Kisspeptin in kisspeptin-10 (KP-10): mehanizmi delovanja, raziskave pri ljudeh in nove smernice za raziskave

Kisspeptin je peptidni signalni sistem v telesu, ki ima pomembno vlogo pri uravnavanju reproduktivnih funkcij človeka [1]. Je eden od ključnih elementov osi podbrone–nadledvice–gonade (HPG), ki je hormonska mreža, ki sodeluje pri spolnem zorenju, delovanju jajčnikov in testisov ter uravnavanju plodnosti. V okviru tega sistema nevroni podbrone sproščajo gonadotropin (GnRH), ki spodbuja nadledvično žlezo k izločanju luteinizirajočega hormona (LH) in folikleotropnega hormona (FSH). Te gonadotropine sodelujejo pri razvoju jajčnikov, ovulaciji, sintezi testosterona in proizvodnji spermijev.

Gen KISS1 je bil prvič identificiran leta 1996 med raziskavami raka metastaz. Njegovo ime izvira iz mesta Hershey v Pensilvaniji, ki je povezano s čokoladami Hershey’s Kisses [1,2]. Kasnejša raziskovanja so pokazala, da je signalizacija kisspeptina pomemben regulator razvoja reproduktivnega sistema. Kisspeptini se vežejo na receptor KISS1R, znan tudi kot GPR54, ki je prisoten na nevronih, ki sodelujejo pri uravnavanju GnRH. Genetska in eksperimentalna raziskovanja so pokazala, da lahko motnje tega signalnega sistema ovirajo spolno zrelost in reproduktivne funkcije [1,2].

Kisspeptinski nevroni združujejo povratne signale, ki jih oddajajo spolni hormoni, vključno z estradiolom in testosteronom, s presnovnimi signali, kot sta leptin in insulin. Delujejo tudi v povezavi z drugimi signalizacijskimi sistemi, vključno z GABA, neuropeptidom Y in serotoninom [1]. Ker je kisspeptin pomemben spoj, ki povezuje reproduktivno fiziologijo, energetski status organizma in nevronsko komunikacijo.

Obdelava predhodnega proteina, ki ga kodira gen KISS1, vodi do nastanka več aktivnih peptidov, vključno s kisspeptinom-54, kisspeptinom-14, kisspeptinom-13 in kisspeptinom-10. Ti fragmenti imajo skupen, biološko pomemben C-končni del. Kisspeptin-10, imenovan tudi KP-10, je najkrajši od najpogosteje raziskanih aktivnih fragmentov in ohranja sposobnost aktiviranja receptorja KISS1R [1,2].

Kako deluje kisspeptin-10?

Kisspeptin-10 aktivira signalizacijo, ki je odvisna od receptorja KISS1R in je povezana z sproščanjem GnRH ter nato z izločanjem LH in FSH. Glede na fiziološke pogoje lahko te spremembe vplivajo na koncentracijo estradiola in testosterona. Velikost odziva je odvisna med drugim od spola, starosti, faze menstrualnega cikla, izhodiščne aktivnosti hormonskega sistema ter eksperimentalnih pogojev [1].

V raziskavah na ljudeh je KP-10 analizirano kot orodje za razumevanje fiziologije spolnih hormonov in oceno motenj pubertete. Druge raziskave so se dotikale njene morebitne pomembnosti v reproduktivni medicini. Vendar pa opazovanje začasnega povečanja koncentracije spolnih hormonov ne pomeni dokazov o izboljšanju plodnosti ali dolgoročnih kliničnih koristi.

Poleg raziskav so znanstveniki preučevali kiselinsko-peptidno signalizacijo v kontekstu metabolizma, nosečnosti, biologije kosti, poti, povezanih z razpoloženjem, delovanja krvnih žil in aktivnosti nevronov. Značilna večina teh širših dokazov pa izvira iz kliničnih študij na živalih in ne iz kontroliranih kliničnih raziskav pri ljudeh.

Kisspeptin-10 pri moških: rezultati raziskav z ljudmi

Kratkotrajna in stalna hormonska reakcija

George in sodelavci (2011) so preučevali vpliv intravenskega izpostavljenja KP-10 pri zdravih odraslih moških z uporabo tako kratkih aplikacij kot dolgotrajnih infuzij [3]. Enkratna eksperimentalna izpostavljenost 1 µg/kg je povzročila približno trikratno povečanje LH v 30 minutah. Nivo FSH se je rahlo povečal, ne pa tudi takojšnje povečanje testosterona. Pri večji preiskovani količini, 3 µg/kg, je bila odzivnost LH slabša. To kaže na to, da je odvisnost med količino peptida in hormonsko odzivnostjo ni bila preprosto linearna.

Med potekom infuzije, ki je trajala 22,5 ure in je potekala s hitrostjo 4 µg/kg/h, je bila koncentracija LH še vedno povišana, raven testosterona pa se je povečala za 44%. Raziskovalci niso opazili očitnega oslabljenja hormonske odzivnosti v tem obdobju. Infuzija, ki se je izvajala z nižjo hitrostjo, je prav tako povečala pogostnost in amplitudo pulzov LH. Rezultati kažejo, da lahko KP-10 vpliva tako na količino izločenega LH kot na časovni vzorec njegovega sproščanja v nadzorovanih raziskovalnih pogojih. Vendar pa ne določajo ustreznega kliničnega protokola niti dolgoročnih rezultatov zdravljenja [3].

Ali starost vpliva na odziv na kisspeptin-10?

Ullah in sodelavci (2019) so primerjali zdrave mlade moške, moške srednjih let in starejše udeležence po enkratnem intravenskem eksperimentalnem izpostavljenju v vrednosti 1 µg/kg [4]. Nivo LH se je povečal v vseh treh starostnih skupinah, kar kaže na ohranjeno sposobnost odziva v okviru hipotalamo-nadsečnega poteka. Pomemben dvig testosterona pa so opazili predvsem pri mlajših udeležencih.

Ta razlika kaže, da rast LH ne mora povzročati enake hormonske odzivnosti jajčnikov pri vseh starostnih skupinah. Eden od možnih razlag so starostne spremembe v funkciji Leydiga. Vendar pa samo to raziskavo ni mogoče uporabiti za določitev natančnega mehanizma ali za napovedovanje terapevtske učinkovitosti [4].

Moški z diabetesom tipa 2 in z blago hipogonadizmom

George in sodelavci (2013) so raziskovali KP-10 pri moških z diabetesom tipa 2 in lažnim hipogonadizmom, potrjenim biokemijsko, in ga primerjali s zdravimi udeleženci [7]. Po intravenskem raziskovalnem odmerjanju 0,3 µg/kg se je koncentracija LH povečala z 5,5 na 13,9 IU/l pri zdravih moških in z 4,7 na 10,7 IU/l pri udeležencih s sladkorno boleznijo. Velikost odziva je bila v glavnem primerljiva med skupinami.

V drugi polovici raziskave, ki je vključevala 11-urno infuzijo pri moških s sladkorno boleznijo, se je koncentracija LH povečala z 3,9 na 20,7 IU/l. Koncentracija testosterona se je povečala za 34%, z 8,5 na 11,4 nmol/l. Zmanjšala se je tudi pogostost pulzov LH in skupno pulzno izločanje tega hormona, kar je bilo približno štirikrat večje. Te kratkotrajne hormonske spremembe utemeljujejo nadaljnje raziskave nad hipofizno regulacijo pri presnovnih boleznih. Vendar pa ne dokazujejo trajnega uravnavanja hipogonadizma niti skladnosti z priznanimi metodami zdravljenja [7].

Primerjava KP-10, kisspeptina-54 in GnRH

Jayasena in sodelavci (2015) so neposredno primerjali gonadotropinsko odziv na kisspeptin-10, kisspeptin-54 in GnRH pri zdravih moških [10]. Oba fragmenta kisspeptina so povečevali izločanje LH in FSH z naraščajočo eksperimentalno izpostavljenostjo. Pri hitrosti infuzije 1,0 nmol/kg/h je bila površina krivulje koncentracije LH za KP-10 10,8 h·IU/l, za kisspeptin-54 pa 14,4 h·IU/l, v primerjavi z 34,1 h·IU/l za GnRH.

Rezultati kažejo, da lahko oba fragmenta kisspeptina spodbujata izločanje gonadotropinov, čeprav je bila v obravnavanih pogojih odziv LH slabši kot po GnRH. Hipoteze o fiziološki signalizaciji ali manjši desensitivizaciji zahtevajo dodatno ovrednotenje in ne morejo temeljiti izključno na primerjavi hormonskih odzivov [10].

Razlike med spoloma in fazami menstrualnega cikla

Jayasena in sodelavci (2011) so preučevali razlike v odzivu na hormonsko sredstvo KP-10 med moškimi in ženskami v različnih fazah menstrualnega ciklusa [11]. Pri moških so eksperimentalne količine, ki so se začele pri 0,3 nmol/kg, povzročile hitro povečanje LH z okoli 4 IU/l na več kot 10 IU/l. Hkrati se je v 30 minutah koncentracija FSH povečala za približno 40%.

