AOD-9604 je syntetický peptid vyvinutý na základe C-koncového regiónu ľudského rastového hormónu (hGH). Vedači navrhli tento modifikovaný fragment, aby zistili, či vplyv rastového hormónu na metabolizmus lipidov môže byť oddelený od jeho širšieho účinku súvisiaceho s rastom organizmu [1]. V experimentálnych modeloch bol tento zlúčenie spojený so zvýšeným odbúravaním nahromadeného tuku, teda lipolýzou, a obmedzením tvorby a akumulácie tuku, známeho ako lipogenéza [2]. Tieto pozorovanie sa stali základom výskumu AOD-9604 ako potenciálnej látky používejúcej sa pri kontrole telesnej hmotnosti. Avšak biologická aktivita preukázaná v laboratóriu neznamená potvrdenú klinickú účinnosť.
Záujem o tento región hGH vyplýval z výskumov naznačujúcich, že určité sekvencie aminokyselín sú zodpovedné za časť účinku hormónu na metabolizmus tukov. Veda zmenila štruktúru fragmentu, aby zistila, či možno zachovať alebo zvýšiť jeho metabolickú aktivitu. Následné štúdie zahŕňali nielen obezitu, ale aj pevnosť kostnej hmoty, zmeny v chrupavke kĺbov a metabolické markerové látky spojené s pečeňou [3–5]. Výsledky z týchto oblastí treba interpretovať oddelene. Väčšina údajov týkajúcich sa kostí a kĺbov pochádza z modelov zvierat, zatiaľ čo program výskumu redukcie telesnej hmotnosti u ľudí priniesol nejednoznačné výsledky.
Čo je AOD-9604? Chemická štruktúra a výskumné závery
AOD-9604 je peptid vyrábaný v laboratóriu a pochádza z krátkeho regiónu molekuly ľudského rastového hormónu, ktorý obsahuje 191 aminokyselín. Jeho vývoj bol založený na hypotéze, že modifikovaný fragment môže ovplyvňovať metabolizmus tukov bez reprodukcie všetkých endokrinných účinkov plného hormónu.
Výraz „modifikovaný” má v tomto prípade významné význam. AOD-9604 a nezmodyfikovaný fragment hGH by nemali byť automaticky považované za chemicky alebo biologicky identické látky.
Charakteristika štruktúry peptidu
Podobne ako ostatné peptidy, AOD-9604 sa skladá z aminokyselinových zvyškov spojených peptidovými väzbami, ktoré sa tiež nazývajú amidovými väzbami. Peptidový skelet tvorí základ štruktúry molekuly, zatiaľ čo chemické skupiny pripojené k jednotlivým zvyškom ovplyvňujú jej náboj, tvar, stabilitu a interakciu so životným prostredím [6]. Tieto vlastnosti pomáhajú určiť správanie zlúčeniny v experimentálnych podmienkach.
Zvyšné aminokyseliny obsahujú rôzne funkčné skupiny vrátane aminokyselinových, karboksylových a v závislosti od typu aminokyseliny aj skupín obsahujúcich hydroxylovú funkciu. Môžu byť zapojené do tvorby vodných väzieb a iných molekulárnych interakcií.
Samotná prítomnosť týchto skupín však neumožňuje identifikovať konkrétneho receptora ani preukázať, že peptid selektívne aktivuje metabolizmus tukov. Námietky týkajúce sa mechanizmu účinku si vyžadujú experimentálne výsledky, a nie len predpoklady vyplývajúce z štruktúry.
AOD-9604 v štúdiách o zdraví kostí a osteoporóze
Hoci sa AOD-9604 najprv skúmal v kontexte kontroly hmotnosti, vedci tiež analyzovali jeho vplyv na kostnú hmotu.
V niekoľkých štúdiách boli použité myši po ovariektómii (OVX), čo je chirurgický zákrok odstránenia vaječníkov. Tento zákrok vedie k zmenám spojeným s nedostatkom estrogénov, ktoré pripomínajú niektoré aspekty straty kostnej hmoty po menopauze.
Tieto modely pomáhajú skúmať regeneráciu kostí, ale plne nereprodukujú osteoporózu, ktorá sa vyskytuje u ľudí.
Fawcettovo štúdia z roku 2004
Fawcett skúmal AOD-9604 u starších samíc potkanov po ovariektómii počas 12 týždňov [3].
V porovnaní so zvieratami, ktoré neprijímali testovaný peptid, experimentálna skupina vykazovala vyššiu minerálnu hustotu stehenných kĺbov a chrbtových stavcov.
Najvýraznejšie zmeny sa pozorovali v koreálnom kostíčku, čo je tesná vonkajšia vrstva, ktorá významne prispieva k pevnosti kostry. Mechanické merania naznačovali vyššiu odolnosť tejto časti kostí voči silám spojeným s zlomeninami.
Odpoveď kostnej kosti bedra, ktorá vytvára porézny vnútorný štruktúru, bola menej zreteľná.
Dodatočné pozorovanie sťažovalo interpretáciu výsledkov: kombinácia AOD-9604 s estrogénom sa zdala obmedzovať časť zmien pozorovaných pri použití samotného peptidu.
Tento výsledok vyvoláva otázky týkajúce sa interakcie medzi estrogénnou signalizáciou a skúmanými mechanizmami. Neumožňuje však určiť, ako by podobná interakcia prebiehala u ľudí.
Perorálne podávanie v štúdii Rowea z roku 2007
Rowe tiež skúmal myši po ovariektómii a porovnal perorálne podávaný AOD-9604 v množstvách 0,25 a 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti za deň počas 12 týždňov [4].
V oboch experimentálnych skupinách sa pozorovali známky ochrany pred zhoršením vlastností kostí korovej, vrátane zmien parametrov pevnosti a náchylnosti na zlomeniny.
