AOD-9604 on sünteetiline peptiid, mis on välja töötatud inimkasvuhormooni (hGH) C-terminaalse piirkonna põhjal. Teadlased kujundasid selle modifitseeritud fragmendi, et uurida, kas kasvuhormooni mõju rasvaainevahetusele on võimalik eraldada selle laiemast organismi kasvu soodustavast toimest [1]. Eksperimentaalsetes mudelites on seda ühendit seostatud salvestatud rasva lagunemise ehk lipolüüsi suurenemisega ning rasva moodustumise ja kogunemise (lipogeneesi) piiramisega [2]. Need tähelepanekud on andnud aluse AOD-9604 uuringutele potentsiaalse kehakaalu kontrollimiseks kasutatava aine asjus. Laboris ilmnenud bioloogiline aktiivsus ei tähenda aga tõestatud kliinilist efektiivsust.
Huvi selle hGH piirkonna vastu tulenes uuringutest, mis vihjasid, et teatud aminohappejärjestused vastutavad hormooni mõju eest rasvaainevahetusele. Teadlased modifitseerisid selle fragmendi struktuuri, et kontrollida, kas selle metaboolset aktiivsust on võimalik säilitada või suurendada. Järgmised uuringud hõlmasid lisaks rasvumisele ka luukoe vastupidavust, muutusi liigesekõhres ja maksaga seotud metaboolseid markereid [3–5]. Tulemusi nendest valdkondadest tuleb tõlgendada eraldi. Enamik luude ja liigestega seotud andmeid pärineb loommudelitest, samas kui inimeste kehakaalu alandamise uuringute programm tõi kaasa ebaselged tulemused.
Mis on AOD-9604? Keemiline struktuur ja uuringute eesmärgid
AOD-9604 on laboratoorselt toodetud peptiid, mis pärineb 191 aminohappest koosneva inimkasvuhormooni molekuli lühikesest piirkonnast. Selle väljatöötamine põhines hüpoteesil, et modifitseeritud fragment võib mõjutada rasvaainevahetust ilma täishormooni kõiki endokriinseid toimeid taastamata.
Mõistmel „muudetud” on siinkohal oluline tähendus. AOD-9604-t ja hGH muutmata fragmenti ei tohiks automaatselt pidada keemiliselt ega bioloogiliselt identseteks aineteks.
Peptiidi struktuurne karakteristika
Nagu teisedki peptiidid, koosneb AOD-9604 aminohappejääkidest, mis on seotud peptiidsidemetega, mida nimetatakse ka amiidsidemeteks. Peptiidne selgroog moodustab molekuli struktuuri aluse, samas kui üksikute jääkidega seotud keemilised rühmad mõjutavad selle laengut, kuju, stabiilsust ja koostoimet bioloogilise keskkonnaga [6]. Need omadused aitavad määrata ühendi käitumist katsetingimustes.
Aminohappe jäägid sisaldavad erinevaid funktsionaalrühmi, sealhulgas aminorühmi, karboksüülrühmi ja olenevalt aminohappe tüübist hüdroksüülrühma sisaldavaid rühmi. Need võivad osaleda vesiniksidemete ja muude molekulaarsete vastastikmõjude moodustamises.
Nende rühmade pelk olemasolu ei võimalda siiski tuvastada konkreetset retseptorit ega tõestada, et peptiid aktiveerib selektiivselt rasvade ainevahetust. Väited toimemehhanismi kohta nõuavad eksperimentaalseid tulemusi, mitte pelgalt struktuurist tulenevaid oletusi.
AOD-9604 luude tervise ja osteoporoosi uuringutes
Kuigi AOD-9604 uuriti eelkõige kehakaalu kontrolli kontekstis, analüüsisid teadlased ka selle mõju luukoes.
Mõnes uuringus kasutati ovariektoomia ehk kirurgilise munasarjade eemaldamise läbinud rotte. See protseduur viib östrogeenide puudusega seotud muutusteni, mis meenutavad luumassi kao teatudpekte pärast menopausi.
Mudelid aitavad teil uurida luude ümberehitust, kuid need ei taasta täielikult inimestel esinevat osteoporoosi.
Fawcetti 2004. aasta uuring
Fawcett uuris AOD-9604 toimet munasarjade eemaldamisel vanematel emastel rotil 12 nädala jooksul [3].