Pri ženskah v zgodnji folikularni fazi niso opazili pomembnega odziva LH ali FSH niti pri večji eksperimentalni izpostavljenosti, ki je vključevala količine do 32 nmol/kg. Vendar pa je v predovulacijski fazi izpostavljenost 10 nmol/kg povzročila približno 3-odstotno povečanje LH in približno 1-odstotno povečanje FSH. Ti rezultati poudarjajo pomen hormonskega okolja, zlasti koncentracije estradiola, za odziv na kisspeptinski signal [11].

Kispeptin-10 pri ženskah: raziskave o reproduktivnem hormonskem sistemu

Nedolžina menstruacije zaradi hiperprolaktinemije

Millar in sodelavci (2017) so raziskovali dve ženski z amenorejo, povezano s hiperprolaktinemijo, pri katerih zdravljenje agonistami dopamina ni prineslo zadostnega odziva [13]. Vsa udeleženca sta opravila obdobje opazovanja z placebom in 12-urno infuzijo KP-10. Med izpostavljenostjo kisspeptinu se je koncentracija LH povečala za več kot 200%, FSH za več kot 100% in estradiol za približno štirikrat do šestkrat. Ponovno se je pojavil tudi pulzirajoč izločanje LH, kar v primerljivem obsegu ni bilo opaženo med obdobjem s placebom.

Rezultati na mehanističnem nivoju kažejo, da lahko spodbujanje kisspeptinske signalizacije ponovno aktivira nekatere elemente hormonskega reproduktivnega sistema, kljub hiperprolaktinemiji. Fizijološko raziskovanje, ki vključuje le dve osebi, pa ne omogoča potrditve ponovne plodnosti, učinkovitosti pri doseganju nosečnosti ali primernosti za rutinsko zdravljenje [13].

Polikistična jajčnikov in nevrokinekina B

Skorupskaite in sodelavci (2020) so raziskovali deset žensk z policističnim jajčnikom (PCOS), da bi analizirali interakcije med signalizacijo kisspeptina in nevrokinekini B (NKB) [14]. V sedmih dneh so udeležnice prejemale antagonist receptorja nevrokinekina-3 MLE4901, nato pa so bile podvržene eksperimentalni infuziji KP-10. Blokiranje signalizacije NKB zmanjšalo je koncentracije LH in FSH ter upočasnilo pulzirno izločanje LH. Poznejša izpostavljenost KP-10 je povečala skupno izločanje LH, frekvenco pulzov in količino hormona, ki se sprošča v posameznih pulzih, čeprav je obstajala trajna blokada receptorja.

V primerjavi s samim antagonistom LH se je raven LH zvišala za več kot 150%, FSH pa za približno 40%. Med blokado NKB se je tudi običajna povezava med estradiolom in LH-odzivom spremenila. Raziskava pomaga razločiti elemente reproduktivnega signalnega sistema, vendar ne dokazuje izboljšanja ovulacije, možnosti za zanositev ali drugih kliničnih rezultatov pri ženskah s PCOS [14].

Vračilni učinek estradiola in blokiranje NKB

V povezanem preskušanju so Skorupskaite in sodelavci (2016) sodelovali 20 zdravih žensk pred menopavzo. Raziskovalci so analizirali delovanje KP-10 med izpostavitvijo estradiolom in blokado receptorja neurokinina-3 z zdravilom AZD4901 [15]. Raven LH se je zvišala z okoli 3 IU/l na več kot 16 IU/l ob koncu infuzije KP-10. V opisanih pogojih je bil zvišan nivo prisoten vsaj 16 ur. Zvišale so se tudi pogostnost in velikost pulzov LH ter raven FSH.

Zaradi blokiranja NKB se je skupni čas obstanka povišanega LH skrajšal, vendar se odziv na kisspeptin ni zmanjšal. Rezultati kažejo, da ti poti deloma neodvisno sodelujejo pri povratnem povezovanju estrogenov. Njihova pomembnost se nanaša predvsem na fiziologijo in ne na potrditev učinkovite metode zdravljenja motenj ovulacije [15].

Hormonski status in uporaba kontracepcije

George in sodelavci (2012) so primerjali 34 žensk v štirih različnih hormonskih razmerah: v zgodnji folikularni fazi, po menopavzi, med uporabo kompleksnega peroralnega kontraceptiva in med uporabo implantata, ki je vseboval dolgodelujoč progestagen [17]. Koncentracija LH se je znatno povečala pri ženskah v zgodnji folikularni fazi in pri uporabnicah implantata, vendar ne pri ženskah, ki so uporabljale kompleksno peroralno kontracepcijo. Največjo odziv na LH so zabeležile ženske po menopavzi, pri katerih se je koncentracija znatno podvojila. To je bila tudi edina skupina, pri kateri so ugotovili pomemben dvig FSH.

Raven LH pri udeleženkah po menopavzi je bila 2,3-krat večja kot v folikularni skupini, medtem ko je bila odzivnost LH pri ženskah, ki so uporabljale kompleksno kontracepcijo s peroralnim odmerjanjem, približno za 60% manjša. Te ugotovitve potrjujejo, da je odziv na kisspeptin odvisen od hormonskega konteksta. Vendar pa jih ni mogoče povezati z univerzalno načelom, v skladu s katerim je nizka raven estrogenov vedno povečala ali vedno zmanjšala občutljivost za kisspeptin, saj so raziskave zajele različne populacije in pogoje [17].

Signalisiranje v jajčnikih in neplodnost

Blasco in sodelavci (2020) so analizirali jajčne celice in celice jajčnika iz 56 žensk, ki so se zdravile zaradi neplodnosti. Rezultate so primerjali s kontrolnimi vzorci 30 zdravih darovalk jajčnikov [21]. Skupina, ki je bila zdravljena zaradi neplodnosti, je vključevala ženske v zgodnjem reproduktivnem obdobju z endometriozom in z zmerno odzivnostjo jajčnikov. Ekspresija mRNA KISS1 je bila pri jajčnih celicah stene jajčnika pri udeleženkah z motnjami približno za 52% manjša, zlasti pri starejših ženskah. Ekspresija TAC3 in TACR3, povezana s signalizacijo NKB, je bila v nekaterih podskupinah celo dvajsetkrat nižja.

Molekularne razlike kažejo na povezavo med moteno lokalno signalizacijo in nepravilno delovanjem jajčnikov. Ker je raziskava temeljila na ekspresiji genov in ne na uporabi KP-10, ni mogoče ugotoviti, ali dajanje kisspeptina izboljša kakovost jajčnih celic, oploditev ali razvoj zarodkov [21].

Poleg razmnoževanja: raziskave na živalih in v laboratoriju

Poniženi rezultati se nanašajo na eksperimentalne sisteme. Ne predstavljajo potrjenih kliničnih učinkov KP-10 pri ljudeh.

Preoblikovanje kostnega tkiva in aktivnost osteoklastov

Li in sodelavci (2024) so raziskovali mišice z motnjami v signalizaciji, povezani z receptorji Kiss1, Gpr54 ali Dusp18 [22]. Pri živalih se je razvil znaten padec kostnega tkiva, medtem ko je prijava zmanjšanja volumna in gostote kosti približevala vrednost 40%. V osmih tednih je KP-10 in njegov analog usmerjen na kost (DSS)₆-KP-10 izboljšal merjene parametre kosti v eksperimentalnih modelih. Dejavnost osteoklastov se je zmanjšala za približno 30–50%, medtem ko je povezava, usmerjena na kosti, povzročila relativno majhne spremembe hormonskih ravni.

Mehanistična raziskovanja so pokazala vlogo GPR54, Dusp18 in oslabljene signove Src pri regulaciji osteoklastov. Rezultati identificirajo potencialno pomemben potek v biologiji kosti, vendar ne potrjujejo učinkovitosti zdravljenja osteoporoze ali varnosti pri ljudeh [22].

Hipofizni signali, povezani z apetitom

Orlando in sodelavci (2018) so uporabili model podzavornih celic podgan za raziskovanje vpliva KP-10 na molekule, povezane z regulacijo apetita [23]. Pri večjih koncentracijah je ekspresija gena neuropeptida Y več kot podvojila, raven BDNF pa se je zmanjšala za približno 35 %. Koncentracije dopamina in serotonina sta se zmanjšali za približno 30–35%, kar je bilo spremljeno z zvišanjem ravni njihovih metabolitov.

Rezultati na molekularni ravni kažejo na spremembe v metabolizmu nevrotransmiterjev in signalizaciji, povezani z apetitom. Vendar pa ne kažejo na povečano uživanje hrane, povečanje telesne mase ali trajne presnovne učinke pri ljudeh [23].

Razvoj adipocitov in metabolizem lipidov

Pruszyńska-Oszmałek in sodelavci (2017) so raziskovali KP-10 v celicah 3T3-L1 in izoliranih adipocitih podgan. [24] Raziskovalci so zabeležili zmanjšanje proliferacije celic ali parametrov, povezanih z njihovo razvojem za približno 25–35%, ter nižjo ekspresijo adipogenih faktorjev, kot sta PPAR-γ in C/EBP-β. Lipoliza se je povečala za približno 30%, medtem ko se je ekspresija beljakovin, povezanih s razgradnjo maščob, vključno z perilipini in hormonsko aktivno lipazo, podvojila.

