AOD-9604 yra sintetinis peptidas, sukurtas remiantis C-galine žmogaus augimo hormono (hGH) sritimi. Mokslininkai suprojektavo šį modifikuotą fragmentą norėdami ištirti, ar augimo hormono poveikį lipidų apykaitai galima atskirti nuo jo platesnio poveikio organizmo augimui [1]. Eksperimentiniuose modeliuose šis junginys buvo siekiamas su padidėjusiu kaupiamų riebalų skaidymu, t. y. lipolize, ir riebalų susidarymo bei kaupimosi apribojimu, vadinamu lipogeneze [2]. Šie stebėjimai tapo tyrimų apie AOD-9604 kaip potencialią medžiagą, naudojamą kūno svorio kontrolėms, pagrindu. Tačiau laboratorijoje pademonstruotas biologinis aktyvumas nereiškia patvirtinto klinikinio veiksmingumo.
Susidomėjimą šiuo hGH regionu lėmė tyrimai, rodantys, kad tam tikros aminorūgščių sekos lemia dalį hormono poveikio riebalų apykaitai. Mokslininkai modifikavo šio fragmento struktūrą, kad patikrintų, ar galima išlaikyti arba padidinti jo metabolinį aktyvumą. Vėlesni tyrimai apėmė ne tik nutukimą, bet ir kaulinio audinio tvirtumą, sąnarių kreamzlės pokyčius bei su kepenimis susijusius metabolinius žymenis [3–5]. Rezultatus iš šių sričių reikėtų vertinti atskirai. Dauguma duomenų apie kaulus ir sąnarius yra gauti iš gyvūnų modelių, tuo tarpu žmonių kūno svorio mažinimo tyrimų programa davė dviprasmiškų rezultatų.
Kas yra AOD-9604? Cheminė struktūra ir tyrimų tikslai
AOD-9604 yra laboratorijoje pagamintas peptidas, kildinamas iš trumpos žmogaus augimo hormono molekulės, kurią sudaro 191 amino rūgštis, srities. Jo kūrimas buvo pagrįstas hipoteze, kad modifikuotas fragmentas gali paveikti riebalų apykaitą neatkuriant visiškų endokrinininių visaverčio hormono efektų.
Terminas „zmodyfikowany” čia turi esminę reikšmę. AOD-9604 ir nemodifikuotas hGH fragmentas neturėtų būti automatiškai laikomi chemiškai ar biologiškai tapatingomis medžiagomis.
Peptido struktūrinė charakteristika
Kaip ir kiti peptidai, AOD-9604 susideda iš aminorūgščių likučių, sujungtų peptidinėis jungtimis, dar vadinamomis amidinėis jungtimis. Peptidinis karkasas sudaro molekulės struktūros pagrindą, o prie atskirų likučių prijungtos cheminės grupės daro įtaką jos krūviui, formai, stabilumui ir sąveikai su biologine aplinka [6]. Šios savybės padeda nustatyti junginio elgseną eksperimentinėmis sąlygomis.
Aminorūgščių liekanos turi įvairias funkcines grupes, įskaitant aminogrupes, karboksigrupes ir, priklausomai nuo aminorūgšties tipo, grupes, turinčias hidroksilinę funkciją. Jos gali dalyvauti susidarant vandenildryžiams ir kitiems molekuliniams sąveikoms.
Tačiau vien šių grupių buvimas neleidžia identifikuoti konkretaus receptoriaus ar įrodyti, kad peptidas selektyviai aktyvuoja riebalų apykaitą. Teiginiams apie veikimo mechanizmą reikia eksperimentinių rezultatų, o ne vien prielaidų, kylančių iš struktūros.
AOD-9604 tyrimuose dėl kaulų sveikatos ir osteoporozės
Nors AOD-9604 buvo tiriamas daugiausia svorio kontrolės kontekste, mokslininkai taip pat analizavo jo poveikį kauliniam audiniui.
Keliuose tyrimuose buvo naudojamos ratelės, kurioms buvo atlikta ovariektomija (OVX), t. y. chirurginis kiaušidžių pašalinimas. Ši procedūra sukelia estrogenų trūkumo sukeltus pokyčius, primenančius kai kuriuos kaulų masės mažėjimo po menopauzės aspektus.
Šie modeliai padeda tirti kaulų persitvarkymą, tačiau jie visiškai neatkartoja žmonėms pasireiškiančios osteoporozės.
2004 metų Fawcetto tyrimas
Fawcett tyrė AOD-9604 vyresnio amžiaus patelėms ratėms po kiaušidžių pašalinimo 12 savaičių [3].
Palyginti su gyvūnais, negavusiais tiriamo peptido, eksperimentinėse grupėse buvo stebėta didesnė šlaunikaulio ir slankstelių mineralinė kaulų tankio vertė.
Aiškiausius pokyčius buvo galima stebėti kortikinčiame kaule – tankiame išoriniame sluoksnyje, kuris didžija dalimi lemia skeleto tvirtumą. Mechaniniai matavimai parodė didesnį šios kaulo dalies atsparumą lūžius sukeliančioms jėgoms.
Kempinuko kaulo, sudarančio vidinę akytąją struktūrą, atsakas buvo mažiau ryškus.
Papildomas stebėjimas apsunkino rezultatų interpretavimą: AOD-9604 ir estrogeno derinys, atrodo, apribojo dalį pokyčių, pastebėtų naudojant patį peptidą.
Šis rezultatas kelia klausimų dėl estrogenų signalizavimo ir tiriamų mechanizmų sąveikos. Tačiau jis neleidžia nustatyti, kaip panaši sąveika vyktų žmonėms.
Vartojimas per burną 2007 m. Rowe tyrime
Rowe również tiriamsis su kiaušides pašalintomis žiurkėmis, lygindamas per burną vartojamą AOD-9604 0,25 ir 0,5 mg/kg kūno svorio per parą dozėmis 12 savaičių laikotarpiu [4].
Abiejose eksperimentinėse grupėse buvo stebimi apsaugos nuo žievės kaulo savybių blogėjimo požymiai, įskaitant stiprumo ir lūžių polinkio parametrų pokyčius.
Kai kurių akytojo kaulo parametrų atveju mažesnis eksperimentinis peptido kiekis sukėlė pastebimesnį atsako nei didesnis.