Võrreldes loomadega, kes uuritavat peptiidi ei saanud, ilmnes katserühmadel reieluu ja lülide suurem mineraalne tihedus.
Kõige selgemaid muutusi täheldati koorikluus ehk tihedas välises kihis, mis vastutab suurel määral skeleti tugevuse vastupidavuse eest. Mehaanilised mõõtmised viitasid selle luuosa suuremale vastupidavusele luumurdudega seotud jõududele.
Käsnluu, mis moodustab sisemise poorse struktuuri, vastus oli vähem väljendunud.
Täiendav vaatlus raskendas tulemuste tõlgendamist: AOD-9604 ja östrogeeni kombinatsioon näis piiravat osa muutustest, mida täheldati ainult peptiidi kasutamisel.
See tulemus tekitab küsimusi östrogeenisignaali ja uuritud mehhanismide vahelise koostoime kohta. See ei võimalda siiski kindlaks teha, kuidas sarnane koostoime toimuks inimestel.
Suukaudne manustamine Rowe'i 2007. aasta uuringus
Rowe uuris samuti munasarjade eemaldamisega rotte, võrreldes suukaudselt manustatud AOD-9604 annuseid 0,25 ja 0,5 mg/kg kehamassi kohta ööpäevas 12 nädala jooksul [4].
Mõlemas eksperimentaalses rühmas täheldati kooreluu omaduste halvenemise vastase kaitse märke, sealhulgas muutusi tugevuse ja luumurdude vastuvõtlikkuse parameetrites.
Teatud käsnluu parameetrite puhul kutsus peptiidi väiksem eksperimentaalne kogus esile märgatavama vastuse kui suurem.
Selle seose mittelineaarne olemus on oluline teaduslik tähelepanu. See näitab, et aine koguse suurendamine ei pruugi viia proportsionaalselt tugevama bioloogilise efektini.
Kuna uuritud koguseid manustati rottidele kontrollitud tingimustes, ei tohiku neid üle kanda inimeste annustamissoovitustele.
Suukaudne manustamisviis oli osa eksperimentaalsest projektist, mitte tõend suukaudse osteoporoosiravi tõhususe kohta.
Kamikovski, Renlundi ja Grynpasi 2009. aasta uuring
Hilisemas eksperimendis lasti osteoporoosilaadsetel muutustel pärast munasarjade eemaldamise operatsiooni areneda 12 nädala jooksul, enne kui alustati AOD-9604 manustamist [5].
Seejärel said rotid 12 järjestikuse nädala jooksul ühte kolmest eksperimentaalsest ööpäevasest kogusest: 0,01, 0,03 või 0,25 mg/kg.
Teadlased hindasid koorik- ja käsnluu arhitektuuri ning nende mehaanilisi omadusi.
Uuritavates rühmades täheldati näitajaid, mis on kooskõlas luu suurenenud moodustumise ja selle resorptsiooni pärssimisega.
Kooreluu paksus ja mehaaniline tugevus paranesid, samas kui käsnluu mõõtmised viitasid suuremale luukoe mahule ja soodsamale struktuursele korraldusele.
Testid näitasid ka muutusi jäikuses, pragunemiskindluses ja tugevuses mõjuvate jõudude suhtes.
Nende vaatlustega ei kaasnenud tsirkuleeriva insuliinisarnase kasvufaktori 1 (IGF-1), hormooni, mida seostatakse täispika kasvuhormooni paljude süsteemsete toimetega, olulist tõusu.
Kokkuvõttes pakuvad katsed the ratsudega aluse uurida AOD-9604 mõju luustikule sõltumatult tavapärasest GH-signaalist.
Nad ei kinnita kuitenki, et AOD-9604 hoiab ära luumurde, pöörab tagasi osteoporoosi või suurendab luutihedust menopausijärgsetel naistel.
AOD-9604 ja osteoartriit: tõendid uuringutest küülikutega
Kwon ja Park uurisid AOD-9604 küüliku osteoartriidi mudelis 2015. aastal [7].
Teadlased manustasid peptiidi haigustunnustega liigestesse ja analüüsisid tulemusi nii AOD-9604 üksi kasutamisel kui ka kombineerituna hüaluroonhappega (HA), ainega, mida samuti kasutatakse liigseuuringutes.
