AOD-9604 è un peptide sintetico sviluppato sulla base del C-terminale del recettore dell’ormone della crescita umano (hGH). I ricercatori hanno progettato questo segmento modificato per studiare se l’effetto dell’ormone della crescita sul metabolismo dei lipidi possa essere separato dal suo più ampio effetto associato alla crescita dell’organismo [1]. In modelli sperimentali, questo composto è stato associato a un aumento della degradazione del grasso accumulato, ovvero la lipolisi, e a una riduzione della formazione e del deposito di grasso, definito lipogenesi [2]. Queste osservazioni sono state alla base delle ricerche sull’AOD-9604 come possibile sostanza utilizzata nel controllo del peso corporeo. Tuttavia, l’attività biologica dimostrata in laboratorio non significa necessariamente una conferma della sua efficacia clinica.
L’interesse per questa regione del corpo è stato stimolato da studi che suggeriscono che determinate sequenze di aminoacidi sono responsabili di una parte dell’effetto dell’ormone sui processi metabolici dei grassi. I ricercatori hanno modificato la struttura di questo segmento per verificare se fosse possibile mantenere o aumentare la sua attività metabolica. Successivi studi hanno coinvolto non solo l’obesità, ma anche la resistenza della massa ossea, le alterazioni della cartilagine delle articolazioni e i marcatori metabolici legati al fegato [3–5]. I risultati di questi ambiti devono essere interpretati separatamente. La maggior parte dei dati relativi alle ossa e agli arti proviene da modelli animali, mentre il programma di studi sulla riduzione del peso corporeo negli esseri umani ha portato a risultati incoerenti.
Cos’è AOD-9604? Struttura chimica e ipotesi sperimentali
AOD-9604 è un peptide prodotto in laboratorio, derivato da un breve segmento della molecola umana dell’ormone della crescita, composto da 191 amminoacidi. La sua formulazione si basa sull’ipotesi che un segmento modificato possa influenzare il metabolismo dei grassi senza replicare tutti gli effetti endocrini dell’ormone completo.
La parola „modificato” ha qui un significato importante. L’AOD-9604 e il frammento non modificato del hGH non devono essere automaticamente considerati sostanze identiche in termini chimici o biologici.
Caratteristiche strutturali del peptide
Come altri peptidi, l’AOD-9604 è costituito da residui aminoacidici legati tramite legami peptidici, chiamati anche legami amidici. Lo scheletro peptidico costituisce la base della struttura della molecola, mentre le gruppi chimici legati alle singole residui influenzano il carico, la forma, la stabilità e l’interazione con l’ambiente biologico [6]. Queste caratteristiche aiutano a determinare il comportamento del composto in condizioni sperimentali.
Le restanti amminoacidi contengono diverse classi funzionali, tra cui le classi amminica, carbossica e, a seconda del tipo di amminoacido, quelle contenenti una funzione idrossilica. Possono partecipare alla formazione di legami idrofile e ad altre interazioni molecolari.
La sola presenza di questi gruppi non permette tuttavia di identificare un particolare recettore né di dimostrare che il peptide attivi selettivamente il metabolismo dei grassi. Le affermazioni relative al meccanismo d’azione richiedono risultati sperimentali e non semplici ipotesi derivanti dalla struttura.
AOD-9604 negli studi sulla salute delle ossa e sull’osteoporosi
Sebbene AOD-9604 sia stato studiato principalmente nel contesto della gestione del peso corporeo, gli scienziati hanno anche analizzato il suo impatto sulla massa ossea.
In diversi studi sono stati utilizzati topi dopo ovariectomia (OVX), ovvero la rimozione chirurgica degli ovuli. Questo intervento porta a cambiamenti legati al deficit di estrogeni, simili ad alcuni aspetti della perdita di massa ossea dopo la menopausa.
Questi modelli aiutano a studiare la ripartizione ossea, ma non riproducono appieno l’osteoporosi presente negli esseri umani.
Lo studio di Faucette del 2004
Fawcett ha studiato AOD-9604 in femmine anziane di topi dopo l’ovariectomia per 12 settimane [3].
Rispetto agli animali che non avevano ricevuto il peptide in esame, il gruppo sperimentale presentava una maggiore densità minerale delle ossa della colonna vertebrale e dei dischi intervertebrali.
I cambiamenti più evidenti sono stati osservati nella parte ossea centrale, ovvero nella strato esterno più denso, che rappresenta in gran parte la resistenza del scheletro. I dati meccanici hanno suggerito una maggiore resistenza di questa parte dell’osso alle forze associate ai traumi.
La risposta della cartilagine ossea, che forma una struttura interna porosa, era meno evidente.