Neliniškas šio ryšio pobūdis yra svarbus mokslinis pastebėjimas. Jis rodo, kad medžiagos kiekio padidinimas nebūtinai lemia proporcingai stipresnį biologinį poveikį.
Kadangi tirtti kiekiai buvo naudojami žiurkėms kontrolliuojamomis sąlygomis, jų negalima taikyti žmonėms rekomenduojamoms dozėms.
Vartojimas per burną buvo eksperimentinio projekto dalis, o ne geriamojo osteoporozės gydymo veiksmingumo įrodymas.
2009 m. Kamikovskio, Renlundo ir Grynpaso tyrimas
Vėlesniame eksperimente buvo leista osteoporozę primenantiems pokyčiams vystytis 12 savaičių po kiaušidžių pašalinimo operacijos, prieš pradedant AOD-9604 vartojimą [5].
Tada žiurkėms 12 savaičių iš eilės buvo skiriamos vienos iš trijų eksperimentinių paros dozių: 0,01, 0,03 arba 0,25 mg/kg.
Tyrėjai vertino žievinės ir akytosios kaulinio audinio architektūrą bei jų mechanines savybes.
Tirtose grupėse užfiksuoti rodikliai, atitinkantys padidėjusį kaulų formavimąsi ir sumažėjusį jų rezorbciją.
Pagerėjo žievinio kaulo storis ir jo mechaninis stiprumas, o akytojo kaulo matavimai parodė didesnį kaulinio audinio tūrį ir palankesnę struktūrinę organizaciją.
Testai taip pat parodė standumo, atsparumo lūžimui ir stiprio veikiančioms jėgoms pokyčius.
Šių stebėjimų nelydėjo žymus cirkuliuojančio į insuliną panašiojo augimo faktoriaus 1 (IGF-1) – hormono, susijusio su daugeliu sisteminių visos augimo hormono molekulės poveikių – padidėjimas.
Apskritai eksperimentai su žiurkėmis suteikia pagrindą tirti AOD-9604 poveikį kaulų sistemai nepriklausomai nuo įprastinės GH signalizacijos.
Tačiau jie nepatvirtina, că AOD-9604 apsaugo nuo lūžių, atkuria osteoporozę ar padidina kaulų tankį moterims po menopauzės.
AOD-9604 ir osteoartritas: tyrimų su triušiais įrodymai
Kwon ir Park 2015 metais tyrė AOD-9604 triušio osteoartrito modelio [7] tyrime.
Mokslininkai davė peptidą į pažeistus sąnarius ir analizavo rezultatus naudodami tiek patį AOD-9604, tiek kartu su hialurono rūgštimi (HA), medžiaga, taip pat naudojama sąnarių tyrimuose.
Kremzlės būklė buvo vertinama atsižvelgiant į matomus pakitimus ir mikroskopinį tyrimą.
Gyvūnams, gaunusiems AOD-9604, stebėti geresni kremzlės rezultatai nei kai kuriose lyginamosiose grupėse.
Ryšys su HA atrodė suvereniatis stipresnį atsako nei vien AOD-9604.
Tyrėjai taip pat aprašė su grįžimu į darbingumą susijusių rodiklių pagerėjimą, įskaitant šlubavimo sumažėjimą.
Eksperimentinėms injekcijoms atlikti tiksliai buvo naudojama echoskopinė kontrolė.
Rezultatai taikomi triušio modeliui ir nepatvirtina klinikinio pagerėjimo asmenims, sergantiems sąnarių osteoartritu.
Stebimų derinio poveikio taip pat negalima priskirti vien tik AOD-9604, nes hialurono rūgštis buvo papildoma veiklioji sudedamoji dalis.
Tyrimas pateisina tolesnę sąnario audinių atsako analizę, tačiau neleidžia laikyti peptido nustatytu nechirurginiu osteoartrito gydymo metodu.
Kepenų tyrimai: AOD-9604, fizinis aktyvumas ir daug riebalų turinčios mitybos modeliai
Dehbashi ir bendradarbiai paskelbė tyrimus su pelėmis, šertomis daug riebalų turinčia dieta, kuri naudojama metaboliniams sutrikimams ir riebalų kepenų ligą primenantiems pokyčiams analizuoti [8,9].
Viename iš eksperimentų AOD-9604 buvo lyginamas su ištvermės treniruote, visaaugimo hormono molekule ir kontroline grupe be jokios intervencijos.
Pagrindiniai matavimai apėmė alanininę aminotransferazę (ALT), fermentą, susijusį su kepenų veikla, ir citokeratiną-18 (CK18) – žymenį, tiriamą hepatocitų pažeidimo kontekste.
Palyginimas su ištvermės treniruotėmis ir somatropinu
Viename aštuonių savaičių tyrime pelės buvo suskirstytos į kontrolinę grupę, ištvermės treniruočių grupę, treniruočių ir AOD-9604 derinio grupę bei somatotropino grupę [8].
Tyrinėtojai aprašė teigiamus kūno riebalų kiekio ir su ALT susijusių rodiklių pokyčius eksperimentinėmis sąlygomis, kuriose buvo naudojamas AOD-9604.
Taip pat buvo stebėtas kitoks su insulinu susijusių atsakų profilis nei naudojant visą GH molekulę.
Kitas analizės objektas buvo CK18.
Remiantis šaltiniu, AOD-9604 nesukėlė CK18 padidėjimo, kuris buvo stebimas GH gaunančioje lyginamojoje grupėje, o peptido deriniai su fiziniu aktyvumu buvo susiję su palankiais metaboliniais rezultatais.
Tačiau nepakitęs biomarkerio lygis nereiškia įrodymo, kad medžiaga negali pakenkti kepenims.
Panašiai ir ALT sumažėjimas savaime nepatvirtina apsaugos nuo kepenų ligų.
AOD-9604 su fiziniu aktyvumu ir be jo
Susijusiame aštuonių savaičių eksperimente atskirai buvo analizuojamas ištvermės treniruotės ir AOD-9604 poveikis pelėms, šertoms daug riebalų turinčia dieta [9].
Palygintos keturios grupės: kontrolinė, tik treniruotės, treniruotės su peptidu ir tik peptidas be treniruočių.
