Kisseptinas ir kisseptinas-10 (KP-10): veikimo mechanizmai, tyrimai su žmonėmis ir naujos tyrimų kryptys

Kisaspeptinas yra natūraliai organizme aptinkama peptidinių signalų sistema, kuri atlieka svarbų vaidmenį reguliuojant žmogaus dauginimosi funkcijas [1]. Jis yra vienas iš pagrindinių pagumburio, posmegeninės liaukos ir lytinių liaukų (HPG) ašies elementų – hormoninio tinklo, dalyvaujančio lytiniame brendime, kiaušidžių ir sėklidžių veikloje bei vaisingumo reguliavime. Šios sistemos ribose pagumburio neuronai išskiria gonadoliberiną (GnRH), kuris stimuliuoja posmegeninę liauką išskirti liuteinizuojantį hormoną (LH) ir folikulus stimuliuojantį hormoną (FSH). Šie gonadotropinai dalyvauja kiaušidžių folikulų vystymasis, ovuliacijoje, testosterono sintezėje ir spermatozoidų gamyboje.

KISS1 genas pirmą kartą buvo identifikuotas 1996 metais tyrinėjant navikų metastazes. Jo pavadinimas kilęs iš Heršio miesto Pensilvanijoje, kuris siekiamas su „Hershey's Kisses“ šokoladais [1,2]. Vėlesni atradimai parodė, kad kispetinis signalizavimas yra svarbus reprodukcinės sistemos vystymosi reguliatorius. Kispetiniai jungiasi prie KISS1R receptoriaus, taip pat žinomo kaip GPR54, esančio neuronuose, dalyvaujančiuose GnRH reguliavime. Genetiniai ir eksperimentiniai tyrimai parodė, kad šios signalinės sistemos sutrikimai gali sutrikdyti lytinį brendimą ir reprodukcines funkcijas [1,2].

Kispeptino neuronai integruoja grįžtamojo ryšio signalus iš lytinių hormonų, įskaitant estradiolį ir testosteroną, su metaboliniais signalais, tokiais kaip leptinas ir insulinas. Jie taip pat sąveikauja su kitomis signalinėmis sistemomis, įskaitant GABA, neuropeptidą Y ir serotoniną [1]. Dėl to kispeptinas yra svarbus taškas, jungiantis dauginimosi fiziologiją, organizmo energinę būklę ir neuroninį ryšį.

KISS1 geno koduojamo pirmtako baltymo apdorojimas lemia kelių aktyvių peptidų, įskaitant kispeptiną-54, kispeptiną-14, kispeptiną-13 ir kispeptiną-10, susidarymą. Šie fragmentai turi bendrą, biologiškai svarbų C-galinį regioną. Kispeptinas-10, trumpinamas KP-10, yra trumpiausias iš dažniausiai aptariamų aktyvių fragmentų ir išlaiko gebėjimą aktyvuoti KISS1R receptorių [1,2].

Kaip veikia kispeptinas-10?

Kisseptinas-10 aktyvuoja nuo KISS1R receptoriaus priklausomą signalizaciją, susijusią su GnRH išsiskyrimu ir vėlesne LH bei FSH sekrecija. Priklausomai nuo fiziologinių sąlygų, šie pokyčiai gali paveikti estradiolio ir testosterono koncentraciją. Atsako dydis priklauso, inter alia, nuo lyties, amžiaus, menstruacinio ciklo fazės, pradinės hormoninės sistemų veiklos bei eksperimentinių sąlygų [1].

Atliekant tyrimus su žmonėmis, KP-10 buvo analizuojamas kaip įrankis, skirtas suprasti lytinių hormonų fiziologiją ir įvertinti lytinio brendimo sutrikimus. Kituose darbuose buvo nagrinėta jo potenciali reikšmė reprodukcinėje medicinoje. Tačiau laikinas lytinių hormonų koncentracijos padidėjimas nėra tapatus vaisingumo pagerėjimo ar ilgalaikės klinikinės naudos įrodymui.

Be dauginimosi, mokslininkai tyrė kispeptino signalizavimą metabolizmo, nėštumo, kaulų biologijos, su nuotaika susijusių takų, kraujagyslių funkcionavimo ir neuronų aktyvumo kontekste. Tačiau didelė dalis šių platesnių įrodymų yra gauta iš ląstelių kultūrų arba bandymų su gyvūnais, o ne iš kontroliuojamų klinikinių tyrimų su žmonėmis.

Kisepeptinas-10 vyrams: tyrimų su žmonėmis rezultatai

Trumpalaikis ir nuolatinis hormoninis atsakas

George ir bendradarbiai (2011) tyrė intraveninės ekspozycijos KP-10 poveikį sveikiems suaugusiems vyrams, naudodami nii trumpalaikes injekcijas, nii ilgalaikes infuzijas [3]. Viena eksperimentinė 1 µg/kg dozė sukėlė maždaug triskart didesnį LH padidėjimą per 30 minučių. FSH koncentracija padidėjo nežymiai, o tiesioginio testosterono padidėjimo nepastebėta. Esant didesniam tiriamam kiekiui – 3 µg/kg – LH atsakas buvo silpnesnis. Tai rodo, kad ryšis tarp peptido kiekio ir hormoninio atsako nebuvo tiesioginis.

Per 22,5 valandos trukmės infuziją, atliekamą 4 µg/kg/h greičiu, LH koncentracija išliko padidėjusi, o testosterono lygis padidėjo 44%. Tyrėjai nepastebėjo jokio ryškaus hormoninio atsako susilpnėjimo per šį laikotarpį. Mažesniu greičiu atliekama infuzija taip pat padidino LH impulsų dažnį ir amplitudę. Rezultatai rodo, kad KP-10 gali paveikti tiek išsiskiriančio LH kiekį, tiek jo išsiskyrimo laiko modelį kontroliuojamomis tyrimo sąlygomis. Vis dėlto jie nenustato tinkamo klinikinio režimo ar ilgalaikių gydymo rezultatų [3].

Ar amžius turi įtakos atsakui į kisspeptiną-10?

Ullah ir bendradarbiai (2019) palygino sveikus jaunus vyrus, vidutinio amžiaus ir vyresnio amžiaus dalyvius po vienkartinio intraveninio eksperimentinio 1 µg/kg poveikio [4]. LH koncentracija padidėjo visose trijose amžiaus grupėse, o tai rodo išlikusį reagavimo gebėjimą pagumburo ir posmegeninės liaukos grandinėje. Tačiau reikšmingas testosterono padidėjimas užfiksuotas daugiausia jaunesniems dalyviams.

Šis skirtumas rodo, kad LH padidėjimas nebūtinai sukelia tokį patį sėklidžių hormoninį atsaką bet kuriame amžiuje. Vienas iš galimų paaiškinimų – su amžiumi susiję Leydig ląstelių funkcijos pokyčiai. Vis dėlto pats tyrimas neleidžia nustatyti tikslaus mechanizmo ar numatyti terapinio veiksmingumo [4].

Vyrai, sergantys 2 tipo cukraligė ir lengvu hipogonadizmu

George ir bendradarbiai (2013) tyrė KP-10 poveikį vyrams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir biochemiškai patvirtintu lengvu hipogonadizmu, ir palygino juos su sveikais dalyviais [7]. Po 0,3 µg/kg intraveninės tiriamosios ekspozicijos LH koncentracija padidėjo nuo 5,5 iki 13,9 IU/l sveikiems vyrams ir nuo 4,7 iki 10,7 IU/l dalyviams, sergantiems cukriniu diabetu. Atsako dydis iš esmės buvo panašus abiejose grupėse.

Antroje tyrimo dalyje, kurios metu vyrams, sergantiems cukriniu diabetu, 11 valandų buvo lašinama infuzija, LH padidėjo nuo 3,9 iki 20,7 IU/l. Testosterono koncentracija padidėjo 34% – nuo 8,5 iki 11,4 nmol/l. Taip pat padidėjo LH impulsų dažnis, o bendra pulsacinė šio hormono sekrecija buvo maždaug keturis kartus didesnė. Šie trumpalaikiai hormoniniai pokyčiai pateisina tolesnius pagumburio reguliacijos tyrimus sergant metabolinėmis ligomis. Vis dėlto jie neįrodo ilgalaikio hipogonadizmo koregavimo ar lygiavertiškumo pripažintiems gydymo metodams [7].

KP-10, kisspeptino-54 ir GnRH palyginimas

Jayasena ir kiti (2015) tiesiogiai palygino gonadotropinų atsaką į kisspeptiną-10, kisspeptiną-54 ir GnRH sveikų vyrų organizme [10]. Abi kisspeptino formos didino LH ir FSH išsiskyrimą, didėjant eksperimentinei ekspozicijai. Esant 1,0 nmol/kg/h infuzijos greičiui, LH koncentracijos plotas po kreive buvo 10,8 h·IU/l, esant KP-10, ir 14,4 h·IU/l, esant kisspeptinui-54, palyginti su 34,1 h·IU/l, esant GnRH.

Rezultatai rodo, kad abu kisseptino fragmentai gali skatinti gonadotropinų sekreciją, nors tiriamomis sąlygomis LH atsakas buvo silpnesnis nei po GnRH. Hipotezės dėl fiziologinės signalizacijos arba mažesnės desensibilizacijos reikalauja atskiro įvertinimo ir negali būti kildinamos vien tik iš hormoninių atsakų palyginimo [10].

Lytiniai skirtumai ir menstruacinio ciklo fazės

Jayasena ir bendradarbiai (2011) tyrė vyrų ir moterų, esančių skirtingose menstruacinio ciklo fazėse, reakcijos į KP-10 skirtumus [11]. Vyrams eksperimentinės dozės, pradedant nuo 0,3 nmol/kg, sukeldavo greitą LH padidėjimą nuo maždaug 4 IU/l iki daugiau nei 10 IU/l. Tuo pačiu metu per 30 minučių FSH koncentracija padidėdavo maždaug 40%.