L'osservazione supplementare ha reso più difficile interpretare i risultati: l'associazione AOD-9604 con l'estrogeno sembrava ridurre una parte dei cambiamenti osservati nell'uso del peptide stesso.
Questo risultato solleva interrogativi sull'interazione tra la segnalazione estrogenica e i meccanismi studiati. Tuttavia, non consente di stabilire come questa interazione si sarebbe manifestata negli esseri umani.
Somministrazione orale nel trial di Rowe del 2007
Rowe ha anche studiato i topi dopo l’ovariectomia, confrontando l’AOD-9604 somministrato per via orale in dosi di 0,25 e 0,5 mg/kg di peso corporeo al giorno per 12 settimane [4].
In entrambi i gruppi sperimentali sono stati osservati segni di protezione contro il deterioramento delle caratteristiche delle ossa corticali, tra cui variazioni nei parametri di resistenza e suscettibilità ai traumi.
Per alcuni parametri delle ossa della mascella, una quantità inferiore di peptide sperimentale causava una risposta più evidente rispetto a una quantità maggiore.
Il carattere non lineare di questa relazione è una significativa osservazione scientifica. Essa dimostra che un aumento della quantità di sostanza non deve necessariamente portare a un effetto biologico proporzionalmente più forte.
Poiché le dosi studiate sono state utilizzate nei topi in condizioni controllate, non è possibile trasporle alle raccomandazioni per la dose negli esseri umani.
La via orale di somministrazione era parte di un progetto sperimentale e non costituiva una prova dell'efficacia della terapia orale per l'osteoporosi.
Lo studio di Kamikowski, Renlund e Grypants del 2009
In un esperimento successivo, è stato consentito che le alterazioni che ricordavano l’osteoporosi si sviluppassero per 12 settimane dopo l’intervento ovariectomia, prima di iniziare la somministrazione di AOD-9604 [5].
Successivamente, i topi hanno ricevuto una delle tre dosi sperimentali giornaliere: 0,01, 0,03 o 0,25 mg/kg per ulteriori 12 settimane.
Gli studiosi hanno valutato l'architettura delle ossa scheletriche e delle costole e le loro proprietà meccaniche.
In i gruppi studiati sono stati osservati tassi compatibili con un aumento della formazione ossea e una riduzione della sua resorprozione.
Sono aumentate la densità delle ossa spinali e la loro resistenza meccanica, mentre i dati relativi alle ossa della colonna vertebrale suggerivano una maggiore massa ossea e una migliore organizzazione strutturale.
I test hanno inoltre evidenziato variazioni nella rigidità, nella resistenza alla rottura e nella resistenza alle forze applicate.
A queste osservazioni non è seguita una significativa elevazione del fattore di crescita simile all'insulina (IGF-1), un ormone associato a molte delle proprietà sistemiche della molecola completa del fattore di crescita.
In totale, gli esperimenti su topi forniscono basi per studiare l'effetto di AOD-9604 sul sistema osseo indipendentemente dalla segnalazione GH convenzionale.
Non confermano tuttavia che AOD-9604 impedisca i fragili, invertisca l'osteoporosi o aumenti la densità ossea nelle donne in postmenopausa.
AOD-9604: la malattia degenerativa delle articolazioni: prove da studi su conigli
Kwon e Park hanno studiato AOD-9604 in un modello murino di artrite degenerativa nel 2015 [7].
Gli scienziati hanno somministrato il peptido alle articolazioni patologicamente alterate e hanno analizzato i risultati sia con AOD-9604 da solo che in combinazione con l’acido ialuronico (HA), una sostanza anch’essa utilizzata negli studi sulle articolazioni.
Lo stato dell’articolazione è stato valutato sulla base delle variazioni visibili e di un esame microscopico.
In animali trattati con AOD-9604 sono stati osservati risultati più favorevoli per la cartilagine rispetto a alcuni gruppi di controllo.
L'associazione con HA sembrava produrre una risposta più forte rispetto a AOD-9604 da solo.
Gli studiosi hanno inoltre descritto un miglioramento dei parametri relativi al ritorno alla forma fisica, tra cui una riduzione della instabilità.
Per la realizzazione accurata degli iniezioni sperimentali è stato utilizzato il controllo ultrasonografico.
I risultati riguardano un modello di topo e non confermano un miglioramento clinico nelle persone affette da artrite degenerativa delle articolazioni.
Gli effetti osservati per il composto non possono essere attribuiti esclusivamente al AOD-9604, poiché l'acido ialuronico rappresentava un altro ingrediente attivo.
Lo studio giustifica l’ulteriore analisi delle risposte delle strutture ossee, ma non consente di considerare il peptide come un metodo non chirurgico stabilito per il trattamento della malattia degenerativa delle articolazioni.