Kõhre seisundit hinnati nähtavate muutuste ja mikroskoopilise uuringu põhjal.
AOD-9604 saanud loomadel täheldati paremaid kõhrega seotud tulemusi kui mõnedes võrdlusrühmades.
Ühendus HA-ga näis esile kutsuvat tugevama vastuse kui AOD-9604 üksi.
Teadlased kirjeldasid ka paranemist taastumisega seotud näitajates, sealhulgas lonkamise vähenemist.
Eksperimentaalsete süstide täpseks tegemiseks kasutati ultraheliuuringu kontrolli.
Tulemused põhinevad küülikumudelil ja ei kinnita kliinilist paranemist osteoartriidiga patsientidel.
Vaadeldud toimet kombinatsioonile ei saa omistada ka puhtalt AOD-9604-le, kuna hüaluroonhape oli täiendav toimeaine.
Uuring õigustab liigesekudede vastuste edasist analüüsi, kuid ei võimalda pidada peptiidi põlveliigese osteoartriidi tõestatud kirurgiaväliseks ravimeetodiks.
Maksa uuringud: AOD-9604, kehaline aktiivsus ja kõrge rasvasisaldusega dieedi mudelid
Dehbashi ja kaastöölised avaldasid uuringud hiirtega, keda toideti rasvarikka dieediga, mida kasutatakse ainevahetushäirete ja rasvmaksa haigust meenutavate muutuste analüüsimiseks [8,9].
Ühes eksperimendis võrreldi AOD-9604-i vastupidavustreeningu, kasvuhormooni täismolekuli ja sekkumiseta kontrolltingimustega.
Peamised mõõtmised hõlmasid alaniini aminotransferaasi (ALT), maksafunktsiooniga seotud ensüümi, ja tsütokeratiini 18 (CK18), hepatotsüütide kahjustuse kontekstis uuritavat markerit.
Võrdlus vastupidavustreeningu ja somatropiiniga
Ühes kaheksanädalases uuringus jagati hiired kontrollrühma, vastupidavustreeningu rühma, treeningut ja AOD-9604 kombineeriva rühma ning somatropiini rühma [8].
Teadlased kirjeldasid kasulikke muutusi keharasva koguses ja ALT-ga seotud parameetrites AOD-9604 hõlmavates katsetingimustes.
Insuliiniga seotud vastuste profiili täheldati ka teistsugust kui kogu GH molekuli kasutamisel.
Järgmiseks analüüsobjektiks oli CK18.
Allika andmetel ei põhjustanud AOD-9604 GH-d saanud võrdlusrühmas täheldatud CK18 tõusu, samas kui peptiidi kombineerimine kehalise aktiivsusega seostus soodsate metaboolsete tulemustega.
Muutumatu biomarkeri tase ei tähenda siiski tõendit selle kohta, et aine ei saa maksa kahjustada.
Samuti ei tõenda vähenemine ALT iseenesest maksuhaiguste ennetamist.
AOD-9604 füüsilise aktiivsusega ja ilma selleta
Seotud kaheksanädalases eksperimendis analüüsiti eraldi vastupidavustreeningu ja AOD-9604 mõju kõrge rasvasisaldusega dieediga toidetud hiirtele [9].
Võrreldi nelja rühma: kontrollrühma, ainult treeningut, treeningut peptiidiga ja ainult peptiidi ilma treeninguta.
Kirjeldatud tulemuste kohaselt langes ALT tase sekkumise või kehalise aktiivsuse rühmades.
Treening ise kutsus esile suurima CK18 languse, samas kui ilmastikumuutusteta AOD-9604-l ilma treeninguta oli sellele markerile piiratum mõju.
Teadlased kirjeldasid ka insuliinitundlikkusega seotud parameetrite paranemist rühmas, kus kombineeriti treening ja peptiid.
Vaatlused viitavad sellele, et füüsiline aktiivsus võis saavutatud tulemustesse oluliselt panustada, mistõttu on kogu efekti omistamine pelgalt peptiidile keeruline.
Üldiselt on uuringud maksahaiguste kohta prekliinilised.
Need ei tõenda, et AOD-9604 ravib metaboolse düsfunktsiooniga seotud rasvmaksa haigust, hoiab ära maksakahjustusi ega ole inimestel heakskiidetud ravimeetodite turvalisem alternatiiv.