V prípade niektorých parametrov kostnej hmoty menšia experimentálna dávka peptidu vyvolávala výraznejšiu odpoveď ako väčšia dávka.
Nepriebeh tejto závislosti je dôležitou vedeckou poznámkou. Ukazuje, že zvýšenie množstva látky nemusí viesť k proporcionálne silnejšiemu biologickému účinku.
Keďže testované dávky boli podávané potkanom v kontrolovaných podmienkach, nemôžu byť použité ako odporúčania pre dávkovanie u ľudí.
Perorálna forma podania bola súčasťou experimentálneho projektu a nepredstavuje dôkaz o účinnosti perorálnej liečby osteoporózy.
Výskum Kamikovského, Renlunda a Grynpasa z roku 2009
V neskoršom experimente sa dovolilo, aby sa zmeny pripomínajúce osteoporózu rozvíjali počas 12 týždňov po ovariektomii, skôr ako sa začalo podávanie AOD-9604 [5].
Následne sa myši dostávali jeden z troch experimentálnych denných dávok: 0,01, 0,03 alebo 0,25 mg/kg počas ďalších 12 týždňov.
Vedci hodnotili architektúru kostnej kosti a kostnej kosti a ich mechanické vlastnosti.
V skúmaných skupinách sa zaznamenali ukazovatele zodpovedajúce zvýšenému tvorbe kostí a obmedzeniu ich resorpcie.
Zlepšili sa hrúbka koreňovej kosti a jej mechanická pevnosť, zatiaľ čo merania kostnej hmoty bedrovej kosti naznačovali väčšiu objemovú hustotu kostnej tkaniva a lepšiu štruktúrnu organizáciu.
Testy tiež ukázali zmeny pevnosti, odolnosti proti praskaniu a pevnosti voči pôsobiacim silám.
Týmto pozorovaniam nepriradil veľký nárast cirkulujúceho inzulínom podobného rastového faktora 1 (IGF-1), hormónu spojeného s mnohými celostrovnými účinkami plnej molekuly rastového hormónu.
Celkovo prinášajú experimenty na potkanoch základ pre štúdium účinku AOD-9604 na kostný systém nezávisle od konvenčnej signalizácie hormónom rastovým stimulom (GH).
Nie potvrdzujú však, že AOD-9604 predchádza zlomeninám, zvracia osteoporózu alebo zvyšuje hustotu kostí u žien po menopauze.
AOD-9604 – degeneratívna choroba kĺbov: dôkazy z výskumov na králikoch
Kwon a Park skúmali AOD-9604 u králičieho modelu degeneratívnej artritídy kĺbov v roku 2015 [7].
Vedci podávali peptid do ochorení postihujúcich kĺby a analyzovali výsledky tak pri použití samotného AOD-9604, ako aj v kombinácii s kyselinou hyalurónovou (HA), látkou používanou tiež v štúdiách týkajúcich sa kĺbov.
Stav chrupavky sa posudzoval na základe viditeľných zmien a mikroskopickým vyšetrením.
U zvierat, ktoré dostávali AOD-9604, sa pozorovali lepšie výsledky týkajúce sa chrupavky ako v niektorých porovnávacích skupinách.
Spojenie s HA sa javilo ako vyvoláva silnejšiu odpoveď ako samotný AOD-9604.
Výskumníci tiež opísali zlepšenie parametrov súvisiacich s návratom k funkčnosti, vrátane obmedzenia pohyblivosti kolien.
Na presné vykonanie experimentálnych injekcií sa použila ultrazvuková kontrola.
Výsledky sa týkajú modelu králičieho a nepotvrdzujú klinickú úľavu u ľudí s degeneratívnou artritídou kĺbov.
Účinky pozorované pri spojení nemožno pripísať výlučne AOD-9604, pretože hyalurónový kyslík predstavoval ďalší aktívny komponent.
Výskum odôvodňuje ďalšiu analýzu odpovedí kĺbových tkanív, ale neumožňuje uznať peptid za trvalú nechirurgickú metódu liečby degeneratívnej choroby kĺbov.
Prehľadové štúdie pečene: AOD-9604, fyzická aktivita a modely vysoko-tukovej stravy
Dehbashi a jeho spolupracovníci publikovali štúdie s myšami kŕmenými stravou s vysokým obsahom tukov, ktorá sa používa na analýzu metabolických porúch a zmien pripomínajúcich tukovú chorobu pečene [8,9].
AOD-9604 sa porovnával s vytrvalostným tréningom, plnou molekulou rastového hormónu v jednom z experimentov a s kontrolnými podmienkami bez intervencie.
Hlavné merania zahŕňali alanínaminotransferázu (ALT), enzým spojený s funkciou pečene, a cytokeratín 18 (CK18), marker skúmaný v súvislosti so poškodením hepatocytov.
Porovnanie s vytrvalostným tréningom a somatropínou
V jednom z ôsmimesačných experimentov boli myši rozdelené do kontrolnej skupiny, skupiny tréningu vytrvalosti, skupiny spájajúcej tréning s AOD-9604 a do skupiny s somatropínom [8].
Výskumníci opísali prínosné zmeny týkajúce sa množstva tukovej tkanivovej hmoty a parametrov súvisiacich s ALT v experimentálnych podmienkach zahŕňajúcich AOD-9604.
Zistili sa tiež iné profily odpovedí súvisiace s inzulínom ako pri použití úplnej molekuly hormónu rastového hormónu.
Ďalším predmetom analýzy bola CK18.
Podľa zdroja AOD-9604 nevedel spôsobiť zvýšenie CK18 pozorované v porovnávacej skupine, ktorá dostávala GH, zatiaľ čo kombinácia peptidu s fyzickou aktivitou bola spojená s priaznivými metabolickými výsledkami.
Neodmietnutá hladina biomarkera však neznamená dôkaz toho, že látka nemôže poškodzovať pečeň.
Podobne aj samotné zníženie ALT samo o sebe nepotvrdzuje prevenciu ochorení pečene.