Analisi epatiche: AOD-9604, attività fisica e modelli dietetici ad alto contenuto di grassi
Dehbashi e i suoi collaboratori hanno pubblicato uno studio su topi alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi, utilizzata per analizzare i disturbi metabolici e le alterazioni che ricordano la malattia epatica grassa [8,9].
L'AOD-9604 è stato confrontato con un allenamento di resistenza, una molecola completa dell'ormone della crescita in uno degli esperimenti e con condizioni di controllo senza intervento.
Le principali misure comprendevano l'aminotransferasi alanina (ALT), un enzima associato alla funzione epatica, e la citoceratina 18 (CK18), un marker studiato nel contesto di danni ai mitocondri e ai globuli rossi.
Il confronto con l'allenamento di resistenza e la somatropina
In uno degli studi di otto settimane, i topi sono stati assegnati a un gruppo di controllo, a un gruppo di allenamento di resistenza, a un gruppo che combinava l’allenamento con AOD-9604 e a un gruppo trattato con somatropina [8].
Gli studiosi hanno descritto cambiamenti positivi relativi alla quantità di tessuto adiposo e ai parametri associati a ALT in condizioni sperimentali che includevano AOD-9604.
È stato osservato anche un altro profilo di risposta all’insulina rispetto all’uso della molecola completa di GH.
L'oggetto di analisi successivo è stata la CK18.
Secondo la fonte AOD-9604, non ha causato l'aumento della CK18 osservato nel gruppo di confronto che ha ricevuto GH, mentre la combinazione del peptide con l'attività fisica era associata a risultati metabolici favorevoli.
Un livello invariato del biomarcatore non significa tuttavia che la sostanza non possa danneggiare il fegato.
Analogamente, la diminuzione dell’ALT da sola non conferma la prevenzione delle malattie epatiche.
AOD-9604 con e senza attività fisica
In un esperimento correlato, di otto settimane, è stato analizzato separatamente l'effetto del training di resistenza e dell'AOD-9604 in topi alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi [9].
Sono state confrontate quattro gruppi: il gruppo di controllo, il gruppo che ha fatto l’allenamento da solo, il gruppo che ha fatto l’allenamento con il peptido e il gruppo che ha fatto l’allenamento con il peptido senza alcun tipo di esercizio fisico.
In conformità con i risultati descritti, il livello di ALT diminuiva nei gruppi sottoposti a intervento o attività fisica.
Il solo allenamento provocava il più significativo calo del CK18, mentre AOD-9604, senza l'esercizio fisico, aveva un impatto più limitato su questo marker.
Gli studiosi hanno inoltre descritto un miglioramento dei parametri relativi alla sensibilità all’insulina nel gruppo che combinava l’esercizio fisico e il peptido.
Le osservazioni suggeriscono che l'attività fisica potrebbe aver contribuito in modo significativo ai risultati ottenuti, il che rende difficile attribuire l'effetto complessivo esclusivamente al peptide.
In generale, gli studi sulla funzione epatica sono di natura preclinica.
Non dimostrano che AOD-9604 tratti la malattia epatica grassa associata a una disfunzione metabolica, impedisca i danni epatici o rappresenti un sostituto più sicuro delle metodiche di trattamento approvate per l’uomo.
AOD-9604 in studi sull’obesità e sulla riduzione del peso corporeo: prove animali e cliniche
Il controllo del peso era il principale obiettivo di sviluppo del AOD-9604.
La storia delle ricerche comprende esperimenti cellulari, modelli di obesità animale e studi clinici randomizzati in persone.
Le prove devono essere considerate nel loro complesso, poiché i risultati incoraggianti degli studi iniziali non sono stati replicati in modo coerente in studi clinici più ampi.
Metabolismo dei lipidi e recettore β3-adrenergico
Heffernan e i suoi collaboratori hanno studiato il peptide in topi obesi, tra cui animali privi del recettore β3-adrenergico (β3-AR) [10].
Nel periodo sperimentale di 14 giorni, AOD-9604 era associato a un minor aumento di peso corporeo e a modifiche del metabolismo dei grassi negli animali con un sistema di recettori conservato.
La mancanza di una risposta duratura alla massa corporea nei topi privi del gene del recettore β3-AR suggeriva che il percorso legato a questo recettore fosse importante per l'effetto osservato.
Alcune reazioni di ossidazione dei grassi a breve termine sono tuttavia rimaste presenti anche nel modello privo di recettore.
Questo indicava che l'attività biologica del peptide non poteva essere spiegata esclusivamente da un unico percorso.
I ricercatori hanno anche valutato i marcatori legati alla glucosio e all’IGF-1 per stabilire se il segmento modificato si comporti in modo diverso rispetto alla molecola completa del GH.
