina-10 la femei: studii asupra sistemului hormonal reproductiv

Absența menstruației asociată cu hiperprolactinemia

Millar și colaboratorii (2017) au studiat două femei cu amenoree asociată cu hiperprolactinemia, la care tratamentul cu adrenergice dopaminergice nu a produs răspuns suficient [13]. Fiecare dintre participante a trecut printr-o perioadă de observație cu placebo și o sesiune de perfuzare KP-10 de 12 ore. În timpul expunerii la kisspeptină, concentrația de LH a crescut cu peste 200%, FSH cu peste 100% și estradiolul cu aproximativ patru până la șase ori. De asemenea, a apărut din nou o secreție pulsatorie de LH, lucru care nu a fost observat în aceeași măsură în timpul perioadei de placebo.

Rezultatele arată la nivel mecanic că stimularea semnalizării kisspeptinice poate reactiva din nou anumite elemente ale sistemului hormonal reproductiv, în ciuda hiperprolaktinemiei. Însă un studiu fiziologic care implică doar două persoane nu permite confirmarea restaurării fertilității, a eficacității în obținerea unei sarcini sau a utilității pentru tratamentul rutinar [13].

Zespół deosebătrânire a ovariilor polichistice și neurokinină B

Skorupskaite și colaboratorii (2020) au studiat zece femei cu sindromul ovarului polichistic (PCOS), pentru a analiza interacțiunile dintre semnalizarea kisspeptinei și neurokininele B (NKB) [14]. Participantele au primit timp de șapte zile un antagonist al receptorului neurokininei-3, MLE4901, iar apoi au fost supuse unei perfuzii experimentale cu KP-10. Blocarea semnalizării NKB a redus concentrațiile de LH și FSH și a încetinit secreția pulsatorie de LH. Expunerea ulterioară la KP-10 a crescut concentrațiile totale de LH, frecvența pulsurilor și cantitatea de hormon eliberată în fiecare puls, în ciuda menținerii blocării receptorului.

În comparație cu LH în sine, FSH a crescut cu peste 150%, iar FSH cu aproximativ 40%. În timpul blocării NKB, tipul de dependență dintre estradiol și răspunsul LH s-a schimbat, de asemenea. Studiul ajută la identificarea elementelor din rețeaua de semnalizare reproductivă, dar nu demonstrează îmbunătățirea ovulației, a șanselor de sarcină sau a altor rezultate clinice la femeile cu PCOS [14].

Interacțiunea estradiolului cu NKB și blocarea sa

Într-un studiu concomitent, Skorupskaite și colaboratorii (2016) au inclus 20 femei sănătoase în premenopauză. Cercetătorii au analizat efectul KP-10 în timpul expunerii la estradiol și în timpul blocării receptorului neurokinin-3 cu AZD4901 [15]. Concentrația de LH a crescut de la aproximativ 3 UI/l la peste 16 UI/l la sfârșitul infuziei KP-10. În condițiile descrise, nivelul crescut a persistat timp de cel puțin 16 ore. De asemenea, frecvența și volumul pulsurilor LH și concentrația FSH au crescut.

Blocarea NKB a scurtat durata totală a răspunsului crescut al LH, dar nu a eliminat răspunsul la kisspeptină. Rezultatele indică faptul că aceste căi participă parțial independent la sinergia estrogenică. Importanța lor se referă în principal la fiziologie, și nu la confirmarea unei metode eficiente de tratare a disfuncției ovulatorii [15].

Starea hormonală și utilizarea contraceptivelor

George și colaboratorii săi (2012) au comparat 34 de femei în patru condiții hormonale diferite: în faza foliculară incipientă, după menopauză, în timpul utilizării contraceptivelor orale complexe și în timpul utilizării unui implant care conținea un progestagen cu acțiune îndelungată [17]. Concentrația LH a crescut semnificativ la femeile aflate în faza foliculară incipientă și la utilizatoarele de implanturi, dar nu la femeile care foloseau contraceptivul oral complex. Cea mai mare creștere a LH a fost observată la femeile aflate după menopauză, unde concentrația a crescut de peste două ori. Aceasta a fost, de asemenea, singura grupă în care s-a observat o creștere semnificativă a FSH.

Creșterea LH la femeile aflate în postmenopauză a fost de 2,3 ori mai mare decât în grupul folicular, în timp ce la femeile care folosesc contraceptiv oral complex, răspunsul LH a fost cu aproximativ 60% mai slab. Aceste observații confirmă faptul că răspunsul la kisspeptină depinde de contextul hormonal. Cu toate acestea, nu este necesar să se tragă concluzii generale, conform cărora un nivel scăzut de estrogenuri crește întotdeauna sensibilitatea la kisspeptină sau reduce întotdeauna sensibilitatea la kisspeptină, deoarece studiile au inclus diverse populații și condiții [17].

Semnalizarea în foliculii ovarieni și infertilitatea

Blasco și colaboratorii (2020) au analizat celulele foliculare și celulele de ovar din 56 de femei tratate pentru infertilitate. Rezultatele au fost comparate cu probele de la 30 de donatoare sănătoase de celule foliculare [21]. Grupul tratat pentru infertilitate a inclus femei în vârstă reproductivă, cu endometrioză și cu răspuns slab al ovarului. Expresia mRNA KISS1 a fost cu aproximativ 52% mai mică în celulele foliculare din mucoasa vaginală la femeile cu afecțiuni, în special la femeile în vârstă. Expresia TAC3 și TACR3, asociate cu semnalizarea NKB, a fost chiar de douăzeci de ori mai scăzută în anumite subgrupe.

Diferențele moleculare sugerează o legătură între semnalizarea locală perturbată și activitatea anormală a ovarelor. Deoarece studiul a vizat expresia genelor, și nu intervenția cu KP-10, nu se poate determina dacă administrarea de kisspeptină îmbunătățește calitatea celulelor ovariene, fecundarea sau dezvoltarea embrionară [21].

În afara dezvoltării: studii pe animale și în laborator

Rezultatele de mai jos se refera la sistemele experimentale. Ele nu reprezinta efectele clinice confirmate ale KP-10 la oameni.

Reconstrucția oaselor și activitatea osteoclastelor

Li și colaboratorii săi (2024) au studiat șoareci cu tulburări de semnalizare asociate cu Kiss1, Gpr54 sau Dusp18 [22]. La animale s-a observat o deteriorare semnificativă a țesutului osos, iar scăderea raportată a volumului și densității oaselor se apropie de 40%. În decurs de opt săptămâni, KP-10 și analogul său orientat spre țesutul osos (DSS)₆-Kp-10 au îmbunătățit parametrii osoși măsurabili în modelele experimentale. Activitatea osteoclastelor s-a redus cu aproximativ 30–50%, iar legătura orientată spre țesutul osos a produs modificări hormonale relativ mici.

Analizele mecanistice au evidențiat participarea GPR54, Dusp18 și a unei semnalizări slabă a Src în reglarea osteoclastelor. Rezultatele identifică un potențial important lanț în biologia oaselor, dar nu confirmă eficacitatea tratamentului osteoporozei sau siguranța acestuia la oameni [22].

Semnalele hipofizare asociate cu apetitul

Orlando și colaboratorii săi (2018) au folosit un model de celule hipotalamice de șoarece pentru a examina efectul KP-10 asupra moleculelor asociate cu reglarea apetitului [23]. La concentrații mai mari de experiment, expresia genului neuropeptid Y a crescut de peste două ori, în timp ce nivelul BDNF a scăzut cu aproximativ 35%. Concentrațiile de dopamină și serotonină au scăzut cu aproximativ 30–35%, însoțit de creșterea nivelurilor metabolitelor acestora.