Remiantis aprašytais rezultatais, ALT lygis mažėjo grupėse, kurioms buvo taikyta intervencija arba fizinis aktyvumas.
Vien treniruotė sukėlė didžiausią CK18 sumažėjimą, tuo tarpu AOD-9604 be mankštos turėjo ribotesnį poveikį šiam žymeniui.
Tyrėjai taip pat aprašė su jautrumu insulinui susijusių parametrų pagerėjimą grupėje, kurioje buvo derinami pratimai ir peptidas.
Stebėjimai rodo, kad fizinis aktyvumas galėjo turėti esminės įtakos gautiems rezultatams, todėl bendrą poveikį sunku priskirti vien tik peptidui.
Apskritai, kepenų tyrimai yra ikiklinikinio pobūdžio.
Jie neįrodo, kad AOD-9604 gydo su metaboline disfunkcija susijusį kepenų suriebėjimą, apsaugo nuo kepenų pažeidimų ar yra saugesnis patvirtintų gydymo metodų pakaitalas žmonėms.
AOD-9604 w tyrimuose dėl nutukimo ir kūno svorio mažinimo: su gyvūnais ir klinikiniai įrodymai
Kūno masės kontrolė buvo pagrindinė AOD-9604 kūrimo kryptis.
Tyrimų istorija apima ląstelių eksperimentus, gyvūnų nutukimo modelius ir atsitiktinių imčių klinikinius tyrimus su žmonėmis.
Įrodymus reikia vertinti visuminiškai, nes ankstesnių tyrimų teigiami rezultatai nebuvo nuosekliai pakartoti didesniuose klinikiniuose tyrimuose.
Lipidų metabolizmas ir β3-adrenerginis receptorius
Heffernan ir bendradarbiai tyrė peptidą nutukusioms pelėms, įskaitant gyvūnus, kuriems trūko β3-adrenerginio receptoriaus (β3-AR) [10].
Per 14 dienų eksperimentinį laikotarpį AOD-9604 buvo susijęs su mažesniu kūno svorio augimu ir riebalų apykaitos pokyčiais gyvūnams su išsaugota receptorių sistema.
Nuolatinio atsakymo dėl pelių, kurioms išjungtas β3-AR receptoriaus genas, kūno svorio nebuvimas rodė, kad su šiuo receptoriumi susijęs kelias buvo svarbus stebėtam efektui.
Vis dėlto kai kurios trumpalaikės riebalų oksidacijos reakcijos išliko ir modelyje be receptoriaus.
Tai rodė, kad peptido biologinio aktyvumo negalima paaiškinti vieninteliu keliu.
Mokslininkai taip pat vertino su gliukoze ir IGF-1 susijusius žymenis, kad nustatytų, ar modifikuotas fragmentas veikia kitaip nei visa GH molekulė.
Atskirame proteominiame tyrime Libinaki su bendradarbiais analizavo baltymų raiškos profilių pokyčius, susijusius su ekspozicija AOD-9604 [2].
Tokie rezultatai gali padėti formuoti hipotezes apie energijos apykaitą, tačiau vien baltymų ekspresijos pokyčiai nepatvirtina kliniškai reikšmingo kūno svorio sumažėjimo.
Papildomi tyrimai su nutukusiomis pelėmis ir žiurkėmis
Heffernan ir bendradarbiai taip pat lygino visą hGH molekulą su modifikuotu C-galiniu fragmentu nutukusioms pelėms [15].
Abi medžiagos buvo susijusios su riebalų oksidacijos ir kūno masės pokyčiais, tačiau šis fragmentas pasižymėjo skirtingu profiliu atliekant dalį gliukozės apykaitos matavimų.
Palyginimas padėjo iškelti hipotezę, kad su lipidais susijungiantį aktyvumą galima tirti neatkuriant visų GH poveikių.
Ng su kolegomis 19 dienų vertino geriamąjį AOD-9604 poveikį nutukusioms Zucker žiurkėms [16].
Gyvūnai, gavę peptido, priaugo mažiau svorio nei negydyti kontroliniai gyvūnai.
Remiantis šaltiniu, pastebimo jautrumo insulinui parametru pablogėjimo neužfiksuota.
Tai suteikė papildomų gyvūninių įrodymų apie metabolinį aktyvumą po vartojimo per burną, tačiau nepatvirtino veiksmingumo vartojant per burną žmonėms.
Ankstyvas 12 savaičių klinikinis tyrimas su žmonėmis
Vienas iš dažniausiai aptariamų klinikinių tyrimų apėmė maždaug 300 suaugusiųjų, turinčių nutukimą, atsitiktinių imčių dvigubai aklóje placebo kontroliuojamoje tyrime [11–13].
Dalyviai gavo skirtingas per os vartojamas AOD-9604 dozes – nuo 1 iki 30 mg per dieną – arba placebą 12 savaičių laikotarpiui.
Šie kiekiai aprašo klinikinio tyrimo protokolą ir nėra vartojimo rekomendacijos.
Remiantis pateiktais rezultatais, grupė, gavusi 1 mg per dieną, vidutiniškai numetė apie 2,6 kg, palyginti su 0,8 kg placebo grupei.
Šis skirtumas sukėlė susidomėjimą, nes tyrimas taip pat neparodė reikšmingų su gydymu susijusių IGF-1 lygio ar insulino rezistencijos parametrų pokyčių.
Kai kurie lipidų ir gliukozės tolerancijos rezultatai buvo apibūdinti kaip palankūs, o sunkūs nepageidaujami reiškiniai santraukoje nebuvo ypač pastebimi.
Tačiau svorio metimo skirtumas buvo vidutinis, o vienas ankstyvas teigiamas tyrimas nelemia galutinio eksperimentinio vaisto veiksmingumo.
Šaltinio medžiaga taip pat iš dalies remiasi santrauka ir antrine apžvalga, o ne pilnai išsamia visų tyrimo rezultatų ataskaita.
Šie apribojimai yra svarbūs vertinant turimų įrodymų patikimumą.
Didesnis 24 savaičių tyrimas ir kūrimo programos pabaiga
Kitas klinikinės programos etapas apėmė didesnį, 24 savaičių trukmės tyrimą, kuriame dalyvavo maždaug 536 dalyviai.