Občutljivost na insulin in shranjevanje glukoze sta se zmanjšala za približno 20–25%. Nivo leptina se je povečal za približno 25%, medtem ko se je raven adiponektyna zmanjšala za približno 30%. Ti raznoliki rezultati kažejo, da lahko KP-10 vpliva na biologijo adipocitov v eksperimentalnih sistemih, vendar ne potrjujejo njegovega ugodnega učinka pri nadzoru telesne mase [24].

Modeli možganskih tahinov

Yu in sodelavci (2025) so raziskovali KP-10 v mišjih modelih možganskega arteriolata in v eksperimentih z ljudskimi celicami srčnega tkiva [25]. Po štirih tednih so bile velikosti arteriolatov in vnetni status pri zdravljenih miših približno za 40–60% manjši. Zmanjšala se je ekspresija MMP-9 in VEGF-A, struktura stene krvnih žil je bila bolje ohranjena, zmanjšalo pa se je tudi kopičenje vnetnih celic.

Te učinke niso ponovili pri miših brez GPR54, kar kaže na vlogo tega receptorja. Eksperimenti na endotelijskih celicah so prav tako pokazali zaviranje signala, povezanega z Egr-1. To so obetavne mehanistične ugotovitve, vendar ne predstavljajo dokaza, da lahko KP-10 preprečuje razpokanje arterij ali nadomesti priznano klinično prakso [25].

Starenje hrustančnih celic in vnetni stres

Quiu in sodelavci (2025) so raziskovali mišične hondrocite, ki so bile podvržene delovanju TNF-α kot model staranja celic, povezanega z vnetjem [26]. Več kot 55% celic, izpostavljenih stresu, je pokazalo znake staranja, aktivnost telomeraze pa se je zmanjšala za približno 45%. Pri izpostavitvi KP-10 v koncentraciji 100 nM je delež starajočih se celic padel na približno 29%, medtem ko se je aktivnost telomeraze vrnila na približno 90% referenčnega nivoja.

Raven beljakovin SIRT1 se je povečala za 2,1-krat, medtem ko sta se vrednosti p53 in p21 zmanjšali za približno 40% in 55 odstotkov. Zaviranje SIRT1 je odpravilo velik del opazovanega odziva. Ekspresija GPR54, ki se je prej po izpostavljenosti TNF-α zmanjšala za približno 60 odstotkov, se je tudi obnovila. Rezultati se nanašajo na celične poti in ne omogočajo potrditve upočasnitve napredovanja osteoartritisa pri bolnikih [26].

Obnašanje v povezavi z razpoloženjem pri podganah

Serhatlioglu in sodelavci (2024) so raziskovali KP-10 v podganjem modelu vedenja [27]. Eksperimentalni dajanje v osrednji živčni sistem je skrajšalo čas mirovanja v testu napornega plavanja za približno 45%. Blokiranje receptorja kisspeptina je odpravilo opaženi učinek. Motenje α₂-adrenergične ali serotoninergične signalizacije 5-HT₂ je zmanjšalo odziv za približno 40%, medtem ko je splošna gibalna aktivnost ostala v veliki meri nespremenjena.

Rezultati kažejo na vlogo receptor-odvisnih mehanizmov in vezanih na nevrotransmiterje v obravnavanem modelu vedenja. Rezultat testa napornega plavanja pa ni enakovreden kliničnemu prepoznavanju ali potrditvi antidepresivne učinkovitosti pri ljudeh [27].

Eksperimentalna aktivacija spolnih hormonov pri kuncih

Thompson in sodelavci (2004) so pri podganah pokazali močno hormonsko odziv na LH [28]. Po injiciranju v centralni živčni sistem se je LH povečalo za približno 400%, FSH za 60%, koncentracija testosterona pa se je v eni uri skoraj podvojila. Podobno je hormonsko odzivanje pri perifernem injiciranju. V hipofiznih pripravkih se je izločanje GnRH povečalo za približno 200–300%, v teh posebnih poskusih pa ni bilo opaziti neposrednega vpliva na hipofizo.

Opazovanja potrjujejo osrednjo vlogo hipotalamiskega signala, hkrati pa omogočajo možnost pojave razlik, odvisnih od vrste in vrste pripravka, v neposredni reakciji ščitnice [28].

Oksidativni stres jeter pri podganah z pomanjkanjem ščitnice

Santos in sodelavci (2024) so ocenili zdravilo KP-10 pri podganjih modelih kronične pomanjkljivosti ščitnice [29]. Raziskana intervencija je povrnila ekspresijo genov SOD1 in GPx1, povezanih z antioksidativno zaščito, na referenčne vrednosti. Parametri oksidativnega stresa, povezani z nadtlenoksidezom, so se zmanjšali za približno 50%, apoptoza rodnih celic pa se je omejila. KP-10 pa ni odpravila zmanjšane ekspresije genov, odgovornih za odzive na poškodovane beljakovine.

Rezultati kažejo na izbrančne spremembe v poti oksidativnega stresa, brez popolne normalizacije vseh preučevanih celičnih procesov. Ne potrjujejo plodnosti pri moških z boleznimi ščitnice [29].

Poškodbe nevronov zaradi L-metionina

Akkaya in sodelavci (2014) so preučevali KP-10 po kemijsko povzročeni poškodbi nevronov pri kuncih [30]. V primerjavi z nezdravljenimi živalmi z poškodbo so opazili manjši delec DNA, približno 40–60% nižjo oksidacijo lipidov, približno dvakratno koncentracijo glutationa in aktivnost dismutaze ponatrenja bližjo kontrolnim vrednostim.

Ti biokemijski končni točki kažejo na vpliv na oksidativno-reduktivno ravnovesje v eksperimentalnem modelu poškodbe. Vendar pa ne omogočajo potrditve nevroprotektivnega učinka pri nevroloških boleznih pri ljudeh [30].

A-sinuklein in celični modeli, povezani z Parkinsonovo boleznijo

Simon in sodelavci (2023) so raziskovali KP-10 v nevronskih celicah iz linije SH-SY5Y, ki so bile izpostavljene toksičnemu delovanju, povezanemu z α-sinukleinom [31]. KP-10 je zmanjšala apoptozo za približno polovico, izboljšala mitohondrijske parametre in omejila kopičenje α-sinukleina za približno 30%. Nekatere učinke je bilo mogoče ohraniti tudi ob blokadi KISS1R, kar kaže na mehanizem, ki morda v celoti ni odvisen od klasičnega receptorja kisspeptina.

Opazovanja iz kliničnega raziskovanja so pomembna za razumevanje mehanizmov nevrodegeneracije. Vendar pa ne dokazujejo učinkovitosti zdravljenja Parkinsonove bolezni pri ljudeh [31].

Okožjevanje možganov in reperfuzija

Akkaya in sodelavci (2022) so raziskovali izpostavljenost KP-10 pred ishemijo pri miših z poškodbo žil zaradi ishemije in reperfuzije [32]. V opisnih eksperimentalnih pogojih je bila izločanje dopamina približno za 40% nižja, poleg tega pa so opazili spremembe odgovora jetrnih celic. Parametri oksidativnih poškodb in lipidnih sprememb pa niso pokazali doslednega izboljšanja.

Neenotni rezultati kažejo, da lahko KP-10 vpliva na izbrane elemente odziva na poškodbo, ne da bi hkrati preprečil splošno razumevanje poškodbe tkiva. Ugotoviti posledice možganske kapi pri ljudeh bi bilo prezgodnje [32].

Poškodba vranic zaradi metionina

Pri mladih podganah, izpostavljenih oksidativnemu stresu zaradi metionina Akkaya in sodelavci (2017), so opazili, da je KP-10 povezana z ohranjanjem strukturnih značilnosti semenčnih kanalikov, delnim ponovnim vzpostavljanjem koncentracije LH in izboljšanjem aktivnosti antioksidativnih encimov, vključno z dismutazo ponadtlenke in katalazo [33]. Ugotovili so tudi spremembe v ekspresiji genov, povezanih z oksidativnim stresom.

Rezultati opisujejo specifičen toksikološki model in ne omogočajo potrditve izboljšanja procesa spolnega zorenja ali plodnosti pri ljudeh [33].

Toksičen učinek arzena na reproduktivni sistem

Fatima in Qureshi (2022) so raziskovali odrasle samce mišjih vrst, izpostavljene arseniju v obliki natrijevega arsenata [34]. V skupinah, ki so prejemale KP-10, so se izbrane označevalce oksidativnih poškodb, vključno z malondialdehidetom in karbonskimi skupinami beljakovin, zmanjšale za približno 40–60%. Aktivnost antioksidativnih encimov se je izboljšala, koncentracija testosterona in vsebnost fruktoze v semenju pa sta se povečali za približno 25–40%. V primerjavi z kontrolnimi živalmi, izpostavljenimi arzenu, se je izboljšala tudi količina, gibljivost in morfologija spermijev ter izgled tkiv kanalikov.

Rezultati upravičujejo nadaljnje raziskave o mehanizmih oksidativnega stresa v reproduktivnem sistemu živali, vendar ne predstavljajo podlage za klinične trditve o zdravljenju posledic izpostavljenosti toksičnim kovinam [34].