Rezultatele obținute la nivel celular sugerează modificări în metabolismul neurotransmițătorilor și în sistemul de semnalizare asociat cu apetitul. Nu dovedesc însă un consum crescut de alimente, creșterea masei corporale sau efecte metabolice permanente la oameni [23].

Creșterea adipocitelor și metabolismul lipidic

Pruszyńska-Oszmałek și colaboratorii (2017) au studiat KP-10 în celulele 3T3-L1 și în adipocitele de șoarece izolate [24]. Cercetătorii au observat o scădere a proliferării celulelor sau a parametrilor legati de dezvoltarea acestora cu aproximativ 25–35%, precum și o scădere a expresiei factorilor adipogenici, precum PPAR-γ și C/EBP-β. Lipoliza a crescut cu aproximativ 30%, în timp ce expresia proteinelor asociate cu descompunerea grăsimilor, inclusiv perilipinele și lipaza hormonului lipazei, s-a majorat de peste două ori.

Sensibilitatea la insulină și stocarea glucozei au scăzut cu aproximativ 20–25%. Concentrația de leptină a crescut cu aproximativ 25%, în timp ce adiponectină a scăzut cu aproximativ 30%. Aceste rezultate variate indică faptul că KP-10 poate influența biologia adipocitelor în sistemele experimentale, dar nu confirmă efectul benefic în controlul masei corporale [24].

Modul de formare a tumorilor cerebrale

Yu și colaboratorii săi (2025) au studiat KP-10 în modele de șobolani pentru creier și în experimente pe celule umane de endoteliu cerebral [25]. După patru săptămâni, dimensiunile și starea inflamatorie a nodulilor au fost cu aproximativ 40–60% mai mici la șobolanii tratați. Expresia MMP-9 și VEGF-A s-a redus, structura peretelui vaselor de sânge a fost mai bine conservată și acumularea de celule inflamatorii s-a redus.

Aceste efecte nu au fost reproduse la șoareci fără GPR54, ceea ce indică implicarea receptorului. Experiențele cu celulele endoteliale au sugerat, de asemenea, inhibarea semnalizării legate de Egr-1. Acestea sunt observații mecanistice promițătoare, dar nu constituie dovada că KP-10 poate preveni ruptura a miocardului sau poate înlocui tratamentul clinic acceptat [25].

Îmbătrânirea celulelor conjunctivale și stresul inflamator

Chiu și colaboratorii săi (2025) au studiat celulele sinoviace de șoarece supuse acțiunii TNF-α ca model de îmbătrânire celulară asociată cu inflamația [26]. Mai mult de 55% de celule expuse stresului au prezentat caracteristici asociate cu îmbătrânirea, iar activitatea telomerazei a scăzut cu aproximativ 45%. La expunerea la KP-10 în concentrație de 100 nM, procentul de celule îmbătrânite a scăzut la aproximativ 29%, în timp ce activitatea telomerazei s-a redus la aproximativ 90% din nivelul de referință.

Nivelul de proteina SIRT1 a crescut de 2,1 ori, iar p53 și p21 au scăzut, respectiv, cu aproximativ 40% și 55%. Îngreunarea SIRT1 a eliminat o parte semnificativă a răspunsului observat. Expresia GPR54, redusă anterior cu aproximativ 60% după expunerea la TNF-α, a revenit, de asemenea. Rezultatele se referă la căile celulare și nu permit confirmarea încetinirii progresiei bolii degenerativă a articulațiilor la pacienții [26].

Comportamentele asociate cu starea de spirit la șobolani

Serhatlioglu și colaboratorii săi (2024) au studiat KP-10 în un model comportamental de șoarece [27]. Administrarea experimentală în sistemul nervos central a scurtat timpul de inactivitate în testul de înot forțat cu aproximativ 45%. Blocarea receptorului kisspeptin a eliminat efectul observat. Interferența cu semnalizarea α₂-adrenergică sau serotoninergică 5-HT₂ a redus răspunsul cu aproximativ 40%, în timp ce activitatea motorie generală a rămas în mare măsură neschimbată.

Rezultatele indică prezența mecanismelor dependente de receptor și asociate cu neurotransmițătorii în modelul de comportament examinat. Rezultatul testului de înot forțat nu este însă echivalent cu o diagnosticare clinică sau cu o confirmare a eficacității antidepresive la oameni [27].

Activarea hormonală experimentală a hormonilor sexuali la șobolani

Thompson și colaboratorii săi (2004) au evidențiat o răspuns hormonal puternic la KP-10 la șobolani [28]. După administrarea în sistemul nervos central, LH a crescut cu aproximativ 400%, FSH cu 60%, iar concentrația de testosteron s-a dublat aproximativ în decurs de o oră. Administrarea subcutanată a determinat, de asemenea, modificări hormonale. În preparatele hipofizarelor, eliberarea GnRH a crescut cu aproximativ 200–300%, în timp ce în aceste experimente specifice nu s-a demonstrat niciun efect direct asupra glandei suprarenale.

Analizele confirmă rolul central al sintezei hipotalamice, lăsând în același timp posibilitatea existenței diferențelor dependente de gen și de tipul preparatului în răspunsul direct al glandei suprarenale [28].

Stresul oxidativ al testiculelor la șobolani cu insuficiență tiroidiană

Santos și colaboratorii (2024) au evaluat KP-10 la un model de șoarece cu insuficiență tiroidiană cronică [29]. Intervenția studiată a inclus restabilirea expresiei genelor SOD1 și GPx1, asociate cu protecția antioxidantă, până la valorile de referință. Parametrile stresului oxidativ legat de superoxid dismutază s-au redus cu aproximativ 50%, iar apoptoza celulelor reproductive s-a redus. KP-10 nu a inversat, însă, scăderea expresiei genelor responsabile de răspunsul la proteinele anormalmente deformate.

Rezultatele indică modificări selective în căile stresului oxidativ, fără o normalizare completă a tuturor proceselor celulare analizate. Ele nu confirmă starea de fertilitate la bărbații cu afecțiuni tiroidiene [29].

Daunele neuronale provocate de L-metionină

Akkaya și colaboratorii săi (2014) au studiat KP-10 după o leziune neuronală provocată chimic la șobolani [30]. În comparație cu animalele nefolosite cu leziune, s-a observat o fragmentare mai mică a ADN-ului, aproximativ 40–60% mai puțin peroxidare lipidică, concentrații de glutation aproximativ de două ori mai mari și o activitate de dismutază de peste oxigen mai apropiată de valorile de control.

Aceste puncte biochimice finale sugerează un impact asupra echilibrului oxido-reductor al modelului experimental de leziune. Cu toate acestea, acestea nu permit confirmarea acțiunii neuroprotectorii în bolile neurologice la oameni [30].

A-synuclein și modelele celulare asociate cu boala Parkinson

Simon și colaboratorii săi (2023) au studiat KP-10 în celulele neuronale provenite de la linii SH-SY5Y, supuse unui efect toxic asociat cu α-sinuklein [31]. KP-10 a redus apoptoza cu aproximativ jumătate, a îmbunătățit parametrii mitocondriali și a limitat acumularea de α-sinuklein cu aproximativ 30%. Unele efecte au persistat în ciuda blocării KISS1R, ceea ce sugerează că mecanismul nu poate fi total dependent de receptorul clasic de kisspeptină.

Analizele din culturile celulare sunt importante pentru studiul mecanismelor neurodegenerării. Nu dovedesc însă eficacitatea tratamentului bolii Parkinson la oameni [31].

Insuficiență cerebrală și reperfusie

Akkaya și colaboratorii (2022) au studiat expunerea la KP-10 în prezența insuficienței arteriale la șoareci supuși leziunii arterei cerebrale în urma insuficienței arteriale și reperfusiei [32]. În condițiile experimentale descrise, eliberarea de dopamină a fost cu aproximativ 40% mai mică, iar în plus, s-au observat modificări ale răspunsului celulelor gliale. Parametrii leziunilor oxidative și modificările lipidice nu au prezentat însă o îmbunătățire consecventă.