In un altro studio proteomico, Libinaki e i suoi collaboratori hanno analizzato le variazioni dei profili di espressione delle proteine associate all’esposizione all’AOD-9604 [2].
Questi risultati possono aiutare a formulare ipotesi riguardanti il metabolismo energetico, ma le sole variazioni nell'espressione delle proteine non confermano una riduzione della massa corporea clinicamente significativa.
Altri studi su topi e ratti obesi
Heffernan e i suoi collaboratori hanno inoltre confrontato la molecola completa di hGH con un frammento C-terminal modificato in topi obesi [15].
Entrambe le sostanze erano associate a cambiamenti nell’ossidazione dei grassi e a parametri relativi al peso corporeo, mentre nel segmento di misurazione del metabolismo del glucosio il frammento presentava un profilo diverso.
Il confronto ha contribuito a formulare l'ipotesi che l'attività legata ai lipidi possa essere studiata senza riprodurre tutti gli effetti del GH.
Ng e i collaboratori hanno valutato l’assunzione orale di AOD-9604 in topi obesi Zucker per 19 giorni [16].
Gli animali che hanno ricevuto il peptido hanno guadagnato massa corporea in meno tempo rispetto agli animali di confronto non trattati.
Secondo la fonte, non è stato registrato alcun peggioramento comparabile dei parametri di sensibilità all'insulina.
Questo ha fornito ulteriori prove animali dell'attività metabolica dopo somministrazione orale, ma non ha confermato l'efficacia orale nell'uomo.
Studio clinico preliminare di 12 settimane in persone
Uno degli studi clinici più discussi ha coinvolto circa 300 adulti con obesità in un'esperimento randomizzato, controllato e in doppio cieco [11–13].
I partecipanti hanno ricevuto diverse dosi orali di AOD-9604, da 1 a 30 mg al giorno, o placebo per 12 settimane.
Queste quantità descrivono il protocollo dello studio clinico e non rappresentano raccomandazioni relative all'uso.
Secondo i risultati presentati, il gruppo che ha assunto 1 mg al giorno ha perso in media circa 2,6 kg, rispetto ai 0,8 kg nel gruppo placebo.
Questa differenza ha suscitato interesse poiché nello studio non sono state osservate alterazioni significative legate al trattamento nel livello di IGF-1 né nei parametri dell'insulino-resistenza.
Alcuni risultati relativi ai lipidi e alla tolleranza al glucosio sono stati descritti come positivi, mentre gli eventi avversi gravi non sono stati particolarmente evidenti nel sommario.
La differenza nella perdita di peso è stata tuttavia modesta e un singolo studio preliminare positivo non può determinare l'efficacia finale del farmaco sperimentale.
Il materiale di base della parte è anche in parte basato su un'astrazione e su un'esposizione secondaria, e non su un rapporto dettagliato completo di tutti i risultati dell'indagine.
Questi limiti sono importanti per valutare la validità delle prove disponibili.
Un maggiore studio di 24 settimane e la conclusione del programma di sviluppo
Il prossimo passo del programma clinico ha coinvolto uno studio più ampio, di 24 settimane, con circa 536 partecipanti.
Secondo il riassunto nel documento di origine, non è stato possibile riprodurre un beneficio sufficientemente significativo per quanto riguarda la riduzione del peso corporeo.
Il programma di sviluppo dell'AOD-9604 per il trattamento dell'obesità è stato completato intorno al 2007 [14].
Questo risultato successivo cambia significativamente l'interpretazione generale dei dati.
Affermare che AOD-9604 è un metodo efficace per la riduzione del peso corporeo negli esseri umani, basandosi esclusivamente sulla differenza positiva riscontrata nel primo 12-settimana di studio, sarebbe fuorviante.
La storia dei test clinici mostra piuttosto quanto possa essere grande la differenza tra i risultati promettenti ottenuti sugli animali e i risultati preliminari negli esseri umani, nonché la differenza tra l'efficacia ottenuta in studi più ampi e quella che potrebbe essere replicata in studi più ampi.
Sicurezza e tolleranza AOD-9604: cosa è stato analizzato?
AOD-9604 è stato sviluppato in parte per verificare se è possibile ottenere effetti metabolici senza l’aumento dell’IGF-1 o dei disturbi dell’economia glicolica che possono accompagnare l’azione della molecola completa di GH.
In diversi studi clinici e in esperimenti tossicologici preclinici sono stati valutati questi aspetti [17,18].
I risultati sono importanti, ma non rappresentano una prova della sicurezza di ogni formulazione, del percorso di somministrazione, della popolazione né del tempo di esposizione.