AOD-9604 rasvumise ja kehakaalu langetamise uuringutes: loomkatsete ja kliinilised tõendid
Kehakaalu kontroll oli AOD-9604 peamine arengusuund.
Uuringute ajalugu hõlmab rakueksperimente, loomsete otsesuse mudeleid ja randomiseeritud kliinilisi uuringuid inimestel.
Tõendeid tuleb vaadelda kogumis, kuna varasemate uuringute julgustavaid tulemusi ei ole suuremates kliinilistes uuringutes järjepidevalt korratud.
Lipiidide metabolism ja β3-adrenergiline retseptor
Heffernan ja kaastöölised uurisid peptiidi rasvunud hiirtel, sealhulgas loomadel, kellel puudus β3-adrenergiline retseptor (β3-AR) [10].
14-päevase katseperioodi jooksul seostus AOD-9604 säilinud retseptorisüsteemiga loomadel väiksema kehakaalu tõusu ja rasvade ainevahetuse muutustega.
Kõrvalekalduvate või ebaselgete vastuste puudumine kehakaalu osas β3-AR retseptori geeni väljalülitusega hiirtel viitas sellele, et selle retseptoriga seotud rada oli täheldatud toime jaoks oluline.
Mõned lühiajalised rasvade oksüdatsiooni reaktsioonid säilisid siiski ka retseptorita mudelis.
See viitas sellele, et peptiidi bioloogilist aktiivsust ei saa seletada ainult ühe rajaga.
Teadlased hindasid ka glükoosi ja IGF-1-ga seotud markereid, et teha kindlaks, kas modifitseeritud fragment käitub teisiti kui täielik GH molekul.
Eralduses proteoomilises uuringus analüüsisid Libinaki ja kaastöötajad AOD-9604-ga kokkupuutega seotud valkude ekspressiooniprofiilide muutusi [2].
Sellised tulemused võivad aidata sõnastada energiatevahetust puudutavaid hüpoteese, kuid valkude ekspressiooni muutused üksi ei kinnita kliiniliselt olulist kehakaalu langust.
Täiendavad uuringud rasvunud hiirte ja thevidega
Heffernan ja kaastöölised võrdlesid samuti tervet hGH molekuli modifitseeritud C-lõpu fragmendiga rasvunud hiirtel [15].
Mõlemad ained olid seotud rasvade oksüdatsiooni ja kehakaalu parameetrite muutustega, samas kui fragmendil oli glükagooni ainevahetuse mõõtmiste osas erinev profiil.
Võrdlus andis aluse hüpoteesile, et lipiididega seotud aktiivsust saab uurida ilma GH kõiki toimeid taasesitamata.
Ng ja kaastöölised hindasid suukaudset AOD-9604-i rasvunud Zuckerirottidel 19 päeva jooksul [16].
Peptiidi saanud loomad võtsid võrreldes ravimata kontrollloomadega vähem kaalus juurde.
Allika kohaselt ei täheldatud sealjuures insuliinitundlikkuse näitajate võrreldavat halvenemist.
See andis uusi loomseid tõendeid metaboolse aktiivsuse kohta pärast suukaudset manustamist, kuid ei kinnitanud suukaudset efektiivsust inimestel.
Varajane 12-nädalane inimeste kliiniline uuring
Üks enim arutletud kliinilisi uuringuid hõlmas umbes 300 täiskasvanud rasvunud inimest randomiseeritud, topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus [11–13].
Osalejad said 12 nädala jooksul kas AOD-9604 erinevaid suukaudseid annuseid vahemikus 1 kuni 30 mg päevas või platseebot.
Need kogused kirjeldavad kliinilise uuringu protokolli ega kujuta endast kasutussoovitusi.
Esitatud tulemuste kohaselt kaotas 1 mg päevas saanud rühm keskmiselt umbes 2,6 kg, võrreldes 0,8 kilogrammiga platseeborühmas.
Erinevus tekitas huvi, kuna uuringus ei täheldatud ka raviusega seotud olulisi muutusi IGF-1 tasemes ega insuliiniresistentsuse parameetrites.
Mõningaid lipiidide ja glukoositolerantsuse tulemusi kirjeldati soodsatena ning tõsiseid kõrvaltoimeid ei olnud kokkuvõttes eriti näha.
Kaalukaotuse erinevus oli siiski mõõdukas ja üksainus varajane positiivne uuring ei otsusta eksperimentaalse ravimi lõplikku efektiivsust.