AOD-9604 s fyzickou aktivitou a bez nej
V súvisiacom osemtýždňovom experimente sa samostatne analyzoval účinok vytrvalostného tréningu a AOD-9604 u myší kŕmených vysokotučnou stravou [9].
Porovnali sa štyri skupiny: kontrolná skupina, samotný tréning, tréning s peptidom a samotný peptid bez tréningu.
V súlade s popísanými výsledkami sa úroveň ALT znižovala v skupinách podliehajúcich intervencii alebo fyzickej aktivite.
Sam tréning vyvolával najväčšie zníženie CK18, zatiaľ čo AOD-9604 bez cvičenia mal na tento marker väčší účinok.
Vedci tiež opísali zlepšenie parametrov súvisiacich s citlivosťou na inzulín v skupine, ktorá kombinovala cvičenie a peptid.
Pozorovanie naznačuje, že fyzická aktivita mohla významne prispieť k dosiahnutým výsledkom, čo znemožňuje pripísať celkový účinok výlučne peptidu.
Všeobecne povedané, výskumy týkajúce sa pečene sú predklinické.
Nevedia dokázať, že AOD-9604 lieči tukovú chorobu pečene spojenú s metabolickou dysfunkciou, nebráni poškodeniu pečene ani nepredstavuje bezpečnejší náhrada za schválené metódy liečby u ľudí.
AOD-9604 v štúdiách o obezite a redukcii telesnej hmotnosti: vedľajšie účinky a klinické údaje
Kontrola hmotnosti bola hlavným smerom vývoja AOD-9604.
História výskumu zahŕňa bunkové experimenty, modely obezity u zvierat a randomizované klinické štúdie u ľudí.
Dôkazy treba posudzovať ako celok, pretože povzbudivé výsledky predchádzajúcich štúdií neboli konzistentne reprodukované v väčších klinických skúškach.
Metabolizmus lipidov a β3-adrenergický receptor
Heffernan a jeho kolegovia skúmali peptid u obéznych myší, vrátane zvierat bez β3-adrenergického receptora (β3-AR) [10].
V 14-dňovom experimentálnom období AOD-9604 sa spájal s menším nárastom telesnej hmotnosti a zmenami metabolizmu tukov u zvierat s zachovaným receptorovým systémom.
Chýbajúca trvalá odpoveď na hmotnosť u myší s vypnutým génom β3-AR naznačovala, že dráha spojená s týmto receptormi bola dôležitá pre pozorovaný účinok.
Niektoré krátkodobé reakcie oxidácie tukov však pretrvávali aj v modeli bez receptora.
To naznačovalo, že biologickú aktivitu peptidu nemožno vysvetliť výlučne jedným spôsobom.
Vedci tiež hodnotili markerové látky spojené s glukózou a IGF-1, aby zistili, či upravený fragment funguje inak ako úplná molekula hormónu GH.
V samostatnom proteomickom výskume analyzovali Libinaki a spolupracovníci zmeny profilov expresie bielkov v súvislosti s expozíciou k AOD-9604 [2].
Tieto výsledky môžu pomôcť pri formulovaní hypotéz týkajúcich sa energetického metabolizmu, ale samotné zmeny expresie bielkovín klinicky významného zníženia hmotnosti nedokazujú.
Dodatočné štúdie u obéznych myší a potkanov
Heffernan a jeho spolupracovníci tiež porovnali plnú molekulu hGH so zmeneným koncovým C-fragmentom u obéznych myší [15].
Obidva látky boli spojené so zmenami v oxidácii tukov a parametrami týkajúcimi sa hmotnosti, zatiaľ čo v časti meraní metabolizmu glukózy mal fragment odlišný profil.
Porovnanie prispelo k vytvoreniu hypotézy, že aktivita súvisiaca s lipidmi môže byť skúmaná bez reprodukcie všetkých účinkov GH.
Ng a jeho spolupracovníci hodnotili perorálny AOD-9604 u obéznych potkanov Zucker počas 19 dní [16].
Zvieratá, ktoré dostávali peptid, získali menej hmotnosti ako zvieratá bez liečby v porovnaní s kontrolnými zvieratami.
Podľa zdroja sa zároveň nezaznamenalo porovnateľné zhoršenie parametrov citlivosti na inzulín.
To poskytlo ďalšie zvieracie dôkazy o metabolickej aktivite po perorálnom podaní, ale nepotvrdilo účinnosť perorálneho podávania u ľudí.
Včasná 12-týždňová klinická štúdia u ľudí
Jedno z najčastejšie diskutovaných klinických štúdií zahŕňalo približne 300 dospelých osôb s obezitou v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii [11–13].
Účastníci dostávali rôzne perorálne dávky AOD-9604 v množstve od 1 do 30 mg denne alebo placebo počas 12 týždňov.
Tieto množstvá sú uvedené v protokole klinického skúšania a nepredstavujú odporúčania týkajúce sa použitia.
Podľa zverejnených výsledkov skupina, ktorá dostávala 1 mg denne, stratila v priemere približne 2,6 kg, v porovnaní s 0,8 kg v skupine s placebom.
Táto rozdielnosť vzbudila záujem, pretože v štúdii neboli zaznamenané žiadne významné zmeny spojené s liečbou hladiny IGF-1 ani s parametrami inzulínovej rezistencie.
Niektoré výsledky týkajúce sa lipidov a tolerancie glukózy boli opísané ako priaznivé a závažné nežiaduce udalosti neboli osobitne viditeľné v súhrne.
Rozdiel v hmotnosti však bol mierny a jednotlivé skoré pozitívne výsledky nepredurčujú konečnú účinnosť experimentálneho lieku.
Zdrojový materiál časti práce je tiež založený na abstrakte a sekundárnom zhrnutí, a nie na úplne podrobnom prehľade všetkých výsledkov výskumu.