Moterims ankstyvojoje folikulinėje faze nebuvo stebėta reikšmingo LH ar FSH atsako net ir esant didesnei eksperminei ekspozicijai, apimančiai iki 32 nmol/kg kiekius. Tuo tarpu ovuliacinėje fazėje 10 nmol/kg ekspozicija buvo susijusi su maždaug 3 IU/l LH ir maždaug 1 IU/l FSH padidėjimu. Šie rezultatai pabrėžia hormoninės aplinkos, ypač estradiolio koncentracijos, svarbą atsako į kispeptino signalizaciją reguliavimui [11].

Kispeptinas-10 moterims: reprodukcinės hormonų sistemai skirti tyrimai

Amenorėja, susijusi su hiperprolaktinemija

Millar ir bendradarbiai (2017) tyrė dvi moteris, turinčias amenorėją dėl hiperprolaktinemijos, kurioms gydymas dopamino agonistais nesuteikė pakankamo atsako [13]. Kiekviena dalyvė praėjo stebėjimo laikotarpį su placebu bei 12 valandų KP-10 infuzijos sesiją. Kisspeptino poveikio metu LH koncentracija padidėjo daugiau nei 200%, FSH – daugiau nei 100%, o estradiolio – maždaug nuo keturių iki šešių kartų. Taip pat vėl atsirado pulsuojantis LH išskyrimas, kurio nebuvo stebima panašiu mastu placebo laikotarpiu.

Rezultatai mechanistiniu lygmeniu parodo, kad kisseptino signalizacijos stimuliavimas gali iš naujo suaktyvinti kai kuriuos hormoninės reprodukcinės sistemų elementus nepaisant hiperprolaktinemijos. Tačiau fiziologinis tyrimas, apėmęs vos du asmenis, neleidžia patvirtinti vaisingumo atstatymo, sėkmingo nėštumo pasiekimo ar tinkamumo įprastiniam gydymui [13].

Policistinių kiaušidžių sindromas ir neurokininas B

Skorupskaite ir bendradarbiai (2020) tyrė dešimt moterų, turinčių policistinių kiaušidžių sindromą (PKŠS), kad išanalizuotų kisspeptino ir neurokinino B (NKB) signalizacijos sąveiką [14]. Dalyvės septynias dienas gavo neurokinino-3 receptoriaus antagonistą MLE4901, o po to joms buvo atlikta eksperimentinė KP-10 infuzija. NKB signalizacijos blokavimas sumažino LH ir FSH koncentraciją bei sulėtino pulsinį LH išsiskyrimą. Vėlesnis poveikis KP-10 padidino bendrą LH išsiskyrimą, impulsų dažnį ir hormonų kiekį, išsiskiriantį atskirų impulsų metu, nepaisant besitęsiančio receptorių blokavimo.

Palyginti su vien tik antagonistu, LH padidėjo daugiau nei 150%, o FSH – apie 40%. Blokuojant NKB taip pat pakito tipinis ryšys tarp estradiolio ir LH atsako. Tyrimas padeda atskirti dauginio reprodukcinio signalizavimo tinklo elementus, tačiau neįrodo geresnės ovuliacijos, pastojimo galimybių ar kitų klinikinių rezultatų moterims, sergančioms PCOS [14].

Estradiolio griautinis ryšys ir NKB blokavimas

Susijusiame kryžminiame tyrime, kuriam vadovavo Skorupskaitė su bendraautoriais (2016), dalyvavo 20 sveikų premenopauzinio amžiaus moterų. Mokslininkai tyrė KP-10 poveikį esant estradiolio poveikiui ir blokuojant neurokinino-3 receptorių vaistu AZD4901 [15]. Baigiant infuzuoti KP-10, LH koncentracija padidėjo nuo maždaug 3 IU/l iki daugiau nei 16 IU/l. Aprašytomis sąlygomis padidėjęs lygis išliko mažiausiai 16 valandų. Taip pat padidėjo LH pulsų dažnis bei dydis ir FSH koncentracija.

NKBR blokavimas sutrumpino bendrą padidėjusio LH išsiskyrimo trukmę, tačiau nepanaikino atsako į kisupeptiną. Rezultatai rodo, kad šie keliai iš dalies nepriklausomai dalyvauja estrogenų grižtamajame ryšyje. Jų reikšmė pirmiausia susijusi su fiziologija, o ne su veiksmingo ovuliacijos sutrikimų gydymo metodo patvirtinimu [15].

Hormonų būklė ir kontracepcijos vartojimas

George ir bendradarbiai (2012) palygino 34 moteris esant keturioms skirtingoms hormoninėms būsenoms: ankstyvojoje folikulinėje fazėje, po menopauzės, vartojant sudėtinius geriamuosius kontraceptikus ir naudojant ilgai veikiantį progestageną sudėtyje turintį implantą [17]. LH koncentracija reikšmingai padidėjo moterims ankstyvojoje folikulinėje fazėje ir implantų naudotojoms, tačiau nepadidėjo moterims, vartojusioms sudėtinius geriamuosius kontraceptikus. Didžiausias LH atsakas užfiksuotas moterims po menopauzės, kurioms koncentracija padidėjo daugiau nei du kartus. Tai buvo ir vienintelė grupių, kurioje nustatytas reikšmingas FSH padidėjimas.

LH padidėjimas po menopauzės dalyvių tarpe buvo 2,3 karto didesnis nei folikulinėje grupėje, tuo tarpu moterims, vartojančioms sudėtinius geriamuosius kontraceptikus, LH atakas buvo maždaug 60% silpnesnis. Šie stebėjimai patvirtina, kad atakas į kispetiną priklauso nuo hormoninio konteksto. Vis dėlto jų nereikėtų supaprastinti iki universalios taisyklės, pagal kurią žemas estrogenų lygis visada padidina arba visada sumažina jautrumą kispetinai, nes tyrimai apėmė skirtingas populiacijas ir sąlygas [17].

Signalinė sistema kiaušidžių folikuluose ir nevaisingumas

Blasco ir kt. (2020) išanalizavo granuliuotąsias ir cumulus oophorus ląsteles, gautas iš 56 moterų, besigydančių nuo nevaisingumo. Rezultatai buvo palyginti su mėginiais iš 30 sveikų kiaušialąsčių donorių [21]. Nevaisingumo gydymo grupę sudarė vyresnio amžiaus moterys, taip pat moterys, sergančios endometrioze ir pasižyminčios prasta kiaušidžių atsako funkcija. KISS1 mRNR raiška buvo maždaug 5% mažesnė sienelės granuliuotosiose ląstelėse tiriamųjų, turinčių sutrikimų, ypač vyresnio amžiaus moterų. TAC3 ir TACR3, susijusių su NKB signalizacija, raiška tam tikruose pogrupiuose buvo net dvidešimt kartų mažesnė.

Molekuliniai skirtumai rodo ryšį tarp sutrikusio vietinio signalizavimo ir neanormalios kiaušidžių funkcijos. Kadangi tyrimas buvo susijęs su genų reiškimusi, o ne su intervencija naudojant KP-10, jis neleidžia nustatyti, ar kisspeptino vartojimas pagerina kiaušinėlių kokybę, apvaisinimą ar embrionų vystymąsi [21].

Už dauginimosi ribų: tyrimai su gyvūnais ir laboratorijoje

Šie rezultatai yra gauti iš eksperimentinių sistemų. Jie nėra patvirtinti klinikiniai KP-10 efektai žmonėms.

Kaulų persitvarkymas ir osteoklastų aktyvumas

Li ir bendradarbiai (2024) tyrė peles su sutrikusia signalizacija, susijusia su Kiss1, Gpr54 arba Dusp18 [22]. Gyvūnams išsivystė didelis kaulinio audinio nykimas, o praneštas kaulų tūrio ir tankio sumažėjimas artėjo prie . Per aštuonias savaites KP-10 ir jos į kaulinį audinį nukreiptas analogas (DSS)₆-Kp-10 pagerino išmatuotus kaulų parametrus eksperimentiniuose modeliuose. Osteoklastų aktyvumas sumažėjo maždaug 30–50%, o į kaulus nukreiptas junginys sukėlė palyginti nedidelius hormoninius pokyčius.

Mechanistiniai tyrimai parodė GPR54, Dusp18 ir susilpnėjusio Src signalizavimo dalyvavimą osteoklastų reguliacijoje. Rezultatai identifikuoja potencialiai svarbų kaulų biologijos kelią, tačiau nepatvirtina osteoporozės gydymo veiksmingumo ar saugumo žmonėms [22].

Hipotalaminiai apetito signalai

Orlando ir kt. (2018) panaudojo žiurkės pagumburio ląstelių modelį, kad ištirtų KP-10 poveikį apetito reguliavimo molekulėms [23]. Esant didesnėms eksperimentinėms koncentracijoms, neuropeptido Y geno raiška išaugo daugiau nei dvigubai, o BDNF lygis sumažėjo maždaug 35%. Dopamino ir serotonino koncentracijos sumažėjo maždaug 30–35%, ir tai lydėjo jų metabolitų lygio padidėjimas.

Rezultatai, gauti ląstelių lygyje, rodo neuromediatorių apykaitos ir su apetitu susijusio signalizavimo pokyčius. Vis dėlto jie neįrodo padidėjusio maisto suvartojimo, kūno svorio didėjimo ar ilgalaikio metabolinio poveikio žmonėms [23].