Seksualne vedenje samic in nevroanatomija

Eksperimentalne raziskave, ki so jih opisali Hellier in sodelavci (2019), so povezale kisspeptinske nevronke v prednjo-brhvičnem in okrogbrhvičnem območju (AVPV/PeN) z spolnimi vedenji samic mišjih opic [35]. Odstranitev teh nevronov je motila preferenco partnerja in položaj lordoze kljub ohranjanju ostalih hormonskih pogojev. Nekatere vedenjske vzorce so se ponovile po izpostavitvi KP-10 ali eksperimentalni aktivaciji nevronov.

Raziskave razlikujejo signalizacijo, povezano z KISS1R–GnRH, od nevronskih poti, ki so odvisne od dušikovega oksida in sodelujejo v različnih elementih vedenja. Rezultati pa ne potrjujejo učinkovitosti terapije spolnih motenj pri ženskah [35].

Poškodba vranice zaradi metotreksata

Güvenç in Aksakal (2018) so raziskovali KP-10 pri podganjih podganah, izpostavljenih toksičnemu učinku metotreksata na reproduktivni sistem [36]. V raziskavi so opisali nižje vrednosti markerjev oksidativnega stresa, kot so malondialdehid, mobilnost spermijev, ki je presegla 70% v eni od eksperimentalnih skupin, ter zmanjšanje deleža nepravilnih oblik spermijev za približno 50%. Poleg tega so opazili spremembe mase semenčic in zadnjega dela penisa.

Opazovanja na živalih ne kažejo, da bi KP-10 preprečevala zaplete v zvezi z plodnostjo med kemoterapijo pri ljudeh [36].

Ohranjanje funkcij mitohondrijev v modelih staranja možganov

Mattam in sodelavci (2021) so raziskovali KP-10 v tkivih hipokampa pri starejših podganah ter v modelih človeških nevronalnih celic [37]. Rezultati so pokazali vlogo poti CaMKKβ–AMPK–ULK1 pri autofagiji in mitofagiji, pri čemer so opisani učinki bili neodvisni od mTOR. Parametri autofagije so se podvojili, število mitohondrijev se je povečalo za 35%, aktivnost kompleksa I za 40% in vsebnost ATP za 25% v tkivu hipokampa pri starejših živalih.

Merila kažejo na možno vlogo KP-10 v mehanizmih nadzora kakovosti mitohondrijev. Vendar pa ne potrjujejo izboljšanja kognitivnih funkcij, upočasnitve staranja možganov ali preprečevanja nevrodegenerativnih bolezni pri ljudeh [37].

Rastni hormon in LH pri ovcah

Kadokawa in sodelavci (2008) so raziskovali enkratno eksperimentalno intravensko izpostavitev 1 mg KP-10 pri holštajnskih ovcah pred doseganjem spolne zrelosti [38]. Nivo LH se je povečal v približno 30 minutah, vrh izločanja rastnega hormona pa je bil dosežen po približno 75 minutah. V primerjalni skupini, ki je prejemala fiziološko raztopino, niso opazili enakovrednih sprememb.

Rezultati kažejo na interakcije med hormonskim signaliziranjem, povezano z razvojem in rastjo pri govedu. Vendar pa ne potrjujejo učinkovitosti posegov, namenjenih pospešitvi rasti ali spolnega dozorevanja gospodarskih živali [38].

Neposreden vpliv na ščitnične celice pri gospodarskih živalih

Suzuki in sodelavci (2008) so preučevali izolirane celice sprednjega režnja ščitnice, pridobljene od goveda in prašičev [39]. V govejih celicah so opazili pomembno izločanje LH pri koncentracijah KP-10 v razponu od 1000 do 10 000 nM, medtem ko so celice prašičev reagirale pri koncentracijah 100 in 1000 nM. Odgovor LH je v opisnih pogojih predstavljal približno 30–50% odzivov, ki jih povzroča GnRH.

Rezultati kažejo, da je v nekaterih vrstah in celicah mogoča neposredna odzivnost ščitnice, čeprav je hipotalamski signal GnRH še vedno osrednji element širšega regulacijskega sistema za razmnoževanje [39].

Signali, povezani z spolnim zrelostjo pri mladih ovcah

Redmond in sodelavci (2011) so raziskovali ponavljajočo se eksperimentalno izpostavljenost KP-10 pri 28-tedenskih samicah [40]. Dajanje enkrat na uro v obdobju 24 ur je povečalo koncentracije LH in estradiola ter povzročilo kratkotrajne ovulacijske odzive pri nekaterih živalih. Aktivnost luteuma pa je bila kratkotrajna, rok doseganja trajne spolne zrelosti pa se ni pospešil v primerjavi s kontrolno skupino.

Ta razlika je pomembna: kratkotrajno spodbujanje izločanja spolnih hormonov ne pomeni doseganja popolne spolne zrelosti [40].

Eksperimentalna razstava in formulacije, uporabljene v objavljenih raziskavah

Pri raziskavah s KP-10 so bili uporabljeni različni načini dajanja in pogoji eksperimentalne izpostavljenosti. Spodnje informacije opisujejo način načrtovanja raziskav s strani znanstvenikov. Ne predstavljajo priporočil glede odmerjanja ali navodil za uporabo.

V objavljenih raziskavah so pri zdravih moških enkratni eksperimentalni intravenski odmerki znašali od 0,01 do 3,0 µg/kg. George in sodelavci so opazili jasno odziv LH pri 1 µg/kg in slabši odziv pri 3 µg/kg [3]. Pogoj 1 µg/kg je bil tudi analiziran v raziskavi, ki je primerjal skupine po starosti [4]. V pediatričnih diagnostičnih raziskavah so uporabljali intravensko preskušnjo z odmerkom 0,313 µg/kg [8].

Protokoli stalne infuzije v izvornih raziskavah so vključevali hitrosti približno 1,5–4 µg/kg/h za nekaj ur. Na primer so uporabljali eksperimentalni bolus 3 µg/kg, za katerega je sledila deveturnišna infuzija s hitrostjo 1,5 µg/kg/h, ali infuzijo 4 µg/kg/h za 22,5 ure pri zdravih moških [3]. Enaintrinšesturno infuzijo so raziskovali pri moških s sladkorno boleznijo tipa 2 [7], medtem ko so sedemdnevne pogoje infuzije analizirali pri ženskah s PCOS ter v estrogenih vezanih eksperimentih [14,15]. Dvanajsturno raziskovalno infuzijo so uporabili pri dveh ženskah z neporodom zaradi hiperprolaktinemije [13].

V drugih raziskavah so uporabljali subkutano dajanje. Shamas in sodelavci so analizirali enkratno subkutano preskušanje s KP-10 pri vitkih moških in moških z debelostjo, medtem ko sta Jayasena in sodelavci preučevali različne pogoje izpostavljenosti pri ženskah, vključno z eksperimentalnim subkutanim dajanjem [9,11]. V poskusih na živalih so uporabljali dodatne poti dajanja, prilagojene raziskovalnim projektom [28,34,40].

Takih raznolikih protokolov ni mogoče združiti v eno standardno klinično odmerjanje. Razlike med vrstami, raziskovalnimi populacijami, ocenjevanimi končnimi točkami in potmi dajanja zdravila prav tako onemogočajo preprosto primerjavo učinkovitosti ali varnosti.

Kisspeptin-10 kot orodje za diagnostične raziskave

Razlikovanje vzrokov za zamudo v spolnem zrelosti

Chan in sodelavci (2018) so preučevali odziv na kisspeptin pri 15 otrocih z zamikom ali zastojem spolnega razvoja [5]. Pri udeležencih z ohranjeno in razvijajočo se hipotalamsko GnRH odziv so opazili povečanje LH in nočne pulzativne izločanje LH, kar je v nekaterih primerih bilo v skladu s konvencionalnim zamikom spolnega razvoja. Pri drugih udeležencih je bila odzivna koncentracija LH na kisspeptin majhna, čeprav so njihove nadledvične žleze reagirale na GnRH v testnih pogojih.

Raziskava kaže, da lahko poskus s kisspeptinom ponuja informacije o funkcijskem stanju GnRH-nevronov in ne le o sposobnosti ščitnice za odziv. Njena diagnostična vrednost zahteva interpretacijo v širšem kliničnem kontekstu [5].

Vrnitev reproduktivnih funkcij pri idiopatskem hipogonadotropnem hipogonadizmu

Lippincott in sodelavci (2016) so raziskovali šest moških z idiopatsko hipogonadotropno hipogonadizmom, pri katerih so pred tem opazili znake ponovne delovanja reproduktivnega sistema [6]. Pri moških, pri katerih se je obnovila funkcija gonad, je po izpostavljenosti kisspeptinu nastal LH puls. Pri udeležencih z recidivom motenj je bila odzivnost na kisspeptin majhna, čeprav nadledvična žleza je še vedno reagirala na GnRH.

Opazovanja podpirajo koncept, da lahko odgovor na kisspeptin pomaga pri karakterizaciji hipotalamiskega delovanja reproduktivnega sistema. Majhna velikost vzorca pa ne omogoča, da bi to sprejeli za univerzalno validiran diagnostični test [6].