Lähteaine põhineb osaliselt ka abstraktil ja teisasel ülevaatel, mitte uuringu kõigi tulemuste täielikult üksikasjalikul aruandel.
Need piirangud on olulised olemasolevate tõendite tugevuse hindamisel.
Suurem 24-nädalane uuring ja arendusprogrammi lõpetamine
Kliinilise programmi järgmine etapp hõlmas suuremat 24-nädalast uuringut, milles osales ligikaudu 536 osalejat.
Allika kokkuvõtte kohaselt ei suudetud selles piisavalt olulist kaalulangetuse kasu taasesitada.
AOD-9604 rasvumise raviks mõeldud arendusprogramm lõpetati umbes 2007. aastal [14].
See hilisem tulemus muudab oluliselt andmete üldist tõlgendust.
Väide, et AOD-9604 on tõhus vahend kehakaalu langetamiseks inimestel, tuginedes ainult esimese 12-nädalase uuringu soodsale erinevusele, oleks eksitav.
Kliiniliste uuringute ajalugu näitab pigem seda, kui suur võib olla erinevus paljulubavate loomkatsete tulemuste, inimestel saadud esialgsete tulemuste ja suuremates uuringutes korratava efektiivsuse vahel.
AOD-9604 ohutus ja taluvus: mida on uuritud?
AOD-9604-i töötati osaliselt välja selleks, et teha kindlaks, kas on võimalik saavutada metaboolseid efekte ilma IGF-1 taseme tõusu või glükoosiainevahetuse häireteta, mis võivad kaasneda täieliku kasvuhormooni molekuli toimega.
Neid küsimusi on hinnatud mitmes kliinilises uuringus ja prekliinilises toksikoloogilises eksperimendis [17,18].
Tulemused on olulised, kuid need ei kujuta endast tõendit ühegi ravimvormi, manustamistee, elanikkonna ega kokkupuuteaja ohutuse kohta.
Randomiseeritud kliiniliste uuringute tulemused
Stier, Vos ja Kenley võtsid kokku kuue randomiseeritud, topeltpimeda, platseebokontrollitud uuringu ohutusandmed [17].
Vaadeldud tingimustes ei täheldanud autorid IGF-1 märkimisväärset tõusu, glükoosi regulatsiooni ega insuliinitundlikkuse järjepidevat halvenemist ega ka tuvastatavaid antikehi AOD-9604 vastu.
Teatatud kõrvaltoimete profiilid olid üldiselt sarnased platsebogruppides täheldatutega.
Tulemused aitavad iseloomustada lühiajalist ohutust kontrollitud kliinilistes tingimustes.
Need ei kinnita siiski ise süstimise, kontrollimata tarnijatelt pärit toodete ega pikaajalise korduva kokkupuute ohutust.
Selle sündmuse mittevaatlemine piiratud osalejate arvuga ja kindla kestusega uuringus ei välista samuti harvu kõrvaltoimeid.
Loomade toksikoloogia ja farmakokineetika
Moré ja Kenley vaatasid läbi toksikoloogilised ja metaboolsed uuringud, sealhulgas genotoksilisuse testid, kromosoomiuuringud ning katsetused ankruliste ja kröös-makakidega [18].
Kirjeldatudtestid ei näidanud analüüsitud tingimustes olulisi geenitoksilisuse märke ega elundikahjustusi.
Osades katsetes küündis loomade kokkupuuteperiood väidetavalt üheksa kuuni.
Farmakokineetilised uuringud restel ja sigadel hõlmasid aine imendumist ja jaotumist pärast suukaudset manustamist.
Tulemused aitavad kirjeldada peptiidi eksperimentaalset töötlemist organismis, kuid liikidevahelised erinevused, ravimvormi erinevused ja manustamistee-põhised riskid piiravad nende otsest rakendamist inimestele.
Õige järeldus on see, et mõned kontrollitud uuringud on näidanud suhteliselt soodsat ohutusprofiili.
See ei tähenda siiski pikaajalise ohutuse kinnitamist, heakskiidetud annuse kindlaksmääramist ega tõendamist, et kõik turul saadaolevad preparaadid sisaldavad tegelikult deklareeritud ainet.