Risultati dei test clinici randomizzati
Stier, Vos e Kenley hanno riassunto i dati sulla sicurezza provenienti da sei studi randomizzati, controllati con placebo [17].
In condizioni analizzate, gli autori non hanno riscontrato un aumento significativo di IGF-1, un peggioramento consequenziale della regolazione del glucosio o della sensibilità all’insulina, né anticorpi rilevabili contro AOD-9604.
I profili degli eventi avversi segnalati erano generalmente simili a quelli osservati nei gruppi placebo.
I risultati aiutano a caratterizzare la sicurezza a breve termine in condizioni cliniche controllate.
Non confermano tuttavia la sicurezza delle iniezioni autoadesive, dei prodotti provenienti da fornitori non verificati né dell'esposizione ripetuta e pluriennale.
La mancanza di osservazione di un evento in un studio con un numero limitato di partecipanti e un periodo di durata definito non esclude inoltre l'esistenza di reazioni avverse rare.
Toksikologia animale e farmacocinetica
Moré e Kenley hanno esaminato i risultati dei test tossicologici e metabolici, tra cui test di genotossicità, studi sui cromosomi e esperimenti su topi e capucinsidi [18].
I test descritti non hanno evidenziato segnali di tossicità genetica o danni agli organi in condizioni analizzate.
In alcune parti dell'esperimento i periodi di esposizione degli animali raggiungevano quasi nove mesi.
I test farmacocinetici su topi e scimmie hanno incluso l’assorbimento e la metabolizzazione delle sostanze dopo somministrazione orale.
I risultati aiutano a descrivere il processo sperimentale di trasformazione del peptide dall’organismo, ma le differenze tra gli organismi, le differenze nelle formulazioni e i rischi correlati alla via di somministrazione limitano il loro utilizzo diretto nell’uomo.
La conclusione corretta è che alcuni studi controllati hanno evidenziato un profilo di sicurezza relativamente favorevole.
Questo non significa tuttavia la conferma della sicurezza a lungo termine, l'approvazione di una dose fissa o la dimostrazione che tutti i preparati commercialmente disponibili contengano effettivamente la sostanza dichiarata.
Frattura del hormonio della crescita umano 176–191: un ambito di ricerca collegato ma distinto
L'ormone della crescita umano è composto da 191 amminoacidi e partecipa alla regolazione della crescita e del metabolismo [19].
Il suo segmento C-terminale, spesso definito come il segmento hGH 176–191, è stato studiato in relazione all’attività biologica legata ai lipidi.
AOD-9604 è una derivata modificata legata a questo ambito di ricerca.
I risultati relativi al segmento non modificato non devono tuttavia essere automaticamente trasferiti su AOD-9604.
Metabolismo dei grassi e restrizioni delle prove meccanistiche
La regione C-terminale ha suscitato interesse scientifico a causa dei risultati degli esperimenti relativi all’ossidazione dei grassi e al metabolismo delle cellule adipose.
Questi effetti sono osservazioni meccanicistiche.
Non confermano che i frammenti 176–191 o AOD-9604 garantiscano una riduzione del peso corporeo affidabile e duratura negli esseri umani, soprattutto alla luce dei risultati successivi degli studi clinici AOD-9604.
Nanoparticelle contenenti docsorubicina nelle cellule del cancro al seno
Habibullah e i suoi collaboratori hanno studiato la formulazione che combina il frammento hGH 176–191 con nanoparticelle di chitosano contenenti docsorubicina [19].
In esperimenti con cellule tumorali del seno MCF-7, il sistema di nanoparticelle combinato presentava una maggiore attività citotossica rispetto al preparato di confronto descritto nel test.
I ricercatori hanno anche valutato le prestazioni del sistema di consegna delle sostanze, inclusa la sua stabilità e la sua compatibilità con gli obiettivi sperimentali.
Si trattava di un'analisi di laboratorio delle formulazioni utilizzate per somministrare il farmaco e non di una prova che il peptide stesso trattasse i tumori.
I risultati ottenuti negli studi sui tumori non consentono di stabilire la risposta tumorale, la sicurezza né i benefici per la sopravvivenza dei pazienti.
Inoltre, lo studio riguardava un frammento di hGH tra i 176 e i 191, pertanto non dovrebbe essere presentato come risultato clinico diretto relativo a AOD-9604.
Le dosi sperimentali, le vie di somministrazione e il motivo per cui non rappresentano le raccomandazioni di utilizzo
Il documento di riferimento descrive la somministrazione orale negli studi clinici, la somministrazione orale negli esperimenti sugli animali, le iniezioni di apporto nei conigli e le pratiche di iniezione sottocutanea descritte su pagine commerciali o informali [3–5,7,12,20–22].