Remiantis šaltinio medžiagos santrauka, jame nepavyko atkurti pakankamai reikšmingos svorio mažinimo naudos.
AOD-9604 kūrimo programa nutukimui gydyti buvo baigta apie 2007 metus [14].
Šis vėlesnis rezultatas iš esmės keičia bendrą duomenų interpretaciją.
Teigti, kad AOD-9604 yra veiksmingas svorio mažinimo metodas žmonėms, remiantis tik palankiu skirtumu pirmajame 12 savaičių tyrime, būtų klaidinanti.
Klininių tyrimų istorija greičiau parodo, kokia didelė gali būti skirtumas tarp daug žadančių rezultatų su gyvūnais, pirminių rezultatų su žmonėmis ir veiksmingumo, kurį įmanoma atkartoti didesniuose bandymuose.
AOD-9604 saugumas ir toleravimas: kas buvo ištirta?
AOD-9604 buvo sukurtas iš dalies siekiant išsiaiškinti, ar galima pasiekti metabolinį poveikį be IGF-1 padidėjimo ar gliukozės apykaitos sutrikimų, kurie gali lydėti visos augimo hormono (GH) molekulės poveikį.
Šie klausimai buvo vertinami keliuose klinikiniuose tyrimuose ir ikiklinikiniuose toksikologiniuose eksperimentuose [17,18].
Rezultatai yra reikšmė, tačiau jie neįrodo jokios formuluotės, vartojimo būdo, populiacijos ar ekspozicijos trukmės saugumo.
Atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų rezultatai
Stier, Vos ir Kenley apibendrino saugumo duomenis iš šešių atsitiktinių imčių, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų tyrimų [17].
Analizuotomis sąlygomis autoriai nepastebėjo reikšmingo IGF-1 padidėjimo, nuoseklaus gliukozės reguliacijos ar jautrumo insulinui pablogėjimo, taip pat aptinkamų antikūnų prieš AOD-9604.
Praneštų nepageidaujamų reiškinių profiliai paprastai buvo panašūs į stebėtus placebo grupėse.
Rezultatai padeda apibūdinti trumpalaikį saugumą kontroliuojamomis klinikinėmis sąlygomis.
Vis dėlto jie nepatvirtina savarankiškų injekcijų, produktų iš nepatikrintų tiekėjų ar ilgalaikio, pakartotinio poveikio saugumo.
Tam tikro reiškinio nepastebėjimas tyrime, kuriame dalyvavo ribotas dalyvių skaičius ir kuris truko nustatytą laiką, taip pat neatmeta retų nepageidaujamų poveikių.
Gyvūnų toksikologija ir farmakokinetika
Moré ir Kenley atliko toksikologinių ir metabolinių tyrimų, įskaitant genotoksiškumo testus, chromosomų tyrimus bei eksperimentus su žiurkėmis ir makakomis krabaėdėmis, apžvalgą [18].
Aprašyti tyrimai neparodė reikšmingų genetinio toksiškumo signalų ar organų pažeidimų tirtomis sąlygomis.
Kai kuriuose eksperimento etapuose gyvūnų ekspozicijos laikotarpiai neva siekė devynis mėnesius.
Farmakokinetiniai tyrimai su žiurkėmis ir kiaulėmis apėmė medžiagos absorbuojimą ir pasiskirstymą po vartojimo per burną.
Rezultatai padeda apibūdinti eksperimentinį peptido apdorojimą organizme, tačiau tarprūšiniai skirtumai, formulių skirtumai ir su vartojimo keliu susijusi rizika apriboja jų tiesioginį pritaikymą žmonėms.
Tinkama išvada yra ta, kad kai kurie kontroliuojami tyrimai parodė santykinai palankų saugumo profilį.
Tačiau tai nereiškia ilgalaikio saugumo patvirtinimo, patvirtintos dozės nustatymo arba įrodymo, kad visi komerciškai prieinami preparatai iš tikrųjų turi deklaruojamą medžiagą.
Žmogaus augimo hormono fragmentas 176–191: susijusi, bet atskira tyrimų sritis
Žmogaus augimo hormonas susideda iš 191 aminorūgšties ir dalyvauja reguliuojant augimą bei metabolizmą [19].
Jo C-galinis fragmentas, dažnai vadinamas hGH 176–191 fragmentu, buvo tiriamas dėl su lipidais susijusio biologinio aktyvumo.
AOD-9604 yra modifikuotas darinys, susijęs su šia tyrimų sritimi.
Vis dėlto nepakeisto fragmento tyrimų rezultatų nereikėtų automatiškai taikyti AOD-9604.
Reboliukfų metabolizmas ir mechanistinių įrodymų apribojimai
C-galūninis regionas sulaukė mokslinio susidomėjimo dėl riebalų oksidacijos ir riebalų audinio apykaitos eksperimentų rezultatų.
Šie efektai yra mechanistiniai stebėjimai.
Jie nepatvirtina, hogy 176–191 fragmentas arba AOD-9604 užtikrina patikimą ir ilgalaikį svorio mažėjimą žmonėms, ypač atsižvelgiant į vėlesnių AOD-9604 klinikinių tyrimų rezultatus.
Nanodalelės, kurioje yra doksorubicino krūties vėžio ląstelėse
Habibullah ir bendradarbiai tyrė formulaciją, jungiančią hGH 176–191 fragmentą su doksorubicino turinčiomis chitozano nanodalelėmis [19].
Atliekant eksperymentus su MCF-7 krūties vėžio ląstelėmis, kombinuotų nanodalelių sistema parodė didesnį citotoksinį aktyvumą nei tyrime aprašytas lyginamasis preparatas.
Mokslininkai taip pat vertino vaistų tiekimo sistemos savybes, įskaitant jos stabilumą ir sąveika su eksperimentiniais taikiniais.
Tai buvo vaistų tiekimo formulės laboratorinis tyrimas, o ne įrodymas, kad pats peptidas gydo vėžį.
Rezultatai, gauti vėžio ląstelių kultūrose, neleidžia nustatyti auglio atsako, saugumo ar naudos paciento išgyvenimui.