Inimese kasvuhormooni fragment 176–191: seotud, kuid eraldiseisev uurimisvaldkond
Inimese kasvuhormoon koosneb 191 aminohappest ning osaleb kasvu ja ainevahetuse reguleerimises [19].
Selle C-terminaalset fragmenti, mida sageli nimetatakse hGH fragmendiks 176–191, on uuritud lipiididega seotud bioloogilise aktiivsuse suhtes.
AOD-9604 on selle uurimisvaldkonnaga seotud modifitseeritud derivaat.
Muutmata fragmendi tulemusi ei tohiks siiski automaatselt AOD-9604-le üle kanda.
Rasvade ainevahetus ja mehaaniliste tõendite piirangud
C-lõpu piirkond on äratanud teaduslikku huvi rasvade oksüdatsiooni ja rasvkoe ainevahetust käsitlevate katsetulemuste tõttu.
Need efektid on mehhaanilised vaatlused.
Nad ei kinnita, et fragment 176–191 või AOD-9604 tagab usaldusväärse ja püsiva kaalulanguse inimestel, eriti AOD-9604 hilisemate kliiniliste uuringute tulemuste valguses.
Doksorubiini sisaldavad nanoosakesed rinnanäärmevähi rakkudes
Habibullah ja tema kolleegid uurisid preparaati, mis ühendab hGH fragmendi 176–191 doksorubisiini sisaldavate kitosaani nanoosakestega [19].
MCF-7 rinnavähi rakkudega läbi viidud katsetes näitas kombineeritud nanoposakeste süsteem suuremat tsütotoksilist aktiivsust kui uuringus kirjeldatud võrdluspreparaat.
Teadlased hindasid ka aine manustamissüsteemi omadusi, sealhulgas selle stabiilsust ja koostoimeid katseeesmärkidega.
See oli laboratoorne uuring ravimi manustamisvormi, mitte tõend selle kohta, et peptiid ise ravib vähki.
Kasvajarakkude kultuurides saadud tulemused ei võimalda kindlaks teha kasvaja vastust, ohutust ega patsientide elulemuse kasu.
Lisaks käsitles eksperiment hGH fragmenti 176–191, mistõttu ei tohiks seda esitada AOD-9604 otsese kliinilise tulemusena.
Eksperimentaalsed annused, manustamisviisid ja miks need ei kujuta endast kasutussoovitusi
Lähtematerjal käsitleb suukaudset annustamist kliinilistes uuringutes, suukaudset manustamist loomkatsetes, intraartikulaarseid süste küülikutel ning nahaaluse süstimise tavasid, mida kirjeldatakse kommerts- või mitteametlikel veebilehtedel [3–5,7,12,20–22].
Need on erinevad seisundid ja neid ei tohiks ühendada üheks soovituslikuks manustamisskeemiks.
Avaldatud uuringutes kasutati konkreetseid koguseid, säriaegu ja koostisi, et vastata konkreetsetele teaduslikele küsimustele.
Näiteks rasvumise kliinilises uuringus võrreldi suukaudseid annuseid 12 nädala jooksul, samas kui luudega seotud katsetes kasutati rottide kehakaalule kohandatud annuseid.
Need protokollid on uuringute kirjeldused, mitte kinnitatud juhised ise kasutamiseks.
Mõned teadusvälised allikad propageerivad mikrogrammidel põhinevaid süsteskeeme, kindlat manustamisaega söökide või füüsilise aktiivsuse suhtes ning mitmenädalasi tsükleid [20–22].
Esitatud materjal ei sisalda kontrollitud kliinilisi uuringuid, mis kinnitaksid selliseid skeeme.
Seetõttu ei ole FDA poolt heaks kiidetud skeemi AOD-9604 iseseisvaks manustamiseks.
Väiteid ideaalse manustamissageduse või maksimaalse ohutu ööpäevase annuse kohta ei tohiks võtta teaduslikel tõenditel põhinevate soovitustena.
Lahustamine ja säilitamistingimused
Allikas käsitleb ka peptiidpreparaatide segamist süstelahustitega ja säilitamist külmkapitingimustes.
Stabiilsus, steriilsus, koostisosade sobivus ja säilitustingimused sõltuvad siiski konkreetsest formulatsioonist ja tootmisprotsessi kontrollist.
Üldised väited peptiidide säilitamise kohta ei saa kinnitada konkreetse, heaktsestamata süstitava preparaadi ohutust.