Adipocitų vystymasis ir lipidų metabolizmas

Pruszyńska-Oszmałek su bendradarbiais (2017) tyrė KP-10 3T3-L1 ląstelėse ir išskirtuose žiurkės adipocituose [24]. Mokslininkai užregistravo ląstelių proliferacijos arba su jų vystymusi susijusių rodiklių sumažėjimą maždaug 25–35 %, taip pat mažesnę adipogeninių veiksnių, tokių kaip PPAR-γ ir C/EBP-β, raišką. Lipolizė padidėjo maždaug 30 %, o su riebalų skaidymu susijusių baltymų, įskaitant perilipiną ir hormonui jautrią lipazę, raiška padidėjo daugiau nei du kartus.

Jautrumas insulinui ir gliukozės kaupimas sumažėjo maždaug 20–25 %. Leptino koncentracija padidėjo maždaug 25 %, o adiponektino sumažėjo maždaug 30 %. Šie įvairiapusiai rezultatai rodo, kad KP-10 gali paveikti adipocitų biologiją eksperimentinėse sistemose, tačiau nepatvirtina jokio naudingo poveikio kūno svorio kontrolei [24].

Smegenų aneurizmų modeliai

Yu ir bendradarbiai (2025) tyrė KP-10 pelių smegenų aneurizmos modeliuose ir eksperimentuose su žmogaus smegenų kraujagyslių endotelio ląstelėmis [25]. Po keturių savaičių gydytų pelių aneurizmos dydžio ir uždegimo rodikliai buvo maždaug 40–60% mažesni. Sumažėjo MMP-9 ir VEGF-A raiška, geriau išliko kraujagyslių sienelės struktūra ir sumažėjo uždegiminių ląstelių kaupimasis.

Šių poveikių pelių, kurioms trūksta GPR54, organizme neatsтворило, o tai rodo receptoriaus dalyvavimą. Eksperimentai su endotelio ląstelėmis taip pat leido įtarti su Egr-1 susijusio signalo slopinimą. Tai yra žada teikiančios mechanistinės įžvalgos, tačiau jos nėra įrodymas, kad KP-10 gali užkirsti kelią aneurizmos plyšimui ar pakeisti pripažintą klinikinį gydymą [25].

Kremblio ląstelių senėjimas ir uždegiminis stresas

Qiu su bendradarbiais (2025) tyrė pelių chondrocitus, paveiktus TNF-α, kaip uždegiminio ląstelių senėjimo modelį [26]. Daugiau nei 55% streso paveiktų ląstelių pasižymėjo su senėjimu susijusiomis savybėmis, o telomerazės aktyvumas sumažėjo maždaug 45%. Veikiant 100 nM koncentracijos KP-10, senstančių ląstelių procentas sumažėjo iki maždaug 29%, o telomerazės aktyvumas grįžo iki maždaug 90% bazinio lygio.

SIRT1 baltymo lygis padidėjo 2,1 karto, o p53 ir p21 sumažėjo atitinkamai maždaug 40% ir 55%. SIRT1 slopinimas panaikino didelę dalį pastebėto atsako. GPR54 raiška, kuri veikiant TNF-α anksčiau buvo sumažėjusi maždaug 60%, taip pat atsistatė. Rezultatai susiję su ląstelių takais ir neleidžia patvirtinti osteoartrito progresavimo lėtėjimo pacientams [26].

Nuotaikos sutrikimai pasireiškiantys elgesys pas žiurkes

Serhatlioglu ir bendradarbiai (2024) tyrė KP-10 žiurkių elgesio modelyje [27]. Eksperimentinis vaisto įvedimas į centrinę nervų sistemą sutrumpino nejudėjimo trukmę priverstinio plaukimo bandyme maždaug 45%. Kisspeptino receptoriaus blokavimas panaikino stebėtą poveikį. Sutrikdžius α₂-adrenerginį arba serotoninerginį 5-HT₂ signalizavimą, reakcija sumažėjo maždaug 40%, o bendras judrumas iš esmės nepakito.

Rezultatai rodo nuo receptorių priklausomų ir su neuromediatoriais susijusių mechanizmų dalyvavimą tiriamajame elgesio modelyje. Tačiau priverstinio plaukimo testo rezultatas nėra tapatus klinikinei diagnozei ar antidepresinio veiksmingumo patvirtinimui žmonėms [27].

Eksperimentinis dauginimosi hormonų aktyvinimas žiurkėms

Thompson ir bendradarbiai (2004) nustatė stiprų hormoninį atsaką į KP-10 žiurkėms [28]. Centrinės nervų sistemos lygmeniu suleistas LH padidėjo maždaug 400%, FSH – 60%, o testosterono koncentracija per valandą padidėjo maždaug dvigubai. Periferinis vaisto suleidimas taip pat sukėlė hormoninių pokyčių. Pagumburio preparatuose GnRH išsiskyrimas padidėjo maždaug 200–300%, tačiau šiuose konkrečiuose eksperimentuose tiesioginio poveikio hipofizei nepastebėta.

Stebėjimai patvirtina centrinį pagumburio signalizacijos vaidmenį, kartu palikdami galimybę, kad tiesioginiame posmegeninės liaukos atake [28] pasireikš nuo rūšies ir preparato tipo priklausomi skirtumai.

Sėklidžių oksidacinis stresas sergant hipotiroze žiurkėms

Santos ir kt. (2024) tyrė KP-10 poveikį lėtinio hipotirozės žiurkių modelio atveju [29]. Ši intervencija susigrąžino su antioksidacine apsauga susijusių genų SOD1 ir GPx1 raišką iki etaloninių verčių. Su peroksinitritu susiję oksidacinio streso rodikliai sumažėjo maždaug 50%, o lytinių ląstelių apoptozė sumažėjo. Tačiau KP-10 negrąžino sumažėjusios neteisingai supintų baltymų atsako genų raiškos.

Rezultatai rodo selektyvius oksidacinio streso takų pokyčius be visiško visų tirtų ląstelinių procesų normalizavimo. Tai nepatvirtina vyrų, sergančių skydliaukės ligomis, vaisingumo išsaugojimo [29].

L-metionino sukeltas neuronų pažeidimas

Akkaya ir bendradarbiai (2014) tyrė KP-10 poveikį chemiškai sukeltam neuronų pažeidimui žiurkėms [30]. Palyginti su negydytais pažeistais gyvūnais, buvo pastebėta mažesnė DNR fragmentacija, maždaug 40–60% mažesnė lipidų peroksidacija, maždaug du kartus didesnė gliutationo koncentracija ir superoksiddismutazės aktyvumas, artimesnis kontrolinėms vertėms.

Šie biocheminiai rodikliai leidžia daryti prielaidą apie poveikį oksidoredukcinei pusiausvyrai eksperimentiniame pažeidimo modelyje. Visgi jie neleidžia patvirtinti neuroprotekcinio poveikio sergant neurologinėmis ligomis žmonėms [30].

alfa sinukleina ir su Parkinsono liga susiję ląstelių modeliai

Simon ir bendradarbiai (2023) tyrė KP-10 poveikį iš SH-SY5Y linijos gautose neurono ląstelėse, paveiktose su alfa sinukleinu susijusiu toksišku poveikiu [31]. KP-10 sumažino apoptozę maždaug per pusę, pagerino mitochondrijų parametrus ir sumažino alfa sinukleino kaupimąsi maždaug %. Kai kurie efektai išliko net ir užblokavus KISS1R, o tai leidžia daryti prielaidą apie mechanizmą, kuris gali visiškai nepriklausyti nuo klasikinio kispiretino receptoriaus.

Stebėjimai iš ląstelių kultūrų yra svarbūs neurodegeneracijos mechanizmų tyrimams. Tačiau jie neįrodo Parkinsono ligos gydymo veiksmingumo žmonėms [31].

Smegenų išemija ir reperfuzija

Akkaya ir bendradarbiai (2022) tyrė KP-10 poveikį iki išemijos pelėms, kurioms buvo sukeltas striatuminis išemijos ir reperfuzijos pažeidimas [32]. Šiomis eksperimentinėmis sąlygomis dopamino išsiskyrimas buvo maždaug % mažesnis, be to, pastebėti glia ląstelių atako pokyčiai. Tačiau oksidacinio pažeidimo ir lipidų pokyčių rodikliai pastebimai nepagerėjo.

Dviprasmiški rezultatai rodo, kad KP-10 gali paveikti tam tikrus pažeidimo atsako elementus, kartu neužkirsdamas kelio plačiam audinių pažeidimui. Daryti išvadas apie insultą žmonėms būtų anksti [32].

Su metioninu susijęs sėklidžių pažeidimas

Jaunų žiurkių, kurioms pasireiškė metionino sukeltas oksidacinis stresas, tyrime Akkaya su bendraautoriais (2017) pastebėjo, kad KP-10 padėjo išlaikyti sėklinių kanalėlių struktūrines savybes, iš dalies atkurti LH koncentraciją ir pagerinti antioksidacinių fermentų, įskaitant superoksiddismutazę ir katalazę, aktyvumą [33]. Taip pat buvo nustatyti su oksidaciniu stresu susijusių genų raiškos pokyčiai.

Rezultatai apibūdo konkretų toksikologinį modelį ir neleidžia patvirtinti lytinio brendimo eigos ar vaisingumo pagerėjimo žmonėms [33].

Toksyczny wpływ arseno poveikis reprodukcinei sistemai

Fatima ir Qureshi (2022) tyrė suaugusius patinus peles, paveiktus natrio arsenito [34]. Grupėse, gavusiose KP-10, pasirinkti oksidacinės pažaidos žymenys, įskaitant malondialdehidą ir baltymų karbonilines grupes, sumažėjo maždaug 40–60 %. Antioksidacinių fermentų aktyvumas pagerėjo, tuo tarpu testosterono koncentracija ir fruktozės kiekis sėklinėje skystyje padidėjo maždaug 25–40 %. Palyginti su kontroliniais gyvūnais, paveiktais arseno, taip pat pagerėjo spermatozoidų skaičius, judrumas bei morfologija ir sėklinių kanalėlių audinio išvaizda.