Be to, eksperimentas susijęs su hGH 176–191 fragmentu, todėl neturėtų būti pristatomas kaip tiesioginis klinikinis rezultatas, susijęs su AOD-9604.
Eksperimentinės dozės, vartojimo būdai ir kodėl jos nėra naudojimo rekomendacijos
Šaltinio medžiagoje aptariamas geriamasis dozavimas klinikiniuose tyrimuose, geriamasis vartojimas eksperimentuose su gyvūnais, intraartikuliarinės injekcijos triušiams bei poodinių injekcijų praktika, aprašoma komerciniuose arba neoficialiuose tinklalapiuose [3–5,7,12,20–22].
Tai yra skirtingos būklės ir nereikėtų jų apjungti į vieną rekomenduojamą vartojimo schemą.
Paskelbtuose tyrimuose buvo naudojami tam tikri kiekiai, poveikio trukmė ir formulės, siekiant atsakyti į konkretius mokslinius klausimus.
Pavyzdžiui, klinikiniame tyrime dėl nutukimo buvo lyginamos geriamosios dozės per 12 savaičių, o eksperimentuose su kaulais buvo naudojamos dozės, pritaikytos prie žiurkių kūno svorio.
Šie protokolai yra tyrimų aprašymai, o ne patvirtintos instrukcijos, skirtos naudoti savarankiškai.
Kai kurie moksliškai nepagrįsti šaltiniai propaguoja mikrogramais pagrįstas injekcijų schemas, specifinį vartojimo laiką atsižvelgiant į maistą ar fizinį aktyvumą bei kelių savaičių cikluskus [20–22].
Pateiktoje medžiagoje nėra kontroliuojamų klinikinių tyrimų, patvirtinančių tokias schemas.
Dėl to nėra jokio FDA patvirtinto AOD-9604 savarankiško vartojimo plano.
Teiginių apie idealų injekcijų dažnį ar maksimalią saugią paros dozę nereikėtų vertinti kaip moksliškai pagrįstų rekomendacijų.
Tirpimas ir laikymo sąlygos
Šaltinyje taip pat aptariamas peptidinių preparatų maišymas su injekciniais tirpikliais ir laikymas šaldytuve.
Tačiau stabilumas, sterilumas, ingredientų suderinamumas ir laikymo sąlygos priklauso nuo konkrečios formulės bei gamybos proceso kontrolės.
Bendrieji teiginiai apie peptidų laikymą negali patvirtinti konkrečiojo, nepatvirtinto injekcinio preparato saugumo.
Todėl straipsnyje nepateikiama tirpinimo ar injekcijų atlikimo instrukcija.
AOD-9604 statusas pagal WADA ir antidopingo apribojimai
Pasaulinė antidopingo agentūra (WADA) nurodė, kad AOD-9604 yra medžiaga, neturinti patvirtinto terapinio taikymo [23].
Šaltinė medžiagoje pateikiamas WADA paaiškinimas, pagal kurį AOD-9604 taikomos draudžiamų medžiagų taisyklės, galiojančios nepatvirtintiems farmaciniams preparatams.
Tai svarbu profesionaliems sportininkams, nes medžiagos prieinamumas internete nereiškia, kad ją leidžiama vartoti pagal antidopingo taisykles.
Minėtas WADA dokumentas susijęs su 2013 metų draudžiamųjų medžiagų sąrašu.
Sportininkai ir juos supančios asmenys turėtų tikrinti naujausią draudžiamų medžiagų sąrašą bei atsakingos antidopingo institucijos reikalavimus.
Istorinės pozicijos nereikėtų vertinti kaip pilno visų vėlesnių norminių pakeitimų aprašymo.
FDA patvirtinimas ir reguliavimo statusas
AOD-9604 negavo JAV Maisto ir vaistų administracijos (FDA) patvirtinimo kaip vaistas nuo nutukimo ar bet kurios kitos būklės.
Anksčiau aptarti klinikiniai tyrimai nepateikė pakankamai atsinaujinančių (arba: pakankamai patikimų/pakankamai pasikartojančių) veiksmingumo įrodymų, pagrindžiančių svorio mažinimo indikaciją.
Todėl rinkodaros aprašymai, teigiantys, kad peptidas yra patvirtintas ar kliniškai patvirtintas vaistas, padedantis reguliuoti svorį, nepasitvirtina pateiktuose įrodymuose.
Ingrediento buvimas internetiniame kataloge, sveikatingumo paslaugų reklamoje ar gaminije, pažymėtame kaip skirtas tyrimams, nėra farmacinio patvirtinimo, gamybos kokybės ar klinikinio veiksmingumo įrodymas.
Taisyklės taip pat skiriasi priklausomai nuo šalies, o konkretaus produkto teisinis statusas priklauso nuo daugiau veiksnių nei vien tik medžiagos pavadinimo.
Galimi šalutiniai poveikiai ir neišspręsti saugumo klausimai
Kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose, apibendrintuose pateiktuose šaltiniuose, nebuvo nustatyta jokių reikšmingų su gydymu susijusių pokyčių keliuose laboratoriniuose žymers, susijusiuose su GH poveikiu [17,18].
Kartu medžiaga užsimena apie tokius negalavimus kaip galvos skausmas, pykinimas, pilvo pūtimas ir vietinis sudirginimas diskusijose, susijusiose su ekspozicija peptidui.
Nesant duomenų apie šių reiškinių dažnyje atskiruose tyrimuose, jų nereikėtų pateikti kaip tiksliai nustatyto nepageidaujamų reiškinių profilio.
Svarbūs neatsakyti klausimai apima ilgalaikį poveikį, retus nepageidaujamus reiškinius, poveikį asmenims, sergantiems daugeliu gretutinių ligų, bei injekcinių preparatų, gautų už reguliuojamų klinikinių tyrimų ribų, saugumą.
Palankūs trumpalaikiai rezultatai neatsako į visus šiuos klausimus.
Ar egzistuoja moksliniais įrodymais pagrįstas AOD-9604 dozuoklis?
Nėra kliniškai patvirtinto AOD-9604 dozavimo kalkuliatoriaus kaip patvirtinto vaisto.
Šaltinyje pristatytuose tyrimuose buvo naudojami eksperimentiniai protokolai, o medžiaga neturi FDA patvirtintos indikacijos ar atitinkamo dozavimo režimo.