Seetõttu ei sisalda artikkel juhiseid lahustamiseks ega süstimiseks.
AOD-9604 staatus WADA järgi ja dopinguvastased piirangud
Maailma Antidopingu Agentuur (WADA) on viidanud AOD-9604-le kui heakskiidetud terapeutilise kasutuseta ainele [23].
Lähteaine tsiteerib WADA selgitust, mille kohaselt AOD-9604 suhtes kohaldatakse heakskiitmata farmakoloogiliste ainete suhtes kehtivaid keelatud ainete eeskirju.
See on oluline tippsportlastele, kuna aine kättesaadavus internetis ei määra selle lubatavust antidopingueeskirjade kohaselt.
Viidatud WADA dokument puudutab 2013. aasta keelatud aineid.
Sportlased ja nende tugipersonal peavad kontrollima kehtivat keelatud ainete nimekirja ja pädeva antidopinguorganisatsiooni nõudeid.
Ajaloolist seisukohta ei tohiks võtta kõigi hilisemate regulatiivsete muudatuste täieliku kirjeldusena.
FDA heakskiit ja regulatiivne staatus
AOD-9604 ei ole saanud USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) heakskiitu ravimina rasvumise ega mõne muu haigusseisundi raviks.
Varasemalt arutletud kliinilised uuringud ei andnud kehakaalu alandamise näidustuse põhjendamiseks piisavalt korratavaid tõendeid efektiivsuse kohta.
Seetõttu ei leia esitatud tõenditest kinnitust turunduskirjeldused, mis viitavad sellele, et peptiid on heakskiidetud või kliiniliselt kinnitatud kehakaalu kontrolli toetav ravim.
Koostisaine olemasolu veebikataloogis, heaolu-teenuste reklaamis või teadusuuringuteks mõeldud asjana märgistatud tootes ei ole tõend ravimina heakskiitmise, tootmiskvaliteedi ega kliinilise tõhususe kohta.
Eeskirjad on riigiti erinevad ja konkreetse toote õiguslik seisund sõltub mitmest tegurist kui pelgalt aine nimest.
Võimalikud kõrvaltoimed ja lahendamata ohutusküsimused
Esitatud allikates kokku võetud kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ilmnenud ravi suhtes olulisi muutusi mitmes GH toimega seotud laboratoorses markeris [17,18].
Samal ajal mainib materjal peptiidiga kokkupuute aruteludes selliseid vaevusi nagu peavalu, iiveldus, puhitus ja kohalik ärritus.
Ilma andmeteta nende sündmuste esinemissageduse kohta üksikutes uuringutes ei tohiks neid esitleda täpselt määratletud kõrvaltoimete profiilina.
Oluliste lahendamata küsimuste hulka kuuluvad pikaajaline kokkupuude, haruldased kõrvaltoimed, mõju paljude kaasuvate haigustega inimestele ning reguleeritud kliinilistest uuringutest väljaspool saadud süstitavate preparaatide ohutus.
Soodsad lühiajalised tulemused ei vasta kõigile neile küsimustele.
Kas teaduslikel tõenditel põhinevat AOD-9604 annuse kalkulaatorit on olemas?
Kliiniliselt valideeritud annuskalkulaatorit heakskiidetud ravimina manustatava AOD-9604 jaoks ei eksisteeri.
Allikas esitatud uuringutes kasutati eksperimentaalseid protokolle ning ainel ei ole FDA poolt heakskiidetud näidustust ega sellele vastavat annustamisskeemi.
Kehamassi või oodatud tulemuse põhjal ise manustatava annuse arvutamise kalkulaator viitaks seega kliinilise kinnituse astmele, mida olemasolevad tõendid ei taga.
Kas AOD-9604 võib mõjutada vereanalüüsi tulemusi?
Kliinilistes uuringutes ei täheldatud analüüsitud tingimustes IGF-1 tõusmist ega glükoosiga seotud parameetrite halvenemist [17].
See ei tähenda siiski, et AOD-9604 ei võiks kunagi laboratoorsete uuringute tulemusi mõjutada.
Maksaensümid, lipiidid, glükoosi markerid ja muud parameetrid võivad erineda sõltuvalt kaasuvatest haigustest, uuringu ülesehitusest, samaaegsetest sekkumistest ja organismi individuaalsest bioloogiast.