Napoved napredka spolnega zorenja

V raziskavi iz leta 2020 so Chan in sodelavci ocenili 16 mladih oseb z zamikom v spolni zrelosti z uporabo poskusne metode s kisspeptinom [8]. Pri osmih udeležencih je sprememba koncentracije LH znašala vsaj 0,8 mIU/ml, nato pa so opazili napredek v spolni zrelosti. Pri ostalih osmih udeležencih so bile spremembe 0,4 mIU/ml ali manj in ti udeleženci niso začeli z razvojem spolne zrelosti do 18. leta starosti. V tej majhni skupini je prišlo do ocene z občutljivostjo in specifičnostjo 100% (P = 0,0002), kar je presegla več primerjalnih testov.

Rezultat je vreden pozornosti, vendar ga je treba predstaviti skupaj z velikostjo vzorca. Odlična učinkovitost klasifikacije pri 16 udeležencih ne pomeni sto-odstotne natančnosti v rutinskem praksu. Potrebna je neodvisna validacija [8].

Spojine kisspeptina in metabolizem pri raziskavah pri ljudeh

Iryzin v času izpostavljenosti KP-10

Shamas in sodelavci (2019) so primerjali vitke moške z povprečnim indeksom telesne mase okoli 23 z moškimi z debelostjo, pri katerih je povprečni indeks telesne mase znašal približno 32 [9]. Po eksperimentalni subkutanem izpostavljenosti KP-10 se je koncentracija irizina povečala s 59 na 96 ng/ml v skupini vitkih udeležencev, kar je ustrezalo povečanju za 63%, in s 41 na 76 ng/ml v skupini z debelostjo, kar je ustrezalo povečanju za 84%. Najvišja koncentracija se je pojavila prej pri moških z debelostjo.

Irisin se preučuje v kontekstu signalizacije kostnega skeleta in energetskega metabolizma. Kratek čas trajanja tega biomarkerja pa ne kaže na izgubo maščobne tkave, izboljšanje metabolnega zdravja ali učinkovitost zdravljenja debelosti [9].

Kisspeptin v krvi, telesna masa in insulinoopornoost

Sitticharoon in sodelavci (2021) so merili koncentracijo kisspeptina v serumu in možgansko-ramenskem teku pri 40 moških, ki so bili podvrženi načrtovanim kirurškim posegom [12]. Povprečno koncentracijo v serumu so imeli udeleženci z normalno telesno maso 0,26 ng/ml, osebe z debelostjo 0,31 ng/ml in moški z debelostjo 0,49 ng/ml (P < 0,01).

Raven kisspeptina v serumu je bila pozitivno povezana z indeksom telesne mase (r = +0,51), leptinom (r = +0,53), urinom na prazen želodec (r = +0,46) in indeksom HOMA-IR (r = +0,44). Ugotovljeno je bilo negativno povečanje z LH (r = −0,35), medtem ko ni bilo opaziti pomembnega povezave z celotnim testosteronom ali koncentracijo glukoze v krvi. V vzorcih možganskega cerebrospinalnega tekočine je bila kisspeptin v merilnih pogojih, ki so se uporabili v raziskavi, neodkrita.

Rezultati kažejo na povezavo med koncentracijo kispeptina v krvi in metabolnim stanjem. Vendar pa ne dokazujejo, da bi povečana količina maščobne tkive povzročila opažene hormonske spremembe, da kispeptin, ki kroži v krvi, izvira izven možganov ali da bi prilagajanje njegove koncentracije lahko zdravilo insulinooporno [12].

Kyspeptin med nosečnostjo in raziskavah reproduktivnih biomarkerjev

Stan predmenstrualni: hormonska odvisnost

Al-Kaabi in sodelavci (2020) so raziskovali 100 žensk v prvi nosečnosti. Pri 60 jih se je razvila preeklampsija, medtem ko so pri 40 ostale v primerjalni skupini [16]. Koncentracije KP-10 pri materah so bile nižje v skupini z preeklampsijo tako v drugem kot v tretjem trimestru. Ravninica ROC (AUC) v drugem trimestru je bila 0,662 z občutljivostjo 55% in varianco 87,5%. V tretjem trimestru je bila AUC 0,747, z občutljivostjo 83,3% in varianco 67,5%.

V raziskavi so bili opaženi tudi spremenljivi odzivi na estradiol, LH, FSH in β-hCG, medtem ko progesteron ni pokazal takega vzorca. Pozitivni prediktivni parametri so znašali približno 22–33%, medtem ko so v opisnih raziskovalnih pogojih negativni prediktivni parametri presegali 94%. Te vrednosti so odvisne od preiskovane populacije in pogostnosti bolezni. Zato ne potrjujejo, da bi sam meritve KP-10 v splošni ginekološki praksi lahko varno izključili predmenstrualni sindrom [16].

Rast ploda in poslabšanje preddimelne faze

Ziyaraa in sodelavci (2016) so ocenili 100 nosečnosti po 20. tednu, med njimi 60 s komplikacijami zaradi preeklampsije — 32 z blagimi in 28 z težkimi — ter 40 normalnih nosečnosti, ki so predstavljale primerjalno skupino [18]. V poznejšem obdobju nosečnosti je povprečno koncentracijo KP-10 v kontrolni skupini znašalo približno 310 pg/ml, v blagem stanju pred preeklampsijo 215 pg/ml in v težkem stanju pred preeklampsijo 145 pg/ml. To je pomenilo zmanjšanje za približno 30% in 55% v obeh skupinah z zapleti.

Padec koncentracije za 100 pg/ml je bil povezan z ocenjeno razliko v masi ploda v višini 120 g. Korelacije z parametri rasti ploda so bile približno r = 0,4–0,45. Opisali so tudi odvisnosti od dopplerovskih kazalcev pretoka krvi. Rezultati kažejo na potencialno pomembnost kisspeptina kot biomarkera, vendar ne dokazujejo, da nižja koncentracija KP-10 povzroča motnje rasti ploda ali da lahko en sam izmerjen parameter nadomesti standardno spremljanje nosečnosti [18].

Prednji sklep in lokalna ekspresija kisspeptina

Katirci in sodelavci (2024) so preučevali parametre, povezane s kisspeptinom, v serumu in materničnem vratu pri ženskah z napredovanjem materničnega vratu [19]. Prijavljeni koncentraciji v serumu sta bili več kot dvakrat nižji kot v nezahtevnih nosečnostih, ki so predstavljali primerjalno skupino. Ekspresija KISS1 v materničnem vratu je bila približno 96% nižja, medtem ko se je ekspresija KISS1R povečala za približno 170%.

Rezultati lahko odražajo spremenjeno sinaptično signalizacijo ali kompenzacijsko regulacijo receptorjev. Vendar pa ne dokazujejo, da zmanjšana koncentracija kisspeptina povzroča prednjo maternico, niti ne potrjujejo uporabnosti KISS1 ali KISS1R kot kliničnih preskusov za odkrivanje raka [19].

Premestitev odmrznih zarodkov in zgodnja nosečnost

Hu in sodelavci (2019) so merili koncentracije kisspeptina in hCG v serumu v 14. in 21. dan po prenosu zamrznjenih in odmrznjenih zarodkov pri 133 ženskah [20]. V normalno razvijajočih se nosečnostih se je koncentracija kisspeptina med temi časovnimi točkami približno podvojila, medtem ko je v biokemijskih nosečnostih ostala relativno nespremenjena. Najnižje koncentracije kisspeptina so bile v 14. dnevu pri dvojčkih.

Čeprav se je kisspeptin zdel odražati nekatere vidike zgodnje aktivnosti zarodka, je hCG bolje napovedoval ocenjene rezultate, povezane z splavom. Odkritja podpirajo nadaljnje raziskave na področju biomarkerjev in ne rutinsko uporabo kisspeptina za napovedovanje rezultatov in vitro oploditve [20].

Skupna interpretacija raziskav o kisspeptinu-10

Kisspeptin-10 je aktivni del sistema signalizacije s kispeptinom in pomembno eksperimentalno orodje za raziskovanje osi hipotalamus–nadnična žleza–gonade. Raziskave pri ljudeh dosledno kažejo, da lahko povzroča kratkotrajne spremembe koncentracije LH in v nekaterih pogojih tudi FSH, estradiola ali testosterona. Te odzive so odvisne od starosti, spola, faze menstrualnega cikla, hormonskega stanja in projekta raziskave [3,4,7,10,11,13–17].

Raziskave o zapoznelem spolnem razvoju in ponovnem delovanju hormonskega sistema reproduktivnega sistema kažejo, da lahko poskusi s kisspeptinom zagotovijo informacije o delovanju nevronov GnRH. V majhnih raziskavah so opazili zelo dobro sposobnost razlikovanja med določenimi diagnostičnimi stanjami, vendar je pred splošnim preverjanjem rezultatov potrebna širša validacija [5,6,8].

Druge raziskave so pokazale povezave z irizinom, metaboličnimi markerji, povezanimi z debelostjo, delovanjem maternice in rezultati nosečnosti [9,12,16,18–20]. To so obetavni smeri raziskav, vendar ne določene klinične uporabe. Podobno so izkušnje na miših, podganah, gospodarskih živalih in celicah vitro opisale možen vpliv na kostno pregraditev, oksidativni stres, nevrobiologijo, adipocite in krvne poti, vendar niso potrdile enakovrednih učinkov pri bolnikih [22–40].