Rezultatai pateisina tolimesnius oksidacinio streso mechanizmų tyrimus gyvūnų reprodukcinėje sistemoje, tačiau nėra pagrindas klinikiniams teiginiams apie apsinuodijimo toksiniais metais padarinių gydymą [34].

Patelių lytinis elgesys ir neuroninės grandinės

Eksperimentiniai tyrimai, kuriuos aptarė Hellier su kolegomis (2019), susiejo kispeptino neuronus anteroventrinėje periventrikulinėje ir periventrikulinėje srityse (AVPV/PeN) su pelių patelių lytiniu elgesiu [35]. Šių neuronų pašalinimas sutrikdė partnerio preferenciją ir lordozės pozą, nepaisant to, kad kitos hormoninės sąlygos išliko nepakitusios. Kai kurie elgesio bruožai atsinaujino paveikus KP-10 arba eksperimentiškai suaktyvinus neuronus.

Tyrimai skiria KISS1R–GnRH signalizaciją susijusius procesus nuo nuo azoto oksido priklausomų neuronų takų, dalyvaujančių įvairiuose elgesio elementuose. Vis dėlto rezultatai nepatvirtina moterų seksualinių sutrikimų gydymo veiksmingumo [35].

Metotreksato sukeltas sėklidžių pažeidimas

Güvenç ir Aksakal (2018) tyrė KP-10 poveikį žiurkėms, paveiktoms toksiniu metotreksato poveikiu reprodukcinei sistemai [36]. Tyrimas atskleidė mažesnes oksidacinio streso žymenų, tokių kaip malondialdehidas, vertes, daugiau nei 70% viršijančią spermatozoidų judrumą vienoje iš eksperimentinių grupių ir maždaug 50% sumažėjusį nenormalių spermatozoidų formų procentą. Taip pat buvo pastebėti sėklinių pūslelių ir sėklidės priemiečio uodegos svorio pokyčiai.

Tyrimai su gyvūnais neįrodo, kad KP-10 apsaugo nuo su vaisingumu susijusių komplikacijų chemoterapijos metu žmonėms [36].

Mitochondrių funkcijos palaikymas smegenų senėjimo modeliuose

Mattam su kolegomis (2021) tyrė KP-10 senstančių žiurkių hipokampo audinio ir žmogaus neuroninių ląstelių modeliuose [37]. Rezultatai parodė CaMKKβ–AMPK–ULK1 kelio dalyvavimą autofagijoje ir mitofagijoje, o aprašyti poveikiai buvo nepriklausomi nuo mTOR. Senesnių gyvūnų hipokampo audinyje autofagijos parametrai padidėjo maždaug dvigubai, mitochondrijų skaičius išaugo 35%, pirmojo komplekso aktyvumas – 40%, o ATP kiekis – 25%.

Matavimai rodo galimą KP-10 vaidmenį mitochondrijų kokybės kontrolės mechanizmuose. Tačiau jie nepatvirtina pažinimo funkcijos pagerėjimo, smegenų senėjimo sulėtinimo ar neurodegeneracinių ligų prevencijos žmonėms [37].

Augimo hormonas ir LH telyčioms

Kadokawa ir bendradarbiai (2008) tyrė vienkartinį eksperimentinį intraveninį 1 mg KP-10 poveikį lytinio brandumo nepasiekusioms Holšteino veislės telyčioms [38]. LH koncentracija padidėjo maždaug per 30 minučių, o augimo hormono sekrecijos pikas pasireiškė maždaug po 75 minučių. Kontrolinėje grupėje, kuriai buvo sušvirkšta fiziologinio tirpalo, jokių analogiškų pokyčių nepastebėta.

Rezultatai rodo sąsają tarp su veisimu susijusio hormono signalizavimo ir galvijų augimo. Tačiau jie nepatvirtina gyvulių augimą ar lytinį brandėjimą spartinančios intervencijos veiksmingumo [38].

Tiesioginis poveikis ūkinių gyvūnų hipofizės ląstelėms

Suzuki ir bendradarbiai (2008) tyrė galvijų ir kiaulių izoliuotas priekinės posmegeninės liaukos ląsteles [39]. Galvijų ląstelėse reikšmingas LH išsiskyrimas pastebėtas esant 1000 ir 10 000 nM KP-10 koncentracijai, o kiaulių ląstelės reagavo esant 100 ir 1000 nM koncentracijai. LH atsakas sudarė maždaug 30–50% GnRH sukelto atsako aprašytomis sąlygomis.

Rezultatai rodo, kad kai kurioms rūšėms ir ląstelių preparatams tiesioginis hipofizės atsakas yra įmanomas, nors pagumburio GnRH signalizacija išlieka platesnės reprodukcijos reguliavimo sistemos centriniu elementu [39].

Lytinio brendimo signalizacija jaunoms avims

Redmond ir bendradarbiai (2011) tyrė pakartotinį eksperimentinį poveikį KP-10 28 savaičių amžiaus avytėms [40]. Švirkštimas kas valandą 24 valandas padidino LH ir estradiolio koncentraciją bei sukėlė trumpalaikį ovuliacinį atsaką kai kuriems gyvūnams. Tačiau liuteininis aktyvumas buvo trumpalaikis, o nuolatinio lytinio brandumo pasiekimo laikas nepasigreitino, palyginti su kontrolinės grupės gyvūnais.

Šis skirtumas yra svarbus: trumpalaikis lytinių hormonų išsiskyrimo sužadinimas nereiškia visiško lytinio subrendimo pasiekimo [40].

Eksperimentinė ekspozicija ir formulės, naudotos paskelbtuose tyrimuose

Tyrimuose su KP-10 buvo naudojami įvairūs vartojimo būdai ir eksperimentinės ekspozicijos sąlygos. Žemiau pateikta informacija aprašo, kaip tyrėjai planavo tyrimus. Tai nėra rekomendacijos dėl dozuoto vartojimo ar naudojimo instrukcijos.

Paskelbtuose tyrimuose su sveikais vyrais vienkartinė intraveninė eksperimentinė ekspozicija svyravo nuo 0,01 iki 3,0 µg/kg. George ir bendradarbiai užregistravo aiškų LH atsaką esant 1 µg/kg ir silpnesnį atsaką esant 3 µg/kg [3]. 1 µg/kg sąlyga taip pat buvo analizuojama tyrime, kuriame buvo lyginamos amžiaus grupės [4]. Pediatriniuose diagnostiniuose tyrimuose buvo naudojamas 0,313 µg/kg intraveninis mėginys [8].

Nuolatinės infuzijos protokolai pirminiuose tyrimuose apėmė maždaug 1,5–4 µg/kg/h greitį kelias valandas. Pavyzdžiui, buvo naudojamas eksperimentinis 3 µg/kg bolusas, po kurio seka devynių valandų infuzija 1,5 µg/kg/h greitiu, arba 4 µg/kg/h infuzija 22,5 valandos sveikams vyrams [3]. Vienuolikos valandų infuzija buvo tiriama vyrams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu [7], o septynių valandų infuzijos sąlygos buvo analizuojamos moterims, sergančioms PCOS, ir eksperimentuose, susijusiuose su estrogenais [14,15]. Dvylikos valandų tiriamoji infuzija buvo taikoma dviem moterims, turinčioms su hiperprolaktinemija susijusią amenorėją [13].

Kituose tyrimuose buvo naudojamas poodinis vartojimas. Shamas ir bendradarbiai analizavo vienkartinį poodinį KP-10 bandymą liekniems ir nutukusiems vyrams, o Jayasena ir bendradarbiai tyrė įvairias ekspozicijos sąlygas moterims, įskaitant eksperimentinį poodinį vartojimą [9,11]. Bandymuose su gyvūnais buvo taikomi papildomi vartojimo būdai, pritaikyti prie tyrimų dizaino [28,34,40].

Tokių įvairių protokolų negalima sujungti į vieną standartinę klinikinę dozę. Rūšių, tiriamųjų populiacijų, vertinamųjų baigčių ir vartojimo būdų skirtumai taip pat neleidžia tiesiogiai palyginti veiksmingumo ar saugumo.

Kisleptinas-10 kaip diagnostinių tyrimų įrankis

Vėluojančio lytinio brendimo priežasčių diferenciacija

Chan ir bendradarbiai (2018) tyrė atsaką į kisseptiną 15 vaikų, kuriems lytinis brendimas vėluoja arba yra sustojęs [5]. Dalyviams, kuriems išlikęs, besivystantis pagrindinis pagumburio GnRH atsakas, stebėtas LH padidėjimas ir naktinė pulsuojanti LH sekrecija, kasiais atvejais atitiko konstitucinį brendimo vėlavimą. Kitiems dalyviams LH atsakas į kisseptiną buvo nedidelis, nepaisant to, kad jų posmegeninė liauka reagavo į GnRH bandomosiomis sąlygomis.

Tyrimas rodo, kad kispeptino mėginys gali suteikti informacijos apie GnRH neuronų funkcinę būklę, o ne tik apie posmegeninės liaukos gebėjimą reaguoti. Jo diagnostinė vertė reikalauja interpretacijos platesniame klinikiniame kontekste [5].

