الكيسپيستين والكيسپيستين-10 (KP-10): آليات العمل والبحوث على البشر واتجاهات جديدة في البحث

الكيسوبيبتين هو بروتين إشارة طبيعي في الجسم يلعب دورًا مهمًا في تنظيم وظائف الجهاز التناسلي البشري [1]. وهو أحد العناصر الأساسية في محور الغدة النخامية والبروستاتا والأوردة (HPG)، وهو شبكة هرمونية تشارك في التطور الجنسي ووظائف المبيض والمهاد وتنظيم الخصوبة. ضمن هذا الجهاز العصبي، تفرز الخلايا الجرثومية في الغدة النخامية هورمون الغدية (GnRH) الذي يحفز الغدة النخامية على إفراز هرمون اللوتينين (LH) وهرمون فوليكولوتيرون (FSH). وتشارك هورمونات الغدية هذه في نمو البويضة، وإفراز البويضة، وتوليد هرمون التستوستيرون وإنتاج الحيوانات المنوية.

تم تحديد جين KISS1 لأول مرة في عام 1996 أثناء دراسات متعلقة بالإنتشار الخبيث. يشار إلى هذا الجين باسم هيرشي بسبب المدينة التي يقع فيها، وهي هيرشي، بولاية بنسلفانيا، والتي تُعرف بمنتجات الشوكولاتة الشهيرة Kiss (1،2). أظهرت اكتشافات لاحقة أن الإشارة إلى الكيسبيبيتين هي عامل مهم في تنظيم نمو الجهاز التناسلي. تتصل الكيسبيبيتينات بمستقبلات KISS1R، المعروفة أيضًا باسم GPR54، الموجودة على الخلايا العصبية المشاركة في تنظيم GnRH. أظهرت الدراسات الجينية والتجريبية أن اضطرابات هذا الجهاز الإشاراتي قد تسبب اضطرابات في نمو الجنس والوظائف التناسلية [1،2].

إن الخلايا الكيسيبيتونية تجمع الإشارات التناظرية المستمدة من الهرمونات الجنسية، بما في ذلك الإستروجين والبروستاجلاندين، مع الإشارات الأيضية مثل اللبتين والإنسولين. كما أنها تتفاعل مع أنظمة إشارات أخرى، بما في ذلك GABA، النورإيبروبيد Y، والسيروتونين [1]. وبذلك فإن الكيسيبيتينتين يشكل نقطة تواصل مهمة بين وظائف التكاثر الفسيولوجية، والحالة الأيضية للجسم، والتواصل العصبي.

تُؤدي معالجة بروتين السلسلة الأساسية المبرمج من خلال جين KISS1 إلى إنتاج عدة بروتينات نشطة، بما في ذلك كيسبيبتين-54 وكسبيبتين-14 وكسبيبتين-13 وكسبيبتين-10. وتتضمن هذه الأجزاء منطقة C-terminalية ذات أهمية بيولوجية مشتركة. ويُشار إلى كيسبيبتين-10 بإسم KP-10، وهي الأقصر بين الأجزاء النشطة الأكثر دراسة، وتتسم بقدرة على تحفيز مستقبل KISS1R [1,2].

كيف يعمل كيسپيپتين-10؟

تنشط كيسپيستين-10 الإشارة المرتبطة بمستقبلات KISS1R، مما يتسبب في إفراز GnRH، ومن ثم إفراز LH وFSH. اعتمادًا على الظروف الفيزيولوجية، قد تؤثر هذه التغييرات على مستويات الإستروجين والبروجسترون. يعتمد حجم الاستجابة، في جملة أمور أخرى، على الجنس والعمر ومرحلة الدورة الشهرية، والنشاط الأولي للجهاز الهرموني، والظروف التجريبية [1].

في الدراسات على البشر، تم تحليل KP-10 كأداة لتحديد وظائف الهرمونات الجنسية وتقييم اضطرابات النضج الجنسي. أما الأبحاث الأخرى فقد ركزت على أهميتها المحتملة في الطب التناسلي. ومع ذلك، فإن ملاحظة الزيادة المؤقتة في مستويات هرمونات التكاثر لا تعني بالضرورة تحسن في الخصوبة أو فوائد سريرية طويلة الأمد.

إلى جانب هذا التطور، قام الباحثون بدراسة الإشارات الكيسوبيتينية في سياق التمثيل الغذائي، والولادة، وعلم الأنسجة، والطرق المرتبطة بالتوتر، ووظيفة الأوعية الدموية، ونشاط الخلايا العصبية. ومع ذلك، فإن جزء كبير من هذه الأدلة الأوسع نطاقاً جاء من عينات خلايا عصبية أو تجارب على الحيوانات، وليس من دراسات سريرية مع البشر.

كيسپيستين-10 لدى الرجال: نتائج دراسات أجريت على البشر

الاستجابة الهرمونية القصيرة الأمد والمستمرة

درس جورج وزملاؤه (2011) تأثير التعرض الوريدي لـ KP-10 على الرجال البالغين الأصحاء، باستخدام كل من الإعاقات القصيرة والطويلة الأمد [3]. أدى التعرض التجريبي المحدود بمقدار 1 µg/kg إلى زيادة بنسبة ثلاث مرات في LH خلال 30 دقيقة. ارتفع تركيز FSH بشكل طفيف، بينما لم يتم ملاحظة أي زيادة فورية في هرمون التستوستيرون. عند كمية أكبر من الاختبارات، التي بلغت 3 µg/kg، كانت استجابة LH أقل قوة. هذا يشير إلى أن العلاقة بين كمية الحمض الأميني والرد الهرموني لم تكن مجرد خطية.

خلال حقن لمدة 22.5 ساعة، وبسرعة 4 µg/kg/h، بقي مستوى LH مرتفعًا، وارتفع مستوى هرمون التستوستيرون بنسبة 44%. لم يلاحظ الباحثون انخفاضًا واضحًا في معدل الاستجابة الهرمونية خلال هذه الفترة. تزيد حقن السرعة الأقل أيضًا من كثافة وتواتر نبضات LH. تشير النتائج إلى أن KP-10 قد يؤثر على كل من كمية LH المنبعثة ومدة النمط الزمني لإطلاقه في ظل ظروف الاختبار المراقبة. ومع ذلك، لا تحدد هذه النتائج نظامًا سريريًا مناسبًا أو نتائج علاجية طويلة الأمد [3].

هل العمر يؤثر على الاستجابة لـ kisspeptin-10؟

أجرى أوله وزملاؤه (2019) مقارنة بين الرجال الشباب الأصحاء والرجال في منتصف العمر والمشاركين الأكبر سنًا بعد تعرض واحدي مرات إيصال الدم المخبري إلى 1 µg/kg [4]. ارتفع مستوى LH في جميع الفئات العمرية الثلاث، مما يشير إلى استمرار القدرة على الاستجابة في المسار القوقعي الغدائي. ومع ذلك، لوحظ ارتفاع كبير في هرمون التستوستيرون بشكل رئيسي لدى المشاركين الأصغر سناً.

تُشير هذه الفروق إلى أن ارتفاع مستويات LH قد لا يؤدي إلى نفس الاستجابة الهرمونية لدى الخصيتين في كل عمر. ومن بين التفسيرات الممكنة، هناك تغيرات في وظائف خلايا ليديجو المرتبطة بالعمر. ومع ذلك، فإن الدراسة وحدها لا تسمح بتحديد المبدأ الدقيق للعملية أو توقع فعالية العلاج [4].

الرجال المصابون بمرض السكري من النوع 2 ومرض الذكورة الخفيف

درس جورج وزملاؤه (2013) PK-10 لدى الرجال المصابين بداء السكري من النوع 2 والتهاب الغدة النخامية الصبغي المعتمد بيولوجيًا، مقارنته مع المشاركين الأصحاء [7]. بعد التعرض الدوائي عن طريق الحقن الوريدي الذي بلغ 0.3 ميكروغرام/كيلوغرام، ارتفع مستوى LH من 5.5 إلى 13.9 وحدة/لتر لدى الرجال الأصحاء، ومن 4.7 إلى 10.7 وحدة/لتر لدى المشاركين المصابين بداء السكري. وكانت شدة الاستجابة متساوية بشكل أساسي بين الفئات.

في الجزء الثاني من الدراسة، الذي شمل حقنًا لمدة 11 ساعة لدى الرجال المصابين بمرض السكري، ارتفع مستوى LH من 3.9 إلى 20.7 IU/l. زاد تركيز هرمون التستوستيرون بنسبة 34%، من 8.5 إلى 11.4 نمول/لتر. كما زادت وتيرة نبضات LH، وكانت إفرازات LH الكلية أعلى بنحو أربعة أضعاف. هذه التغيرات الهرمونية القصيرة الأمد تبرر إجراء مزيد من الدراسات حول التحكم في الغدة النخامية في أمراض الأيض. إلا أن هذه الدراسات لا تثبت استعادة مستويات هرمون التستوستيرون بشكل دائم أو التوافق مع الطرق العلاجية المقبولة [7].

مقارنة KP-10 و kisspeptin-54 و GnRH

قام جايسانا وزملاؤه (2015) بمقارنة مباشرة الاستجابة الغددية لكيسبيبيتين-10 وكيسبيبيتين-54 وGnRH لدى الرجال الأصحاء [10]. كل من شفرات كيسبيبيتين زاد من إفراز LH و FSH مع زيادة التعرض التجريبي. عند سرعة حقن 1.0 نمول/كجم/ساعة، كان مجال منحنى تركيز LH هو 10.8 h·IU/l بالنسبة لـ KP-10 و14.4 h·IU/l بالنسبة لكيسبيبيتين-54، مقارنةً بـ 34.1 h·IU/l لـ GnRH.

تشير النتائج إلى أن كلا الجزءين من كيسبيبتين يمكن أن يحفّزا إنتاج الهورمونات الغدية، على الرغم من أن الاستجابة LH كانت أضعف في الظروف المُرْجِعَة في دراستنا مقارنةً بالاستجابة بعد GnRH. وتتطلب الفرضيات المتعلقة بالتحذيرات الفسيولوجية أو التخفيف الأقل من الوظيفة الإحداثية مزيدًا من التقييم، ولا يمكن أن تنشأ حصريًا من مقارنة الاستجابات الهرمونية [10].

الفرق بين الجنسين ومراحل دورة الحيض

درس جايسانا وزملاؤه (2011) الاختلافات في الاستجابة لـ KP-10 بين الرجال والنساء الذين كانوا في مراحل مختلفة من دورة الحيض، [11]. لدى الرجال، أدت الكميات التجريبية التي تبلغ 0.3 نمول/كيلوغرام إلى ارتفاع سريع في LH من حوالي 4 IU/ل إلى أكثر من 10 IU/ل. وفي الوقت نفسه، تزايد تركيز FSH خلال 30 دقيقة بنحو 40%.