Rezultatele neclare sugerează că KP-10 poate influența elementele selectate ale răspunsului la leziune, fără a împiedica în același timp leziunea tisulară în sens larg. Aprecierile privind accidentul vascular cerebral la oameni ar fi prematură [32].

Daunele la ovarele asociate cu metionina

La șobolani tineri expuși stresului oxidativ cauzat de metionina Akkaya și colaboratorii săi (2017), s-a observat că KP-10 a fost asociată cu menținerea caracteristicilor structurale ale canalelor spermatice, cu restaurarea parțială a concentrației de LH și cu o îmbunătățire a activității enzimelor antioxidante, inclusiv a dismutazei peroxizolice și a catalazei [33]. De asemenea, s-au constatat modificări ale expresiei genelor asociate cu stresul oxidativ.

Rezultatele descriu un model toxicologic specific și nu permit să se confirme îmbunătățirea evoluției pubertății și fertilitate la oameni [33].

Impactul toxic al arsenicului asupra sistemului reproductiv

Fatima și Qureshi (2022) au studiat masculii de șoarece adulți expuși la arsenat de sodiu [34]. În grupurile care au primit KP-10, markerii selectați pentru daune oxidative, inclusiv malondialdehidul și grupurile de carbohidrați proteici, au scăzut cu aproximativ 40–60%. Activitatea enzimelor antioxidante a crescut, în timp ce concentrația de testosteron și conținutul de fructoză în sperma au crescut cu aproximativ 25–40%. În comparație cu animalele de control expuse la arsenat, s-au îmbunătățit, de asemenea, numărul, mobilitatea și morfologia spermatozoizilor, precum și aspectul țesutului canalicular seminal.

Rezultatele justifică studii suplimentare privind mecanismele stresului oxidativ în sistemul reproductiv al animalelor, dar nu constituie temei pentru afirmații clinice privind tratamentul efectelor expunerii la metale toxice [34].

Comportamentele sexuale ale femelelor și circuitele neuronale

Investigațiile experimentale prezentate de Hellier și colaboratorii săi (2019) au legat neuronii kisspeptinici din zona prefronto-occipitală și occipitală (AVPV/PeN) de comportamentele sexuale ale femelelor șobolan [35]. Eliminarea acestor neuroni a perturbat preferința partenerului și postura lordoasă, în ciuda respectării restului condițiilor hormonale. Unele comportamente au revenit după expunerea la KP-10 sau după activarea experimentală a neuronilor.

Studii diferențiază semnalizarea legată de KISS1R–GnRH de căile neuronale dependente de oxigen, implicate în diverse aspecte ale comportamentului. Rezultatele nu confirmă, însă, eficacitatea tratamentului pentru tulburările sexuale la femei [35].

Leziunile ovarelor asociate cu metotrexața

Güvenç și Aksakal (2018) au studiat KP-10 la șobolani expuși la efectul toxic al metotrexatului asupra sistemului reproductiv [36]. În studiu s-au descris valori mai scăzute ale markerilor stresului oxidativ, precum malondialdehida, mobilitatea spermatozoizilor care depășea 70% în unul dintre grupurile experimentale și o scădere a procentului de forme anormale ale spermatozoizilor cu aproximativ 50%. De asemenea, s-au observat modificări ale masei foliculilor și a caudelor spermatice.

Analizele la animale nu arată că KP-10 împiedică complicațiile legate de fertilitate în timpul chimioterapiei la oameni [36].

Menținerea funcției mitocondriilor în modelele de îmbătrânire a creierului

Mattam și colaboratorii săi (2021) au studiat KP-10 în țesutul hipocampal al șobolanilor în vârstă și în modele de celule neuronale umane [37]. Rezultatele au indicat implicarea căii CaMKKβ–AMPK–ULK1 în autofagie și mitofagie, iar efectele descrise au fost independente de mTOR. Parametrii autofagiei au crescut aproximativ de două ori, numărul mitocondriilor a crescut cu 35%, activitatea complexului I cu 40%, iar conținutul ATP cu 25% în țesutul hipocampal al animalelor în vârstă.

Măsurătorile sugerează rolul posibil al KP-10 în mecanismele de control al calității mitocondriilor. Cu toate acestea, acestea nu confirmă îmbunătățirea funcțiilor cognitive, întârzierea îmbătrânirii cerebrale sau prevenirea bolilor neurodegenerative la oameni [37].

Hormonul de creștere și LH la iepuri

Kadokawa și colaboratorii (2008) au studiat expunerea intravenoasă unică la 1 mg de KP-10 la puii de rasă holstein înainte de atingerea maturității sexuale [38]. Concentrația de LH a crescut în aproximativ 30 de minute, iar punctul culminant al secreției de hormon de creștere a apărut după aproximativ 75 de minute. În grupul de control care a primit sare fiziologică, nu s-au observat modificări echivalente.

Rezultatele sugerează interacțiuni între semnalizarea hormonală legată de dezvoltare și creștere la bovine. Cu toate acestea, acestea nu confirmă eficacitatea intervențiilor menite să accelereze creșterea sau maturizarea sexuală a animalelor gospodărești [38].

Impactul direct asupra celulelor timpanice la animalele gospodărești

Suzuki și colaboratorii săi (2008) au studiat celulele izolate din lobul anterior hipofizar din bovine și porci [39]. În celulele bovine, s-a observat o secreție semnificativă de LH la concentrații de KP-10 de 1000 și 10 000 nM, în timp ce celulele porcine au răspuns la concentrații de 100 și 1000 nM. Răspunsul LH a reprezentat aproximativ 30–50% de răspunsuri induse de GnRH în condițiile descrise.

Rezultatele sugerează că în anumite specii și preparate celulare este posibilă o reacție directă a glandei pituitare, deși semnalizarea hipotalamică a GnRH rămâne elementul central al sistemului mai amplu de reglare a reproducerii [39].

Semnalizarea legată de maturizarea sexuală la puii de oaie

Redmond și colaboratorii săi (2011) au studiat expunerea repetată experimentală la KP-10 la puii de femele de 28 de săptămâni [40]. Administrarea la fiecare oră timp de 24 de ore a crescut concentrațiile de LH și estradiol și a provocat răspunsuri ovulatorii scurte la unele animale. Activitatea luteală a fost însă scurtă și termenul de atingere a maturității sexuale permanente nu a fost accelerat în comparație cu grupul de control.

Această diferențiere este importantă: stimularea pe termen scurt a secreției hormonilor sexuali nu înseamnă atingerea maturității sexuale complete [40].

Expoziția experimentală și formulările utilizate în studiile publicate

În studiile privind KP-10 au fost utilizate diferite căi de administrare și condiții de expunere experimentală. Informațiile de mai jos descriu modul în care cercetătorii au proiectat studiile. Ele nu reprezintă recomandări privind dozele sau instrucțiuni de utilizare.

În studiile publicate efectuate la bărbați sănătoși, expunerile experimentale administrate intravenos la o singură dată au variat între 0,01 și 3,0 µg/kg. George și colaboratorii săi au observat o răspuns clar al LH la 1 µg/kg și o răspuns mai slab la 3 µg/kg [3]. Condiția de 1 µg/kg a fost analizată și în studiul comparativ între grupe de vârstă [4]. În studiile pediatrice de diagnostic, s-a utilizat o probă intravenoasă cu o cantitate de 0,313 µg/kg [8].