Kalkulator, kuris perskaičiuotų kūno masę arba pageidaujamą rezultatą į savarankiškai vartojamą dozę, tad reikštų klinikinio patvirtinimo laipsnį, kurio turimi įrodymai nesuteikia.
Ar AOD-9604 gali paveikti kraujo tyrimų rezultatus?
Klininiuose tyrimuose, esant tiriamoms sąlygoms, nebuvo pastebėta nuoseklaus IGF-1 padidėjimo ar su gliukoze susijusių parametrų pablogėjimo [17].
Tačiau tai nereiškia, kad AOD-9604 niekada negali paveikti laboratorinių tyrimų rezultatų.
Kepenų fermentai, lipidai, gliukozės žymenys ir kiti parametrai gali kisti priklausomai the gretutinių ligų, tyrimo dizaino, lygiagrečių intervencijų ir individualios organizmo biologijos.
Labiausiai pagrįstas teiginys yra tas, kad atrinkti žymenys minėtuose tyrimuose išliko palyginti stabilios.
Pateikta medžiaga nepatvirtina platesnio teigimo, kad AOD-9604 neturi įtakos įprastiniams kraujo tyrimams.
AOD-9604 prieinamumas ir produkto kokybės klausimai
AOD-9604 yra aptariamas ir reklamuojamas kai kurių tyrimų medžiagos tiekėjų bei su sveikatingumo sektoriumi susijusių įmonių.
Tačiau komercinis prieinčiamumas nėra reguliavimo patvirtinimo ar klinikinės naudos įrodymas.
Produkto tapatybės, grynumo, sterilumo ir koncentracijos negalima patvirtinti remiantis vien pardavėjo aprašymu.
Tokie žymėjimai kaip „mokslinių tyrimų tikslais” nepaverčia medžiagos patvirtintu vaistu.
Edukaciniame moksliniame straipsnyje svarbūs klausimai apie medžiagos cheminę charakteristiką, analitinių tyrimų dokumentaciją bei teisingą jos reguliuojamosios klasifikacijos pateikimą.
Šaltinė medžiaga nenurodo patikimo įsigijimo kanalo ar patvirtinto vartojimo protokolo vartotojams.
Kaip AOD-9604 buvo vartojamas moksliniuose tyrimuose?
Tyrimų programose buvo analizuojamas daugiau nei vienas vartojimo būdas.
Tai apėmė vartojimą per burną klinikiniuose tyrimuose, susijusiuose su kūno svorio mažinimu ir tam tikrais eksperimentais su gyvūnais, taip pat injekcinius metodus kitomis eksperimentinėmis sąlygomis [3–5,7,12].
Kiekvienas vartojimo būdas keičia vertintinų klausimų, tokių kaip absorbcija, ekspozicija, formulės stabilumas ir vietinis poveikis audiniams, sritį.
Tyrimų metodų tapatinti su nusistovėjusiais klinikinio taikymo nurodymais nereikėtų.
Eksperimento pobūvio injekcijų protokolo egzistavimas neįrodo, kad vartotojams skirtas injekcinis produktas yra saugus, veiksmingas arba patvirtintas medicininiam naudojimui.
AOD-9604 ir tirzepatidas svorio kontrolėje
AOD-9604 ir tirzepatidas pasirodo dalyse tų pačių internetinių diskusijų, nes abu junginiai yra siekiami su kūno svorio tyrimais.
Tačiau jų veikimo mechanizmai ir įrodymu pagrįstumas iš esmės skiriasi [24,25].
AOD-9604 buvo sukurtas iš modifikuoto augimo hormono fragmento lipidų metabolizmui tirti.
Bandymai su gyvūnais ir ankstyvieji klinikiniai tyrimai rodė teigiamus metabolinius arba su kūno mase susijusius pokyčius, tačiau didesnis klinikinis tyrimas nepatvirtino pakankamos naudos mažinant kūno masę.
AOD-9604 neturi FDA patvirtintos indikacijos svorio kontrolei.
Tirzepatidas yra dvigubas gliukozės atkrikusio insulinotropinio polipeptido (GIP) ir gliukagonui panašaus peptido 1 (GLP-1) receptorių agonistas.
Jo poveikis apima apetito regulavimo, nuo gliukozės priklausomų insulino sekrecijos ir skrandžio ištuštinimo pokyčius.
Jis buvo įvertintas išsamiose klinikinėse programose ir yra FDA patvirtintų produktų, skirtų tam tikroms indikacijoms, įskaitant 2 tipo cukrinį diabetą ir ilgalaikį kūno svorio valdymą, sudedamoji dalis.
Reikia skirti prekės ženklus ir indikacijas, o ne laikyti visus tirzepatido turinčius produktus keičiamaisiais.
Tarp žinomų tirzepatido šalutinių poveikių yra virškinimo trakto simptomai, tokie kaip pykinimas ir viduriavimas.
Hipoglikemijos rizika yra ypač svarbi kartu vartojant tam tikrus gliukozės kiekį kraujyje mažinančius vaistus.
AOD-9604 turi daug mažesnę ir mažiau įtikinamą klinikinių įrodymų bazę.
Todėl palyginimai neturėtų leisti suprasti, kad abu junginiai pasižymi lygiaverte, patvirtinta veiksminga svorio mažinimo galia.
O kaip dėl AOD-9604 derinimo su tirzepatidu?
Pateiktoje medžiagoje nenurodyta jokių kontroliuojamų klinikinių tyrimų, patvirtinančių, kad šių medžiagų derinio vartojimas pagerina rezultatus arba yra saugus [24,25].
Siūlomų veikimo mechanizmų skirtumai neįrodo, kad jų derinys duoda naudos.
Be tiesioginių tyrimų teiginiai apie papildomus arba suminius efektus išlieka spekuliaciniai.
AOD-9604 ir tesamorelino
Tesamorelinas yra sintetinis augimo hormoną atpalaiduojančio hormono (GHRH) analogas.
Veikia ankstesniame hormonų reguliavimo etape, skatindama augimo hormono išsiskyrimą iš posmegeninės liaukos, ir gali padidinti IGF-1 lygį.