Si tratta di diverse condizioni e non è possibile combinarle in un unico schema di somministrazione raccomandato.
Negli studi pubblicati sono state utilizzate determinate quantità, tempi di esposizione e formulazioni per rispondere a domande scientifiche specifiche.
Ad esempio, in uno studio clinico sull’obesità sono state confrontate le dosi orali per 12 settimane, mentre negli esperimenti sulle ossa sono state utilizzate dosi adattate alla massa corporea dei topi.
Questi protocolli rappresentano descrizioni di studi, non istruzioni approvate per l'uso autonomo.
Alcune fonti non scientifiche promuovono schemi di somministrazione basati su microgrammi, un tempo di somministrazione definito rispetto ai pasti o all'attività fisica e cicli di settimane [20–22].
Il materiale fornito non presenta studi clinici controllati che confermino tali schemi.
Di conseguenza, non esiste un schema autorizzato dalla FDA per l'assunzione autonoma di AOD-9604.
Le affermazioni relative alla frequenza ideale delle iniezioni o alla dose giornaliera massima sicura non devono essere considerate raccomandazioni basate su prove scientifiche.
Dissoluzione e condizioni di conservazione
Nella fonte è stato inoltre descritto il dosaggio dei preparati peptidici insieme ai solventi per iniezione e il loro stoccaggio in condizioni frigorifere.
La stabilità, l’uniformità e la compatibilità dei componenti nonché le esigenze di conservazione dipendono tuttavia dalla formulazione specifica e dalla gestione del processo produttivo.
Le dichiarazioni generali relative al trattamento dei peptidi non possono confermare la sicurezza di un preparato per iniezione non approvato.
Pertanto, l'articolo non fornisce istruzioni su come sciogliere il farmaco né su come effettuare le iniezioni.
Lo status AOD-9604 secondo WADA e i limiti antidoping
L’Agenzia mondiale antidoping (WADA) ha indicato AOD-9604 come una sostanza senza un utilizzo terapeutico approvato [23].
Nel documento di provenienza è stato citato l'esplicazione della WADA secondo cui AOD-9604 è soggetto alle norme relative alle sostanze proibite applicabili ai medicinali non approvati.
Questo è importante per gli atleti professionisti, poiché la disponibilità di sostanze su Internet non implica la loro accettabilità ai sensi delle normative antidoping.
Il documento WADA in questione riguarda l’elenco delle sostanze proibite del 2013.
Gli atleti e le persone che li circondano devono verificare l'elenco aggiornato delle sostanze proibite e le prescrizioni del competente organismo antidoping.
La posizione storica non deve essere intesa come una descrizione completa di tutte le successive modifiche normative.
Autorizzazione dalla FDA e status normativo
AOD-9604 non ha ottenuto l'approvazione dell'Agenzia per i prodotti alimentari e i medicinali (FDA) statunitense come farmaco per l'obesità o per altre patologie.
Le sperimentazioni cliniche descritte in precedenza non hanno fornito prove sufficientemente ripetibili di efficacia da giustificare l’indicazione per la riduzione del peso corporeo.
Pertanto, le descrizioni pubblicitarie che suggeriscono che il peptido sia un farmaco approvato o clinicamente confermato per il controllo del peso non trovano conferma nei dati presentati.
La presenza di un ingrediente nel catalogo online, nell'annuncio dei servizi wellness o nel prodotto identificato come destinato a studi non costituisce prova di approvazione farmaceutica, qualità di produzione o efficacia clinica.
Le normative variano anche da paese a paese, e lo status giuridico di un determinato prodotto dipende da un numero maggiore di fattori rispetto alla sola denominazione della sostanza.
Effetti indesiderati possibili e questioni di sicurezza non risolte
In studi clinici controllati riassunti nei riferimenti forniti, non sono state osservate variazioni significative correlate al trattamento nei vari marker di laboratorio associati all’attività della GH [17,18].
Allo stesso tempo, il materiale menziona disturbi come il mal di testa, la nausea, l’indigestione e le irritazioni locali nelle discussioni relative all’esposizione al peptido.
Senza dati sulla frequenza di questi eventi negli studi individuali, non è possibile presentarli come un profilo preciso di effetti indesiderati.
Tra le questioni importanti e non ancora risolte figurano l'esposizione a lungo termine, gli eventi avversi rari, l'incidenza nelle persone con molteplici patologie concomitanti e la sicurezza dei preparati per iniezione ottenuti al di fuori di studi clinici regolamentati.
I risultati a breve termine non rispondono a tutte queste domande.
Esiste un calcolatore di dosaggio per l'AOD-9604 basato su prove scientifiche?
Non esiste un calcolatore di dosaggio clinicamente validato per l’AOD-9604 come farmaco approvato.