Tieto obmedzenia sú dôležité pri posudzovaní sily dostupných dôkazov.
Veľké 24-týždňové štúdie a ukončenie vývojového programu
Ďalším krokom klinického programu bol väčšie 24-týždňové skúšanie s účasti približne 536 účastníkov.
Podľa zhrnutia v zdroji sa v ňom nepodarilo zreprodukovať dostatočne významnú úsporu hmotnosti.
Program rozvoja AOD-9604 v liečbe obezity bol ukončený okolo roku 2007 [14].
Tento neskorší výsledok zásadne mení celkovú interpretáciu údajov.
Uviesť, že AOD-9604 je účinnou metódou redukcie telesnej hmotnosti u ľudí len na základe priaznivej rozdielnosti v prvom 12-týždňovom teste by bolo mylné.
História klinických štúdií ukazuje skôr, aká veľká môže byť rozdielnosť medzi sľubnými výsledkami u zvierat, predbežnými výsledkami u ľudí a účinnosťou, ktorú možno reprodukovať vo väčších skúškach.
Bezpečnosť a tolerancia AOD-9604: čo bolo skúmané?
AOD-9604 sa vyvíjal čiastočne s cieľom overiť, či možno dosiahnuť metabolické účinky bez zvýšenia hladiny IGF-1 alebo porúch glukózovej regulácie, ktoré môžu sprevádzať účinky plnej molekuly hormónu rastového hormónu.
V niekoľkých klinických a predklinických toxikologických štúdiách boli tieto otázky hodnotené [17,18].
Výsledky sú dôležité, ale nepredstavujú dôkaz o bezpečnosti každej formulácie, spôsobu podania, populácie ani doby expozície.
Výsledky randomizovaných klinických štúdií
Stier, Vos a Kenley zhrnuli údaje o bezpečnosti pochádzajúce z šiestich randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií [17].
V skúmaných podmienkach autori nezaznamenali významný nárast IGF-1, dôsledné zhoršenie regulácie glukózy ani citlivosť na inzulín ani zistené protilátky proti AOD-9604.
Profil hlásených nežiaducich účinkov bol vo všeobecnosti podobný ako v skupinách užívajúcich placebo.
Výsledky pomáhajú charakterizovať krátkodobú bezpečnosť v kontrolovaných klinických podmienkach.
Nepodporujú však bezpečnosť samostatných injekcií, výrobkov od neoverených dodávateľov ani dlhodobého, opakovaného vystavenia.
Chýbajúce zaznamenanie daného javu v štúdii s obmedzeným počtom účastníkov a definovaným trvaním tiež nevylučuje zriedkavé nežiaduce účinky.
Tiertoxikológia a farmakokinetika
Moré a Kenley preskúmali toxikologické a metabolické štúdie vrátane testov genotoxicity, štúdií týkajúcich sa chromozómov a experimentov na potkanoch a morčatách [18].
Opísané testy nepreukázali žiadne významné signály genetickej toxicity ani poškodenia orgánov za sledovaných podmienok.
V niektorých experimentoch trvala expozícia zvierat zhruba deväť mesiacov.
Farmakokinetické štúdie na potkanoch a ošípaných zahŕňali vstrebávanie a rozklad látok po perorálnom podaní.
Výsledky pomáhajú popísať experimentálne spracovanie peptidu v organizme, ale medzovidné rozdiely, rozdiely vo formuláciách a riziká závislé od spôsobu podania obmedzujú ich priamu aplikáciu na ľudí.
Správny výklad je, že niektoré kontrolované štúdie preukázali pomerne priaznivý bezpečnostný profil.
To však neznamená potvrdenie dlhodobého bezpečnosti, stanovenie schváleného dávkovania ani preukázanie, že všetky komerčne dostupné lieky skutočne obsahujú deklarovanú látku.
Fragment ľudského rastového hormónu 176–191: súvisí s ním, ale je to samostatný výskumný oblasť
Ľudský rastový hormón sa skladá z 191 aminokyselín a účinkuje na reguláciu rastu a metabolizmu [19].
Jeho koncový fragment C, často označovaný ako fragment hGH 176–191, bol skúmaný z hľadiska biologickej aktivity súvisiacej s lipidmi.
AOD-9604 je modifikovanou deriváciou súvisiacou s týmto výskumným oblasťou.
Výsledky týkajúce sa neupraveného fragmentu však nie je možné automaticky preniesť na AOD-9604.
Metabolizmus tukov a obmedzenia mechanistických dôkazov
Region C-final je predmetom vedeckého záujmu vďaka výsledkom experimentov týkajúcich sa oxidácie tukov a metabolizmu tukovej tkanivovej hmoty.
Tieto účinky sú mechanistickými pozorovaniami.
Nepodporujú tvrdenie, že fragmenty 176–191 alebo AOD-9604 zabezpečujú spoľahlivé a trvalé zníženie telesnej hmotnosti u ľudí, najmä vzhľadom na neskoršie výsledky klinických štúdií AOD-9604.
Nanokryštáliky obsahujúce doksorubicín v bunkách rakoviny prsníka
Habibullah a jeho spolupracovníci skúmali formuláciu, ktorá spája fragment hGH 176–191 s nanočasticami chitozánu obsahujúcimi doksorubicín [19].
V experimentoch s bunkami rakoviny prsníka MCF-7 vykazoval kombinovaný systém nanočastíc vyššiu cytotoxickú aktivitu ako porovnávací prípravok opísaný v štúdii.
Vedci tiež hodnotili vlastnosti systému prenosu látok, vrátane jeho stability a interakcií s experimentálnymi cieľmi.
Ide o laboratórne štúdie formulácie určených na podávanie lieku, a nie o dôkaz toho, že samotný peptid lieči rakovinu.
Výsledky získané v bunkových farmách nádorových buniek neumožňujú stanoviť odpoveď nádoru, bezpečnosť ani prínosy týkajúce sa prežitia pacientov.