Lytinės ašies funkcijos atsigavimas esant idiopatiskam hipogonadotropiniam hipogonadizmui

Lippincott su bendradarbiais (2016) tyrė šešis vyrus, kuriems buvo nustatytas idiopatinis hipogonadotropinis hipogonadizmas ir kuriems anksčiau buvo pastebėti reprodukcinės ašies funkcijos atsistatymo požymiai [6]. Vyrams, kuriems gonadų funkcija išliko atsistariusi, pavartojus kislpeptino, pasireiškė Liutinizuojančio hormono (LH) pulsas. Dalyviams, kuriems sutrikimas atsinaujino, atsakas į kislpeptiną buvo nedidelis, nors posmegeninė liauka (hipofizė) vis dar reagavo į GnRH.

Stebėjimai patvirtina koncepciją, kad atakas į kispetiną gali padėti charakterizuoti pagriubtinės (hypotalaminės) dauginimosi sistemos aktyvumą. Tačiau mažas imties dydis neleidžia to laikyti visuotinai patvirtintu diagnostiniu testu [6].

Lytinio brendimo eigos prognozavimas

2020 m. atliktame tyrime Chan su kolegomis įvertino 16 jaunuolių, kuriems lytinis brendimas vėlavo, naudojant kisspeptino mėginį [8]. Aštuoniems dalyviams LH koncentracijos pokytis buvo ne mažesnis kaip 0,8 mIU/ml, o vėliau jiems buvo stebimas lytinio brendimo progresavimas. Likusiems aštuoniems dalyviams pokyčiai siekė 0,4 mIU/ml arba mažiau, ir šie dalyviai nepradėjo bręsti iki 18 metų amžiaus. Šioje nedidelėje grupėje nurodyta klasifikacija pasiekė 100% jautrumą ir specifiškumą (P = 0,0002), pralenkdama kelis lyginamuosius testus.

Rezultatas vertas dėmesio, tačiau jį reikėtų pateikti kartu su imties dydžiu. Puikus klasifikavimo veiksmingumas su 16 dalyvių nereiškia šimtaprecentio tikslumo kasdienėje praktikoje. Būtinas nepriklausomas patvirtinimas [8].

Kisspeptino ryšys su metabolizmu tyrimuose su žmonėmis

Irizinas po ekspozicijos KP-10

Shamas ir bendradarbiai (2019 m.) palygino lieknus vyrus, kurių vidutinis kūno masės indeksas buvo apie 23, su nutukusiais vyrais, kurių vidutinis KMI buvo apie 32 [9]. Atlikus eksperimentinį poodinį KP-10 poveikį, irizino koncentracija lieknų dalyvių grupėje padidėjo nuo 59 iki 96 ng/ml, o tai atitiko 63% padidėjimą, ir nuo 41 iki 76 ng/ml nutukusiųjų grupėje, t. y. 84%. Didžiausia koncentracija vyrams, turintiems nutukimą, pasireiškė ankstesniu metu.

Irizina yra tiriama skeletinių lihų signalizacijos ir energijos apykaitos kontekste. Tačiau trumpalaikis šio biomarkerio padidėjimas neįrodo riebalinio audinio nykimo, pagerėjusios metabolinės sveikatos ar nutukimo gydymo veiksmingumo [9].

Kraujyje cirkuliuojanti kispeptinas, kūno masė ir atsparumas insulinui

Sitticharoon ir bendradarbiai (2021 m.) matavo kissepeptino koncentraciją serume ir smegenų skystyje 40-čiai vyrų, kuriems buvo atliekamos planinės operacijos [12]. Vidutinė koncentracija serume buvo 0,26 ng/ml tiriamųjų su normaliu kūno svoriu, 0,31 ng/ml turinčių antrasvorį ir 0,49 ng/ml nutukusių vyrų grupėje (P < 0,01).

Kisepeptino koncentracija serume teigiamai koreliavo su KMI (r = +0,51), leptinu (r = +0,53), nevalgiusiu insulinu (r = +0,46) ir HOMA-IR indeksu (r = +0,44). Buvo pastebėta neigiama koreliacija su LH (r = −0,35), tačiau reikšmingo ryšio su bendruoju testosteronu ar gliukozės koncentracija kraujyje nenustatyta. Paimtuose smegenų skysčio mėginiuose kisepeptinas tyrimo metu taikytais matavimo metodais liko neaptinkamas.

Rezultatai rodo ryšį kraujo kisspeptino koncentracijos su metaboline būkle. Tačiau jie neįrodo, kad padidėjęs riebalų audinio kiekis sukelia pastebimus hormoninius pokyčius, kad kraujyje cirkuliuojantis kisspeptinas yra kilęs išimtinai ne iš smegenų, nei kad jo koncentracijos modifikavimas padės gydyti atsparumą insulinui [12].

Kispeptinas nėštumo metu ir reprodukcinių biomarkerių tyrimuose

Preeklampsija: hormonų priklausomybė

Al-Kaabi su bendradarbiais (2020 m.) tyrė 100 pirmą kartą nėščių moterų. 60 iš jų išsivystė preeklampsija, o 40 liko lyginamojoje grupėje [16]. Motinų KP-10 koncentracija buvo mažesnė preeklampsijos grupėje tiek antrąjį, tiek trečiąjį trimestrą. ROC kreivės plotas (AUC) antrąjį trimestrą buvo 0,662, esant 55% jautrumui ir 87,5% specifiškumui. Trečiąjį trimestrą AUC buvo 0,747, esant 83,3% jautrumui ir 67,5% specifiškumui.

Tyrimas taip pat parodė kintančius ryšius su estradioliu, LH, FSH ir β-hCG, tuo tarpu progesteronas tokio paties dėsningumo nerodė. Teigiamos prognostinės vertės buvo maždaug 22–33 %, o neigiamos prognostinės vertės viršijo 94 % aprašytomis tyrimo sąlygomis. Šios vertės priklauso nuo tiriamos populiacijos ir ligos paplitimo. Jos taigi nepatvirtina, kad vien KP-10 matavimas gali saugiai atmesti preeklampsiją bendrojoje akušerinėje praktikoje [16].

Vaisiaus augimas ir preeklampsijos pasireiškimas

Ziyaraa ir bendradarbiai (2016) įvertino 100 nėštumų po 20-osios savaitės, įskaitant 60 nėštumų, kuriuos komplikuoti preeklampsija – 32 lengvi ir 28 sunkūs atvejai – bei 40 normalių nėštumų, sudarančių lyginamąją grupę [18]. Vėlesniu nėštumo laikotarpiu vidutinė KP-10 koncentracija kontrolinėje grupėje buvo apie 310 pg/ml, esant lengvai preeklampsijai – 215 pg/ml, o esant sunkiai preeklampsijai – 145 pg/ml. Tai atitiko maždaug % ir 55% sumažėjimą abiejuose komplikuotuose grupių.

Koncentracjos suma 100 pg/ml buvo susijusi su apskaičiuotu 120 g vaisiaus masės skirtumu. Koreliacija su vaisiaus augimo parametrais siekė maždaug r = 0,4–0,45. Taip pat aprašytos sąsajos su dopleriniais kraujotakos rodikliais. Rezultatai rodo potencialią kispeptino, kaip biomarkerio, svarbą, tačiau neįrodo, kad mažesnė KP-10 koncentracija lemia vaisiaus augimo sutrikimus arba kad vienkartinis matavimas gali pakeisti standartinį nėštumo stebėjimą [18].

Pirminė placenta ir vietinė kiskeptino ekspresija

Katirci ir bendradarbiai (2024) tyrė su kisspeptinu susijusius serumo ir placentos parametrus moterims, turinčioms placentos pirmeigą [19]. Gautos serumo koncentracijos buvo daugiau nei du kartus mažesnės nei nekomplikuotų nėštumų lyginamojoje grupėje. KISS1 raiška placentoje buvo maždaug 96% mažesnė, o KISS1R raiška išaugo apie 170%.

Rezultatai gali atspindėti pakitusį signalų perdavimą placentoje arba komensacinį receptorių reguliavimą. Vis dėlto jie neįrodo, kad sumažėjová kisspeptino koncentracija sukelia placentos pirmeigystę, ir nepatvirtina KISS1 ar KISS1R tinkamumo klinikiniams profilaktiniams tyrimams [19].

Atšaldytų embrionų perkėlimas ir ankstyvas nėštumas

Hu ir bendradarbiai (2019) matavo kisspeptino ir hCG koncentraciją serume 14-ąją ir 21-ąją dieną po anksčiau užšaldytų ir atšildytų embrionų perkėlimo 133 moterims [20]. Normaliai besivystančio nėštumo metu kisspeptino koncentracija maždaug padvigubėjo tarp šių laiko taškų, o biocheminio nėštumo atveju ji išliko palyginti nepakitusi. Mažiausia kisspeptino koncentracija 14-ąją dieną užregistruota esant dvynių nėštumui.

Nors kisspeptinas atrodė atspindintis kai kuriuos ankstyvos placentos aktyvumo aspektus, hCG geriau numatė vertinamus su persileidimu susijusius rezultatus. Šie stebėjimai palaiko tolimesnius bi žymeklių tyrimus, o ne rutininį kisspeptino naudojimą in vitro apvaisinimo rezultatams prognozuoti [20].

Bendroji kisspeptino-10 tyrimų interpretacija

Kisleptinas-10 yra aktyvus kisleptinų signalizacijos sistemos fragmentas ir svarbus eksperimentinis įrankis, skirtas pagumburio, posmegeninės liaukos ir lytinių liaukų ašiai tirti. Tyrimai su žmonėmis nuosekliai rodo, kad jis gali sukelti trumpalaikius liuteinizuojančio hormono (LH) koncentracijos pokyčius, o tam tikromis sąlygomis – taip pat folikulus stimuliavimo hormono (FSH), estradiolio ar testosterono. Šie atsakymai priklauso nuo amžiaus, lyties, mėnesinių ciklo fazės, hormoninės būklės ir tyrimo plano [3,4,7,10,11,13–17].