Protocoalele de perfuzie continuă în studiile de referință au inclus viteze de aproximativ 1,5–4 µg/kg/oră timp de câteva ore. De exemplu, s-a administrat un bolus experimental de 3 µg/kg, urmat de o perfuzie de 12 ore cu o viteză de 1,5 µg/kg/oră, sau o perfuzie de 4 µg/kg/oră timp de 22,5 ore la bărbați sănătoși [3]. O perfuzie de unsprezece ore a fost studiată la bărbați cu diabet zaharat de tip 2 [7], în timp ce condițiile de perfuzie de șapte ore au fost analizate la femei cu PCOS și în experimente legate de estrogeni [14,15]. O perfuzie de doisprezece ore a fost utilizată la două femei fără menstruație asociată cu hiperprolactinemia [13].

În alte studii, administrarea subcutanată a fost utilizată. Shamas și colaboratorii săi au analizat un singur experiment subcutanat cu KP-10 la bărbați slabi și bărbați obezi, în timp ce Jayasena și colaboratorii săi au studiat diferite condiții de expunere la femei, inclusiv administrarea subcutanată experimentală [9,11]. În experimentele pe animale, s-au utilizat metode suplimentare de administrare adaptate proiectelor de cercetare [28,34,40].

Astfel de protocoale diferite nu pot fi combinate într-o doză clinică standard. Diferențele dintre specii, populațiile de studiu, valorile finale evaluate și metodele de administrare împiedică, de asemenea, o comparație simplă a eficacității sau a siguranței.

Kisspeptina-10 ca instrument de diagnostic

Distincția dintre cauzele întârziatului maturității sexuale

Chan și colaboratorii săi (2018) au studiat răspunsul la kisspeptină la 15 copii cu maturizare sexuală întârziată sau întârziată [5]. La participanții cu răspuns hipotalamic persistent și în curs de dezvoltare la GnRH, s-a observat creșterea LH și secreția pulsatorie nocturnă de LH, ceea ce, în unele cazuri, a fost în concordanță cu maturizarea sexuală întârziată conform constituției. La ceilalți participanți, răspunsul LH la kisspeptină a fost mic, deși glanda lor a răspuns la GnRH în condiții de test.

Analiza sugerează că studiul cu kisspeptină poate furniza informații despre starea funcțională a neuronilor GnRH, și nu doar despre capacitatea glandei suprarenale de a răspunde. Valoarea ei diagnostică necesită o interpretare în contextul clinic mai larg [5].

Reîntoarcerea funcțiilor oselor genitale în hipogonadotropia hipogonadotropică idiopatică

Lippincott și colaboratorii (2016) au studiat șase bărbați cu hipogonadism hipogonadotropic idiopatic, la care anterior se observaseră semne de revenire a funcției ovarelor [6]. La bărbații în care funcția gonadică recuperată a persistat, după expunerea la kisspeptină, s-a observat pulsul LH. La participanții cu recurență a tulburărilor, răspunsul la kisspeptină a fost slab, deși glanda suprarenală a continuat să reacționeze la GnRH.

Analizele susțin ideea conform căreia răspunsul la kisspeptină poate ajuta la caracterizarea activității hipotalamice a sistemului reproducător. Însă, numărul mic de probe nu permite să fie considerat un test diagnostic universal validat [6].

Prevederea progresului maturității sexuale

În studiul din 2020, Chan și colaboratorii au evaluat 16 persoane tinere cu retard de dezvoltare sexuală, utilizând un experiment cu kisspeptină [8]. La opt dintre participanți, concentrația de LH a variat cu cel puțin 0,8 mIU/ml, iar apoi s-a observat progresul dezvoltării sexuale. La ceilalți opt, schimbările au fost de 0,4 mIU/ml sau mai puțin, iar acești participanți nu au început dezvoltarea sexuală înainte de vârsta de 18 ani. În această mică grupă, clasificarea raportată a atins 100% de sensibilități și specificități (P = 0,0002), depășind câteva teste comparative.

Rezultatul merită atenție, dar trebuie prezentat împreună cu numărul probelor. Eficacitatea excelentă a clasificării la 16 participanți nu înseamnă precizie de 100% în practica obișnuită. Este necesară o validare independentă [8].

Legături dintre kisspeptină și metabolism în studiile efectuate la oameni

Iryzina după expunerea la KP-10

Shamas și colaboratorii săi (2019) au comparat bărbați slabi, cu un indice de masă corporală mediu de aproximativ 23, cu bărbați cu obezitate, cu un IMC mediu de aproximativ 32 [9]. După expunerea experimentală subcutanată la KP-10, concentrația de irizină a crescut de la 59 la 96 ng/ml în grupul de bărbați slabi, ceea ce corespunde unei creșteri de 63%, și de la 41 la 76 ng/ml în grupul de bărbați obezi, adică unei creșteri de 84%. Valorile maxime ale concentrației au apărut mai devreme la bărbații obezi.

Irisinul este studiat în contextul semnalizării musculare scheletice și al metabolismului energetic. Însă creșterea scurtă a acestui biomarker nu demonstrează pierderea țesutului adipos, îmbunătățirea sănătății metabolice sau eficacitatea tratamentului pentru obezitate [9].

Kisspeptina circulată în sânge, masa corporală și insulinoafinitatea

Sitticharoon și colaboratorii (2021) au măsurat concentrația de kisspeptină în ser și lichidul cefalorahidian la 40 de bărbați supuși procedurilor chirurgicale planificate [12]. Concentrația medie în ser a fost de 0,26 ng/ml la participanții cu masa corporală normală, 0,31 ng/ml la persoanele supraponderale și 0,49 ng/ml la bărbații cu obezitate (P < 0,01).

Conținutul de kisspeptină în plasmă a corespuns pozitiv cu IMC (r = +0,51), leptină (r = +0,53), insulină la starea de repaus (r = +0,46) și indicele HOMA-IR (r = +0,44). A fost observată o corelație negativă cu LH (r = −0,35), dar nu s-a constatat o legătură semnificativă cu nivelul total de testosteron sau cu concentrația de glucoză în sânge. În probele de lichid cefalorahidian, kisspeptina a rămas nedetectabilă în condițiile de măsurare utilizate în cadrul studiului.

Rezultatele sugerează legături între concentrația de kisspeptină din sânge și starea metabolică. Cu toate acestea, acestea nu demonstrează că cantitatea crescută de țesut adipos determină schimbările hormonale observate, că kisspeptina care circulă în sânge provine exclusiv din afara creierului sau că modificarea concentrației acesteia va permite tratarea insulino-resistenței [12].

Kisspeptina în timpul sarcinii și în studiile privind biomarkerii reproduceri

Stadiul premenstrual: dependențele hormonale

Al-Kaabi și colaboratorii (2020) au studiat 100 de femei aflate în prima sarcină. La 60 dintre ele s-a dezvoltat sindromul preeclampsic, în timp ce la 40 dintre acestea s-a păstrat în grupul de control [16]. Concentrațiile de KP-10 la mame au fost mai mici în grupul cu sindrom preeclampsic atât în al doilea, cât și în al treilea trimestru. Curba ROC (AUC) în al doilea trimestru a fost de 0,662, cu o sensibilitate de 55% și o specificitate de 87,5%. În al treilea trimestru, AUC a fost de 0,747, cu o sensibilitate de 83,3% și o specificitate de 67,5%.

În studiu s-au observat, de asemenea, dependențe variabile cu estradiolul, LH, FSH și β-hCG, în timp ce progesteronul nu a prezentat același model. Valorile predictive pozitive au variat între aproximativ 22–33%, iar valorile predictive negative au depășit 94% în condițiile de studiu descrise. Aceste valori depind de populația studiată și de frecvența apariției bolii. Astfel, acestea nu confirmă faptul că măsurarea KP-10 în sine poate exclude în mod sigur starea pre-implantativă în practica generală de obstetrică [16].