لم يتم ملاحظة أي استجابة هرمونية هورمونية هامة لدى النساء في المرحلة المبكرة من مرحلة البلازما، حتى عند التعرض التجريبي الأكبر، والذي يبلغ 32 نمول/كيلوغرام. وبالنسبة للمرحلة قبل الإباضية، كانت التعرضة البالغة 10 نمول/كيلوغرام مرتبطة بزيادة في هرمون LH بنحو 3 IU/لتر وHormone FSH بنحو 1 IU/لتر. وتؤكد هذه النتائج على أهمية البيئة الهرمونية، لا سيما تركيز الإستروجين، للاستجابة للإشارة الكيسوبتينية [11].

كيسپيستين-10 لدى النساء: دراسات عن الجهاز الهرموني التناسلي

عدم حدوث الدورة الشهرية بسبب ارتفاع مستويات البرولاكتين

درس ماريل وزملاؤه (2017) امرأتين يعانين من انقطاع الطمث المرتبطًا بداءات هورموني المورفين، ولم تسفر معالجة الأفيونات عن استجابة كافية [13]. وقد خضعت كل مشاركة لفترة رصد باستخدام الدواء الوهمي وجلسة حقن KP-10 لمدة 12 ساعة. أثناء التعرض لكيسبيبيتين، ارتفع مستوى LH بأكثر من 200%، و FSH بأكثر من 100%، وأستروجين بنحو أربعة إلى ستة أضعاف. كما ظهر أيضًا إفراز LH متقطع، والذي لم يتم ملاحظته بنفس القدر خلال فترة الدواء الوهمي.

تشير النتائج إلى أن الاستثارة الإشارات الكيسيبيتينية قد تؤدي إلى إعادة تنشيط بعض مكونات الجهاز الهرموني التناسلي على الرغم من ارتفاع مستويات البرولاكتين. ومع ذلك، فإن الدراسة الفسيولوجية التي شملت شخصين فقط لا تسمح بتأكيد استعادة الخصوبة أو فعالية الحمل أو فائدتها في العلاج الروتيني [13].

تجمع البويضات المفرطة والناجم عن النيوكينين B

درس سكوروبسكايت وزملاؤه (2020) عشر نساء مصابات بمتلازمة تخثر البويضات (PCOS) لتحليل تفاعلات بين إشارات كيسبيبتين ونوريكينين B (NKB) [14]. حصلت المشاركات على مادة مضادة لنوريكينين-3 (MLE4901) لمدة سبعة أيام، ثم خضعت لإجراء حقن تجريبية بـ KP-10. قلل حجب إشارات NKB من مستويات LH وFSH، وأبطأ معدل إفراز LH في الدقائق. أدى التعرض لاحقًا لـ KP-10 إلى زيادة إجمالي إفراز LH، وتيرة النبض، وكمية الهرمون المنبعثة في كل نبضة، على الرغم من استمرار حجب مستقبلات NKB.

في المقارنة مع LH وحده، ارتفع FSH بنسبة تزيد عن 150%، بينما ارتفع FSH بنسبة حوالي 40%. أثناء تثبيط NKB، تغير أيضًا العلاقة النموذجية بين الاستراديول والردة LH. يساعد هذا البحث على تمييز العناصر في شبكة الإشارات التناسلية، لكنه لا يثبت تحسين الخصوبة أو فرص الحمل أو نتائج سريرية أخرى لدى النساء المصابات بمتلازمة تكيس المبايض [14].

التفاعل التنازلي للإسترايدول والمنع NKB

في دراسة متزامنة أخرى، شاركت 20 امرأة صحية قبل سن انقطاع الطمث في دراسة سكوروبسكايت وزملاؤه (2016). قام الباحثون بتحليل تأثير KP-10 أثناء التعرض للإستروجين وحجب مستقبلات الناقل العصبي النوركيني-3 باستخدام AZD4901 [15]. ارتفع مستوى LH من حوالي 3 IU/ل إلى أكثر من 16 IU/ل في نهاية فترة حقن KP-10. في ظل الظروف المذكورة، استمر المستوى المرتفع لمدة لا تقل عن 16 ساعة. كما زادت وتيرة وتدفق نبضات LH وارتفاع مستوى FSH.

وقد قلل حظر NKB من الوقت الكلي الذي يستغرق في استمرار ارتفاع LH، لكنه لم يزيل الاستجابة لـ kisspeptin. وتشير النتائج إلى أن هذه المسارات تشارك جزئياً بشكل مستقل في الربط الانتقائي للإستروجين. وتتمثل أهميتها في المقام الأول في علم وظائف الأعضاء، وليس في تأكيد فعالية طريقة علاج اضطرابات الإباضة [15].

الحالة الهرمونية واستخدام وسائل منع الحمل

قام جورج ومساعدوه (2012) بمقارنة 34 امرأة في أربعة ظروف هرمونية مختلفة: في المرحلة السابقة للتبويض، بعد انقطاع الطمث، أثناء استخدام وسائل منع الحمل عن طريق الفم المركبة، وفي أثناء استخدام جهاز استشعار يحتوي على بروجيستاجين طويل المفعول [17]. ارتفع تركيز LH بشكل كبير لدى النساء في المرحلة السابقة للتبويض ونساء الأجهزة الاستشعارية، لكن ليس لدى النساء اللواتي يستخدمن وسائل منع الحمل عن طريق الفم المركبة. تم تسجيل أعلى مستويات الارتفاع في LH لدى النساء بعد انقطاع الطمث، حيث ارتفع تركيزه أكثر من ضعف المستوى القياسي. وكان هذا أيضًا هو المجموعة الوحيدة التي لوحظ فيها ارتفاع كبير في FSH.

كان ارتفاع LH لدى المشاركات بعد انقطاع الطمث أكبر بنسبة 2.3 مرة مقارنةً بمجموعة البولية، بينما كانت الاستجابة LH لدى النساء اللواتي يتناولن وسائل منع الحمل المعقدة أقل بنسبة حوالي 60%. تؤكد هذه الملاحظات أن الاستجابة لكيسبيبيتين تتوقف على السياق الهرموني. ومع ذلك، لا ينبغي الاستناد إليها كأساس عالمي، حيث أن انخفاض مستويات الأستروجين يزداد دائمًا أو ينقص دائمًا من حساسية الاستجابة لكيسبيبيتين، لأن الدراسات شملت مجموعات سكانية وظروف مختلفة [17].

التبليغ في البويضات وعدم الخصوبة

درس بلوسكو وزملاؤه (2020) خلايا البويضة والخلية الجدارية الرحمية المستمدة من 56 امرأة تم علاجهن بسبب العقم. تم مقارنة النتائج مع عينات من 30 امرأة صحية من المانحين للخلايا المخصبة [21]. شملت المجموعة المعالجة بسبب العقم النساء في سن الشيخوخة، والمرضى الذين يعانون من داء المبيضات، والمرضى الذين يعانون من استجابة ضعيفة للخلايا المبيضية. كانت مستويات mRNA KISS1 أقل بنحو 52% في خلايا البويضة الجدارية لدى المشاركات المصابات باضطرابات، ولا سيما لدى النساء الأكبر سناً. كانت مستويات TAC3 وTACR3 المرتبطة بإشارات NKB في بعض المجموعات الفرعية أقل حتى بـ 20 ضعفًا.

تشير الاختلافات الجزيئية إلى وجود رابط بين الإشارة المحلية المعيبة والعمليات غير الطبيعية في المبيض. نظرًا لأن الدراسة ركزت على التعبير الجيني وليس على استخدام CP-10، فلا يمكن تحديد ما إذا كان تناول كيسيبتين يعزز جودة الخلايا المبيضية أو الإخصاب أو نمو الجنين [21].

إلى جانب التطوير: الأبحاث على الحيوانات والمختبر

تخص النتائج الواردة أدناه أنظمة تجريبية. ولا تمثل هذه النتائج آثارًا سريرية مؤكدة لـ KP-10 لدى البشر.

تجديد العظام والنشاط الخاص بأوستيكلاستات

العلماء (2024) قاموا بدراسة الفئران المصابة بإضطرابات إشارات مرتبطة بـ Kiss1، Gpr54 أو Dusp18 [22]. في هذه الحيوانات، ظهر انخفاض كبير في كتلة العظام، وتُقدَّر انخفاض حجم وكتلة العظام بنسبة تصل إلى 40%. خلال ثمانية أسابيع، أدى استخدام KP-10 ومثاله المحدد لنسيج العظام (DSS)₆-KP-10 إلى تحسين مؤشرات العظام في النماذج التجريبية. انخفض نشاط العظام الجذعية بنسبة حوالي 30-50%، بينما كان العلاج المحدد لنسيج العظام يسبب تغيرات هرمونية طفيفة نسبيًا.

أظهرت الدراسات الكيميائية وجود GPR54 وDusp18 وتأثير ضعف إشارة Src في تنظيم أوعية العظام. وتحدد النتائج مسارًا مهمًا محتملًا في علم الأنسجة العظمية، لكنها لا تؤكد فعالية علاج هشاشة العظام أو سلامته لدى البشر [22].

الإشارات القشبية المرتبطة بالجوع

استخدم أورلاندو ومؤلفوه (2018) نموذج خلية الغدة النخامية في الفئران لدراسة تأثير KP-10 على الجزيئات المرتبطة بتنظيم الشهية [23]. عند مستويات أعلى من التجربة، زادت إفراز الجين النائوروبيتيد Y أكثر من ضعفي مستويات العادة، بينما انخفض مستوى BDNF بنحو 35%. انخفضت مستويات الدوبامين والسرتونين بنحو 30–35%، وترافقت هذه التغيرات مع ارتفاع مستويات مركباتها الأيضية.

تشير النتائج التي تم الحصول عليها على المستوى الخلوي إلى تغييرات في التمثيل الغذائي للأحماض الأمينية والإشارات المرتبطة بالجوع. ومع ذلك، لا تثبت هذه النتائج زيادة في استهلاك الطعام أو زيادة في الوزن أو آثارًا بدنية دائمة لدى البشر [23].