Jis turi FDA patvirtintą indikaciją dėl per didelio pilvo riebalų kiekio su ŽIV susijusia lipodistrofija sergantiems suaugusiesiems, remiantis dabartine preparato charakteristika ir atrankos kriterijais [26–28].
AOD-9604 skiriasi nuo tesamorelino tuo, kad jis yra kilęs iš augimo hormono fragmento ir buvo sukurtas siekiant ištirti jo poveikį riebalų apykaitai be tokio paties IGF-1 stimuliavimo modelio.
Skirtingai nei tesamorelinas, AOD-9604 vis dėlto neparodė pakankamo veiksmingumo, kad gautų FDA patvirtintą klinikinę indikaciją.
Šių junginių nereikėtų pristatyti kaip pakaitinių bendro kūno svorio mažinimo galimybių.
Patvirtintas tesamorelino indikacijų spekras yra griežtai apibrėžtas, o su juo susijusi rizika ir stebėsenos reikalavimai kyla dėl jo endokrininio poveikio.
Patvirtintos indikacijos AOD-9604 nebuvimas atspindi kitokią ir kur kas silpniau pagrįstą klinikinių įrodymų bazę.
Ar AOD-9604 yra uždraustas, ar legalus?
Medicininis leidimas, komercinė prekyba ir naudojimo sporte galimybė yra skirtingi dalykai.
AOD-9604 nėra patvirtintas FDA terapiniams tikslams.
Nacionalinės teisės aktų nuostatos dėl turėjimo, tiekimo, preparatų gamybos, importo ir tyrimų gali skirtis.
Todėl negalima daryti prielaidos, kad vienoje šalyje pardavimui siūlomas produktas yra legalus ar mediciniškai aprobuotas kitoje.
Sporte didžiųjų pasiekimų ši medžiaga patenka į WADA reglamentavimo ribas, taikomas draudžiamoms medžiagoms [23].
Sportininkai turėtų remtis galiojančiomis antidopingo taisyklėmis, o ne reklamine medžiaga ar pasenusiomis suvestinėmis.
Produktas, reklamuojamas kaip peptidinis papildas, automatiškai nėra leidžiamas sporte.
Ką patvirtina tyrimai apie AOD-9604, o kas lieka neaišku?
AOD-9604 turi išsamią eksperimentinių tyrimų istoriją, apimančią lipidų apykaitą, kaulinio audinio persitvarkymą, sąnarių audinių tyrimus, kepenų biomarkerius ir saugumo vertinimą.
Pas nutukusius graužikus mokslininkai stebėjo riebalų oksidacijos ir kūno masės pokyčius.
Tyrimai su ovariektomizuotomis žiurkėmis parodė, kad kai kuriais atvejais pagerėjo žievinio ir trabekulinio kaulo parametrai.
Pelėms, šertoms daug riebalų turinčia dieta, pakito su kepenimis susiję žymenys sąlygomis, apimančiomis peptidą ir fizinį aktyvumą [3–10,15,16].
Įrodymai apie svorio mažinimo veiksmingumą žmonėms yra ribotesni ir mažiau palankūs, nei galėtų leisti spėti vienas ankstyvas tyrimas.
12 savaičių trukmės klinikiniame tyrime nustatyta nedidelė persvara prieš placebą, tačiau didesnis 24 savaičių tyrimas nepatvirtino kliniškai reikšmingos naudos, o šios medžiagos, kaip vaisto nuo nutukimo, kūrimas buvo nutrauktas [11–14].
Trumpalaikio toleravimo rezultatai yra vertingi, tačiau jie nepatvirtina visų vartojimo būdų ar ilgalaikio vartojimo saugumo [17,18].
Svarbiausias mokslinis skirstymas yra susijęs su eksperimentinės biologinės veiklos ir patvirtintos klinikinės naudos.
AOD-9604 išlieka tyrimų objektu, o ne patvirtintu nutukimo, osteoporozės, osteoartrito, suragėjusios kepenų ligos ar vėžio gydymo metodu.
Edukacinė pastaba: Straipsnyje apibendrinama pateikta mokslinė medžiaga ir jis nėra AOD-9604 gavimo, paruošimo, švirkštimo ar dozavimo instrukcija. Tyrimų protokolų aprašymai nėra terapinės rekomendacijos.
Nuorodos
- Stier, H., Vos, E. ir Kenley, D., 2013. Heksadekapeptido AOD9604 saugumas ir toleravimas žmonėms. Journal of Endocrinology and Metabolism, 3(1-2), 7–15 psl. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Tolerability-of-the-Hexadecapeptide-in-Stier-Vos/838ae62b2cacd2b44753ee9d2584546fb9ec9f54
- Libinaki, R.; Gianello, R.; Ogru, E.; Heffernan, M.; Ng, F. . (2000). Proteomikos naudojimas siekiant suprasti priešnutukimo junginio AOD9604 poveikį nutukimo gydymui. Biochemical Society Transactions, 28(5), A261.4–A261. doi:10.1042/bst028a261c https://pismin.com/10.1042/bst028a261c
- Fawcett, E.E., 2004. Augimo hormono kilmės peptido (AOD9604) poveikis skeletui senyvų žiurkių posmenopausalios osteoporozės modelyje. https://utoronto.scholaris.ca/items/1ab5818e-ccf6-4a4b-a7cf-c4e0a75f186e
- Rowe, E.J., 2007. Ar augimo hormono kilmės peptidas (AOD9604) gali užkirsti kelią kaulų nykimui ir trapumui osteoporozės žiurkių modelyje?. https://utoronto.scholaris.ca/items/9cedc766-f5b6-4459-ba6b-3e67fae4e88a
- Kamikovski; R. Renlund; M.D. Grynpas. (2009). Ar iš augimo hormono gautas peptidas AOD9604 turi anabolinį poveikį kaulams?. , 44(supp-S2), 0–. doi:10.1016/j.bone.2009.03.047 https://pismin.com/10.1016/j.bone.2009.03.047
- https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Unii-7UP768IP4M
- Kwon, D.R. ir Park, G.Y., 2015. AOD9604 intraartikuliarinės injekcijos su hialurono rūgštimi arba be jos poveikis triušių osteoartrito modeliui. Klinikinių ir laboratorinių mokslų metraštis, 45(4), p. 426-432. http://www.annclinlabsci.org/content/45/4/426.short