Najpomembnejši razločevanje se nanaša na biološko aktivnost in klinične koristi. KP-10 nedvomno sodeluje pri reproduktivnem signaliziranju. Ugotovitev, ali določena intervencija izboljša dolgoročno plodnost, rezultate nosečnosti, potek metabolnih bolezni ali drugih zdravstvenih težav, pa zahteva ločene, ustrezno zasnovane klinične raziskave. Njena dolgoročna varnost in optimalna vloga v medicinski praksi ostajata še nepopisana.

Najpogostejša vprašanja o kisspeptinu-10 (FAQ)

Kje se naravno tvorja kisspeptin-10?

Kisspeptini nastajajo iz prekursornega proteina KISS1 v več tkivih, zlasti v hipofizi, v maternici in v reproduktivnih organih. Signalizacijo, povezano s kisspeptinom, so raziskovali tudi v trebušni slinavki in drugih perifernih tkivih. KP-10 je eden od aktivnih fragmentov te širše družine peptidov in ni hormon, ki bi ga kodiral popolnoma ločen gen [1,2].

Na kaj se v medicinskih raziskavah uporablja kisspeptin-10?

KP-10 se uporablja predvsem za raziskovanje hormonskih regulacij razmnoževanja in odgovora GnRH–LH/FSH. Raziskave pri ljudeh so zajele zapoznelo spolno zorenje, hipogonadotropne motnje ter hormonska odziva pri moških in ženskah. Raziskovalne aplikacije se ne smejo enačiti s splošno odobreno metodo zdravljenja neplodnosti ali hormonskih motenj [3–8,13–17].

Ali lahko kisspeptin-10 pomaga pri zdravljenju neplodnosti?

KP-10 lahko spodbuja sproščanje razmnoževalnih hormonov v določenih raziskovalnih pogojih, vendar to samo po sebi ne pomeni izboljšanja plodnosti. Nekatere metode, ki temeljijo na kisspeptinu, se raziskujejo v reproduktivni medicini, vendar rezultati glede določenega dela peptida, formulacije in protokola morajo biti ocenjeni neodvisno. Raziskave, predstavljene v tem članku, se osredotočajo predvsem na hormonske odzive in ne na pogostost doseganja nosečnosti ali rojevanja živorojenega otroka [7,10,13–15].

Kako so dajali kisspeptin-10 v raziskavah?

Odvisno od raziskovalnega vprašanja so znanstveniki uporabljali enkratne intravenske injekcije, infuzije in podkožne injekcije. V poskusih na živalih so se uporabljale tudi druge metode značilne za laboratorijske raziskave. Te opise veljajo za kontrolirane eksperimentalne postopke in ne predstavljajo navodil za samostojno dajanje [3,9,11,28].

Ali obstaja določena klinična doza kisspeptina-10?

Na podlagi predstavljenih raziskav ni mogoče določiti splošno določene klinične doze. Raziskovalci so analizirali različne ravni eksperimentalne izpostavljenosti glede na populacijo, pot dajanja in ocenjene rezultate. Objavljene količine niso enakovredne terapevtskim priporočilom, vir podatkov pa ne določa standardnega rutinskega sheme uporabe [3,4,7,8,14,15].

Kakšne neželene učinke lahko povzroči kisspeptin-10?

Predstavljeni raziskovalni podatki ne vsebujejo celovite in sistematično opredeljene karakteristike neželenih učinkov zdravila KP-10. Kratkoročni poskusi so analizirali hormonske odzive, vendar ne omogočajo popolne ocene redkih dogodkov, interakcij ali tveganja, povezanega s ponavljajočo se izpostavljenostjo. Trditve, da so resni neželeni učinki redki, zahtevajo potrditev v ustrezno velikih varnostnih raziskavah.

Ali je dolgotrajna izpostavljenost kisspeptinu-10 varna?

Dolgoročno varnost v raziskavah, opisanih v članku, ni bila dovolj ugotovljena. Večina poskusov z ljudmi je bila kratkotrajna in se je osredotočala na merjenje hormonov. Spremembe koncentracij spolnih hormonov, opažene v nekaj urah, ne omogočajo določanja posledic večkratnega ali dolgotrajnega izpostavljanja.

Kakšen je biološki mehanizem delovanja kisspeptina-10?

KP-10 aktivira signalizacijo, povezano z receptorjem KISS1R/GPR54, kar lahko spodbuja sproščanje GnRH v hipofizi. GnRH nato spodbuja ščitnico k izločanju LH in FSH, kar vpliva na nadaljnje delovanje gonad. Kisspeptinska signalizacija sodeluje tudi z obratnim vezavo spolnih hormonov in metabolnimi signali, zato je velikost odziva odvisna od fizioloških pogojev [1,2].

Ali kisspeptin-10 neposredno povečuje testosteron?

Njena glavna dokumentirana hormonska aktivnost je spodbujanje zgodnjih faz reproduktivnega signaliziranja, zlasti izločanja LH. LH nato vpliva na Leydigeve celice v jedrih ter spodbuja sintezo testosterona. Raziskave pri ljudeh kažejo, da se odziv testosterona razlikuje glede na starost in fiziološko stanje, tudi kadar se koncentracija LH poveča [3,4,7].

Kako hitro lahko kisspeptin-10 vpliva na spolne hormone?

V nekaterih nadzorovanih intravaskularnih raziskavah pri ljudeh se LH povečuje v obdobju približno 15–30 minut. Spremembe testosterona niso vedno nastajale takoj in se razlikovale med eksperimentalnimi pogoji. Te opazovanja opisujejo kratkotrajne odzive raziskav in ne predvidljiv čas nastanka kliničnih koristi [3,11].

Ali kisspeptin-10 povzroča tahifilaksijo?

V nekaterih kratkotrajnih infuzijskih študijah je povišan nivo LH ostal nespremenjen brez očitnega hitrega oslabljenja odziva v obdobju opazovanja. Vendar pa odsotnost kratkoročne dezenzitivacije v teh pogojih ne dokazuje, da bo večkratna ali dolgotrajna izpostavljenost vedno povzročala enak učinek [3].

Ali so raziskovali kisspeptin-10 pri otrocih?

Da. Majhne specializirane raziskave so vključevale poskuse s kisspeptinom pri mladostnikih z zamikom v spolni zrelosti. V njih so ocenjevali hormonsko odziv in kasnejši potek spolne zrelosti. Vendar pa ne potrjujejo ustreznosti rutinskega pediatričnega zdravljenja ali splošno razumljene dolgoročne varnosti [5,8].

Ali kisspeptin-10 deluje pri starejših ljudeh?

Raziskave pri moških kažejo, da LH lahko reagira na kisspeptin v različnih starostnih skupinah, medtem ko lahko pri starejših udeležencih raven testosterona manjša ali sploh ne bi bila prisotna. Ta razlika kaže, zakaj je odziv hipofize in ščitnice treba ocenjevati ločeno od odgovora gonad [4].

Ali lahko kisspeptin-10 pomaga pri diagnosticiranju zapoznelega zorenja?

Preizkusi s kisspeptinom so pokazali potencial za razlikovanje konstitucionalnega zamuda v razvoju spolnih značilnosti od motenega reproduktivnega signala v hipotalamusu. To je še vedno področje specializiranih raziskav in rezultate je treba interpretirati skupaj z kliničnim pregledom, drugimi hormonskimi preiskavami in nadaljnjim spremljanjem [5,8].

Kako natančen je test za kisspeptin?

V enem raziskovanju, v katerem je sodelovalo 16 udeležencev, so zabeležili 100% občutljivosti in specifičnosti pri uporabi sprejetih mej vrednosti odziva. Ta impresivni rezultat pa se je nanašal na majhno vzorec in ne bi smel veljati kot jamstvo za enako natančnost v večjih populacijah. Potrebna je neodvisna validacija [8].

Ali je bilo kisspeptin-10 raziskano pri moških z sladkorno boleznijo?

Da. V kratkoročnem raziskovanju so pri moških s sladkorno boleznijo tipa 2 in blago hipogonadizmom opazili povečanje izločanja LH, poslabšanje pulzativnega izločanja LH ter povečanje testosterona med eksperimentalno izpostavitvijo. Rezultati potrjujejo sposobnost hormonskega sistema za odziv, vendar ne dokazujejo trajne učinkovitosti zdravljenja [7].

Ali lahko kisspeptin-10 podpira hujšanje?

Predstavljeni raziskavi ne potrjujejo izgube telesne mase kot kliničnega učinka zdravila KP-10. V eksperimentih so opazili spremembe koncentracije irizina pri moških ter spremembe signalizacije adipocitov v celicah ali živalskih modelih. Nobeno od teh rezultatov ne dokazuje zmanjšanja telesne mase pri ljudeh [9,24].

Ali je kisspeptin povezan s preddimferencialnim stanjem?