تطور الأيضيات الدهنية وتفاعلات الدهون

درس بروسينسكا-أوسماليك وزملاؤه (2017) فيروس KP-10 في خلايا 3T3-L1 وفي الأيضوبيات الأيضوبية المستقاة من الفئران [24]. لاحظ الباحثون انخفاضًا في نمو الخلايا أو في المعلمات المرتبطة بتطورها بنسبة حوالي 25–35%، بالإضافة إلى انخفاض في مستوى إنتاج عوامل الأيض الدهني مثل PPAR-γ وC/EBP-β. ارتفعت أيض الدهون بنسبة حوالي 30%، بينما زادت إفراز البروتينات المرتبطة بتحلل الدهون، بما في ذلك بيريليبين والبروتينات الكيميائية للهورمونات، أكثر من ضعفها.

تراجعت حساسية الأنسولين وتخزين الجلوكوز بنحو 20-25%. ارتفع مستوى الليبتين بنحو 25%، بينما انخفض مستوى الأديونيكتينين بنحو 30%. تشير هذه النتائج المتنوعة إلى أن KP-10 قد يؤثر على بيولوجيا الأيضيات الدهنية في الأنظمة التجريبية، لكنها لا تؤكد وجود تأثير مفيد في التحكم في الوزن [24].

نماذج الأوعية الدموية في الدماغ

درس يوي وزملاؤه (2025) PK-10 في نماذج عصبية الدماغ والخلايا البشرية لورم الأوعية الدماغية [25]. بعد أربعة أسابيع، كانت أحجام تجمعات الدماغ والحالة الالتهابية أقل لدى الفئران المعالجة بنحو 40-60 بالمائة. انخفضت إفرازات MMP-9 وVEGF-A، وتحسنت حالة جدران الأوعية الدموية، وتناقص تراكم الخلايا الالتهابية.

لم يتم استنساخ هذه الآثار في الفئران التي عانت من نقص GPR54، مما يشير إلى وجود هذا المستقبل. كما أشارت تجارب الخلايا الليفية إلى حدوث تثبيط للإشارات المرتبطة بـ Egr-1. هذه هي ملاحظات تحليلة واعدة، لكنها لا تشكل دليلاً على أن KP-10 يمكنها منع انقباض الأوعية الدموية أو أن تكون بديلاً عن الإجراءات السريرية المعترف بها [25].

تجدّد خلايا الغضاريف والتوتر الالتهابي

درس كيو وزملاؤه (2025) شارد الخلايا الدماغية التي عولجت بمضادات TNF-α كنموذج للشيخوخة الخلوية المرتبطة بالتهاب [26]. وقد أظهر أكثر من 55% خلية معرضة للإجهاد سمات مرتبطة بالشيخوخة، وانخفضت نشاط التيلوميراز بنحو 45%. عند التعرض لـ KP-10 بمستوى 100 nM، انخفضت نسبة الخلايا المتدهورة إلى حوالي 29%، بينما عاد نشاط التيلوميراز إلى حوالي 90% من المستوى المرجعي.

ارتفع مستوى بروتين SIRT1 بمقدار 2.1 مرة، بينما انخفضت مستويات p53 وp21 بنسبة حوالي 40% و55% على التوالي. ولقد أدى تثبيط SIRT1 إلى القضاء على جزء كبير من الاستجابة الملاحظة. كما عادت التعبير عن GPR54، الذي كان منخفضًا سابقًا بنسبة حوالي 60% بعد التعرض لـ TNF-α، أيضًا. وتتضمن النتائج المسارات الجزيئية للخلايا ولا تتيح التأكيد على تباطؤ تقدم مرض التهاب المفاصل المزمن لدى المرضى [26].

السلوك المرتبط بالتوتر لدى الفئران

درس سيرحاتلوغلو وزملاؤه (2024) مادة KP-10 في نموذج سلوكي للدجاجة [27]. الحقن التجريبي في الجهاز العصبي المركزي قلل من وقت الراحة في اختبار السباحة القسري بنحو 45%. إغلاق مستقبل الكيسيبستين القابل للاتصال قلل من التأثير الملاحظ. تعريض إشارة α₂-adrenergica أو السيروتونينية 5-HT₂ إلى الضرر قلل من الاستجابة بنحو 40%، بينما بقيت النشاط الحركي العام بشكل عام دون تغيير إلى حد كبير.

تشير النتائج إلى مشاركة آليات تعتمد على المستقبلات ومرتبطة بمستقبلات عصبيّة في النموذج المعني للمتجرّب. ومع ذلك، فإن نتيجة اختبار السباحة القسريّة لا تعادل التعرّف السريري أو تأكيد فعالية مضادّة للاكتئاب لدى البشر [27].

تفعيل الهرمونات التناسلية بشكل تجريبي في الفئران

أظهرت دراسة لـ Thompson وزملاؤه (2004) استجابة هرمونية قوية لـ KP-10 لدى الفئران [28]. بعد إعطاء LH إلى الجهاز العصبي المركزي، ارتفع LH بنحو 400%، FSH بنحو 60%، وتضاعف تركيز هرمون التستوستيرون تقريباً خلال ساعة. كما تسبب التطبيق المحيطي تغييرات هرمونية. في الأجهزة الغدية، ارتفع إفراز GnRH بنحو 200–300%، بينما لم يتم التعبير عن أي تأثير مباشر على الغدة الدرقية في هذه التجارب المحددة.

تؤكد الدراسات الميدانية على الدور المركزي للإشارات الجنينية، مع إبقاء إمكانية حدوث اختلافات تبعًا للنوع والنوعية الخاصة بالجرعة في الاستجابة المباشرة من الغدة النخامية [28].

الضغط الأكسدة في الخصيتين لدى الفئران المصابة بداء خلل الغدة الدرقية

قام سانتوس وزملاؤه (2024) بتقييم KP-10 في نموذج ذبياني لخلل المناعة الذاتية المزمن [29]. ارتبطت التدخلات التي تمت دراستها بإعادة تنشيط بروتينات SOD1 وGPx1 المرتبطة بالحماية المضادة للأكسدة إلى مستويات المرجعية. انخفضت معلمات الضغط التأكسدي المرتبطة بالنيتروكسيد الأزيوتي حوالي 50%، وتناقص حدوث موت الخلايا التناسلية. ومع ذلك، لم يعكس KP-10 انخفاض التعبير الجيني للردات على البروتينات غير الصحيحة.

تشير النتائج إلى تغييرات انتقائية في مسارات التوتر الأكسدية، دون استعادة كاملة لعمليات الأنسجة الحيوية المعالَجة جميعها. لا تؤكد هذه النتائج على استمرار الخصوبة لدى الرجال المصابين بأمراض الغدة الدرقية [29].

تلف الخلايا العصبية الناجم عن L-methionine

أكيا وأصحاب الدراسة (2014) قاموا بدراسة KP-10 بعد تعرض الخلايا العصبية إلى تلف كيميائي في الفئران [30]. مقارنةً بالحيوانات غير المعالجة التي تعرضت للتلف، لوحظ انخفاض في انقسام الحمض النووي، وتخفيض بنسبة 40–60 في المائة في تحلل الدهون، وزيادة بنسبة تقارب ضعف في تركيز الجلوتاثيون، وزيادة بنسبة تزيد عن قيم المراقبة في نشاط التفاعلات المتبادلة.

تشير هذه النقاط الكيميائية النهائية إلى تأثير على التوازن الأكسدة-الاستقلابية في النموذج التجريبي للتلف. ومع ذلك، فإنها لا تسمح بتأكيد تأثيرها على الوقاية من الأمراض العصبية لدى البشر [30].

ال-سنيكلينا والنماذج الجزيئية المرتبطة بمرض باركنسون

درس سيمون وزملاؤه (2023) عامل KP-10 في خلايا عصبية مستمدة من سلالة SH-SY5Y، وقد عانى منها تأثيرات تكسينية مرتبطة بـ α-synuclein [31]. أدى KP-10 إلى انخفاض في موت الخلايا بنحو النصف، وتحسين في الخصائص الميتوبلازمية، وتقليل في تراكم α-synuclein بنحو 30%. استمرت بعض الآثار رغم حظر KISS1R، مما يشير إلى آلية قد لا تعتمد بالكامل على المستقبلات الكيميائية التقليدية لـ kisspeptin.

تُعد الملاحظات من المختبرات الحيوانية مهمة لدراسات آليات الخرف. إلا أنها لا تثبت فعالية علاج مرض باركنسون لدى البشر [31].

نزيف الدماغ والتعافي بعده

أكيا وأصحاب الدراسة (2022) قاموا بدراسة تعرض الفئران المصابة بتلف الأوعية الدموية نتيجة النقص في التروية الدموية وإعادة التغذية [32]. في ظل الظروف التجريبية المذكورة، كان إفراز الدوبامين أقل بنحو 40 بالمائة، وبالإضافة إلى ذلك، لوحظت تغييرات في استجابة الخلايا الليمفاوية. ومع ذلك، لم يحدث تحسن متسق في مؤشرات التلف الأكسدة وتغيرات الدهون.

تشير النتائج غير الواضحة إلى أن KP-10 قد يؤثر على عناصر مختارة من استجابة الأنسجة للتلف، دون منع التلف الأوسع للنسيج. من السابق لأوانه استخلاص استنتاجات بشأن النوبة القلبية التاجية لدى البشر [32].

الضرر الذي تلحقه الميتونين بالخصيتين

في الفئران الشابة المعرضة للإجهاد التأكسدي الناجم عن ميثيونين، لاحظ أكايا وزملاؤه (2017) أن KP-10 ترتبط بتغييرات في سمات القناة الجنينية، وإعادة استعادة جزء من تركيز LH، وتحسين نشاط إنزيمات مكافحة الأكسدة، بما في ذلك ميثوكسيستيل أكسيداز والكاتالاز [33]. كما لوحظت تغييرات في التعبير الجيني المرتبط بالإجهاد التأكسدي.

تصف النتائج نموذجاً سمياً معيناً ولا تتيح التأكيد على تحسن في نمو الهرمونات الجنسية أو الخصوبة لدى البشر [33].

الآثار السامة للأرسن على الجهاز التناسلي

فاطمة وكورشي (2022) درسوا الذكور البالغة من الدجاجة المعرضين للأسورين الصوديوم [34]. في مجموعات تم إعطاؤها CP-10، انخفضت المؤشرات المميزة للتلف الأكسداني، بما في ذلك المالونديالديهايد ومجموعات الأحماض الكربوكسيلية في البروتينات، بنحو 40-60%. تحسنت نشاطات إنزيمات مكافحة الأكسدة، بينما ارتفعت مستويات هرمون التستوستيرون ومحتوى الفركتوكس في البويضات بنحو 25-40%. مقارنةً بالحيوانات السليمة المعرضة للأسور، تحسنت أيضًا أعداد الحيوانات، وحركة الحيوانات، ومظهر الأنسجة الشرجية.