Le ricerche riportate nella fonte utilizzavano protocolli sperimentali e la sostanza non presenta alcuna indicazione approvata dalla FDA né un regime di dosaggio corrispondente.
Un calcolatore che convertisse la massa corporea o il risultato previsto in una dose da somministrare da solo suggerirebbe quindi un grado di conferma clinica che le prove disponibili non forniscono.
Può AOD-9604 influire sui risultati dei test del sangue?
In studi clinici non è stato riscontrato un aumento coerente dell’IGF-1 né un peggioramento di alcune delle componenti della glicemia nei parametri analizzati [17].
Questo non significa tuttavia che AOD-9604 non possa mai influire sui risultati dei test di laboratorio.
Le enzimi epatici, i lipidi, i marcatori della glicemia e altri parametri possono variare a seconda delle patologie concomitanti, del progetto dello studio, delle interazioni concomitanti e della biologia individuale dell’organismo.
La constatazione più plausibile è che i marcatori selezionati sono rimasti relativamente stabili negli studi citati.
Il materiale fornito non conferma l’affermazione più generale secondo cui AOD-9604 non influisce sui test di routine del sangue.
La disponibilità dell'AOD-9604 e le questioni relative alla qualità del prodotto
AOD-9604 è oggetto di discussione e pubblicità da parte di alcuni fornitori di materiali di ricerca e di aziende del settore wellness.
La disponibilità commerciale non rappresenta tuttavia una prova di approvazione normativa o di benefici clinici.
L'identità, la purezza, l'assenza di impurità e la concentrazione del prodotto non possono essere confermati esclusivamente in base al descritto dal venditore.
Designazioni come „per scopi di ricerca” non trasformano la sostanza in un farmaco approvato.
In un articolo scientifico educativo, sono importanti le domande sulla caratteristica chimica del materiale, la documentazione dei test analitici e la presentazione corretta della sua classificazione normativa.
Il materiale di provenienza non indica alcun canale di acquisto affidabile né alcun protocollo di utilizzo approvato dai consumatori.
Come è stato somministrato AOD-9604 negli studi scientifici?
I programmi di ricerca hanno analizzato più di un modo di somministrazione.
Esse includevano la somministrazione orale in studi clinici sulla riduzione del peso corporeo e in alcuni esperimenti animali, nonché le metodologie iniettive in altri contesti sperimentali [3–5,7,12].
Ogni via di somministrazione cambia il campo di indagine che richiede valutazione, come l’assorbimento, l’esposizione, la stabilità della formulazione e l’effetto locale sulle cellule.
La metodologia di ricerca non deve essere confusa con le indicazioni cliniche stabilite.
L'esistenza di un protocollo sperimentale per le iniezioni non dimostra che il prodotto iniettabile destinato ai consumatori sia sicuro, efficace o approvato per l'uso medico.
AOD-9604 e tirzepatide nel controllo del peso corporeo
AOD-9604 e tirzepatide compaiono nella stessa parte delle stesse discussioni online, poiché entrambi i composti sono associati a studi sulla massa corporea.
I loro meccanismi d’azione e le basi scientifiche, tuttavia, differiscono sostanzialmente [24,25].
AOD-9604 è stato sviluppato a partire da un frammento del fattore di crescita umano per studiare il metabolismo dei lipidi.
Gli esperimenti sugli animali e la fase iniziale di studi clinici hanno indicato cambiamenti metabolici o legati al peso corporeo positivi, ma un più ampio studio clinico non ha confermato un beneficio sufficiente per quanto riguarda la riduzione del peso corporeo.
Il AOD-9604 non riporta alcuna indicazione relativa al controllo del peso approvata dalla FDA.
Il tirzepatide è un agonista duale dei recettori per il polipeptide insulino-simile (GIP) e del peptido simile al glucagono 1 (GLP-1).
Il suo effetto comprende modifiche nella regolazione dell'appetito, nella secrezione di insulina in risposta al glucosio e nell'esaurimento dello stomaco.
È stato valutato in programmi clinici ampi e fa parte di prodotti approvati dalla FDA per indicazioni specifiche, tra cui il diabete di tipo 2 e il controllo della massa corporea a lungo termine.
È necessario distinguere le denominazioni commerciali e le indicazioni, invece di considerare tutti i prodotti contenenti tirzepatide come equivalenti.
Tra gli effetti indesiderati più noti del tirzepatide figurano i sintomi gastrointestinali, come nausea e diarrea.
Il rischio di ipoglicemia è particolarmente importante quando alcuni farmaci per abbassare i livelli di glucosio vengono somministrati contemporaneamente.
AOD-9604 ha una base di prove cliniche molto più piccola e meno decisiva.