Tyrimai dėl uždelstojo lytinio brendimo ir reprodukcinės sistemos hormoninės veiklos atsigavimo rodo, kad bandymai su kispeptinu gali suteikti informacijos apie GnRH neuronų veiklą. Nedideliuose tyrimuose užfiksuotas labai geras gebėjimas atskirti tam tikras diagnostines būkles, tačiau prieš apibendrinant rezultatus būtina atlikti platesnį patvirtinimą [5,6,8].

Kiti darbai parodė sąsajas su irizinu, metaboliniais žymenimis, susijusiais su nutukimu, placentos funkcija ir nėštumo baigtimis [9, 12, 16, 18–20]. Tai yra perspektyvios tyrimų kryptys, o ne nustatytas klinikinis taikymas. Panašiai eksperimentai su pelėmis, žiurkėmis, ūkiniais gyvūnais ir ląstelių kultūromis apibūdiną galimą poveikį kaulų persitvarkymui, oksidaciniam stresui, neurobiologijai, adipocitams ir kraujagyslių takams, tačiau nepatvirtina lygiaverčių efektų pacientams [22–40].

Svarbiausia takoskyra yra tarp biologinio aktyvumo ir klinikinės naudos. KP-10 neabejotinai dalyvauja reprodukcinėje signalizacijoje. Tačiau norint nustatyti, ar tam tikra intervencija pagerina ilgalaikį vaisingumą, nėštumo baigtis, metabolinių ligų ar kitų sveikatos problemų eigą, reikia atskirų, tinkamai suplanuotų klinikinių tyrimų. Jos ilgalaikis saugumas ir optimalus vaidmuo medicininėje praktikoje iki galo nėra ištirti.

Dažniausiai užduodami klausimai apie kispeptiną-10 (DUK)

Kur natūraliai gaminasi kisseptinas-10?

Kispeptinai gaminasi iš pirmtako baltymo KISS1 keliuose audiniuose, ypač pagumburyje, placentoje ir lytiniuose organuose. Su kispeptinu susijęs signalizavimas taip pat buvo tiriamas kasoje ir kituose periferiniuose audiniuose. KP-10 yra vienas iš aktyvių šios platesnės peptidų šeimos fragmentų, o ne hormonas, koduojamas visiškai atskiro geno [1,2].

Tam, kur naudojama kispeptinas-10 medicininiuose tyrimuose? Wait, let me translate correctly: "Do czego wykorzystuje się kisspeptynę-10 w badaniach medycznych?" -> "Kam naudojamas kispeptinas-10 medicininiuose tyrimuose?"

KP-10 pirmiausia naudojama hormoninei reprodukcijos reguliacijai ir GnRH–LH/FSH kelio atsako tyrimams. Tyrimai su žmonėmis apėmė vėluojantį lytinį brendimą, hipogonadotropinius sutrikimus bei vyrų ir moterų hormoninį atsaką. Mokslinių tyrimų taikymo nereikėtų tapatinti su plačiai patvirtintu nevaisingumo ar hormoninių sutrikimų gydymo metodu [3–8, 13–17].

Ar kisspeptinas-10 gali padėti gydant nevaisingumą?

KP-10 tam tomis tyrimų sąlygomis gali paskatinti reprodukcinių hormonų išsiskyrimą, tačiau vien tai neįrodo geresnio vaisingumo. Kai kurie metodai, pagrįsti kispeptinu, yra tiriami reprodukcinėje medicinoje, tačiau rezultatai, susiję su konkrečiu peptido fragmentu, formule ir protokolu, turi būti vertinami nepriklausomai. Šiame straipsnyje pristatyti tyrimai daugiausia dėmesio skiria hormoniniam atsakui, o ne nėštumo ar gyvo gimdymo dažniui [7,10,13–15].

Kaip kisspeptin-10 buvo skiriamas tyrimuose?

Atsižvelgdami į tyrimo klausimą, mokslininkai taikė vienkartines intravenines injekcijas, infuzijas ir poodinį vaistų suleidimą. Atliekant bandymus su gyvūnais, taip pat buvo naudojami kiti laboratoriniams tyrimams būdingi metodai. Šie aprašymai susiję su kontoliuojamomis eksperimentinėmis procedūromis ir nėra nurodymai, kaip vaistus vartoti savarankiškai [3,9,11,28].

Ar yra nustatyta klinikinė kisspeptino-10 dozė?

Remiantis pateiktais tyrimais, negalima nustatyti vienos visuotinai priimtos klinikinės dozės. Mokslininkai analizavo skirtingus eksperimentinės ekspozicijos lygius, priklausomai nuo populiacijos, vartojimo būdo ir vertinamų rezultatų. Paskelbti kiekiai nėra tapatus terapinėms rekomendacijoms, o pirminiame šaltinyje Nenurodyta standartinė įprastinio vartojimo schema [3,4,7,8,14,15].

Kokius šalutinius poveikius gali sukelti kisspeptinas-10?

Pateiktuose tyrimuose nėra visapusiško, sistemiškai apibrėžto KP-10 nepageidaujamų poveikių apibūdinimo. Trumpalaikiuose eksperimentuose buvo analizuojami hormoniniai atsakai, tačiau jie neleidžia pilnai įvertinti retų reiškinių, sąveikos ar rizikos, susijusios su pakartotiniu poveikiu. Teiginiai, kad sunkūs nepageidaujami poveikiai pasireiškia retai, reikalauja patvirtinimo tinkamos apimties saugumo tyrimuose.

Ar ilgalaikis kisspeptino-10 poveikis yra saugus?

Ilgalaikis saugumas nebuvo pakankamai nustatytas straipsnyje aptartuose tyrimuose. Dauguma eksperimentų su žmonėmis buvo trumpalaikiai ir juose daugiausia dėmesio buvo skirta hormoniškiems matavimams. Per kelias valandas stebėti lytinių hormonu koncentracijos pokyčiai neleidžia nustatyti pakartotinio arba ilgesnio poveikio pasekmių.

Kisleptino-10 biologinio veikimo mechanizmas

KP-10 aktyvuoja signalizaciją, susijusią su KISS1R/GPR54 receptoru, kas gali paskatinti GnRH išsiskyrimą pogumburyje. GnRH vėliau stimuliuoja hipofizę išskirti LH ir FSH, darydamas įtaką tolimesnei gonadų veiklai. Kispeptino signalizacija taip pat sąveikauja su lytinių hormonų grįžtamuoju ryšiu ir metaboliniais sinais, todėl atako dydis priklauso nuo fiziologinių sąlygų [1,2].

Ar kisspeptinas-10 tiesiogiai padidina testosterono kiekį?

Jos pagrindinis dokumentuotas hormoninis poveikis yra ankstyvųjų dauginimosi signalizacijos etapų stimuliavimas, ypač LH išsiskyrimo. Tada LH veikia Leidig ląsteles sėklidėse, palaikydamas testosterono sintezę. Tyrimai su žmonėmis rodo, kad testosterono atsakas skiriasi priklausomai nuo amžiaus ir fiziologinės būklės, net kai LH koncentracija padidėja [3,4,7].

Per kiek laiko kisspeptino-10 poveikis gali paveikti reprodukcinius hormonu?

Kai kuriuose kontroliuojamuose intraveniniuose tyrimuose su žmonėmis LH padidėjo maždaug per 15–30 minučių. Testosterono pokyčiai ne siempre pasireikšdavo iš karto ir skyrėsi priklausomai nuo eksperimentinių sąlygų. Šie stebėjimai apibūdinami kaip trumpalaikis tiriamasis atsakas, o ne nuspėjamas klinikinės naudos pasireiškimo laikas [3,11].

Ar kisspeptinas-10 sukelia tachifilaksiją?

Kai kuriuose trumpalaikėse infuzinėse studijose padidėjusi LH koncentracija išliko be žymaus greito atsakio silpnėjimo stebėjimo laikotarpiu. Tačiau trumpalaikės desensibilizacijos nebuvimas šiomis sąlygomis neįrodo, kad pakartotinis arba ilgesnis poveikis visada sukels tokį patį poveikį [3].

Ar kisspeptiną-10 buvo tiriama vaikams?

Taip. Nedideli specializuoti tyrimai apėmė bandymus su kispeltina jauniems asmenims, kuriems pasireiškė lytinio brendimo vėlavimas. Juose buvo vertinamas hormoninis atsakas and vėlesnė brendimo eiga. Tačiau jie nepatvirtina rutininio pediatrinio gydymo pagrįstumo ar platesnio ilgalaikio saugumo [5,8].

Ar kisspeptina-10 veikia vyresnio amžiaus žmonėms?

Tyrimai su vyrais rodo, kad LH gali reaguoti į kispetiną įvairiose amžiaus grupėse, tačiau testosterono padidėjimas vyresniems dalykams gali būti mažesnis arba jo iš viso nebūti. Šis skirtumas rodo, kodėl pagumburo ir posmegeninės liaukos atsaką reikėtų vertinti atskirai nuo lytinių liaukų atsako [4].

Ar kisspeptinas-10 gali padėti diagnozuojant uždelstą lytinį brendimą?

Kisspeptino tyrimai parodė potencialą atskiriant konstitucinį lytinio brendimo vėlavimą nuo sutrikusios reprodukcinės signalizacijos pagumburyje. Tai tebėra specializuotų tyrimų sritis, o rezultatus reikėtų vertinti kartu su klinikine anamneze, kitais hormoniniais tyrimais ir tolesniu stebėjimu [5,8].

Kiek tikslus yra kisspeptino testas?