إن النتائج تبرر إجراء مزيد من الأبحاث حول آليات الإجهاد التأكسدي في الجهاز التناسلي للحيوانات، لكنها لا تشكل أساسًا للادعاءات السريرية بشأن علاج آثار التعرض للفلزات السامة [34].

السلوك الجنسي لدى الإناث والشبكات العصبية

أجرى هيليري وزملاؤه (2019) دراسات تجريبية ربطت بين الخلايا الكيسوبتينية في المنطقة القحفية الأمامية والحيوانية (AVPV/PeN) مع سلوكيات الجنس لدى الذكور والخنازير الإناث [35]. استبعاد هذه الخلايا أثر على تفضيل الشريك ووضع اللوردوزية على الرغم من استمرار بقية الظروف الهرمونية. عادت بعض السلوكيات بعد التعرض لـ KP-10 أو التنشيط التجريبي للخلايا.

تُعرِّف الدراسات الإشارات المرتبطة بـ KISS1R–GnRH عن المسارات العصبية التي تعتمد على الأكسجين وتشارك في مختلف عناصر السلوك. ومع ذلك، فإن النتائج لا تؤكد فعالية العلاج لخلل الانتصاب لدى النساء [35].

الضرر الذي يصيب الخصية بسبب ميتوتركسات

استكشف غونيسك و أكساكال (2018) مادة KP-10 في الفئران المعرضة لآثار سامة لمرتوكسات على الجهاز التناسلي [36]. ووصف البحث قيمًا أدنى للمؤشرات المتعلقة بالتوتر التأكسدي مثل مادة المالونديهايد، وتدفق الحيوانات المنوية التي تتجاوز 70% في إحدى مجموعات التجارب، وتقليل نسبة الأشكال غير الطبيعية للحيوانات المنوية بنحو 50 في المائة. كما لوحظت أيضًا تغيرات في حجم البويضات والذيل.

لا تثبت الدراسات على الحيوانات أن KP-10 يمنع المضاعفات المتعلقة بالخصوبة أثناء العلاج الكيميائي لدى البشر [36].

الحفاظ على وظائف الميتوكوندريا في نماذج الشيخوخة الدماغية

استكشف ماتام وزملاؤه (2021) مادة KP-10 في أنسجة المخيخ لدى الفئران المسنة وكذلك في نماذج الخلايا العصبية البشرية [37]. أظهرت النتائج وجود مسار CaMKKβ–AMPK–ULK1 في التفاعلات الذاتية والتفاعلات الميتوفاجية، مع أن هذه التأثيرات كانت مستقلة عن mTOR. ارتفعت معدلات التفاعلات الذاتية بمقدار حوالي الضعف، وزادت عدد الميتوكوندريا بمقدار 35%، وزادت نشاط المفاعل I بمقدار 40%، وزادت محتوى الأيونات ATP بمقدار 25% في أنسجة المخيخ لدى الحيوانات المسنة.

تشير القياسات إلى دور محتمل لـ KP-10 في آليات مراقبة جودة الميتوكوندريا. ومع ذلك، فإنها لا تؤكد تحسين وظائف التعلم أو تأخير الشيخوخة في الدماغ أو الوقاية من الأمراض العصبية الإندوائية لدى البشر [37].

هرمون النمو وLH لدى الأغنام

درس كادوكوا وزملاؤه (2008) التعرض الإدراكي المفرط لجرعة 1 ملغ من هرمون النمو لدى البقر من سلالة هولستن قبل بلوغه مرحلة النضج الجنسي [38]. ارتفع مستوى LH خلال حوالي 30 دقيقة، وبلغ ذروة إنتاج هرمون النمو بعد حوالي 75 دقيقة. لم يتم ملاحظة أي تغييرات مماثلة في المجموعة المماثلة التي حصلت على مادة كيميائية طبيعية.

تشير النتائج إلى تفاعلات بين الإشارات الهرمونية المرتبطة بالتطور والنمو لدى الماشية. إلا أن هذه النتائج لا تؤكد فعالية التدخلات التي تهدف إلى تسريع نمو أو إنجاب الحيوانات المنزلية [38].

الآثار المباشرة على خلايا الغدة النخامية لدى الحيوانات الزراعية

درس سوبارجي وفريقه (2008) الخلايا المعزولة من القشرة الأمامية للغدة النخامية المستمدة من الماشية والخنازير [39]. في خلايا الماشية، لوحظ إفراز LH المهم بشكل ملحوظ عند مستويات KP-10 تبلغ 1000 و10000 نانو مول، بينما كانت الخلايا الخنازير تتفاعل عند مستويات 100 و1000 نانو مول. شكلت استجابة LH حوالي 30–50% استجابة ناجمة عن GnRH في الظروف الموضحة.

تشير النتائج إلى أن استجابة الغدة النخامية المباشرة ممكنة في بعض الأنواع والمستحضرات الخلوية، على الرغم من أن الإشارة الغدية الغدية النخامية GnRH تظل العنصر المركزي لنظام التحكم في التكاثر الأوسع نطاقاً [39].

التبليغ المرتبط بالنمو الجنسي لدى الأغنام الصغيرة

درس ردموند وزملاؤه (2011) التعرض التجريبي المتكرر لـ KP-10 لدى خنازير الإناث البالغة من العمر 28 أسبوعًا [40]. حيث زاد تناول الدواء كل ساعة لمدة 24 ساعة من تركيزات LH والإستروجين، وأثار استجابات إباضية قصيرة الأمد لدى بعض الحيوانات. ومع ذلك، كانت نشاطات اللوتينية قصيرة الأمد، ولم يتسارع وقت الوصول إلى النضج الجنسي المستدام مقارنةً مع المجموعة الضابطة.

هذا التمييز مهم: فإن التحفيز قصير الأمد لإفراز هرمونات التكاثر لا يعني بلوغ النضج الجنسي الكامل [40].

المنشورات التجريبية والتعابير المستخدمة في الأبحاث المنشورة

في الدراسات المتعلقة بـ KP-10، استخدمت طرق إعطاء مختلفة وظروف تعرض تجريبية مختلفة. تشرح المعلومات الواردة أدناه الطريقة التي طورها العلماء لإجراء الدراسات. ولا تشكل توصيات بشأن الجرعات أو إرشادات الاستخدام.

في الدراسات المنشورة، كانت التعرضات الإكلينيكية المرتفعة لمرة واحدة عند الرجال الأصحاء تتراوح بين 0.01 و3.0 µg/kg. ووجدت جورج وزملاؤه استجابة واضحة لLH عند 1 µg/kg، واستجابة أقل عند 3 µg/kg [3]. وتم أيضًا تحليل شرط 1 µg/kg في دراسة مقارنة بين فئات عمرية [4]. وفي الدراسات التشخيصية للأطفال، استخدمت محاولة إكلينيكية بمقدار 0.313 µg/kg [8].

تضمنت البروتوكولات العلاج المستمر بالحقن في الدراسات السريرية الأصلية معدلات تبلغ حوالي 1.5–4 µg/kg/h لمدة عدة ساعات. على سبيل المثال، تم استخدام حقن سريع لمدة 3 µg/kg، تلاها حقن لمدة 12 ساعة بسرعة 1.5 µg/kg/h، أو حقن لمدة 4 µg/kg/h لمدة 22.5 ساعة لدى الرجال الأصحاء [3]. تم دراسة حقن لمدة أحد عشر ساعة لدى الرجال المصابين بداء السكري من النوع 2 [7]، بينما تم تحليل ظروف الحقن لمدة سبعة ساعات لدى النساء المصابات بداء السمنة المفرطة (PCOS) وفي دراسات متعلقة بالإستروجين [14،15]. تم استخدام حقن لمدة اثني عشر ساعة كدراسة بحثية لدى امرأتين يعانين من انقطاع الطمث المرتبط بداء السمنة [13].

في دراسات أخرى، تم استخدام الحقن تحت الجلد. فقام شاماس وزملاؤه بتحليل محاولة واحدة تحت الجلد باستخدام KP-10 لدى الرجال الأصحاء والرجال الذين يعانون من السمنة، بينما قام جايسانا وزملاؤه بدراسة ظروف التعرض المختلفة لدى النساء، بما في ذلك الحقن تحت الجلد التجريبي [9،11]. في التجارب على الحيوانات، تم استخدام طرق إعطاء إضافية مخصصة لمشاريع البحث [28،34،40].

لا يمكن الجمع بين هذه البروتوكولات المتنوعة لتشكيل جرعة سريرية موحدة. كما أن الاختلافات بين الأنواع والمجموعات البحثية والنتائج النهائية التي يتم قياسها والطرق التي يتم بها إعطاء الدواء، تمنع أيضًا من مقارنة فعالية الدواء أو أمانه بطريقة سهلة.

كيسپيپتين-10 كأداة للبحوث التشخيصية

تحديد الأسباب وراء تأخر النضج الجنسي

درس تشان وزملاؤه (2018) استجابة الكيسبيبتين لدى 15 طفلاً يعانون من تأخر أو توقف النمو الجنسي [5]. تم ملاحظة ارتفاع في LH وذوبان LH النومي أثناء الليل لدى المشاركين الذين استمرت استجابتهم الغدية الغدية، وهو ما كان في بعض الحالات متوافقًا مع التأخر الجنسي الطبيعي. لدى المشاركين الآخرين، كانت استجابة LH للكيسبيبتين ضئيلة، على الرغم من أن الغدة التناسلية استجابت لـ GnRH في ظل ظروف الاختبار.

تشير الدراسة إلى أن محاولة استخدام كيسپتين يمكن أن توفر معلومات عن حالة نشاط الخلايا العصبية الناقلة للجذور الجنسية، وليس فقط عن قدرة الغدة النخامية على الاستجابة. وتتطلب قيمتها التشخيصية تفسيرها في سياقٍ أوسعٍ من النظريات السريرية [5].

عودة وظائف الجهاز التناسلي في قصور الغدة النخامية الناتجة عن نقص الغدة النخامية

درس ليكونبيرت وزملاؤه (2016) ستة رجال مصابين بداء هرموني غير طبيعي في الغدة النخامية، حيث تم رصد علامات على عودة وظائف الغدة التناسلية في وقت سابق [6]. لدى الرجال الذين استعادوا وظائف الغدة التناسلية، لوحظ وجود نبض LH بعد التعرض لكيسبيبيتين. لدى المشاركين الذين عاد لديهم اضطرابات، كان رد فعلهم على كيسبيبيتين ضعيفًا، على الرغم من أن الغدة التناسلية استمرت في الاستجابة لـ GnRH.