Creșterea fătului și agravarea stării pre-implantare

Ziyaraa și colaboratorii (2016) au evaluat 100 de sarcini după a 20-a săptămână, dintre care 60 au fost cu complicații preimplantare — 32 cazuri ușoare și 28 severe — și 40 de sarcini normale care constituiau un grup de comparație [18]. În perioada ulterioară a sarcinii, concentrația medie a KP-10 a fost de aproximativ 310 pg/ml în grupul control, 215 pg/ml în starea preimplantară ușoară și 145 pg/ml în starea preimplantară severă. Aceasta a reprezentat o scădere de aproximativ 30% și 55% în ambele grupuri cu complicații.

Scăderea concentrației cu 100 pg/ml a fost asociată cu o diferență estimată a masei fetale de 120 g. Corespondența cu parametrii de creștere a fătului a fost de aproximativ r = 0,4–0,45. De asemenea, au fost descrise dependențele de indicele de flux al sângelui Doppler. Rezultatele sugerează potențialul rol al kisspeptinei ca biomarker, dar nu demonstrează că un nivel mai scăzut al KP-10 cauzează tulburări de creștere a fătului sau că un singur test poate înlocui monitorizarea standard a sarcinii [18].

Elementul de glisare frontal și expresia locală a kisspeptinei

Katirci și colaboratorii săi (2024) au studiat parametrii legați de kisspeptină în ser și lichidul amniotic la femeile cu placenta anterioară [19]. Concentrațiile raportate în ser au fost de peste două ori mai mici decât în cazurile necomplicate, care constituiau grupul de comparație. Expresia KISS1 în lichidul amniotic a fost cu aproximativ 96% mai mică, în timp ce expresia KISS1R a crescut cu aproximativ 170%.

Rezultatele pot reflecta o semnalizare modificată a placentei sau o reglare compensatorie a receptorilor. Cu toate acestea, acestea nu demonstrează că scăderea concentrației de kisspeptină determină placenta anterioară și nu confirmă utilitatea KISS1 sau KISS1R ca teste de screening clinic [19].

Transferul de embrioni dezghețați și sarcina timpurie

Hu și colaboratorii săi (2019) au măsurat concentrațiile de kisspeptină și hCG în plasmă la 14 și 21 de zile după transferul de ovule și spermatozoizi anterior înghețați și dezghețați la 133 de femei [20]. În sarcinile care se dezvoltă normal, concentrația de kisspeptină se dublează aproximativ între aceste puncte de timp, în timp ce în sarcinile biochematrice rămâne relativ neschimbată. Cele mai mici concentrații de kisspeptină la 14 zile au fost observate la sarcinile gemelare.

Deși kisspeptina părea să reflecte anumite aspecte ale activității incipiente a ovulului, hCG a prezis mai bine rezultatele evaluate în legătură cu avortul. Observațiile susțin studii ulterioare privind biomarkeri, în loc să utilizeze în mod obișnuit kisspeptina pentru a prognoza rezultatele fertilizării in vitro [20].

Interpretarea generală a studiilor privind kisspeptina-10

Kisspeptina-10 este fragmentul activ al sistemului de semnalizare cu acțiune pe Kisspeptină și un instrument experimental important pentru studierea axei hipotalamus-pituitar-gonadală. Studiile efectuate la oameni arată în mod consecvent că poate induce modificări de scurtă durată ale concentrațiilor de LH și, în anumite condiții, de FSH, estradiol sau testosteron. Aceste răspunsuri depind de vârstă, sex, fază a ciclului menstrual, starea hormonală și proiectul studiului [3,4,7,10,11,13–17].

Analizele privind întârzierea pubertății și revenirea funcției hormonale a sistemului reproducător sugerează că studiile cu kisspeptină pot furniza informații despre funcționarea neuronilor GnRH. În câteva studii mici s-a observat o capacitate foarte bună de a diferenția stări diagnostice specifice, dar înainte de a generaliza rezultatele este necesară o validare mai amplă [5,6,8].

Alte studii au evidențiat legături cu irisinul, markerii metabolici legați de obezitate, funcționarea țărușei și rezultatele sarcinii [9,12,16,18–20]. Acestea sunt direcții promițătoare de cercetare, dar nu și utilizări clinice stabilite. De asemenea, studiile pe șoareci, șobolani, animale gospodărești și celule vii descriu potențialul impact asupra remodelării osoase, stresul oxidativ, neurobiologia, adipocitele și căile vasculare, dar nu confirmă efectele echivalente la pacienți [22–40].

Distincția cea mai importantă se referă la activitatea biologică și beneficiile clinice. KP-10 participă, fără îndoială, la semnalizarea reproductivă. Însă stabilirea dacă o anumită intervenție îmbunătățește fertilitatea pe termen lung, rezultatele sarcinii, evoluția bolilor metabolice sau a altor probleme de sănătate, necesită studii clinice separate și adecvate. Siguranța sa pe termen lung și rolul său optim în practica medicală rămân neștiute în întregime.

Cele mai frecvente întrebări despre kisspeptina-10 (FAQ)

Unde se formează natural kisspeptina-10?

Kisspeptinele sunt produse din proteinul precursor KISS1 în mai multe țesuturi, în special în hipotalamus, în placenta și în organele reproducătoare. Semnalizarea legată de kisspeptină a fost, de asemenea, studiată în pancreas și în alte țesuturi periferice. KP-10 este unul dintre fragmentele active ale acestei familii mai largi de peptide, și nu un hormon codat de un gen complet separat [1,2].

Pentru ce se utilizează kisspeptina-10 în studiile medicale?

KP-10 este utilizată în principal pentru studierea reglementării reproducerii prin hormoni și a răspunsului la ruta GnRH–LH/FSH. Studiile la oameni au inclus maturizarea sexuală întârziată, disfuncții hipogonadotropice și răspunsurile hormonale la bărbați și femei. Aplicările de cercetare nu trebuie confundate cu metoda de tratament a infertilității sau a disfuncțiilor hormonale aprobate pe scară largă [3–8,13–17].

Poate kisspeptina-10 ajuta la tratarea infertilității?

KP-10 poate stimula eliberarea hormonilor sexuali în anumite condiții de studiu, dar aceasta nu demonstrează în sine o îmbunătățire a fertilității. Unele metode bazate pe kisspeptină sunt studiate în medicina reproductivă, dar rezultatele privind un anumit fragment al peptidei, formularea și protocolul trebuie evaluate independent. Studiile prezentate în acest articol se concentrează în principal pe răspunsurile hormonale, și nu pe frecvența obținerii sarcinii sau a nașterii unui copil viu [7,10,13–15].

Cum a fost administrat kisspeptină-10 în studiile clinice?

În funcție de întrebarea de cercetare, cercetătorii au utilizat administrarea intravenoasă, perfuzia și administrarea subcutanată. În experimentele pe animale au fost utilizate și alte metode caracteristice pentru studiile de laborator. Aceste descrieri se referă la procedurile experimentale controlate și nu constituie instrucțiuni pentru administrarea independentă [3,9,11,28].

Există o doză clinică stabilită pentru kisspeptină-10?

Nu se poate stabili o doză clinică stabilită în mod general pe baza studiilor prezentate. Cercetătorii au analizat diferite niveluri de expunere experimentală în funcție de populație, modalitate de administrare și rezultatele evaluate. Cantitățile publicate nu sunt echivalente cu recomandările terapeutice, iar materialul de referință nu definește un regim standard de administrare rutinară [3,4,7,8,14,15].

Ce reacții adverse poate provoca kisspeptina-10?

Analizele prezentate nu includ o caracterizare completă și sistematică a reacțiilor adverse ale KP-10. Experiențele pe termen scurt au analizat răspunsurile hormonale, dar nu permit o evaluare completă a evenimentelor rare, a interacțiunilor și a riscului asociat cu expunerea repetată. Afirmațiile că reacțiile adverse grave apar rar necesită confirmarea în cadrul unor studii de siguranță adecvate de dimensiuni mari.