Navyše, experiment sa týkal fragmentu hGH 176–191, a preto by nemal byť prezentovaný ako priamy klinický výsledok týkajúci sa AOD-9604.
Experimentálne dávky, spôsoby podania a dôvody, prečo nepredstavujú odporúčania pre použitie
Príslušný vedecký materiál opisuje perorálne dávkovanie v klinických štúdiách, perorálne podávanie v zvieracích pokusoch, dávkovanie injekciami u králikov a postupy podkožných injekcií opísané na komerčných alebo neformálnych stránkach [3–5,7,12,20–22].
Ide o rôzne podmienky a nie je možné ich zlúčiť do jedného odporúčaného režimu podávania.
V publikovaných štúdiách sa použili určité množstvá, doby expozície a formulácie s cieľom odpovedať na konkrétne vedecké otázky.
Napríklad v klinickom skúšaní týkajúcom sa obezity sa porovnávali perorálne dávky počas 12 týždňov, zatiaľ čo v pokusoch týkajúcich sa kostí sa používali dávky prispôsobené telesnej hmotnosti potkanov.
Tieto protokoly predstavujú popisy štúdií a nie schválené pokyny na samostatné použitie.
Niektoré nevedecké zdroje propagujú injekčné schémy založené na mikrogramoch, určenom čase podávania v súvislosti s jedlom alebo fyzickou aktivitou a viermiestnych cykloch [20–22].
Poskytnutý materiál nepredstavuje kontrolované klinické štúdie potvrdzujúce takéto schémy.
V dôsledku toho neexistuje schválený systém samotného podávania AOD-9604 zo strany FDA.
Argumenty týkajúce sa ideálnej frekvencie podávania injekcií alebo maximálnej bezpečnej dennej dávky by sa nemali považovať za odporúčania založené na vedeckých dôkazoch.
Rozpustenie a podmienky uchovávania
V zdroji sa tiež hovorilo o miešaní peptidových prípravkov s rozpúšťadlami na injekcie a o uchovávaní v chladiacom prostredí.
Stabilita, bezchybnosť, zhoda zložiek a požiadavky na skladovanie však závisia od konkrétnej formulácie a kontroly procesu výroby.
Všeobecné tvrdenia týkajúce sa uchovávania peptidov nemôžu potvrdiť bezpečnosť neurčeného, nespremeneného injekčného roztoku.
Z tohto dôvodu článok nepredstavuje pokyny na rozpúšťanie ani podávanie injekcií.
Status AOD-9604 podľa WADA a antidopingové obmedzenia
Medzinárodná antidopingová agentúra (WADA) označila AOD-9604 ako látku bez schváleného terapeutického použitia [23].
V zdrojovom materiáli sa uvádza vysvetlenie WADA, podľa ktorého AOD-9604 podlieha pravidlám týkajúcim sa zakázaných látok, ktoré sa vzťahujú na nepovolené farmakologické látky.
To má význam pre športových výkonných športovcov, pretože dostupnosť látky na internete neznamená, že je prípustná podľa antidopingových predpisov.
Pozvaný dokument WADA sa týka zoznamu zakázaných látok z roku 2013.
Športovci a osoby v ich okolí by mali kontrolovať aktuálny zoznam zakázaných látok a požiadavky príslušného antidopingového orgánu.
Historiickú pozíciu nemožno chápať ako úplný opis všetkých neskorších regulačných zmien.
Schválenie FDA a regulačný status
AOD-9604 nebol schválený Americkou agentúrou pre potraviny a lieky (FDA) ako liek na obezitu ani iné ochorenia.
Uvedené klinické štúdie neposkytli dostatočne opakované dôkazy o účinnosti, ktoré by oprávňovali indikáciu na redukciu hmotnosti.
Z tohto dôvodu marketingové popisy naznačujúce, že peptid je schváleným alebo klinicky potvrdeným liekom na podporu kontroly hmotnosti, nie sú potvrdené predloženými dôkazmi.
Prítomnosť zložky v internetovom katalógu, reklame wellness služieb alebo v produkte označenom ako určené na testovanie nepodlieha žiadnemu dôkazu farmaceutického schválenia, kvality výroby ani klinickej účinnosti.
Pravidlá sa tiež líšia medzi jednotlivými krajinami a právny status konkrétneho produktu závisí od viacerých faktorov než len samotného názvu látky.
Možné vedľajšie účinky a nevyriešené otázky bezpečnosti
V kontrolovaných klinických štúdiách, ktoré sú zhrnuté v poskytnutých zdrojoch, neboli v niekoľkých laboratórnych markeroch spojených s účinkom hormónu rastového hormónu (GH) zaznamenané významné zmeny súvisiace s liečbou [17,18].
Zároveň materiál pripomína príznaky ako bolesť hlavy, nevoľnosť, nadúvanie a lokálne podráždenie v diskusiách o expozícii peptidu.
Bez údajov o frekvencii týchto príhod v jednotlivých štúdiách ich nemožno prezentovať ako presne definovaného profilu nežiaducich účinkov.
Medzi dôležité nevyriešené otázky patria dlhodobá expozícia, zriedkavé nežiaduce udalosti, vplyv na osoby s viacerými prebiehajúcimi chorobami a bezpečnosť injekčných prípravkov získaných mimo regulovaných klinických štúdií.
Výnosné krátkodobé výsledky nereagujú na všetky tieto otázky.
Existuje kalkulačka dávkovania AOD-9604 založená na vedeckých dôkazoch?
Klinicky validovaný dávkovací kalkulátor AOD-9604 neexistuje ako schváleného lieku.
V štúdiách uvedených v zdroji sa používali experimentálne protokoly a látka nemá povolené použitie ani zodpovedajúci schválený dávkovací režim zo strany FDA.