تؤيد الملاحظات الفرض القائل بأن الاستجابة لـ kisspeptin قد تساعد في وصف النشاط الدماغي للجهاز التناسلي. ومع ذلك، فإن قلة عدد العينات لا تسمح بالاعتماد عليه كاختبار تشخيصي موثوق به عالميًا [6].

توقع تقدم مرحلة النضج الجنسي

في دراسة أجريت عام 2020، قام تشان وزملاؤه بتقييم 16 شخصًا شابًا يعانون من تأخر في النضج الجنسي باستخدام محاكاة باستخدام كيسيبستين [8]. لدى ثمانية من المشاركين، كان انخفاض مستويات LH يبلغ ما لا يقل عن 0.8 ميو/مل، ثم تم رصد تقدم النضج الجنسي لدى هؤلاء الأشخاص. لدى الثمانية الباقين، كانت التغيرات 0.4 ميو/مل أو أقل، ولم يبدأ هؤلاء المشاركون في النضج الجنسي قبل سن 18 عامًا. في هذه المجموعة الصغيرة، حققت التصنيف المذكور في درجة حساسية وصدق 100% (P = 0.0002)، متجاوزًا العديد من الاختبارات المقارنة.

إن النتيجة تستحق الاهتمام، ولكن ينبغي تقديمها مع عدد المشاركين في التجربة. إن الكفاءة الممتازة في التصنيف لدى 16 مشاركًا لا تعني دقة بنسبة مئة بالمائة في الممارسة اليومية. من الضروري إجراء تصديق مستقل [8].

علاقة الكيسپينتين بالتمثيل الغذائي في الدراسات على البشر

أريزيس بعد التعرض لـ KP-10

قام شاماس وزملاؤه (2019) بمقارنة الرجال الخفيفو الوزن الذين يبلغ متوسط وزنهم حوالي 23، مع الرجال الذين يعانون من السمنة، حيث يبلغ متوسط مؤشر كتلة الجسم حوالي 32 [9]. بعد التعرض التجريبي تحت الجلد لـ KP-10، ارتفع مستوى الإيريسين من 59 إلى 96 نانوغرام/مل من الدم لدى المجموعة من الرجال الخفيفو الوزن، وهو ما يعادل زيادة بنسبة 63%، وارتفع من 41 إلى 76 نانوغرام/مل لدى المجموعة التي يعانون من السمنة، أي بنسبة 84%. وظهر ذروة التركيز في الرجال الذين يعانون من السمنة بشكل أسرع.

يتم دراسة الإريزين ضمن سياق الإشارات العضلية والتمثيل الأيضي للطاقة. ومع ذلك، فإن الزيادة القصيرة الأمد لهذا المؤشر السكري لا تثبت فقدان الدهون أو تحسين الصحة الأيضية أو فعالية علاج السمنة [9].

الكيسيبستين في الدم ووزن الجسم وعدم تحمل الأنسولين

سيتيشارون وزملاؤه (2021) قيّموا تركيز كيسپيسبتين في السائل المخي والدموي لدى 40 رجلاً خضعوا لعمليات جراحية مُخطط لها [12]. وكان متوسط تركيزه في السائل المخي 0.26 نانوغرام/مل لدى المشاركين ذوي الوزن الطبيعي، و0.31 نانوغرام/مل لدى الأشخاص الذين يعانون من زيادة الوزن، و0.49 نانوغرام/مل لدى الرجال الذين يعانون من السمنة (P < 0.01).

كان تركيز كيسپيستين في السائل المخيوي يرتبط بشكل إيجابي بمتغيرات مؤشر كتلة الجسم (r = +0.51)، وleptin (r = +0.53)، وانسولين الصباحي (r = +0.46)، ومؤشر HOMA-IR (r = +0.44). تم ملاحظة وجود علاقة سلبية مع LH (r = −0.35)، بينما لم يتم تحديد وجود أي ارتباط ذي دلالة مع هرمون LH الكلي أو مع مستويات الجلوكوز في الدم. في عينات السائل الدماغي الشوكي المأخوذة، بقيت كيسپيستين غير قابلة للكشف أثناء الاختبارات القياسية المستخدمة في الدراسة.

تشير النتائج إلى وجود علاقة بين تركيز كيسپيسبتين في الدم وحالة التمثيل الغذائي. إلا أن هذه النتائج لا تثبت أن زيادة كمية الدهون في الجسم تسبب التغيرات الهرمونية الملاحظة، أو أن كيسپيسبتين الموجود في الدم ينشأ حصريًا من خارج الدماغ، أو أن تعديل تركيزها سيسمح بالعلاج ضد مقاومة الأنسولين [12].

الكيسپينتا في الحمل وبحوث مؤشرات التخصيب

الوضع قبل الإنجاب: الاعتماد على الهرمونات

درس آل-كابي وزملاؤه (2020) 100 امرأة في أول فترة حمل. في 60 حالة منها، ظهرت حالة ما قبل الولادة، بينما بقيت 40 في المجموعة المماثلة [16]. كانت مستويات الكرياتينين في الدم لدى الأمهات أقل في المجموعة المصابة بحالة ما قبل الولادة في كل من الفصل الثاني والثالث. كان معامل الاستقرار ROC (AUC) في الفصل الثاني هو 0.662، مع حساسية 55% وصدى 87.5%. في الفصل الثالث كان AUC هو 0.747، مع حساسية 83.3% وصدى 67.5%.

في الدراسة، لوحظ أيضًا وجود علاقات متغيرة مع الاستيرادول والهورمونات LH وFSH وβ-hCG، بينما لم يظهر هرمون البروجسترون نفس النمط. وكانت القيم التنبؤية الإيجابية حوالي 22–33%، في حين تجاوزت القيم التنبؤية السلبية 94% في ظل الظروف البحثية الموضحة. وتتوقف هذه القيم على المجموعة السكانية والمعدل المرضي. لذا، فإنها لا تؤكد أن قياس واحد فقط لكتلة الرحم قد يمنع بشكل آمن حالة ما قبل الولادة في الممارسة السريرية العامة [16].

زيادة حجم الجنين وتفاقم حالة ما قبل الولادة

قام زياارة وأصحاب العمل (2016) بتقييم 100 حالة حمل بعد الأسبوع الـ 20، منها 60 حالة مصابة بحالة قبل الولادة خطيرة — 32 حالة خفيفة و28 حالة شديدة — و40 حالة حمل طبيعية تشكلت المجموعة المرجعية [18]. في مرحلة لاحقة من الحمل، كان متوسط تركيز KP-10 حوالي 310 ميكروغرام/مل في المجموعة الخاضعة للتحقيق، و215 ميكروغرام/مل في الحالة الخطيرة قبل الولادة، و145 ميكروغرام/مل في الحالة الخطيرة قبل الولادة. وهذا يمثل انخفاضًا بنحو 30% و55% في كلتا المجموعتين المصابات بالأمراض.

انخفاض التركيز بنسبة 100 باسكال/مل كان مرتبطًا بعدد منخفض مقدر لكتلة الجنين يبلغ 120 غرامًا. كانت التوافقات مع معلمات نمو الجنين حوالي r = 0.4–0.45. كما تم وصف علاقات مع مؤشرات تدفق الدم باستخدام مقياس دوبلر. تشير النتائج إلى أهمية محتملة لكيسبيبيتين كمعيار بيومتري، لكنها لا تثبت أن انخفاض تركيز KP-10 يسبب اضطرابات في نمو الجنين أو أن قياس واحد يمكن أن يحل محل الرصد القياسي للولادة [18].

العلبة الأمامية والتعبير المحلي عن كيسپينتين

درس كاتريسي وزملاؤه (2024) الخصائص المرتبطة بكيسبيبيتين في السائل المخاطي والرحم لدى النساء اللواتي لديهن الرحم الأمامي [19]. كانت التركيزات المبلغ عنها في السائل المخاطي أعلى من ضعفها في حالات الحمل غير المعقدة التي كانت بمثابة مجموعة مقارنة. كانت مستويات KISS1 في الرحم أقل بنحو 96 بالمائة، بينما ارتفعت مستويات KISS1R بنحو 170 بالمائة.

قد تعكس النتائج تغيرًا في الإشارات الجنينية أو في التكيفات الحيوية للمستقبلات. إلا أن هذه النتائج لا تثبت أن انخفاض مستويات كيسپينتيين يسبب انطلاق الجنين، ولا تؤكد فائدة KISS1 أو KISS1R كاختبارات فحصية [19].

نقل البويضات المذابة والولادة المبكرة

قام هو ومؤلفو الدراسة (2019) بقياس مستويات الكيسپينتين وهرمون الحمل في الدم في اليوم 14 و21 بعد نقل الأجنة المجمدة والمجمدة سابقًا إلى 133 امرأة [20]. في الحملات الجنينية الطبيعية، تضاعف مستوى الكيسپينتين تقريبًا خلال هذه الفترات الزمنية، بينما ظل مستواه في الحملات الكيميائية دون تغيير نسبيًا. أدنى مستويات الكيسپينتين في اليوم 14 تم تسجيلها في حالات الحمل المتعددة الأجنة.

على الرغم من أن كيسپتين يبدو أنه يعكس بعض جوانب النشاط المبكر للجنين، فإن هرمون الحمل الإنجابي (HCG) كان أفضل في التنبؤ بنتائج الحمل التي تم قياسها. وتؤيد النتائج الأبحاث الإضافية حول المؤشرات الحيوية، وليس الاستخدام المعتاد لكيسپتين لتوقع نتائج التخصيب في المختبر [20].

التعريف العام لبحوث كيسبيبتين-10

الكيسيبيبتين-10 هو الجزء النشط لنظام الكيسيبيبتين الإشاراتي وواحد من الأدوات التجريبية الهامة لدراسة المسار من الغدة النخامية إلى الغدة النخامية – المبايض. وتظهر الدراسات على البشر باستمرار أنه قد يسبب تغيرات قصيرة الأمد في مستويات LH، وكذلك في بعض الظروف في مستويات FSH، والإستروجين، أو هرمون التستوستيرون. وتتوقف هذه الاستجابات على العمر والجنس ومرحلة الدورة الشهرية والحالة الهرمونية ومشروع الدراسة [3،4،7،10،11،13–17].

التحقيقات المتعلقة بتأخر النضج الجنسي والعودة إلى وظائف الغدة النخامية التناسلية تشير إلى أن محاولات استخدام كيسپتين يمكن أن توفر معلومات عن وظائف الخلايا العصبية لغدة النخامية التناسلية. في دراسات صغيرة لوحظ وجود قدرة ممتازة على تمييز حالات تشخيصية معينة، ولكن قبل التوسع في النتائج، من الضروري إجراء مزيد من التحقق [5،6،8].