Este expunerea pe termen lung la kisspeptin-10 sigură?

Siguranța pe termen lung nu a fost suficient de stabilită în studiile prezentate în articol. Majoritatea experimentelor cu participarea oamenilor au fost de scurtă durată și s-au axat pe măsurarea hormonilor. Modificările concentrațiilor hormonilor sexuali observate timp de câteva ore nu permit determinarea consecințelor expunerii multiple sau prelungite.

Care este mecanismul biologic de acțiune al kisspeptinei-10?

KP-10 activează semnalizarea legată de receptorul KISS1R/GPR54, ceea ce poate stimula eliberarea de GnRH în hipotalamus. GnRH apoi stimulează glanda pituitară pentru a secreta LH și FSH, influențând funcționarea ulterioară a gonadilor. Semnalizarea kisspeptină interacționează, de asemenea, cu sistemul de feedback al hormonilor sexuali și cu semnalele metabolice, motiv pentru care magnitudinea răspunsului depinde de condițiile fiziologice [1,2].

Crește Kisspeptina-10 direct testosteronul?

Activitatea hormonală principală a acesteia este stimularea etapelor timpurii ale semnalizării sexuale, în special secreția LH. LH acționează apoi asupra celulelor Leydiga din nuclee, contribuind la sinteza de testosteron. Studiile efectuate la oameni arată că răspunsul testosteronului diferă în funcție de vârstă și starea fiziologică, chiar și atunci când concentrația LH crește [3,4,7].

Cât de rapid poate influența kisspeptina-10 hormonii sexuali?

În unele studii controlate cu administrare intravenoasă la oameni, LH crește în decurs de aproximativ 15–30 de minute. Modificările de testosteron nu apar întotdeauna imediat și diferă între condițiile experimentale. Aceste observații descriu răspunsurile scurte ale studiului, nu timpul previzibil pentru apariția beneficiilor clinice [3,11].

Dacă kisspeptina-10 provoacă tahifilaxia?

În unele studii de administrare intravenoasă pe termen scurt, concentrația crescută de LH a persistat fără o scădere rapidă și evidentă a răspunsului în perioada de observație. Însă absența desensibilizării pe termen scurt în aceste condiții nu demonstrează că expunerea repetată sau prelungită va produce întotdeauna același efect [3].

A fost studiată kisspeptina-10 la copii?

Da. Cercetări specializate mici au inclus teste cu kisspeptină la tineri cu retard de dezvoltare sexuală. În cadrul acestora s-au evaluat răspunsurile hormonale și evoluția ulterioară a dezvoltării sexuale. Cu toate acestea, acestea nu confirmă relevanța tratamentului pediatric rutinar sau a siguranței pe termen lung în sens larg [5,8].

Funcționează kisspeptina-10 la persoanele în vârstă?

Studii efectuate la bărbați sugerează că LH poate răspunde la kisspeptină în diferite grupuri de vârstă, în timp ce creșterea testosteronului la participanții vârstnici poate fi mai mică sau absentă. Această diferență arată de ce răspunsul hipotalamicus și hipofizar trebuie evaluate separat de răspunsul gonadelor [4].

Poate kisspeptina-10 ajuta la diagnosticarea maturizarii intarziate?

Efectele kisspeptinei au demonstrat potențialul de a distinge o întârziere a maturității sexuale constituțională de o semnalizare reproductivă perturbată în hipotalamus. Aceasta este în continuare o zonă care necesită studii specializate și rezultatele trebuie interpretate în asociere cu un diagnostic clinic, alte teste hormonale și o ulterioară monitorizare [5,8].

Cât de exact este testul pentru kisspeptină?

Într-un studiu care a inclus 16 participanți, s-a înregistrat o sensibilitate și o specificitate de 100% utilizând limitele de răspuns acceptate. Acest rezultat impresionant a fost, însă, obținut în cadrul unei probe reduse și nu ar trebui să fie considerat o garanție a unei acuratețe similare în populațiile mai mari. Este necesară o validare independentă [8].

A fost studiata kisspeptina-10 la barbati cu diabet zaharat?

Da. Într-un studiu pe termen scurt, la bărbați cu diabet de tip 2 și hipogonadism ușor, s-a observat creșterea secreției LH, intensificarea secreției pulsatoare de LH și creșterea testosteronului în timpul expunerii experimentale. Rezultatele confirmă capacitatea sistemului hormonal de a răspunde, dar nu demonstrează eficacitatea terapeutică pe termen lung [7].

Potrivit studiilor, kisspeptina-10 poate ajuta la scăderea în greutate?

Investigațiile prezentate nu confirmă pierderea de greutate ca efect clinic al KP-10. În experimente s-au observat modificări ale concentrației de irisin la bărbați și modificări ale semnalizării adipocitelor în modelele celulare sau animale. Niciunul dintre aceste rezultate nu demonstrează scăderea greutății corporale la oameni [9,24].

Este kisspeptina legată de sindromul pre-menstrual?

În unele studii observaționale s-au observat concentrații mai scăzute ale compușilor legați de kisspeptină în sângele femeilor cu complicații preeclampsice. De asemenea, s-a observat o relație cu severitatea bolii și cu parametrii de creștere a fătului. Rezultatele sugerează o posibilă importanță ca biomarker, dar nu confirmă nici o legătură de cauzalitate sau utilitatea unui test de diagnostic independent [16,18].

Potrivit studiului, kisspeptina poate prezice rezultatele inseminării in vitro?

Într-un studiu, concentrația de kisspeptină în plasmă a variat în timpul sarcinii timpurii după transferul de embrioni anterior înghețați și dezghețați. Însă, hCG furniza informații mai utile privind rezultatele evaluate asociate cu avortul. Kisspeptina nu este, prin urmare, un substitut acceptat pentru monitorizarea standard a sarcinii [20].

Este kisspeptina-10 disponibilă sub formă de medicament autorizat?

Analizele prezentate în articol nu confirmă că KP-10 este un medicament autorizat pe scară largă și prescris în mod obișnuit. Principalele utilizări documentate ale acestuia în materialul prezentat se referă la cercetări științifice și studii clinice specializate. Statusul de reglementare trebuie verificat pentru fiecare produs, indicație și țară, și nu trebuie derivat exclusiv din activitatea biologică a peptidei.

Mențiune

Acest articol prezintă rezultatele studiilor ştiinţifice publicate, precum și informațiile conținute în materialul de referință. Are un caracter exclusiv educațional și informativ și nu constituie sfaturi medicale. Dozele experimentale și metodele de administrare sunt prezentate doar pentru a descrie metodologia studiilor. Rezultatele de laborator, experimentele pe animale, schimbările hormonale pe termen scurt și legăturile dintre biomarkeri nu trebuie interpretate ca dovadă de eficacitate clinică sau siguranță. Deciziile privind fertilitatea, maturizarea sexuală, sarcina și tulburările hormonale trebuie evaluate de către un specialist calificat în mod corespunzător.