- Dehbashi, M., Fathi, M., Attarzadeh Hosseini, S.R. ir Mosaferi Ziaaldini, M., 2021. Aštuonių savaičių ištvermės treniruočių, somatotropino injekcijų ir jo lipolizinio fragmento (AOD9604) poveikis citokeratino-18 ir kepenų fermentų kiekiui pelėms, kurioms sukurtas kepenų pažeidimas dėl daug riebalų turinčios dietos. Vidaus medicina šiandien, 27(4), p. 502-517. https://imtj.gmu.ac.ir/browse.php?a_id=3621&sid=1&slc_lang=en&html=1
- Dehbashi, M., Fathie, M., Hosseini, S.R., & Ziaaldini, M.M. (2021). اثر هشت هفته تمرین استقامتی و تزریق قطعه لیپولیتیک هورمون رشد (AOD9604) بر آنزیمهای کبد و CK18 موشهای سوری القاء شده به کبد چرب غیرالکلی ناشی از رژیم غذایی پر چرب. Nuoroda
- Heffernan, M., Summers, R.J., Thorburn, A., Ogru, E., Gianello, R., Jiang, W.J. ir Ng, F.M., 2001 m. Žmogaus GH ir jo lipolitinio fragmento (AOD9604) poveikis lipidų metabolizmui po lėtinio gydymo nutukusioms pelėms irβ 3-AR nukautoms pelėms. Endokrinologija, 142(12), p. 5182-5189. https://academic.oup.com/endo/article-abstract/142/12/5182/2988749
- https://www.news-medical.net/news/2004/12/16/6878.aspx
- Herd, C., Wittert, G., Caterson, L., Proietto, J., Strauss, B., Prins, J., Stocks, A., Vos, E. ir Belyea, C., 2005. AOD9604 poveikis nutukusių suaugusiųjų svorio mažėjimui: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, multicentrinis tyrimas. Nutukimo tyrimai, 13(3), p. A27-A27. https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpendo.2000.279.3.E501
- Bray, G.A. ir Ryan, D.H., 2007. Nutukusio paciento gydymas medikamentais. Gastroenterologija, 132(6), p. 2239-2252. https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085%2807%2900574-4/pdf
- Misra M. Nutukimo farmakoterapija: dabartinės perspektyvos ir ateities kryptys. Curr Cardiol Rev. 2013 Feb 1;9(1):33-54. doi: 10.2174/157340313805076322. PMID: 23092275; PMCID: PMC3584306. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3584306/#
- Heffernan, M., Thorburn, A.W., Fam, B.C., Summers, R.J., Conway-Campbell, B.L., Waters, M., & Ng, F.M. (2001). Riebalų oksidacijos padidėjimas ir svorio mažėjimas nutukusioms pelėms, sukeltas lėtinio gydymo žmogaus augimo hormonu arba modifikuotu C-galiniu fragmentu. Tarptautinis nutukimo žurnalas, 25, 1442-1449. https://www.semanticscholar.org/paper/Increase-of-fat-oxidation-and-weight-loss-in-obese-Heffernan-Thorburn/fec91f4576f0c0d1795b8cfba5ad8eccb16b1c4b
- Ng, F.M., Sun, J., Sharma, L., Libinaka, R., Jiang, W.J. ir Gianello, R., 2000. Sintetinio žmogaus augimo hormono lipolitinio domeno (AOD9604) metaboliniai tyrimai. Hormonų tyrimai, 53(6), p. 274-278. https://karger.com/hrp/article-abstract/53/6/274/371690/Metabolic-Studies-of-a-Synthetic-Lipolytic-Domain?redirectedFrom=fulltext
- Stier, H., Vos, E. ir Kenley, D., 2013. Heksadekapeptido AOD9604 saugumas ir toleravimas žmonėms. Journal of Endocrinology and Metabolism, 3(1-2), 7–15 psl. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Tolerability-of-the-Hexadecapeptide-in-Stier-Vos/838ae62b2cacd2b44753ee9d2584546fb9ec9f54
- Moré, M.I., & Kenley, D.L. (2014). AOD9604, naujos maistinės medžiagos, skirtos pagerinti medžiagų apykaitos sveikatą, saugumas ir metabolizmas. Journal of Endocrinology and Metabolism, 4, 64-77. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Metabolism-of-AOD9604%2C-a-Novel-for-Mor%C3%A9-Kenley/3dfd33b87b7a620653288e23e2a1afe5b3bdaab3
- Habibullah MM, Mohan S, Syed NK, Makeen HA, Jamal QMS, Alothaid H, Bantun F, Alhazmi A, Hakamy A, Kaabi YA, Samlan G, Lohani M, Thangavel N, Al-Kasim MA. Žmogaus augimo hormono 176-191 peptido fragmentas didina doksorubicino turinčių chitozano nanodalelių toksiškumą MCF-7 krūties vėžio ląstelėms. Drug Des Devel Ther. 2022 Jun 27;16:1963-1974. doi: 10.2147/DDDT.S367586. PMID: 35783198; PMCID: PMC9249349. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9249349/
- https://www.fortexpharma.com/hgh-fragment
- https://www.indiamart.com/proddetail/anabolic-monster-hgh-fragment-176-191-25318524288.html
- https://muscleandbrawn.com/peptides/hgh-frag/
- https://www.wada-ama.org/en/news/wada-statement-substance-aod-9604
- https://resources.mobilecarehealth.com/tirzepatide-and-aod9604/
- https://www.rejuvcryo.com/the-science/2023/9/23/comprehensive-review-of-weight-loss-medications-ozempic-semaglutide-tirzepatide-mounjaro-wegovy-and-aod-9604-peptide
- https://chicagoarthritis.com/peptides-for-weight-loss-explained-glp-1-cjc-1295-aod-9604-more/
- https://wittmerrejuvenationclinic.com/top-peptides-for-weight-loss/?srsltid=AfmBOoqZfOnVChqys6MfjceLDrrqoQWimZt5cVevh7EFJ9pbtTKu8-qj
- https://coloradomedicalsolutions.com/denver-aod-9604-peptide-therapy-alternatives/