أظهرت دراسات أخرى علاقات مع الإيريسين، ومؤشرات التمثيل الغذائي المرتبطة بالسمنة، ووظيفة المبيض، ونتائج الحمل [9،12،16،18–20]. هذه مجالات بحث واعدة، لكنها ليست تطبيقات سريرية محددة. وبالمثل، تصف التجارب على الفئران والجرذان والحيوانات المنزلية والحيوانات السليكية تأثيرًا محتملاً على إصلاح العظام، والتوتر التأكسدي، وعلم الأعصاب، والدهونيات، ومسارات الأوعية الدموية، لكنها لا تؤكد آثارًا مماثلة لدى المرضى [22–40].

أما الاختلاف الرئيسي في يتعلق بالنشاط البيولوجي والمنافع السريرية. غير أن تحديد ما إذا كانت التدخلات المحددة تعمل على تحسين الخصوبة على المدى الطويل، أو نتائج الحمل، أو تطور الأمراض الأيضية أو غيرها من المشكلات الصحية، يتطلب دراسات سريرية منفصلة ومصممة بشكل مناسب. ولا تزال سلامتها طويلة الأمد ودورها الأمثل في الممارسة الطبية غير معروفة تمامًا.

أكثر الأسئلة شيوعًا حول كيسپيستين-10 (الأسئلة الشائعة)

أين يتم إنتاج كيسپيستين-10 بشكل طبيعي؟

تنتج كيسپينتينا من بروتين المكون الأساسي KISS1 في العديد من الأنسجة، وخاصة في الغدة النخامية، والمهاد، والأعضاء التناسلية. كما تم دراسة التنبيه المرتبط بكيسپينتينا في الكبد والأنسجة المحيطية الأخرى. ويُعد KP-10 أحد الأجزاء النشطة لهذه العائلة الأوسع من الببتيدات، وليس هرموناً يتم ترميزه بواسطة جين منفصل تمامًا [1،2].

لماذا تستخدم كيسيببتين-10 في الأبحاث الطبية؟

تُستخدم KP-10 بشكل رئيسي لدراسة التوازن الهرموني للجهاز التناسلي والاستجابة لنظام GnRH–LH/FSH. شملت الدراسات على البشر نموًا جنسيًا متأخرًا، واضطرابات هيبونادروتوبية، واستجابات هرمونية لدى الرجال والنساء. لا ينبغي مقارنة الاستخدامات البحثية بهذه الطريقة العلاجية المقبولة على نطاق واسع لعدم الخصوبة أو اضطرابات الهرمونات [3–8,13–17].

هل يمكن أن يساعد كيسيببتين-10 في علاج العقم؟

يمكن لـ KP-10 أن تحفز إفراز الهرمونات الجنسية في ظل ظروف معينة للبحث، لكن هذا وحده لا يشكل دليلاً على تحسين الخصوبة. تُدرس بعض الطرق القائمة على كيسپيسبتين في الطب التناسلي، ومع ذلك يجب تقييم نتائج أي جزء محدد من الحمض النووي، أو التركيب، أو البروتوكول بشكل مستقل. تركز الدراسات الواردة في هذه المقالة بشكل رئيسي على الاستجابات الهرمونية، وليس على معدل الحمل أو الولادة الناجحة [7،10،13–15].

كيف تم إعطاء كيسپيستين-10 في الدراسات؟

اعتمادًا على السؤال البحثي، استخدم الباحثون جرعات واحدة في الوريد، وتصريفات عن طريق الحقن، وتصريفات تحت الجلد. كما استخدمت في التجارب على الحيوانات أيضًا طرق أخرى مميزة للبحوث المخبرية. وتتعلق هذه الملاحظات بالعمليات التجريبية الخاضعة للرقابة ولا تشكل تعليمات لإعطاء الدواء بشكل مستقل [3،9،11،28].

هل هناك جرعة سريرية محددة لكيسپتين-10؟

لا يمكن تحديد جرعة سريرية موحدة على أساس الدراسات المقدمة. لقد قام العلماء بتحليل مستويات مختلفة من التعرض التجريبي اعتمادًا على السكان والطرق المستخدمة والنتائج المقيّمة. لا تعادل الأرقام المنشورة التوصيات العلاجية، ولا يحدد المصدر المرجعي نظامًا روتينيًا موحدًا للاستخدام [3،4،7،8،14،15].

ما هي الآثار الجانبية التي قد تسببها كيسيببتين-10؟

لا تتضمن الدراسات المقدمة خصائصًا شاملة ومحددة بشكل منهجي لآثار جانبية KP-10. وقد درست التجارب قصيرة الأمد استجابات الهرمونية، لكنها لا تسمح بتقييم كامل للأحداث النادرة أو التفاعلات أو المخاطر المرتبطة بالتكرار المتكرر للإيصال. وتتطلب الادعاءات القائلة بأن الآثار الجانبية الخطيرة تحدث نادراً تأكيداً في دراسات أمان كبيرة.

هل التعرُّض المستمر لكيسبيبيتين-10 آمن؟

لم يتم تحديد سلامة طويلة الأمد بشكل كافٍ في الدراسات المذكورة في المقال. معظم التجارب التي شملت البشر كانت قصيرة الأمد وتناولت قياسات هرمونية. لا تسمح التغيرات في مستويات الهرمونات الجنسية التي لوحظت لمدة بضع ساعات بتحديد عواقب التعرض المتكرر أو المطول.

ما هو المبدأ الكيميائي للعمل الفعلي لـ kisspeptin-10؟

تنشط KP-10 الإشارات المرتبطة بمستقبلات KISS1R/GPR54، مما قد يحفز إفراز GnRH في الغدة النخامية. ثم يثير GnRH الغدة الدرقية لإفراز LH وFSH، مما يؤثر على وظائف الغدد التناسلية الأخرى. تتفاعل الإشارة الكيسوبيتينية أيضًا مع التفاعل التناظمي للهرمونات الجنسية والإشارات الأيضية، لذلك يعتمد حجم الاستجابة على الظروف الفيزيولوجية [1،2].

هل تزيد كيسپتين-10 بشكل مباشر من هرمون التستوستيرون؟

أبرز وظائفها الهرمونية الموثقة هي تحفيز المراحل السابقة للإشارات التناسلية، ولا سيما إفراز LH. ثم يعمل LH على الخلايا Leydiga في النخاع، مما يساعد في إنتاج هرمون التستوستيرون. وتشير الدراسات على البشر إلى أن استجابة هرمون التستوستيرون تختلف تبعاً للعمر والحالة الفسيولوجية، حتى عندما يرتفع مستوى LH [3،4،7].

كم من الوقت يستغرق لكي يتفاعل كيسپيبيتين-10 مع الهرمونات التناسلية؟

في بعض الدراسات الميدانية التي تم التحكم فيها على البشر، زاد هرمون LH خلال حوالي 15-30 دقيقة. لم تظهر تغيرات هرمون التستوستيرون دائمًا على الفور، وقد تختلفت هذه التغيرات من ظروف تجريبية إلى أخرى. وتصف هذه الدراسات الاستجابات القصيرة الأمد، وليس الوقت المتوقع لتشكل الفوائد السريرية [3،11].

هل يسبب كيسپيستين-10 التاكسيفيلكسيا؟

في بعض الدراسات الدوائية القصيرة الأمد، استمرت مستويات LH المرتفعة دون انخفاض سريع وواضح في الاستجابة خلال فترة المراقبة. ومع ذلك، فإن عدم حدوث انخفاض قصير الأمد في الحساسية في ظل هذه الظروف لا يثبت أن التعرض المتكرر أو المطول سيؤدي دائمًا إلى نفس التأثير [3].

هل تم دراسة كيسپينتين-10 لدى الأطفال؟

نعم. شملت الدراسات المتخصصة الصغيرة محاولات باستخدام كيسپيستين لدى أشخاص صغار في مرحلة تأخر النضج الجنسي. وتم قياس الاستجابات الهرمونية والاتجاهات اللاحقة لنضج النسل في هذه الدراسات. ومع ذلك، فإنها لا تؤكد صحة العلاج الجراحي الاعتيادي أو السلامة طويلة الأمد على نطاق واسع [5،8].

هل يعمل كيسبيبتين-10 لدى كبار السن؟

تشير الدراسات التي أجريت على الرجال إلى أن LH قد يستجيب لكيسبيبيتين في مجموعات عمرية مختلفة، في حين قد يكون انخفاض هرمون التستوستيرون لدى المشاركين الأكبر سناً أقل أو قد لا يحدث. هذا الاختلاف يوضح لماذا يجب تقييم استجابة الغدة النخامية والغدة الكظرية بشكل منفصل عن استجابة الغدد التناسلية [4].

هل يمكن أن يساعد كيسپيستين-10 في تشخيص متأخر النمو الجنسي؟

النتائج التي تم الحصول عليها من دراسات الكيسپتين تشير إلى إمكانية تمييز تأخر النضج التشريعي عن اضطراب الإشارات التناسلية في الدماغ الصدغي. لا يزال هذا المجال مجالًا للبحوث المتخصصة، ويجب تفسير النتائج معًا مع الاستقصاءات السريرية والتحاليل الهرمونية الأخرى والمتابعة الدائمة [5،8].

ما مدى دقة اختبار الكيسبيبتين؟

في دراسة واحدة شملت 16 مشاركًا، تم تسجيل حساسية وصدق بنسبة 100% باستخدام الحدود المقبولة للردود. ومع ذلك، فإن هذا النتيجة المذهلة كانت متعلقة ببراز صغيرة ولا ينبغي اعتباره ضمانًا لنفس الدقة في مجموعات أكبر. هناك حاجة إلى تأكيد مستقل [8].

هل تم اختبار كيسپينتين-10 لدى الرجال المصابين بمرض السكري؟

نعم. في دراسة قصيرة الأمد، لوحظ ارتفاع في إنتاج LH لدى الرجال المصابين بداء السكري من النوع 2 وخلل الغدد النخامية الخفيف، وزيادة في إنتاج LH القائم على النبض أثناء التعرض التجريبي. تؤكد النتائج قدرة الجهاز الهرموني على الاستجابة، لكنها لا تثبت فعالية العلاج الدائمة [7].

هل يمكن أن يساعد كيسپتين-10 في إنقاص الوزن؟

لا تؤكد الدراسات المعروضة فقدان الوزن كأثر جانبي لـ KP-10. في التجارب، لوحظت تغيرات في تركيز الإيريسين لدى الذكور، وكذلك تغيرات في إشارات الأيض لدى نماذج الخلايا أو الحيوانات. لم يثبت أي من هذه النتائج انخفاضًا في وزن الجسم لدى البشر [9،24].