V nekaterih opazovalnih raziskavah so zabeležili nižje koncentracije spojin, povezanih s kisspeptinom, v krvi žensk, katerih nosečnosti so bile ovite s preeklampsijo. Opisano je bilo tudi povezavo z resnostjo bolezni in parametri rasti ploda. Rezultati kažejo na morebitno pomembnost kot biomarkerja, vendar ne potrjujejo vzročnega odnosa ali uporabnosti samostojnega diagnostičnega testa [16,18].

Ali lahko kisspeptin predvidi rezultate in vitro oploditve?

V enem od teh raziskav se je koncentracija kisspeptina v serumu spremenila v zgodnji nosečnosti po prenosu zamrznjenih in odmrznjenih zarodkov. Vendar pa hCG zagotavlja bolj koristne informacije o ocenjenih rezultatih, povezanih z spontanim splavom. Kisspeptin torej ni priznan nadomestek za standardno spremljanje nosečnosti [20].

Ali je kisspeptin-10 na voljo kot odobren zdravilni pripravek?

Raziskave, opisane v članku, ne potrjujejo, da je KP-10 široko dostopno in rutinsko predpisano zdravilo. Glavna dokumentirana uporaba v predstavljenem gradivu se nanaša na znanstvene raziskave in specializirane klinične študije. Regulativni status je treba preveriti za posamezen izdelek, indikacijo in državo, ne pa ga razlagati izključno na podlagi biološke aktivnosti peptida.

Zavrnitev odgovornosti

Ta članek predstavlja rezultate objavljenih znanstvenih raziskav ter informacije v viru. Njegova naloga je izključno izobraževalna in znanstveno-informacijska ter ne predstavlja zdravniške navodila. Eksperimentalne odmerke in načine dajanja so opisani le za prikaz metodologije raziskav. Rezultati laboratorijskih testov, poskusov na živalih, kratkotrajnih hormonskih sprememb in povezav med biomarkerji se ne smejo interpretirati kot dokaz o klinični učinkovitosti ali varnosti. Odločitve glede plodnosti, spolnega razvoja, nosečnosti in hormonskih motenj zahtevajo oceno ustrezno usposobljenega strokovnjaka.