Viename tyrime, kuriame dalyvavo 16 dalyvių, taikant nustatytus atsakymo slencsčius, buvo užregistruotas 100% jautrumas ir specifiškumas. Tačiau šis įspūdingas rezultatas gautas su maža imtimi, todėl jo nereikėtų vertinti kaip garantijos, kad didesnėse populiacijose bus pasiektas toks pats tikslumas. Reikia nepriklausomo patvirtinimo [8].

Ar kisspeptinas-10 buvo tirtas vyrams, sergantiems cukriniu diabetu?

Taip. Trum-trukmės tyrime su vyrais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir lengvu hipogonadizmu, eksperimentinio poveikio metu buvo stebimas LH sekrecijos padidėjimas, pulsinės LH sekrecijos suintensyvėjimas bei testosterono padidėjimas. Rezultatai patvirtina hormonų sistemos gebėjimą reaguoti, tačiau neįrodo ilgalaikio gydymo veiksmingumo [7].

Ar kisspeptinas-10 gali palaikyti svorio metimą?

Pateikti tyrimai nepatvirtina kūno svorio mažėjimo kaip klinikinio KP-10 poveikio. Eksperimentų metu vyrams buvo stebimi irizino koncentracijos pokyčiai bei adipocitų signalizacijos pokyčiai ląstelių arba gyvūnų modeliuose. Nė vienas iš šių rezultatų neįrodo kūno svorio mažėjimo žmonėms [9,24].

Ar kisspeptinas yra susijęs su preeklampsija?

Kai kuriuose stebėjamuosiuose tyrimuose moterų, kurių nėštumą komplikavo preeklampsija, kraujyje užregistruota mažesnė kisspeptino grupei priklausančių junginių koncentracija. Taip pat aprašytos sąsajos su ligos sunkumu ir vaisiaus augimo parametrais. Rezultatai rodo galimą biologinio žymens reikšmę, tačiau nepatvirtina priežastinio ryšio ar savarankiško diagnostinio tyrimo naudingumo [16,18].

Ar kispeptinas gali prognozuoti apvaisinimo in vitro rezultatus?

Viename tyrime kisspeptino koncentracija serume pakito ankstyvuoju nėštumu laikotarpiu po anksčiau užšaldytų ir atšildytų embrionų perkėlimo. Tačiau hCG teikė naudingesnės informacijos apie vertinamus su persileidimu susijusius rezultatus. Vadinasi, kisspeptinas nėra pripažintas standartinio nėštumo stebėjimo pakaitalas [20].

Ar kisspeptinas-10 yra prieinamas kaip patvirtintas vaistas?

Straipsnyje aptarti tyrimai nepatvirtina, kad KP-10 yra plačiai platinamas ir įprastai išrašomas vaistas. Pagrindinės jo dokumentuotos taikymo sritys pateiktoje medžiagoje yra susijusios su moksliniais tyrimais ir specializuotais klinikiniais tyrimais. Reguliacinį statusą reikėtų tikrintis konkrečiam produktui, indikacijai ir šaliai, o ne spręsti apie jį vien iš biologinio peptido aktyvumo.

Atsakomybės apribojimas

Šiame straipsnyje pateikiami paskelbtų mokslinių tyrimų rezultatai ir informate, esanti šaltinio medžiagoje. Jis yra išskirtinai edukacinio bei mokslinio-informacinio pobūdžio ir nėra medicininė konsultacija. Eksperimentinės dozės ir vartojimo būdai aprašyti tik siekiant pristatyti tyrimo metodologiją. Laboratorinių tyrimų, bandymų su gyvūnais, trumpalaikių hormoninių pokyčių ir ryšio tarp biomarkerių nereikėtų suprasti kaip klinikinio veiksmingumo ar saugumo įrodymų. Sprendimus dėl vaisingumo, lytinio brendimo, nėštumo ir hormoninių sutrikimų turi įvertinti atitinkamai kvalifikuotas specialistai.