هل يرتبط كيسپيبيتين بالتهاب المريء؟

في بعض الدراسات الملاحظية لوحظ انخفاض مستويات مركبات مرتبطة بكيسبيبيتين في دم النساء اللواتي عانين من مضاعفات الحمل الناجمة عن تسمم الدم. كما تم وصف علاقة مع شدة المرض ومقاييس نمو الجنين. تشير النتائج إلى احتمال أهميتها كعلامة بيولوجية، لكنها لا تؤكد وجود رابط سببي أو فائدة للاختبار التشخيصي الفردي [16،18].

هل يمكن لـ kisspeptin التنبؤ بنتائج الإخصاب في المختبر؟

في إحدى الدراسات، تغير تركيز كيسپيستين في الدم خلال الحمل المبكر بعد نقل جذور عنق الرحم المجمدة والمجمدة حديثًا. ومع ذلك، فإن هرمون الحمل الرضائي يوفر معلومات أكثر فائدة عن النتائج المرجوة المتعلقة بالإجهاض. لذا، فإن كيسپيستين ليس بديلاً معترفًا به للمراقبة القياسية للحمل [20].

هل تتوفر كيسيببتين-10 كدواء معتمد؟

لا تؤكد الدراسات المذكورة في المقال أن KP-10 هو دواء مسموح به على نطاق واسع ويُصرف بشكل روتيني. وتتمثل تطبيقاته الرئيسية الموثقة في هذه الوثيقة في الأبحاث العلمية والدراسات السريرية المتخصصة. يجب التحقق من الوضع التنظيمي لكل منتج محدد والإشارة إليه وفقًا للوصفات والعوامل الجغرافية، وليس استخراجه فقط من النشاط البيولوجي للبروتين.

تنويه

يُعرض هذا المقال نتائج الدراسات العلمية المنشورة والمعلومات الواردة في المادة الأصلية. ولا يهدف إلا إلى التعليم والترفيه العلمي، ولا يشكل نصيحة طبية. تُعرض الجرعات التجريبية والوسائل الإيضاحية فقط لتقديم منهجية الدراسة. ولا ينبغي تفسير النتائج المخبرية والخبرات على الحيوانات والتغيرات الهرمونية القصيرة الأمد والروابط بين المؤشرات الحيوية إلا كدليل على فعالية سريرية أو أمان. وتتطلب القرارات المتعلقة بالخصوبة والنمو الجنسي والحمل واضطرابات الهرمونات تقييمًا من قبل متخصص مؤهل بشكل مناسب.