Reference

1. Koysombat, Kanyada, Jovanna Tsoutsouki, Aaran H. Patel, Alexander N. Comninos, Waljit S. Dhillo in Ali Abbara. „Kisspeptin in nevrokinekina B: vloge v reproduktivnem zdravju.” Fiziološki pregledi(2025).
2. Gottsch, M.L., Clifton, D.K. in Steiner, R.A., 2009. Od KISS1 do kisspeptinov: zgodovinski pregled in predlagana nomenklatura. Peptidi, 30(1), str. 4-9. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0196978108002751
3. George, J. T., Veldhuis, J. D., Roseweir, A. K., Newton, C. L., Faccenda, E., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2011). Kisspeptin-10 je močan spodbujevalec LH in povečuje frekvenco pulza pri moških. Revija za klinično endokrinologijo in presnovo, 96(8), E1228–E1236. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0089 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3380939/
4. Ullah, H., Nabi, G., Zubair, H., Ullah, R., & Shahab, M. (2019). Starostno odvisne spremembe v odzivnosti reproduktivnega sistema na dajanje kisspeptina-10 pri zdravih moških. Andrologija, 51(4), e13219. https://doi.org/10.1111/and.13219 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30590872/
5. Chan, Y. M., Lippincott, M. F., Kusa, T. O., & Seminara, S. B. (2018). Različni odzivi na kisspeptin pri otrocih s zapoznelim puberteto. Vpogled v JCI, 3(8), e99109. https://doi.org/10.1172/jci.insight.99109 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5931121/
6. Lippincott, M. F., Chan, Y. M., Delaney, A., Rivera-Morales, D., Butler, J. P., & Seminara, S. B. (2016). Kisspeptin Responsiveness Signals Emergence of Reproductive Endocrine Activity: Implications for Human Puberty (Odzivnost na kispeptin signalizira nastanek reproduktivne endokrine aktivnosti: posledice za človeško puberteto). Revija za klinično endokrinologijo in presnovo, 101(8), 3061–3069. https://doi.org/10.1210/jc.2016-1545 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4971332/
7. George, J. T., Veldhuis, J. D., Tena-Sempere, M., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2013). Raziskovanje patofiziologije hipogonadizma pri moških s sladkorno boleznijo tipa 2: kisspeptin-10 spodbuja izločanje serumskega testosterona in LH pri moških s sladkorno boleznijo tipa 2 in blagim biokemičnim hipogonadizmom. Klinična endokrinologija, 79(1), 100–104. https://doi.org/10.1111/cen.12103 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23153270/
8. Chan, Y. M., Lippincott, M. F., Sales Barroso, P., Alleyn, C., Brodsky, J., Granados, H., Roberts, S. A., Sandler, C., Srivatsa, A., & Seminara, S. B. (2020). Uporaba kisspeptina za napovedovanje pubertetnih izidov pri mladostnikih z zamikom v puberteti. Revija za klinično endokrinologijo in presnovo, 105(8), e2717–e2725. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa162 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7282711/
9. Shamas, S., Rani, S., Afsheen, S., Shahab, M., Ejaz, R., Sadia, H., Khan, L., Rehman, T. U., Roshan, S., & Mayo, A. (2019). PROMJENE U OSLOVUJUJUĆEM IZLAZU IRISINA U ODGOVU NA DANAJNJU DONDONU PREPORODNE PIPTIN-10 U ŽENALT SA DEBLJOMLT KOŽOM I OBESE. Acta endocrinologica (Bukarešta, Romunija : 2005), 15(3), 283–288. https://doi.org/10.4183/aeb.2019.283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32010344/
10. Jayasena, C. N., Abbara, A., Narayanaswamy, S., Comninos, A. N., Ratnasabapathy, R., Bassett, P., Mogford, J. T., Malik, Z., Ghatei, M. A., Bloom, S. R., & Dhillo, W. S. (2015). Neposreden primerjava učinkov intravenskega kisspeptina-10, kisspeptina-54 in GnRH na izločanje gonadotropinov pri zdravih moških. Človeška reprodukcija (Oxford, Anglija), 30(8), 1934–1941. https://doi.org/10.1093/humrep/dev143 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26089302/
11. Jayasena, C. N., Nijher, G. M., Comninos, A. N., Abbara, A., Januszewki, A., Vaal, M. L., Sriskandarajah, L., Murphy, K. G., Farzad, Z., Ghatei, M. A., Bloom, S. R., & Dhillo, W. S. (2011). Učinki kisspeptina-10 na sproščanje reproduktivnih hormonov kažejo spolni dimorfizem pri ljudeh. Revija za klinično endokrinologijo in presnovo, 96(12), E1963–E1972. https://doi.org/10.1210/jc.2011-1408 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21976724/
12. Sitticharoon, C., Mutirangura, P., Chinachoti, T., Iamaroon, A., Triyasunant, N., Churintaraphan, M., Keadkraichaiwat, I., Maikaew, P., & Sririwichitchai, R. (2021). Povezave med koncentracijami serumskega kisspeptina in metabolnimi in reproduktivnimi parametri pri moških. Peptidi, 135, 170433. https://doi.org/10.1016/j.peptides.2020.170433 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33129892/
13. Millar, R. P., Sonigo, C., Anderson, R. A., George, J., Maione, L., Brailly-Tabard, S., Chanson, P., Binart, N. & Young, J. (2017). Reaktivacija hipotalamsko-hipofizno-jajničnega sistema z kisspeptinom-10 pri hiperprolaktinemih ženskah s kronično amenorejo. Journal of the Endocrine Society, 1(11), 1362–1371. https://doi.org/10.1210/js.2017-00328 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29264460/
14. Skorupskaite, K., George, J. T., Veldhuis, J. D., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2020). Interakcije kispeptina in nevrokinekina B pri modulaciji izločanja gonadotropinov pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov. Human reproduction (Oxford, Anglija), 35(6), 1421–1431. https://doi.org/10.1093/humrep/deaa104 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7316500/
15. Skorupskaite, K., George, J. T., Veldhuis, J. D., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2016). Interakcije med neurokininom B in kispeptinom pri mediatorju estrogenega odziva pri zdravih ženskah. Journal of clinical endocrinology and metabolism, 101(12), 4628–4636. https://doi.org/10.1210/jc.2016-2132 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5155690/
16. Al-Kaabi, M. A., Hamdan, F. B., & Al-Matubsi, H. (2020). Raven materinega kispeptina-10 v plazmi pri nosečnicah s prezgodnjo nosečnostjo in njena povezava s spremembami reproduktivnih hormonov. Revija za raziskave v porodništvu in ginekologiji, 46(4), 575–586. https://doi.org/10.1111/jog.14208 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32045961/
17. George, J. T., Anderson, R. A., & Millar, R. P. (2012). Spodbujanje izločanja gonadotropinov s piptin-10 pri ženskah je modulirano z odzivom spolnih steroidov. Human reproduction (Oxford, Anglija), 27(12), 3552–3559. https://doi.org/10.1093/humrep/des326 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22956346/
18. Ziyaraa, M. A., Hamdan, F. B., & Mousa, L. R. (2016). Korelacija ravni kisspeptina-10 in dobrobit fetusa pri bolnicah s preeklampsijo. Tajvanski časopis za porodništvo in ginekologijo, 55(6), 840–846. https://doi.org/10.1016/j.tjog.2015.10.028 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28040130/
19. Katirci, Y., Kocaman, A., & Ozdemir, A. Z. (2024). Raven ekspresije kisspeptina pri bolnicah z placenta previa: randomizirano preskušanje. Medicine, 103(28), e38866. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000038866 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11245181/
20. Hu, K. L., Zhang, Y., Yang, Z., Zhao, H., Xu, H., Yu, Y., & Li, R. (2019). Napovedna vrednost koncentracije serumskega kisspeptina 14 in 21 dni po prenosu zamrznjenih in ohlajenih zarodkov. Reproductive biomedicine online, 39(1), 161–167. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2019.03.202 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31230668/
21. Blasco, V., Pinto, F. M., Fernández-Atucha, A., González-Ravina, C., Fernández-Sánchez, M., & Candenas, L. (2020). Ženski neplodnost je povezana s spremenjeno ekspresijo receptorjev neurokinina B/neurokinina B in receptorjev kisspeptina/kisspeptina v granuloznih in kumuloznih celicah jajčnikov. Fertility and Sterility, 114(4), 869–878. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.05.006 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32811673/
22. Li, Z., Yang, X., Fu, R., Wu, Z., Xu, S., Jiao, J., Qian, M., Zhang, L., Wu, C., Xie, T., Yao, J., Wu, Z., Li, W., Ma, G., You, Y., Chen, Y., Zhang, H. K., Cheng, Y., Tang, X., Wu, P., … Xiao, J. (2024). Vezava kisspeptina-10 na Gpr54 v osteoklastih preprečuje izgubo kosti s sproščanjem Src-ove defosfiranja, ki ga sproži Dusp18. Nature communications, 15(1), 1300. https://doi.org/10.1038/s41467-024-44852-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38346942/
23. Orlando, G., Leone, S., Ferrante, C., Chiavaroli, A., Mollica, A., Stefanucci, A., Macedonio, G., Dimmito, M. P., Leporini, L., Menghini, L., Brunetti, L., & Recinella, L. (2018). Učinki kispseptina-10 na hipotalamski neuropeptide in nevrotransmkatorje, ki sodelujejo pri uravnavanju apetita. Molecules (Basel, Švica), 23(12), 3071. https://doi.org/10.3390/molecules23123071 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30477219/
24. Pruszyńska-Oszmałek, E., Kołodziejski, P. A., Sassek, M., & Sliwowska, J. H. (2017). Kisspeptin-10 zavira proliferacijo in uravnava procese lipolize in lipogeneze v celicah 3T3-L1 ter izoliranih podočnjikih podgan. Endocrine, 56(1), 54–64. https://doi.org/10.1007/s12020-017-1248-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28194651/
25. Yu, H., Xie, M., Liufu, X., Xu, Y., & Chen, L. (2025). Kisspeptin-10 preprečuje razvoj cerebralnih aneurizm z zmanjšanjem ekspresije Egr-1. CNS neuroscience & therapeutics, 31(5), e70413. https://doi.org/10.1111/cns.70413 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40384564/
26. Qiu, J., Chen, G., Peng, G., Qu, G., Ren, T., & Deng, J. (2025). Kispeptin-10 ščiti pred senescento hondrocitov, ki ga povzroča TNF-α, prek signala SIRT1/p53/p21. Journal of biochemical and molecular toxicology, 39(6), e70298. https://doi.org/10.1002/jbt.70298 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40400312/
27. Serhatlioglu, I., Kacar, E., Yardimci, A., Ulker Ertugrul, N., Bulmus, O., Ercan, Z., & Kelestimur, H. (2024). Antidepresivni učinki kisspeptina-10 se v moških podganah obrnejo z antagonističnim peptidom 234 za kisspeptin. Cellular and molecular biology (Noisy-le-Grand, Francija), 70(10), 91–97. https://doi.org/10.14715/cmb/2024.70.10.13 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39605118/
28. Thompson, E. L., Patterson, M., Murphy, K. G., Smith, K. L., Dhillo, W. S., Todd, J. F., Ghatei, M. A., & Bloom, S. R. (2004). Osrednje in periferno dajanje kisspeptina-10 spodbuja hipotalamoid-hipofizno-gonadalni sistem. Journal of neuroendocrinology, 16(10), 850–858. https://doi.org/10.1111/j.1365-2826.2004.01240.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15500545/
29. Santos, L. C., Dos Anjos Cordeiro, J. M., Cunha, M. C. D. S. G., Santos, B. R., Oliveira, L. S., da Silva, A. L., Barbosa, E. M., Niella, R. V., de Freitas, G. J. C., Santos, D. A., Serakides, R., Ocarino, N. M., Borges, S. C., de Lavor, M. S. L., in Silva, J. F. (2024). Kisspeptin-10 izboljša redoks status testisov, vendar ne spremeni odprtih proteinih odzivov (UPR), ki jih hipotiroidizem v modelu na podganah downregulira. Mednarodni časopis za molekularne vede, 25(3), 1514. https://doi.org/10.3390/ijms25031514 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38338793/
30. Akkaya, H., Kilic, E., Dinc, S. E., & Yilmaz, B. (2014). Postakutni učinki kisspeptina-10 na nevronsko poškodbo, povzročeno z L-metioninom, pri podganah. Journal of biochemical and molecular toxicology, 28(8), 373–377. https://doi.org/10.1002/jbt.21573 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24863683/
31. Simon, C., Soga, T., & Parhar, I. (2023). Kisspeptin-10 blaži mitohondrijsko apoptozo, ki jo povzroča α-sinuklein, pri nevronih, pridobljenih iz SH-SY5Y, z neodvisnim mehanizmom delovanja na receptor za kisspeptin. Mednarodni časopis za molekularne vede, 24(7), 6056. https://doi.org/10.3390/ijms24076056 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37047030/
32. Akkaya, H., Sümer, E., Kutlu, S., Solak, H., & Yılmaz, B. (2022). Kakšni so zaščitni učinki uporabe preiskemijske injekcije preiskemina-10 proti poškodbi striata zaradi ishemije/reperfuzije pri miših? Turški medicinski časopis, 52(5), 1532–1542. https://doi.org/10.55730/1300-0144.5493 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36422497/
33. Akkaya, H., Eyuboglu, S., Erkanlı Senturk, G., & Yilmaz, B. (2017). Raziskava učinkov kisspeptina-10 na lipidno peroksidacijo zaradi metionina v tkivu modih mladih podgan. Journal of biochemical and molecular toxicology, 31(5), 10.1002/jbt.21881. https://doi.org/10.1002/jbt.21881 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27900820/
34. Fatima, I., & Qureshi, I. Z. (2022). Dajanje intraperitonealnega kisspeptina-10 izboljša reproduktivno toksičnost zaradi natrijevega arsenita pri odraslih samčih miših. Andrologia, 54(3), e14347. https://doi.org/10.1111/and.14347 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34897760/
35. Hellier, Vincent; Brock, Olivier; Bakker, Julie . (2019). Vloga kisspeptina pri spolnem vedenju. Seminars in reproduktivno medicino, 37(02), 084–092. doi:10.1055/s-0039-3400992 https://pismin.com/10.1055/s-0039-3400992
36. Güvenç, M. & Aksakal, M. (2018). Uravnavači učinek kispeptina-10 na poškodbe sperme in oksidativni stres v testisih, ki jih povzroča metotreksat, pri podganah. Andrologia, 50(8), e13057. https://doi.org/10.1111/and.13057 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29862548/
37. Mattam, U., Talari, N. K., Paripati, A. K., Krishnamoorthy, T., & Sepuri, N. B. V. (2021). Kisspeptin ohranja mitohondrijske funkcije z indukcijo mitofagije in autofagije v hipokampusu možganov in človeških nevronskih celicah pri starajočih podganah. Biochimica et biophysica acta. Molecular cell research, 1868(1), 118852. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2020.118852 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32926943/
38. Kadokawa, H., Matsui, M., Hayashi, K., Matsunaga, N., Kawashima, C., Shimizu, T., Kida, K., & Miyamoto, A. (2008). Periferna uporaba kisspeptina-10 povečuje koncentracije GH ter LH v plazmi pri prepubertalnih holštajnskih jalavicah. Journal of endocrinology, 196(2), 331–334. https://doi.org/10.1677/JOE-07-0504 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252956/
39. Suzuki, S., Kadokawa, H., & Hashizume, T. (2008). Neposredna stimulacija s peptidom kisspeptin-10 pri izločanju luteinizirajočega hormona iz prednje hipofize goveda in prašičev. Animal Reproduction Science, 103(3-4), 360-365. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378432007002035
40. Redmond, J. S., Macedo, G. G., Velez, I. C., Caraty, A., Williams, G. L., & Amstalden, M. (2011). Kisspeptin aktivira os hipotalamsko-adenohipofizno-gonadalen v priprebelnih ovčjih jagnjetih. Reproduction (Cambridge, Anglija), 141(4), 541–548. https://doi.org/10.1530/REP-10-0467 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21273366/