Výpočtový kalkulátor prepočítavajúci telesnú hmotnosť alebo očakávaný výsledok na dávku na samotné podanie by teda naznačoval stupeň klinického potvrdenia, ktorý dostupné dôkazy neposkytujú.
Mohlo by AOD-9604 ovplyvňovať výsledky krvných testov?
V klinických štúdiách nebol zaznamenaný dôsledný nárast IGF-1 ani zhoršenie niektorých parametrov súvisiacich s glukózou v sledovaných podmienkach [17].
To však neznamená, že AOD-9604 nikdy nemôže ovplyvniť výsledky laboratórnych testov.
Pečeňové enzýmy, lipidy, glykémie a ďalšie parametre sa môžu meniť v závislosti od existujúcich ochorení, štúdie, súbežných intervencií a individuálnej biologickej povahy organizmu.
Najrozumnejším tvrdením je, že vybrané markerové látky zostali relatívne stabilné v uvedených štúdiách.
Poskytnutý materiál nepotvrdzuje širšie tvrdenie, že AOD-9604 nemá vplyv na rutinné vyšetrenie krvi.
Dostupnosť modulu AOD-9604 a otázky kvality produktu
AOD-9604 je diskutovaný a propagovaný niektorými poskytovateľmi výskumných materiálov a firmami z wellness sektoru.
Komercializácia však nepredstavuje dôkaz o regulačnom schválení ani klinických výhodách.
Identita, čistota, nečistota a koncentrácia produktu nemožno potvrdiť výhradne na základe opisu predajcu.
Označenia ako „na výskumné účely” nezmenia látku na schválenú liečivú látku.
V vedeckom vedeckom článku sú dôležité otázky týkajúce sa chemickej charakteristiky materiálu, dokumentácie analytických testov a správneho zobrazenia jeho regulačnej klasifikácie.
Zdrojový materiál neuvádza dôveryhodný nákupný kanál ani validovaný protokol o používaní spotrebiteľmi.
Ako sa AOD-9604 podával vo vedeckých štúdiách?
V výskumných programoch sa analyzovalo viac ako jeden spôsob podania.
Obsahovali perorálne podávanie v klinických štúdiách zameraných na redukciu hmotnosti a v vybraných zvieracích experimentoch, ako aj injekčné metódy v iných experimentálnych podmienkach [3–5,7,12].
Každá cesta podania mení rozsah otázok vyžadujúcich hodnotenie, ako sú vstrebávanie, expozícia, stabilita formulácie a lokálne účinky na tkanivá.
Metódy výskumu sa nesmú považovať za stanovené klinické pokyny pre podávanie lieku.
Existencia experimentálneho protokolu injekcií nepreukazuje, že injekčný produkt určený pre spotrebiteľov je bezpečný, účinný alebo povolený na lekárske použitie.
AOD-9604 a tirzepatid pri kontrole telesnej hmotnosti
AOD-9604 a tirzepatid sa objavujú v rámci časti tých istých internetových diskusií, pretože oba látky sú spájané s výskumom týkajúcim sa hmotnosti.
Ich mechanizmy účinku a dôkazné základy sa však v zásade líšia [24,25].
AOD-9604 bol vyvinutý z modifikovaného fragmentu rastového hormónu na štúdium metabolizmu lipidov.
Zvieracie experimenty a skoré klinické štúdie poukazovali na prospešné metabolické alebo hmotnostné zmeny, ale väčšia klinická štúdia nepotvrdila dostatočné prínosy v oblasti redukcie hmotnosti.
AOD-9604 nemá označenie týkajúce sa kontroly hmotnosti schválené FDA.
Tirzepatid je dvojitým agonistom glukózovo-indukovaného polypeptidu inzulínotropného (GIP) a glukagonopodobného peptidu 1 (GLP-1).
Jeho účinok zahŕňa zmeny regulácie chuti do jedla, závislej od glukózy, vylučovania inzulínu a vyprázdňovania žalúdka.
Bol hodnotený v rozsiahlych klinických programoch a je súčasťou liekov schválených FDA na určité indikácie vrátane cukrovky typu 2 a dlhodobej kontroly hmotnosti.
Je potrebné rozlišovať medzi obchodnými názvami a označeniami namiesto toho, aby sa všetky výrobky obsahujúce tirzepatid považovali za náhradné.
Medzi známe nežiaduce účinky tirzepatidu patria gastrointestinálne príznaky, ako sú nevoľnosť a hnačka.
Riziko hypoglykémie je obzvlášť závažné pri súčasnom užívaní niektorých liekov na zníženie hladiny glukózy v krvi.
AOD-9604 má oveľa menšiu a menej rozhodujúcu základňu klinických dôkazov.
Z tohto dôvodu porovnania nesmú naznačovať, že oba lieky majú rovnocennú a potvrdenú účinnosť pri redukcii telesnej hmotnosti.
A čo s kombináciou AOD-9604 s tirzepatidom?
Poskytnutý materiál neukazuje kontrolované klinické štúdie potvrdzujúce, že kombinácia týchto látok zlepšuje výsledky alebo je bezpečná [24,25].
Rozdiely v navrhovaných mechanizmoch účinku nevedia dokázať, že ich kombinácia prináša výhody.
Bez priamych výskumov zostávajú tvrdenia o komplementárnych alebo súčinných účinkoch len špekuláciami.
AOD-9604 a tesamorelina
Tesamorelín je syntetickým analógom hormónu uvoľňujúceho rastový hormón (GHRH).
Účinkuje v skoršom štádiu hormonálnej regulácie tým, že stimuluje vylučovanie rastového hormónu z mozgových priamok a môže zvyšovať hladinu IGF-1.
Má schválené indikačné použitie FDA pre nadmerné množstvo brušného tuku u dospelých s lipodystrofiou súvisiacou s HIV v súlade s aktuálnou charakteristikou lieku a kritériami kvalifikácie [26–28].