المراجع

1. كويسومبات، كانيادا، جوفانا تسوتسوكي، آران ه. باتيل، ألكسندر ن. كومنيناس، والجيتس س. ديلو، وألي أببارا. „كيسپيبيتين والنوروكينين بي: أدوارها في الصحة الإنجابية”.” المراجعات الفسيولوجية(2025).
2. غوتش، ما. إل، كليفتون، د. ك. وستاينر، آر. أ، 2009. من كيس-1 إلى كيس-سبتين: منظور تاريخي وتوصية بتسمية جديدة. الببتيدات, 30(1)، ص 4-9. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0196978108002751
3. جورج، جي تي، فلدهاوس، جي دي، روزويير، آ. ك.، نيوتن، س. ل.، فافندا، إ.، مِيار، ر. بي.، أندرسون، آر. أ. (2011). الكيسوبيتين-10 هو مُحفِّز قوي للإنترلوكين ويرفع معدل ضربات القلب لدى الرجال. مجلة علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريري, 96(8)، E1228–E1236. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0089 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3380939/
4. أولاه، H., نباي، G., زابير، H., أولاه، R., و شهاب، M. (2019). التغيرات المتناسبة بالعمر في استجابة محور التكاثر للإدارة بـ كيسبيبتين-10 لدى الرجال الأصحاء. علم الذكورة, 51(4), e13219. https://doi.org/10.1111/and.13219 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30590872/
5. شان، ي. م., ليبينغستون، م. ف., كوسا، ت. أ., وسيمانارا، س. ب. (2018). استجابات متفائلة تجاه كيسپيستين لدى الأطفال المصابين بالتبول المتأخر. رؤية اللجنة الدولية المشتركة, 3(8), e99109. https://doi.org/10.1172/jci.insight.99109 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5931121/
6. Lippincott, M. F., Chan, Y. Y. M., Delaney, A., Rivera-Morales, D., Butler, J. P., & Seminara, S. B. (2016). استجابة Kisspeptin يشير إلى ظهور نشاط الغدد الصماء التناسلية: الآثار المترتبة على البلوغ البشري. مجلة علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريري, 101(8), 3061–3069. https://doi.org/10.1210/jc.2016-1545 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4971332/
7. George, J. T., Veldhuis, J. D., Tena-Sempere, M., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2013). استكشاف الفسيولوجيا المرضية لقصور الغدد التناسلية لدى الرجال المصابين بداء السكري من النوع 2: يحفز kisspeptin-10 إفراز هرمون التستوستيرون في الدم وإفراز الهرمون اللوتيني لدى الرجال المصابين بداء السكري من النوع 2 وقصور الغدد التناسلية البيوكيميائي الخفيف. طب الغدد الصماء السريري, 79(1), 100–104. https://doi.org/10.1111/cen.12103 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23153270/
8. شان، ي. م., ليبينغتون، م. ف., ساليس باروسو، ب.، آليين، س.، برودسكي، ج.، غرناسادوس، ه.، روبرتس، س. أ.، سالاندر، س. ك. أ.، سريفاتسا، أ.، وسمينارا، س. ب. (2020). استخدام كيسبيبتين لتوقع نتائج البلوغ لدى الشباب الذين يعانون من تأخر البلوغ. مجلة علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريري, 105(8)، e2717–e2725. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa162 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7282711/
9. شمس، س., راني، س., أفشين، س., شهاب، م., إجاز، ر., ساديّة، ح., خان، ل., رحمان، ت. أ., روزهان، س., ومايو، أ. (2019). التغيرات في إفراز إيريسين استجابةً لإعطاء بيريفارال كيسبيتين-10 لدىLT الرجال من ذوي الوزن الزائدLT والبدنيات المعتدلة. Acta endocrinologica (بوخارست، رومانيا : 2005), 15(3), 283–288. https://doi.org/10.4183/aeb.2019.283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32010344/
10. جاياسينا، سي. نينو، أبارا، س. ناراياناساموي، س. كومنيناسو، أ. نينو، راتناساباتي، آر. باسات، بي. مافورد، ج. تي. ماكلي، ز.، وغاتي، ما. أ. بلوم، س. آر. وديللو، و. س. (2015). مقارنة مباشرة بين تأثيرات الكيسبيبتين-10 والكيسبيبتين-54 وجنريه على إفراز الغدد الصماء في الرجال الأصحاء. التكاثر البشري (أكسفورد، إنجلترا), 30(8), 1934–1941. https://doi.org/10.1093/humrep/dev143 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26089302/
11. جاياسينا، سي. نينوهر، جي. م. كومنيناس، أ. ن. أببارا، أ. جانوسيفكي، أ. فال، م. ل. وارفاد، م. ل. وسريكراندراجاه، ل. ومورفي، ك. جي. وغاتيه، م. أ. بلوم، س. آر. وديللو، و. س. (2011). تأثيرات الكيسبيبتين-10 على إفراز الهرمونات الإنجابية تُظهر التمايز الجنسي لدى البشر. مجلة علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريري, 96(12)، E1963–E1972. https://doi.org/10.1210/jc.2011-1408 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21976724/
12. سيتيشارون، س.، وميترانغورا، بي.، وتشيناتوتي، ت.، وإيمارون، أ.، وترياسونانت، ن.، وكيدراكرايوات، إ.، ومايكاو، بي.، وسريريويتشايتشاي، ر. (2021). علاقات ارتباط مستويات الكيسبيتين في الدم بالمعلمات الأيضية والإنجابية لدى الرجال. الببتيدات, 135, 170433. https://doi.org/10.1016/j.peptides.2020.170433 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33129892/
13. ميلار، آر. بي.، سونغو، س.، أندرسون، آر. أ.، جورج، ج.، مايوني، إل.، بريالي-تابارد، س.، شانسون، بي.، بينار، ن.، يونغ، ج. (2017). استئناف محور الغدة النخامية الغدية الناجم عن كيسيبستين-10 لدى النساء المصابات بزيادة هرمون البرولاكتين المزمنة. مجلة الجمعية الكيميائية للأمراض، 1(11)، 1362–1371. https://doi.org/10.1210/js.2017-00328 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29264460/
14. سكوروبسكايت، ك. وجورج، ج. تي. وفيلدهاوس، ج. د. وميلاير، آر. بي. (2020). تفاعلات الكيسوببتين والناكرينين بي في تعديل إفراز الهرمونات الجنينية لدى النساء المصابات بمتلازمة المبيض المتعدد الكيسات. إنتاج الإنسان (أكسفورد، إنجلترا)، 35(6)، 1421–1431. https://doi.org/10.1093/humrep/deaa104 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7316500/
15. سكوروبسكايت، ك.، جورج، ج. تي، فلدهاوس، ج. د.، مِيلر، ر. بي.، وأندرسون، آر. أ. (2016). التفاعلات بين الناكريناين بي والكيسيبتيين في التفاعل بين هرمون الاستروجين لدى النساء الأصحاء. مجلة الغدد الصماء والتنظيمية السريرية، 101(12)، ص 4628–4636. https://doi.org/10.1210/jc.2016-2132 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5155690/
16. الخاغي، م. أ., الحمّدان، ف. ب., والماطوسي، ح. (2020). مستوى الكيسبيبيتين-10 في دم الأم لدى النساء الحوامل المصابات بالصرع، وعلاقته بتغير هرمونات الإنجاب. مجلة أبحاث التوليد وأمراض النساء، 46(4)، 575–586. https://doi.org/10.1111/jog.14208 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32045961/
17. جورج، ج. تي.، أندرسون، آر. أ.، وميلار، آر. بي. (2012). تحفيز الكيسوببتين-10 لإفراز الغونادوتروفين لدى النساء يتم تعديله من خلال ردود الفعل الهرمونية الجنسية. إنتاج الإنسان (أكسفورد، إنجلترا)، 27(12)، 3552–3559. https://doi.org/10.1093/humrep/des326 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22956346/
18. زيارة، م. أ., حمدان، ف. ب., وموسا، ل. ر. (2016). الارتباط بين مستوى زيبسبيتين-10 ورفاهية الجنين لدى النساء الحوامل المصابات بالصرع. مجلة التايلندية للأمراض النسائية والتوليد، 55(6)، 840–846. https://doi.org/10.1016/j.tjog.2015.10.028 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28040130/
19. كاتيرتشي، ي., كومانجان، أ. و أوزدمير، أ. ز. (2024). مستويات إنتاج كيسپيسبتين لدى المرضى المصابين بمتلازمة ما قبل الولادة: تجربة عشوائية. الطب، 103(28)، e38866. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000038866 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11245181/
20. هو، ك. ل., زانغ، ي., يانغ، ز., زاو، هـ.، يو، ي., ولي، ر. (2019). القيمة التنبؤية لمستوى كيسبيستين في الدم في اليومين 14 و21 بعد نقل الأجنة المجمدة. مجلة الطب الحيوي الإنجابي، عبر الإنترنت، 39(1)، 161–167. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2019.03.202 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31230668/
21. بلاسكو، ف. و.، بينتو، م.، فرنانديز-اتوشا، أ.، غونزاليس-رافينا، س.، فرنانديز-سانشيز، م.، و. كانيناس، ل. (2020). يرتبط العقم عند الإناث بتغير في التعبير عن مستقبلات النايوركينين B/نايوركينين B وأنظمة كيسبيبتين/كيسبيبتين في الخلايا الغروانوية والخلية الكومول في المبيض. Fertility and Sterility، 114(4)، 869–878. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.05.006 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32811673/
22. لي، ز.، يانغ، X.، فو، ر.، وو، ز.، شو، س.، جيأو، ج.، شيا، م.، زو، ل.، تشانغ، ل.، وو، س.، لي، و.، ما، غ.، يو، ي.، تشين، ي.، تانغ، إكس.، وو، بي.، ... شيواو، ج. (2024). يمنع إلتصاق كيسبيبتين-10 بمستقبلات Gpr54 في أوعية العظام من فقدان العظام عن طريق تحفيز عملية إبطالة البروتين Src بواسطة Dusp18. Nature Communications، 15(1)، 1300. https://doi.org/10.1038/s41467-024-44852-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38346942/
23. أورلاندو، جي، ليوني، س، فيرانتي، س، تشياوارولي، أ، موليغا، أ، ستيفانوتشي، أ، ماكديونتو، جي، ديميتو، م. بي، ليبوريني، ل.، ميهيني، ل.، برونيتي، ل.، وريسينيلا، ل. (2018). تأثيرات كيسبيبتين-10 على النواقل العصبية في الغدة النخامية والناقلات العصبية المعنية بمراقبة الشهية. Molecules (Basel, Switzerland)، 23(12)، 3071. https://doi.org/10.3390/molecules23123071 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30477219/
24. بروسينسكا-أوسماليك، إي، كولودزكي، بي. أ، ساسيك، م، وسليوفوسكافا، ج. ه. (2017). الكيسوبيبتين-10 يمنع نمو الخلايا ويضبط عمليات الأيض الدهني والدهنيات في خلايا 3T3-L1 والخلية الدهنية المستقرة من الفئران. إنترويني، 56(1)، 54–64. https://doi.org/10.1007/s12020-017-1248-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28194651/
25. يو، H.، شيا، M.، ليوفو، X.، شو، Y.، وتشين، L. (2025). الكيسوببتين-10 يمنع تطور الشرايين الدماغية عن طريق تقليل مستوى الإشارة لبروتين Egr-1. CNS neuroscience & therapeutics، 31(5)، e70413. https://doi.org/10.1111/cns.70413 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40384564/
26. قيو، جيه.، تشن، جي.، بينغ، جي.، قو، جي.، رين، تي.، ودينغ، ج. (2025). الكيسيبستين-10 يحمي من شيخوخة الخلايا الغضروفية الناجمة عن TNF-α عبر إشارات SIRT1/p53/p21. مجلة السمية الكيميائية والجزيئية، 39(6)، e70298. https://doi.org/10.1002/jbt.70298 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40400312/
27. سيراتليوغلو، إي، كاكار، إي، يارديمسي، أ.، أولكر أرتوغرل، ن.، بولمس، أ.، إيركان، ز.، وكلستيمور، ه. (2024). يعاد عكس تأثيرات مضادات الاكتئاب لـ "كيسبيبتين-10" من خلال مادة الببتيد المضاد لـ "كيسبيبتين" 234 لدى الفئران الذكور. علم الأحياء الخلوية والجزيئية (نويسي-لي-غراند، فرنسا)، 70(10)، 91–97. https://doi.org/10.14715/cmb/2024.70.10.13 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39605118/
28. تومسون، إي. إل., باترسون، م.، وميرفي، ك. جي., سميث، ك. إل., ديلو، و. إس., وتود، ج. ف., وغاتي، م. أ., وبلووم، س. آر. (2004). الإدارة المركزية والجانبية لكيسبيبتين-10 تحفز محور الغدة النخامية الغدية الكظرية. مجلة الجهاز العصبي والغدة النخامية، 16(10)، ص 850–858. https://doi.org/10.1111/j.1365-2826.2004.01240.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15500545/
29. سانتوس، ل. سي، ودوس أنجوس كوردييرو، ج. م، وكوانها، م. سي. دي. إس. جي، وسانتوس، ب. آر، وأوليفيرا، ل. س.، وداسيلفا، أ. إل، وباربوسا، إي. م، ونيلا، ر. في.، وديفريتاس، ج. ج. سي، وسانتوس، د. آ.، وسيراكيديس، ر.، وأوكاريانو، ن. م.، وبورغيس، س. سي.، وديفاروس، م. س. إل. ل.، وسيلفا، ج. في. (2024). يساهم كيسپيسبتين-10 في تحسين حالة التوازن الكهربائي في الخصية، لكنه لا يغير الاستجابة غير المنفذة للبروتين (UPR) التي يتم تقييدها عن طريق قصور الغدة الدرقية في نموذج الفئران. مجلة العلوم الجزيئية الدولية، 25(3)، 1514. https://doi.org/10.3390/ijms25031514 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38338793/
30. أكيا، ه.، كيلتش، إ.، دينتش، س. إي.، ويلماز، ب. (2014). التأثيرات بعد الإصابة الناجمة عن مادة كيسبيبتين-10 على الضرر العصبي الناجم عن ميثيونين L في الفئران. مجلة السمية الكيميائية والجزيئية، 28(8)، 373–377. https://doi.org/10.1002/jbt.21573 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24863683/
31. سيمون، س.، سوجا، ت.، بارهار، إ. (2023). الكيسيببتين-10 يحد من موت الخلايا الميتوزومية الناجم عن α-سينيوكلين في الخلايا العصبية المستمدة من SH-SY5Y عبر طريقة مستقلة عن مستقبلات الكيسيببتين. مجلة العلوم الجزيئية الدولية، 24(7)، 6056. https://doi.org/10.3390/ijms24076056 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37047030/
32. أكيا، ه.، سيمير، إ.، كوتلو، س.، سولاك، ه.، و يلمان، ب. (2022). ما هو التأثير الوقائي لإعطاء مادة كيسبيبتين-10 قبل الإصابة بالجلطات الدماغية ضد تلف الأدمة الناجم عن الجلطات الدماغية/الاسترداد، على الفئران؟، مجلة العلوم الطبية التركية، 52(5)، 1532–1542. https://doi.org/10.55730/1300-0144.5493 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36422497/
33. أكيا، ه.، وأيوبوغلو، س.، وإركانلي سينترك، غ.، ويلماز، ب. (2017). دراسة تأثيرات كيسبيبتين-10 في تلف الأيض الدهني الناجم عن الميثيونين في أنسجة الخصية لدى الفئران الشابة. مجلة السمية الكيميائية والجزيئية، 31(5)، 10.1002/jbt.21881. https://doi.org/10.1002/jbt.21881 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27900820/
34. فاطمة، إي., وكورشي، إي. ز. (2022). إعطاء كيسبيبتين-10 عن طريق القناة الشوكية يحد من التسمم الإنجابي الناجم عن عنصر الصوديوم الأسيرنيت في الفئران الذكر البالغة. أندرولوجيا، 54(3)، e14347. https://doi.org/10.1111/and.14347 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34897760/
35. هيليير، فينسنت؛ بروك، أوليفييه؛ باكير، جولي . (2019). دور الكيسوبيتين في السلوك الجنسي. دوريات طبية إنجابية، 37(02)، 084–092. doi:10.1055/s-0039-3400992 https://pismin.com/10.1055/s-0039-3400992
36. غوفنس، م. وأكساكال، م. (2018). تأثير تحسيني لـ "كيسبيبتين-10" على أضرار الحيوانات المنوية الناجمة عن ميثوتريكسات وتوتر الأكسدة في الخصية لدى الفئران. أندرولوجيا، 50(8)، e13057. https://doi.org/10.1111/and.13057 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29862548/
37. ماتام، يو، تالاري، ن. ك، باريباتي، أ. ك، كريشنامورثي، ت.، وسيبوري، ن. بي. في. (2021). يرصد كيسبيبتين وظيفة الميتوكوندريا عن طريق تحفيز الميتوفاغيا والتوفيجيا في الحصين الدماغي للجرذان المسنين ونسيج الخلايا العصبية البشرية. Biochimica et biophysica acta. أبحاث الخلايا الجزيئية، 1868(1)، 118852. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2020.118852 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32926943/
38. كادوكوا، H.، ماتسوي، M.، هاسي، K.، ماتسوناجا، N.، كاواشيما، C.، شيميزو، T.، كيدا، K.، ومياموتو، A. (2008). إعطاء كيسبيبتين-10 عن طريق الوريد يزيد من تركيزات هرمون الغدة النخامية في الدم وكذلك هرمون LH لدى جوعيات هولستين قبل سن البلوغ. مجلة الغدد الصماء، 196(2)، 331–334. https://doi.org/10.1677/JOE-07-0504 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252956/
39. سوزوكي، س.، كادوكوا، H.، وهاشيزوميه، T. (2008). تحفيز مباشر لبروتين سيكسبتين-10 على إفراز هرمون اللوتينين من خلايا الغدة النخامية الأمامية لدى الأبقار والخنازير. Science of Animal Reproduction، 103(3-4)، 360-365. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378432007002035
40. ريدموند، ج. س., ماكديو، ج. جي., فيليس، إي. سي., كاراتي، أ.، ويليامز، ج. إل. و أمستالدين، م. (2011). الكيسوبيتين يفعّل محور الغدة النخامية-الغدية-البولية لدى خنازير الإناث في مرحلة ما قبل البلوغ. (Reproduction (Cambridge, England)، 141(4)، 541–548). https://doi.org/10.1530/REP-10-0467 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21273366/