Referințe

1. Koysombat, Kanyada, Jovanna Tsoutsouki, Aaran H. Patel, Alexander N. Comninos, Waljit S. Dhillo și Ali Abbara. „Kisspeptin și neurokinina B: roluri în sănătatea reproductivă.” Recenzii fiziologice(2025).
2. Gottsch, M.L., Clifton, D.K. și Steiner, R.A., 2009. De la KISS1 la kisspeptine: o perspectivă istorică și o nomenclatură sugerată. Peptide, 30(1), pp.4-9. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0196978108002751
3. George, J. T., Veldhuis, J. D., Roseweir, A. K., Newton, C. L., Faccenda, E., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2011). Kisspeptin-10 este un stimulator puternic al LH și crește frecvența pulsului la bărbați. Jurnalul de endocrinologie clinică și metabolism, 96(8), E1228–E1236. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0089 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3380939/
4. Ullah, H., Nabi, G., Zubair, H., Ullah, R., & Shahab, M. (2019). Modificări dependente de vârstă în răspunsul axei reproducerii la administrarea de kisspeptin-10 la bărbați sănătoși. Andrologie, 51(4), e13219. https://doi.org/10.1111/and.13219 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30590872/
5. Chan, Y. M., Lippincott, M. F., Kusa, T. O., & Seminara, S. B. (2018). Răspunsuri divergente la kisspeptină la copii cu pubertate întârziată. Percepția JCI, 3(8), e99109. https://doi.org/10.1172/jci.insight.99109 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5931121/
6. Lippincott, M. F., Chan, Y. M., Delaney, A., Rivera-Morales, D., Butler, J. P., & Seminara, S. B. (2016). Receptivitatea Kisspeptinei semnalează apariția activității endocrine reproductive: Implicații pentru pubertatea umană. Jurnalul de endocrinologie clinică și metabolism, 101(8), 3061–3069. https://doi.org/10.1210/jc.2016-1545 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4971332/
7. George, J. T., Veldhuis, J. D., Tena-Sempere, M., Millar, R. P. și Anderson, R. A. (2013). Explorarea fiziopatologiei hipogonadismului la bărbații cu diabet de tip 2: kisspeptin-10 stimulează secreția serică de testosteron și LH la bărbații cu diabet de tip 2 și hipogonadism biochimic ușor. Endocrinologie clinică, 79(1), 100–104. https://doi.org/10.1111/cen.12103 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23153270/
8. Chan, Y. M., Lippincott, M. F., Sales Barroso, P., Alleyn, C., Brodsky, J., Granados, H., Roberts, S. A., Sandler, C., Srivatsa, A., & Seminara, S. B. (2020). Utilizarea kisspeptinei pentru a prezice rezultatele pubertatului la tinerii cu întârziere a pubertății. Jurnalul de endocrinologie clinică și metabolism, 105(8), e2717–e2725. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa162 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7282711/
9. Shamas, S., Rani, S., Afsheen, S., Shahab, M., Ejaz, R., Sadia, H., Khan, L., Rehman, T. U., Roshan, S., & Mayo, A. (2019). MODIFICĂRILE IN LIBERAREA IRISINULUI RAPORTATE LA ADMINISTRAREA PERIPHERALĂ A PEPTIDILOR KISSPEPTIN-10 LA FEMEI HEYAHLT SI FEMEILT OBESE. Acta endocrinologica (București, România : 2005), 15(3), 283–288. https://doi.org/10.4183/aeb.2019.283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32010344/
10. Jayasena, C. N., Abbara, A., Narayanaswamy, S., Comninos, A. N., Ratnasabapathy, R., Bassett, P., Mogford, J. T., Malik, Z., Calley, J., Ghatei, M. A., Bloom, S. R., & Dhillo, W. S. (2015). Compararea directă a efectelor administrarea intravenoasă a kisspeptin-10, kisspeptin-54 și GnRH asupra secreției de gonadotropine la bărbați sănătoși. Reproducerea umană (Oxford, Anglia), 30(8), 1934–1941. https://doi.org/10.1093/humrep/dev143 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26089302/
11. Jayasena, C. N., Nijher, G. M., Comninos, A. N., Abbara, A., Januszewki, A., Vaal, M. L., Sriskandarajah, L., Murphy, K. G., Farzad, Z., Ghatei, M. A., Bloom, S. R., & Dhillo, W. S. (2011). Efectele kisspeptin-10 asupra eliberării hormonilor sexuali demonstrează dimorfismul sexual la om. Jurnalul de endocrinologie clinică și metabolism, 96(12), E1963–E1972. https://doi.org/10.1210/jc.2011-1408 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21976724/
12. Sitticharoon, C., Mutirangura, P., Chinachoti, T., Iamaroon, A., Triyasunant, N., Churintaraphan, M., Keadkraichaiwat, I., Maikaew, P., & Sririwichitchai, R. (2021). Asociațiile nivelurilor serice de kisspeptină cu parametrii metabolici și reproductivi la bărbați. Peptide, 135, 170433. https://doi.org/10.1016/j.peptides.2020.170433 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33129892/
13. Millar, R. P., Sonigo, C., Anderson, R. A., George, J., Maione, L., Brailly-Tabard, S., Chanson, P., Binart, N., & Young, J. (2017). Reactivarea axei hipotalamo-hipofizară-ovariană prin Kisspeptin-10 la femeile hiperprolactinemice cu amenoree cronică. Journal of the Endocrine Society, 1(11), 1362–1371. https://doi.org/10.1210/js.2017-00328 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29264460/
14. Skorupskaite, K., George, J. T., Veldhuis, J. D., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2020). Interacțiunile kisspeptin și neurokinină B în modularea secreției de gonadotropină la femeile cu sindrom de ovar polichistic. Human reproduction (Oxford, Anglia), 35(6), 1421–1431. https://doi.org/10.1093/humrep/deaa104 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7316500/
15. Skorupskaite, K., George, J. T., Veldhuis, J. D., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2016). Interacțiunile dintre neurokinina B și kisspeptina în medierea feedbackului estrogenic în cazul femeilor sănătoase. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 101(12), 4628–4636. https://doi.org/10.1210/jc.2016-2132 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5155690/
16. Al-Kaabi, M. A., Hamdan, F. B., & Al-Matubsi, H. (2020). Nivelul de kisspeptină-10 din plasma maternă la femeile gravide cu preeclampsie și relația sa cu schimbarea hormonilor reproduceri. Revista de cercetare în obstetrică și ginecologie, 46(4), 575–586. https://doi.org/10.1111/jog.14208 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32045961/
17. George, J. T., Anderson, R. A., & Millar, R. P. (2012). Stimularea cu Kisspeptin-10 a secreției de gonadotropină la femei este modulată de feedbackul dintre estrogenul sexual și gonadotropina. Human reproduction (Oxford, Anglia), 27(12), 3552–3559. https://doi.org/10.1093/humrep/des326 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22956346/
18. Ziyaraa, M. A., Hamdan, F. B., & Mousa, L. R. (2016). Correlatia dintre nivelul de Kisspeptin-10 și bunăstarea fetală la pacientele preeclamptice. Taiwan Journal of Obstetrics & Gynecology, 55(6), 840–846. https://doi.org/10.1016/j.tjog.2015.10.028 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28040130/
19. Katirci, Y., Kocaman, A., & Ozdemir, A. Z. (2024). Nivelurile expresiei kisspeptin la pacienții cu placenta previa: un studiu randomizat. Medicine, 103(28), e38866. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000038866 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11245181/
20. Hu, K. L., Zhang, Y., Yang, Z., Zhao, H., Xu, H., Yu, Y., & Li, R. (2019). Valoarea predictivă a concentrației de kisspeptină serică la 14 și 21 zile după transferul de embrioni congelate-descongelate. Reproductive biomedicine online, 39(1), 161–167. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2019.03.202 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31230668/