Pertanto, i confronti non dovrebbero suggerire che entrambi i composti presentino un’efficacia equivalente e confermata nella riduzione del peso corporeo.
E cosa dire del combinazione AOD-9604 con tirzepatide?
Il materiale fornito non indica studi clinici controllati che confermino che l’associazione di queste sostanze migliori i risultati o che sia sicura [24,25].
Le differenze nei meccanismi di azione proposti non dimostrano che il loro combinato apporti benefici.
A meno che non vi siano studi diretti, le affermazioni relative a effetti complementari o cumulativi rimangono speculative.
AOD-9604 e la tesamorelina
La tesamorelina è un analogo sintetico dell'ormone liberatore dell'ormone della crescita (GHRH).
Agisce in una fase precedente della regolazione ormonale, stimolando la secrezione dell’ormone della crescita dalla ghiandola pituitaria e può aumentare il livello di IGF-1.
Dispone di un'indicazione approvata dalla FDA per l'eccesso di grasso addominale negli adulti con lipodistrofia associata all'HIV, conformemente alla caratterizzazione del prodotto attuale e ai criteri di qualificazione [26–28].
AOD-9604 si differenzia dalla tesamorelin poiché deriva da un frammento del fattore di crescita e è stato progettato per studiare l’effetto sul metabolismo dei grassi senza un modello simile di stimolazione dell’IGF-1.
A differenza della tesamorelin AOD-9604, tuttavia, non ha dimostrato efficacia sufficiente per ottenere un indicazione clinica approvata dalla FDA.
Questi prodotti non devono essere presentati come opzioni alternative alla riduzione generale del peso corporeo.
L'uso approvato di tesamorelin è strettamente definito e i rischi e i requisiti di monitoraggio associati derivano dal suo effetto endocrino.
La mancanza di indicazione approvata per AOD-9604 riflette una base di prove cliniche diversa e molto meno consolidata.
È AOD-9604 proibito o legale?
L'approvazione medica, la vendita commerciale e la possibilità di utilizzo nello sport sono argomenti diversi.
AOD-9604 non è approvato dalla FDA per uso terapeutico.
Le normative nazionali relative alla detenzione, alla fornitura, alla preparazione dei preparati, all’importazione e alle analisi possono variare.
Pertanto, non si può presumere che un prodotto offerto in vendita in un paese sia legale o approvato dalla medicina in un altro.
Nel sport agonistico la sostanza è soggetta alle norme della WADA relative alle sostanze proibite [23].
Gli atleti dovrebbero basarsi sulle normative antidoping vigenti, e non sui materiali promozionali o sui resoconti non aggiornati.
Un prodotto commercializzato come supplemento peptidico non è automaticamente autorizzato nello sport.
Cosa confermano gli studi su AOD-9604 e cosa rimane incerto?
AOD-9604 ha una storia di ricerca sperimentale molto ampia che comprende il metabolismo dei lipidi, la ricostruzione della massa ossea, gli studi dei tessuti articolari, i biomarcatori epatici e la valutazione della sicurezza.
In topi obesi, i ricercatori hanno osservato cambiamenti nell’ossidazione dei grassi e nel peso corporeo.
In topi dopo l’ovariectomia, alcuni studi hanno evidenziato un miglioramento dei parametri delle ossa caudale e pelvica.
In topi nutriti con una dieta ad alto contenuto di grassi, i marcatori legati al fegato variavano in condizioni che includevano peptidi e attività fisica [3–10,15,16].
Le prove relative all'efficacia della riduzione del peso corporeo negli esseri umani sono più limitate e meno conclusive di quanto potrebbe suggerire un singolo studio preliminare.
In un trial clinico di 12 settimane si è registrata una moderata superiorità rispetto al placebo, ma uno studio di 24 settimane non ha confermato i benefici clinicamente convincenti e lo sviluppo della sostanza per il trattamento dell’obesità è stato interrotto [11–14].
I risultati relativi alla tolleranza a breve termine sono validi, ma non confermano la sicurezza di tutti i modi di somministrazione né l'uso a lungo termine [17,18].
La distinzione scientifica più importante riguarda attività biologica sperimentale e beneficio clinico confermato.
L'AOD-9604 rimane oggetto di studi e non una metodologia stabilita per il trattamento dell'obesità, dell'osteoporosi, della malattia degenerativa delle articolazioni, della malattia epatica grassa o dei tumori.
Attenzione educazionale: L'articolo riassume il materiale scientifico fornito e non costituisce una guida per l'ottenimento, la preparazione, l'iniezione o la dosatura di AOD-9604. Le descrizioni dei protocolli di ricerca non rappresentano raccomandazioni terapeutiche.
Riferimenti
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