AOD-9604 sa líši od tesamoreliny, pretože pochádza z fragmentu rastového hormónu a bol navrhnutý na štúdium účinku na metabolizmus tukov bez toho istého vzorca stimulácie IGF-1.
Na rozdiel od tesamoreliny AOD-9604 však nepreukázal dostatočnú účinnosť na získanie klinického indikácie schválenej FDA.
Tieto látky by sa nemali prezentovať ako náhradné možnosti celkovej redukcie telesnej hmotnosti.
Schválené použitie tesamoreliny je prísne vymedzené a riziká spojené s ním a požiadavky na monitorovanie vyplývajú z jej endokrinného účinku.
Chýbajúce schválené indikácie pre AOD-9604 odrážajú odlišnú a oveľa slabšie potvrdenú základňu klinických dôkazov.
Je AOD-9604 zakázaný alebo legálny?
Medicínske použitie, komerčné predaj a možnosť použitia v športu sú samostatné otázky.
AOD-9604 nie je schválený FDA na terapeutické použitie.
Vnútroštátne predpisy týkajúce sa držania, dodávania, prípravy liekov, dovozu a skúšania sa môžu líšiť.
Z tohto dôvodu nemožno predpokladať, že produkt ponúkaný na predaj v jednom štáte je legálny alebo zdravotne povolený v inom.
V profesionálnom športu látka podlieha regulačným opatreniam WADA týkajúcim sa zakázaných látok [23].
Športovci by sa mali riadiť aktuálnymi antidopingovými predpismi a nie propagacnými materiálmi alebo neaktuálnymi prehľadmi.
Výrobok propagovaný ako peptidový doplnok nie je automaticky povolený v športe.
To potvrdzujú štúdie týkajúce sa AOD-9604, ale čo zostáva neisté?
AOD-9604 má rozsiahlu históriu experimentálnych štúdií, ktoré zahŕňajú metabolizmus lipidov, regeneráciu kostnej hmoty, štúdie kostných tkanív, biomarkery pečene a hodnotenie bezpečnosti.
U obéznych potkanov vedci pozorovali zmeny v oxidačnom procese tukov a hmotnosti tela.
U potkanov po ovariektómii niektoré štúdie preukázali zlepšenie parametrov kostí korovej a bedrovej.
U myší kŕmených vysokotučnou stravou sa zmeny markerov spojených s pečeňou prejavovali v podmienkach zahŕňajúcich peptyd a fyzickú aktivitu [3–10,15,16].
Doklady týkajúce sa účinnosti zníženia telesnej hmotnosti u ľudí sú obmedzenejšie a menej priaznivé, ako by mohlo naznačovať jednočasné skoré skúmanie.
V 12-týždňovej klinickej štúdii sa zaznamenala mierna výhoda oproti placebu, ale väčšie 24-týždňové štúdie nepreukázali presvedčivé klinické výhody a vývoj liečby obezity bol ukončený [11–14].
Výsledky týkajúce sa krátkodobej tolerancie sú hodnotné, ale nepotvrdzujú bezpečnosť všetkých spôsobov podávania ani dlhodobého používania [17,18].
Najdôležitejšie vedecké rozdiely sa týkajú experimentálnej biologickej aktivity a potvrdené klinické výhody.
AOD-9604 zostáva predmetom výskumu a nie určenou metódou liečby obezity, osteoporózy, degeneratívnej choroby kĺbov, tukovej choroby pečene alebo nádorov.
Edukačná poznámka: Tento článok sumarizuje poskytnutý vedecký materiál a nepredstavuje návod na získavanie, prípravu, podávanie ani dávkovanie AOD-9604. Popisy štúdiových protokolov nie sú terapeutickými odporúčaniami.
Odkazy
- Stier, H., Vos, E. a Kenley, D., 2013. Bezpečnosť a znášanlivosť hexadecapeptidu AOD9604 u ľudí. Časopis Endokrinológia a metabolizmus, 3(1-2), s. 7-15. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Tolerability-of-the-Hexadecapeptide-in-Stier-Vos/838ae62b2cacd2b44753ee9d2584546fb9ec9f54
- Libinaki, R.; Gianello, R.; Ogru, E.; Heffernan, M.; Ng, F. . (2000). Použitie proteomiky na pochopenie účinku látky Anti-Obestty AOD9604 pri liečbe obezity. Biochemical Society Transactions, 28(5), A261.4–A261.4. doi:10.1042/bst028a261c https://pismin.com/10.1042/bst028a261c
- Fawcett, E.E., 2004. Skeletálne účinky peptidu odvodeného z rastového hormónu (AOD9604) u starších potkanov v modeli postmenopauzálnej osteoporózy. https://utoronto.scholaris.ca/items/1ab5818e-ccf6-4a4b-a7cf-c4e0a75f186e
- Rowe, E.J., 2007. Je možné, že peptid odvodený z rastového hormónu (AOD9604) môže predchádzať úbytku kostnej hmoty a krehkosti v modelovom opoždenej osteoporóze u potkanov?. https://utoronto.scholaris.ca/items/9cedc766-f5b6-4459-ba6b-3e67fae4e88a
- Kamikovski; R. Renlund; M.D. Grynpas. (2009). Má peptid AOD9604 odvodený z rastového hormónu anabolický účinok na kosti? , 44(supp-S2), 0–. DOI:10.1016/j.bone.2009.03.047 https://pismin.com/10.1016/j.bone.2009.03.047
- https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Unii-7UP768IP4M
- Kwon, D.R. a Park, G.Y., 2015. Vplyv intraartikulárnej injekcie AOD9604 s kyselinou hyaluronovou alebo bez nej na model osteoartritídy u králikov. Annals of Clinical & Laboratory Science, 45(4), s. 426-432. http://www.annclinlabsci.org/content/45/4/426.short