21. Blasco, V., Pinto, F. M., Fernández-Atucha, A., González-Ravina, C., Fernández-Sánchez, M., & Candenas, L. (2020). Infertilitatea la femei este asociată cu o expresie alterată a sistemelor receptorilor neurokinin B/neurokinin B și a receptorilor kisspeptin/kisspeptin în celulele granulosoase și cumulate ale ovarului. Fertility and Sterility, 114(4), 869–878. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.05.006 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32811673/
22. Li, Z., Yang, X., Fu, R., Wu, Z., Xu, S., Jiao, J., Qian, M., Zhang, L., Wu, C., Xie, T., Yao, J., Wu, Z., Li, W., Ma, G., You, Y., Chen, Y., Zhang, H. K., Cheng, Y., Tang, X., Wu, P., … Xiao, J. (2024). Legarea kisspeptin-10 la Gpr54 în osteoclastele previne pierderea de os prin activarea defosilării mediate de Dusp18 a Src. Nature Communications, 15(1), 1300. https://doi.org/10.1038/s41467-024-44852-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38346942/
23. Orlando, G., Leone, S., Ferrante, C., Chiavaroli, A., Mollica, A., Stefanucci, A., Macedonio, G., Dimmito, M. P., Leporini, L., Menghini, L., Brunetti, L., & Recinella, L. (2018). Efectele Kisspeptin-10 asupra neuropeptidelor și neurotransmitorilor hipotalamici implicați în controlul apetitului. Molecules (Basel, Elveția), 23(12), 3071. https://doi.org/10.3390/molecules23123071 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30477219/
24. Pruszyńska-Oszmałek, E., Kołodziejski, P. A., Sassek, M., & Sliwowska, J. H. (2017). Kisspeptin-10 inhibă proliferarea și reglează procesele de lipoliză și lipogeneză în celulele 3T3-L1 și în adipocitele izolate de la șobolani. Endocrine, 56(1), 54–64. https://doi.org/10.1007/s12020-017-1248-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28194651/
25. Yu, H., Xie, M., Liufu, X., Xu, Y., & Chen, L. (2025). Kisspeptin-10 previne dezvoltarea anevrismelor cerebrale prin reducerea expresiei Egr-1. CNS neuroscience & therapeutics, 31(5), e70413. https://doi.org/10.1111/cns.70413 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40384564/
26. Qiu, J., Chen, G., Peng, G., Qu, G., Ren, T., & Deng, J. (2025). Kisspeptin-10 protejează împotriva senescenței condrocitelor induse de TNF-α prin intermediul semnalizării SIRT1/p53/p21. Journal of biochemical and molecular toxicology, 39(6), e70298. https://doi.org/10.1002/jbt.70298 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40400312/
27. Serhatlioglu, I., Kacar, E., Yardimci, A., Ulker Ertugrul, N., Bulmus, O., Ercan, Z., & Kelestimur, H. (2024). Efectele antidepresive similare cu cele ale kisspeptin-10 sunt inversate de peptidele anticolinergice 234 din kisspeptină la șobolanii masculini. Biologie celulară și moleculară (Noisy-le-Grand, Franța), 70(10), 91–97. https://doi.org/10.14715/cmb/2024.70.10.13 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39605118/
28. Thompson, E. L., Patterson, M., Murphy, K. G., Smith, K. L., Dhillo, W. S., Todd, J. F., Ghatei, M. A., & Bloom, S. R. (2004). Administrarea centrală și periferică a kisspeptin-10 stimulează axa hipotalamo-hipofizară-gonadală. Journal of neuroendocrinology, 16(10), 850–858. https://doi.org/10.1111/j.1365-2826.2004.01240.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15500545/
29. Santos, L. C., Dos Anjos Cordeiro, J. M., Cunha, M. C. D. S. G., Santos, B. R., Oliveira, L. S., da Silva, A. L., Barbosa, E. M., Niella, R. V., de Freitas, G. J. C., Santos, D. A., Serakides, R., Ocarino, N. M., Borges, S. C., de Lavor, M. S. L., și Silva, J. F. (2024). Kisspeptin-10 îmbunătățește starea redoxă a testiculelor, dar nu modifică răspunsul proteic desfășurat (UPR), care este reglat în mod anormal de hipotiroidismul la un model de șobolan. International Journal of Molecular Sciences, 25(3), 1514. https://doi.org/10.3390/ijms25031514 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38338793/
30. Akkaya, H., Kilic, E., Dinc, S. E., & Yilmaz, B. (2014). Efectele post-acut ale kisspeptin-10 asupra leziunii neuronale indusă de L-metionină la șobolani. Journal of biochemical and molecular toxicology, 28(8), 373–377. https://doi.org/10.1002/jbt.21573 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24863683/
31. Simon, C., Soga, T., & Parhar, I. (2023). Kisspeptin-10 atenuează apoptoza mitocondrială mediată de α-synuclein în neuronii obținuți din SH-SY5Y printr-o modalitate independentă de receptorul de kisspeptină. International journal of molecular sciences, 24(7), 6056. https://doi.org/10.3390/ijms24076056 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37047030/
32. Akkaya, H., Sümer, E., Kutlu, S., Solak, H., & Yılmaz, B. (2022). Care este efectul protector al administrării preischemică a kisspeptin-10 împotriva leziunilor de ischemia/reperfusie a striatului la șoareci? Turkish journal of medical sciences, 52(5), 1532–1542. https://doi.org/10.55730/1300-0144.5493 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36422497/
33. Akkaya, H., Eyuboglu, S., Erkanlı Sentürk, G., & Yilmaz, B. (2017). Investigație asupra efectelor kisspeptin-10 asupra peroxidării lipidice indusă de metionină în țesutul testiculelor la șobolani tineri. Journal of biochemical and molecular toxicology, 31(5), 10.1002/jbt.21881. https://doi.org/10.1002/jbt.21881 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27900820/
34. Fatima, I., & Qureshi, I. Z. (2022). Administrarea intraperitoneală a kisspeptin-10 amelioră toxicitatea reproductivă indusă de arsenitul de sodiu la șoareci masculi adulți. Andrologia, 54(3), e14347. https://doi.org/10.1111/and.14347 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34897760/
35. Hellier, Vincent; Brock, Olivier; Bakker, Julie . (2019). Rolul kisspeptinei în comportamentul sexual. Seminars in Reproductive Medicine, 37(02), 084–092. doi:10.1055/s-0039-3400992 https://pismin.com/10.1055/s-0039-3400992
36. Güvenç, M., & Aksakal, M. (2018). Efectul ameliorator al kisspeptin-10 asupra daunelor spermatice induse de metotrexat și stresului oxidativ testicular la șobolani. Andrologia, 50(8), e13057. https://doi.org/10.1111/and.13057 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29862548/
37. Mattam, U., Talari, N. K., Paripati, A. K., Krishnamoorthy, T., & Sepuri, N. B. V. (2021). Kisspeptin menține funcția mitocondrială prin inducerea mitofagiei și autofagiei în hipocampul creierului șobolanului în vârstă și în celulele neuronale umane. Biochimica et biophysica acta. Cercetare moleculară celulară, 1868(1), 118852. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2020.118852 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32926943/
38. Kadokawa, H., Matsui, M., Hayashi, K., Matsunaga, N., Kawashima, C., Shimizu, T., Kida, K., & Miyamoto, A. (2008). Administrarea periferică a kisspeptin-10 crește concentrațiile plasmatice de GH, precum și de LH la vițeii Holstein prepuberali. The Journal of endocrinology, 196(2), 331–334. https://doi.org/10.1677/JOE-07-0504 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252956/
39. Suzuki, S., Kadokawa, H., & Hashizume, T. (2008). Stimularea directă cu peptidele S10 asupra secreției de hormon luteinizant din celulele pituitare anterioare la bovine și porcine. Animal Reproduction Science, 103(3-4), 360-365. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378432007002035
40. Redmond, J. S., Macedo, G. G., Velez, I. C., Caraty, A., Williams, G. L., & Amstalden, M. (2011). Kisspeptin activează axa hipotalamo-adenohipofizo-gonadală la puii de oaie prepuberali. Reproduction (Cambridge, Anglia), 141(4), 541–548. https://doi.org/10.1530/REP-10-0467 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21273366/