Nuorodos

1. Koysombat, Kanyada, Jovanna Tsoutsouki, Aaran H. Patel, Alexander N. Comninos, Waljit S. Dhillo ir Ali Abbara. „Kisleptinas ir neirokininas B: vaidmenys reprodukcinėje sveikatoje.” Fiziologinės apžvalgos(2025).
2. Gottsch, M.L., Clifton, D.K. ir Steiner, R.A., 2009. Nuo KISS1 iki kisspeptinų: istorinė perspektyva ir siūloma nomenklatūra. Peptidai, 30(1), p. 4-9. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0196978108002751
3. George, J. T., Veldhuis, J. D., Roseweir, A. K., Newton, C. L., Faccenda, E., Millar, R. P., ir Anderson, R. A. (2011). Kisspeptin-10 yra stiprus liuteinizuojančio hormono stimuliatorius ir didina pulsavimo dažnį vyrams. Klinikinės endokrinologijos ir metabolizmo žurnalas, 96(8), E1228–E1236. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0089 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3380939/
4. Ullah, H., Nabi, G., Zubair, H., Ullah, R. ir Shahab, M. (2019). Su amžiumi susiję reprodukcinės ašies jautrumo pokyčiai skiriant kisspeptin-10 sveikiems vyrams. Andrologija, 51(4), e13219. https://doi.org/10.1111/and.13219 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30590872/
5. Chan, Y. M., Lippincott, M. F., Kusa, T. O., & Seminara, S. B. (2018). Skirtingas vaikų, kuriems vėluoja lytinis brendimas, atsakas į kispetiną. JCI įžvalgos, 3(8), e99109. https://doi.org/10.1172/jci.insight.99109 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5931121/
6. Lippincott, M. F., Chan, Y. M., Delaney, A., Rivera-Morales, D., Butler, J. P., & Seminara, S. B. (2016). Kisspeptin Responsiveness Signals Emergence of Reproductive Endocrine Activity: Implications for Human Puberty. Klinikinės endokrinologijos ir metabolizmo žurnalas, 101(8), 3061–3069. https://doi.org/10.1210/jc.2016-1545 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4971332/
7. George, J. T., Veldhuis, J. D., Tena-Sempere, M., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2013). Antrojo tipo diabetu sergančių vyrų hipogonadizmo patofiziologijos tyrimas: kisspeptinas-10 stimuliuoja serumo testosterono ir LH sekreciją vyrams, sergantiems antrojo tipo diabetu ir lengvu biocheminiu hipogonadizmu. Klinikinė endokrinologija, 79(1), 100–104. https://doi.org/10.1111/cen.12103 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23153270/
8. Chan, Y. M., Lippincott, M. F., Sales Barroso, P., Alleyn, C., Brodsky, J., Granados, H., Roberts, S. A., Sandler, C., Srivatsa, A., & Seminara, S. B. (2020). Using Kisspeptin to Predict Pubertal Outcomes for Youth With Pubertal Delay. Klinikinės endokrinologijos ir metabolizmo žurnalas, 105(8), e2717–e2725. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa162 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7282711/
9. Shamas, S., Rani, S., Afsheen, S., Shahab, M., Ejaz, R., Sadia, H., Khan, L., Rehman, T. U., Roshan, S., & Mayo, A. (2019). CHANGES IN IRISIN RELEASE IN RESPONSE TO PERIPHERAL KISSPEPTIN-10 ADMINISTRATION IN HEALTHY AND OBESE ADULT MEN. Acta endocrinologica (Bukareštas, Rumunija : 2005), 15(3), 283–288. https://doi.org/10.4183/aeb.2019.283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32010344/
10. Jayasena, C. N., Abbara, A., Narayanaswamy, S., Comninos, A. N., Ratnasabapathy, R., Bassett, P., Mogford, J. T., Malik, Z., Calley, J., Ghatei, M. A., Bloom, S. R. ir Dhillo, W. S. (2015). Intraveninio kisspeptin-10, kisspeptin-54 ir GnRH poveikio gonadotropinų sekrecijai sveikiems vyrams tiesioginis palyginimas. Žmogaus reprodukcija (Oksfordas, Anglija), 30(8), 1934–1941. https://doi.org/10.1093/humrep/dev143 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26089302/
11. Jayasena, C. N., Nijher, G. M., Comninos, A. N., Abbara, A., Januszewki, A., Vaal, M. L., Sriskandarajah, L., Murphy, K. G., Farzad, Z., Ghatei, M. A., Bloom, S. R., & Dhillo, W. S. (2011). Kisspeptino-10 poveikis lytinių hormonų išsiskyrimui rodo lytinį dimorfizmą žmonėms. Klinikinės endokrinologijos ir metabolizmo žurnalas, 96(12), E1963–E1972. https://doi.org/10.1210/jc.2011-1408 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21976724/
12. Sitticharoon, C., Mutirangura, P., Chinachoti, T., Iamaroon, A., Triyasunant, N., Churintaraphan, M., Keadkraichaiwat, I., Maikaew, P. ir Sririwichitchai, R. (2021). Serum kisspeptino lygio sąsajos su vyrų metaboliniais ir reprodukciniais parametrais. Peptidai, 135, 170433. https://doi.org/10.1016/j.peptides.2020.170433 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33129892/
13. Millar, R. P., Sonigo, C., Anderson, R. A., George, J., Maione, L., Brailly-Tabard, S., Chanson, P., Binart, N., & Young, J. (2017). Hypothalamic-Pituitary-Ovarian Axis Reactivation by Kisspeptin-10 in Hyperprolactinemic Women With Chronic Amenorrhea. Journal of the Endocrine Society, 1(11), 1362–1371. https://doi.org/10.1210/js.2017-00328 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29264460/
14. Skorupskaite, K., George, J. T., Veldhuis, J. D., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2020). Kisspeptin and neurokinin B interactions in modulating gonadotropin secretion in women with polycystic ovary syndrome. Human reproduction (Oxford, England), 35(6), 1421–1431. https://doi.org/10.1093/humrep/deaa104 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7316500/
15. Skorupskaite, K., George, J. T., Veldhuis, J. D., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2016). Interactions Between Neurokinin B and Kisspeptin in Mediating Estrogen Feedback in Healthy Women. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 101(12), 4628–4636. https://doi.org/10.1210/jc.2016-2132 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5155690/
16. Al-Kaabi, M. A., Hamdan, F. B., & Al-Matubsi, H. (2020). Maternal plasma kisspeptin-10 level in preeclamptic pregnant women and its relation in changing their reproductive hormones. The journal of obstetrics and gynaecology research, 46(4), 575–586. https://doi.org/10.1111/jog.14208 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32045961/
17. George, J. T., Anderson, R. A., & Millar, R. P. (2012). Kisspeptin-10 stimulation of gonadotrophin secretion in women is modulated by sex steroid feedback. Human reproduction (Oxford, England), 27(12), 3552–3559. https://doi.org/10.1093/humrep/des326 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22956346/
18. Ziyaraa, M. A., Hamdan, F. B., & Mousa, L. R. (2016). Correlation of Kisspeptin-10 level and fetal well-being in preeclamptic patients. Taiwanese journal of obstetrics & gynecology, 55(6), 840–846. https://doi.org/10.1016/j.tjog.2015.10.028 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28040130/
19. Katirci, Y., Kocaman, A., & Ozdemir, A. Z. (2024). Kisspeptin expression levels in patients with placenta previa: A randomized trial. Medicine, 103(28), e38866. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000038866 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11245181/
20. Hu, K. L., Zhang, Y., Yang, Z., Zhao, H., Xu, H., Yu, Y., & Li, R. (2019). Predictive value of serum kisspeptin concentration at 14 and 21 days after frozen-thawed embryo transfer. Reproductive biomedicine online, 39(1), 161–167. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2019.03.202 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31230668/
21. Blasco, V., Pinto, F. M., Fernández-Atucha, A., González-Ravina, C., Fernández-Sánchez, M., & Candenas, L. (2020). Female infertility is associated with an altered expression of the neurokinin B/neurokinin B receptor and kisspeptin/kisspeptin receptor systems in ovarian granulosa and cumulus cells. Fertility and sterility, 114(4), 869–878. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.05.006 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32811673/
22. Li, Z., Yang, X., Fu, R., Wu, Z., Xu, S., Jiao, J., Qian, M., Zhang, L., Wu, C., Xie, T., Yao, J., Wu, Z., Li, W., Ma, G., You, Y., Chen, Y., Zhang, H. K., Cheng, Y., Tang, X., Wu, P., … Xiao, J. (2024). Kisspeptin-10 binding to Gpr54 in osteoclasts prevents bone loss by activating Dusp18-mediated dephosphorylation of Src. Nature communications, 15(1), 1300. https://doi.org/10.1038/s41467-024-44852-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38346942/
23. Orlando, G., Leone, S., Ferrante, C., Chiavaroli, A., Mollica, A., Stefanucci, A., Macedonio, G., Dimmito, M. P., Leporini, L., Menghini, L., Brunetti, L., & Recinella, L. (2018). Effects of Kisspeptin-10 on Hypothalamic Neuropeptides and Neurotransmitters Involved in Appetite Control. Molecules (Basel, Switzerland), 23(12), 3071. https://doi.org/10.3390/molecules23123071 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30477219/
24. Pruszyńska-Oszmałek, E., Kołodziejski, P. A., Sassek, M., & Sliwowska, J. H. (2017). Kisspeptin-10 inhibits proliferation and regulates lipolysis and lipogenesis processes in 3T3-L1 cells and isolated rat adipocytes. Endocrine, 56(1), 54–64. https://doi.org/10.1007/s12020-017-1248-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28194651/
25. Yu, H., Xie, M., Liufu, X., Xu, Y., & Chen, L. (2025). Kisspeptin-10 Prevents the Development of Cerebral Aneurysms by Reducing the Expression of Egr-1. CNS neuroscience & therapeutics, 31(5), e70413. https://doi.org/10.1111/cns.70413 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40384564/
26. Qiu, J., Chen, G., Peng, G., Qu, G., Ren, T., & Deng, J. (2025). Kisspeptin-10 Protects Against TNF-α-Induced Chondrocyte Senescence via the SIRT1/p53/p21 Signaling. Journal of biochemical and molecular toxicology, 39(6), e70298. https://doi.org/10.1002/jbt.70298 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40400312/
27. Serhatlioglu, I., Kacar, E., Yardimci, A., Ulker Ertugrul, N., Bulmus, O., Ercan, Z., & Kelestimur, H. (2024). The antidepressant-like effects of kisspeptin-10 are reversed by kisspeptin antagonist peptide 234 in male rats. Cellular and molecular biology (Noisy-le-Grand, France), 70(10), 91–97. https://doi.org/10.14715/cmb/2024.70.10.13 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39605118/
28. Thompson, E. L., Patterson, M., Murphy, K. G., Smith, K. L., Dhillo, W. S., Todd, J. F., Ghatei, M. A., & Bloom, S. R. (2004). Central and peripheral administration of kisspeptin-10 stimulates the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. Journal of neuroendocrinology, 16(10), 850–858. https://doi.org/10.1111/j.1365-2826.2004.01240.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15500545/
29. Santos, L. C., Dos Anjos Cordeiro, J. M., Cunha, M. C. D. S. G., Santos, B. R., Oliveira, L. S., da Silva, A. L., Barbosa, E. M., Niella, R. V., de Freitas, G. J. C., Santos, D. A., Serakides, R., Ocarino, N. M., Borges, S. C., de Lavor, M. S. L., & Silva, J. F. (2024). Kisspeptin-10 Improves Testicular Redox Status but Does Not Alter the Unfolded Protein Response (UPR) That Is Downregulated by Hypothyroidism in a Rat Model. International journal of molecular sciences, 25(3), 1514. https://doi.org/10.3390/ijms25031514 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38338793/
30. Akkaya, H., Kilic, E., Dinc, S. E., & Yilmaz, B. (2014). Postacute effects of kisspeptin-10 on neuronal injury induced by L-methionine in rats. Journal of biochemical and molecular toxicology, 28(8), 373–377. https://doi.org/10.1002/jbt.21573 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24863683/
31. Simon, C., Soga, T., & Parhar, I. (2023). Kisspeptin-10 Mitigates α-Synuclein-Mediated Mitochondrial Apoptosis in SH-SY5Y-Derived Neurons via a Kisspeptin Receptor-Independent Manner. International journal of molecular sciences, 24(7), 6056. https://doi.org/10.3390/ijms24076056 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37047030/
32. Akkaya, H., Sümer, E., Kutlu, S., Solak, H., & Yılmaz, B. (2022). What is the protective effect of preischemic kisspeptin-10 administration against ischemia/reperfusion injury of striatum on mice?. Turkish journal of medical sciences, 52(5), 1532–1542. https://doi.org/10.55730/1300-0144.5493 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36422497/
33. Akkaya, H., Eyuboglu, S., Erkanlı Senturk, G., & Yilmaz, B. (2017). Investigation of the effects of kisspeptin-10 in methionine-induced lipid peroxidation in testicle tissue of young rats. Journal of biochemical and molecular toxicology, 31(5), 10.1002/jbt.21881. https://doi.org/10.1002/jbt.21881 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27900820/
34. Fatima, I., & Qureshi, I. Z. (2022). Intraperitoneal kisspeptin-10 administration ameliorates sodium arsenite-induced reproductive toxicity in adult male mice. Andrologia, 54(3), e14347. https://doi.org/10.1111/and.14347 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34897760/
35. Hellier, Vincent; Brock, Olivier; Bakker, Julie . (2019). The Role of Kisspeptin in Sexual Behavior. Seminars in Reproductive Medicine, 37(02), 084–092. doi:10.1055/s-0039-3400992 https://pismin.com/10.1055/s-0039-3400992
36. Güvenç, M., & Aksakal, M. (2018). Ameliorating effect of kisspeptin-10 on methotrexate-induced sperm damages and testicular oxidative stress in rats. Andrologia, 50(8), e13057. https://doi.org/10.1111/and.13057 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29862548/
37. Mattam, U., Talari, N. K., Paripati, A. K., Krishnamoorthy, T., & Sepuri, N. B. V. (2021). Kisspeptin preserves mitochondrial function by inducing mitophagy and autophagy in aging rat brain hippocampus and human neuronal cell line. Biochimica et biophysica acta. Molecular cell research, 1868(1), 118852. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2020.118852 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32926943/
38. Kadokawa, H., Matsui, M., Hayashi, K., Matsunaga, N., Kawashima, C., Shimizu, T., Kida, K., & Miyamoto, A. (2008). Peripheral administration of kisspeptin-10 increases plasma concentrations of GH as well as LH in prepubertal Holstein heifers. The Journal of endocrinology, 196(2), 331–334. https://doi.org/10.1677/JOE-07-0504 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252956/
39. Suzuki, S., Kadokawa, H., & Hashizume, T. (2008). Direct kisspeptin-10 stimulation on luteinizing hormone secretion from bovine and porcine anterior pituitary cells. Animal Reproduction Science, 103(3-4), 360-365. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378432007002035
40. Redmond, J. S., Macedo, G. G., Velez, I. C., Caraty, A., Williams, G. L., & Amstalden, M. (2011). Kisspeptin activates the hypothalamic-adenohypophyseal-gonadal axis in prepubertal ewe lambs. Reproduction (Cambridge, England), 141(4), 541–548. https://doi.org/10.1530/REP-10-0467 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21273366/