- Dehbashi, M., Fathi, M., Attarzadeh Hosseini, S.R. a Mosaferi Ziaaldini, M., 2021. Vplyv ôsmimtýždňového tréningu vytrvalosti, injekcie somatotropínu a jeho lipolytického fragmentu (AOD9604) na množstvo cytokrinku-18 a pečeňové enzýmy u myší s poškodením pečene spôsobeným vysokým obsahom tukov v strave. Interná medicína dnes, 27(4), s. 502-517. https://imtj.gmu.ac.ir/browse.php?a_id=3621&sid=1&slc_lang=en&html=1
- Dehbashi, M., Fathie, M., Hosseini, S.R., & Ziaaldini, M.M. (2021). اثر هشت هفته تمرین استقامتی و تزریق قطعه لیپولیتیک هورمون رشد (AOD9604) بر آنزیمهای کبد و CK18 موشهای سوری القاء شده به کبد چرب غیرالکلی ناشی از رژیم غذایی پر چرب. Odkaz
- Heffernan, M., Summers, R.J., Thorburn, A., Ogru, E., Gianello, R., Jiang, W.J. a Ng, F.M., 2001. Účinky ľudského GH a jeho lipolytického fragmentu (AOD9604) na metabolizmus lipidov po chronickej liečbe u obéznych myší a myší s vyradenýmβ 3-AR. Endokrinológia, 142(12), s. 5182-5189. https://academic.oup.com/endo/article-abstract/142/12/5182/2988749
- https://www.news-medical.net/news/2004/12/16/6878.aspx
- Herd, C., Wittert, G., Caterson, L., Proietto, J., Strauss, B., Prins, J., Stocks, A., Vos, E. a Belyea, C., 2005. Vplyv AOD9604 na úbytok hmotnosti u obéznych dospelých: výsledky randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej multicentrickej štúdie. Výskum obezity, 13(3), s. A27-A27. https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpendo.2000.279.3.E501
- Bray, G.A. a Ryan, D.H., 2007. Liečba nadváhy u pacientov. Gastroenterológia, 132(6), s. 2239-2252. https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085%2807%2900574-4/pdf
- Misra M. Farmakoterapie obezity: súčasné perspektívy a budúce smerovanie. Curr Cardiol Rev. 2013 Február 1;9(1):33-54. doi: 10.2174/157340313805076322. PMID: 23092275; PMCID: PMC3584306. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3584306/#
- Heffernan, M., Thorburn, A.W., Fam, B.C., Summers, R.J., Conway-Campbell, B.L., Waters, M., & Ng, F.M. (2001). Zvýšenie oxidácie tukov a úbytok hmotnosti u obéznych myší spôsobené chronickým podávaním ľudského rastového hormónu alebo modifikovaného fragmentu C-koncového proteínu. International Journal of Obesity, 25, 1442-1449. https://www.semanticscholar.org/paper/Increase-of-fat-oxidation-and-weight-loss-in-obese-Heffernan-Thorburn/fec91f4576f0c0d1795b8cfba5ad8eccb16b1c4b
- Ng, F.M., Sun, J., Sharma, L., Libinaka, R., Jiang, W.J. a Gianello, R., 2000. Metabolické štúdie syntetického lipolytického domény (AOD9604) ľudského rastového hormónu. Hormonálny výskum, 53(6), s. 274-278. https://karger.com/hrp/article-abstract/53/6/274/371690/Metabolic-Studies-of-a-Synthetic-Lipolytic-Domain?redirectedFrom=fulltext
- Stier, H., Vos, E. a Kenley, D., 2013. Bezpečnosť a znášanlivosť hexadecapeptidu AOD9604 u ľudí. Časopis Endokrinológia a metabolizmus, 3(1-2), s. 7-15. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Tolerability-of-the-Hexadecapeptide-in-Stier-Vos/838ae62b2cacd2b44753ee9d2584546fb9ec9f54
- Moré, M.I., & Kenley, D.L. (2014). Bezpečnosť a metabolizmus AOD9604, novej nutraceutickej zložky na zlepšenie metabolického zdravia. Journal of Endocrinology and Metabolism, 4, 64-77. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Metabolism-of-AOD9604%2C-a-Novel-for-Mor%C3%A9-Kenley/3dfd33b87b7a620653288e23e2a1afe5b3bdaab3
- Habibullah MM, Mohan S, Syed NK, Makeen HA, Jamal QMS, Alothaid H, Bantun F, Alhazmi A, Hakamy A, Kaabi YA, Samlan G, Lohani M, Thangavel N, Al-Kasim MA. Human Growth Hormone Fragment 176-191 Peptide Enhances the Toxicity of Doxorubicin-Loaded Chitosan Nanoparticles Against MCF-7 Breast Cancer Cells. Drug Des Devel Ther. 2022 Jun 27;16:1963-1974. doi: 10.2147/DDDT.S367586. PMID: 35783198; PMCID: PMC9249349. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9249349/
- https://www.fortexpharma.com/hgh-fragment
- https://www.indiamart.com/proddetail/anabolic-monster-hgh-fragment-176-191-25318524288.html
- https://muscleandbrawn.com/peptides/hgh-frag/
- https://www.wada-ama.org/en/news/wada-statement-substance-aod-9604
- https://resources.mobilecarehealth.com/tirzepatide-and-aod9604/
- https://www.rejuvcryo.com/the-science/2023/9/23/comprehensive-review-of-weight-loss-medications-ozempic-semaglutide-tirzepatide-mounjaro-wegovy-and-aod-9604-peptide
- https://chicagoarthritis.com/peptides-for-weight-loss-explained-glp-1-cjc-1295-aod-9604-more/
- https://wittmerrejuvenationclinic.com/top-peptides-for-weight-loss/?srsltid=AfmBOoqZfOnVChqys6MfjceLDrrqoQWimZt5cVevh7EFJ9pbtTKu8-qj
- https://coloradomedicalsolutions.com/denver-aod-9604-peptide-therapy-alternatives/