Kõige põhjendatum väide on, et valitud markerid jäid viidatud uuringutes suhteliselt stabiilseteks.
Esitatud materjal ei kinnita laiemat väidet, et AOD-9604 ei mõjuta rutiinseid vereanalüüse.
AOD-9604 kättesaadavus ja toote kvaliteedi küsimused
AOD-9604-i arutavad ja reklaamivad mõned uuringumaterjalide tarnijad ja heaolutööstusega seotud ettevõtted.
Kommertslik kättesaadavus ei ole siiski tõend regulatiivse heakskiidu ega kliinilise kasu kohta.
Toote identsust, puhtust, steriilsust ja kontsentratsiooni ei saa kinnitada ainult müüja kirjelduse põhjal.
Märgistused nagu „uurimistöö eesmärgil” ei muuda ainet heakskiidetud ravimiks.
Harivas teadusartiklis on olulised küsimused materjali keemilise iseloomustuse, analüütiliste uuringute dokumentatsiooni ja selle regulatiivse klassifikatsiooni õige esitamise kohta.
Lähtematerjal ei viita usaldusväärsele ostukanalile ega tarbijate jaoks valideeritud kasutusprotokollile.
Kuidas AOD-9604-ja teadusuuringutes manustati?
Uurimisprogrammides analüüsiti rohkem kui ühte manustamisteed.
Need hõlmasid suukaudset manustamist kehakaalu alandamise kliinilistes uuringutes ja valitud katsetes loomadega, samuti süstimismeetodeid muudes katsetingimustes [3–5,7,12].
Iga manustamisviis muudab hinnatavate küsimuste ringi, nagu imendumine, ekspositsioon, ravimvormi stabiilsus ja kohalik koostoime kudedega.
Uurimismeetodeid ei tohhi samastada vakiintunud kliinilise manustamise juhistega.
Eksperimentaalse süstekom protocolos olemasolu ei tõesta, et tarbijatele mõeldud süstitav toode on ohutu, tõhus või meditsiiniliseks kasutamiseks heaks kiidetud.
AOD-9604 ja tirsepatiid kehakaalu kontrollis
AOD-9604 ja tirsepatiid esinevad osaliselt samades veebiaruteludes, kuna mõlemat ühendit seostatakse kehakaalu uuringutega.
Nende toimemehhanismid ja tõenduspõhistus on aga põhimõtteliselt erinevad [24,25].
AOD-9604 töötati välja kasvuhormooni modifitseeritud fragmendist, et uurida lipiidide ainevahetust.
Loomkatsed ja varajased kliinilised uuringud viitasid soodsatele metaboolsetele või kehakaaluga seotud muutustele, kuid suurem kliiniline uuring ei kinnitanud piisavat kasu kehakaalu alandamisel.
AOD-9604-l ei ole FDA poolt heaks kiidetud näidustust kehakaalu kontrollimiseks.
Tirsepatiid on glükoosisõltuva insuliinotroopse polüpeptiidi (GIP) ja glükagoonilaadse peptiidi 1 (GLP-1) retseptorite kahekordne agonist.
Selle toime hõlmab söögiisu regulatsiooni, glükoosisõltuva insuliini sekretsiooni ja mao tühjenemise muutusi.
Seda on hinnatud ulatuslikes kliinilistes uuringutes ja see on FDA poolt heaks kiidetud toodete koostisosa konkreetsete näidustuste korral, sealhulgas 2. tüüpi diabeet ja krooniline kehakaalu kontroll.
Kaubamärke ja näidustusi tuleb eristada, selle asemel et käsitleda kõiki tirsepatiidi sisaldavaid preparaate omavahel asendatavatena.
Tirzepatiidi tuntud kõrvaltoimete hulka kuuluvad seedetrakti sümptomid, nagu iiveldus ja kõhulahtisus.
Hüpoglükeemia oht on erilise tähtsusega teatavate vere glükoosisisaldust langetavate ravimite samaaegsel kasutamisel.
AOD-9604-l on märksa väiksem ja vähem veenev kliiniliste tõendite baas.
Seetõttu ei tohhi võrdlused viidata sellele, et mõlemal ühendil on kehakaalu alandamisel võrdväärne ja tõendatud efektiivsus.
A kuidas on AOD-9604 kombineerimisega tirsepatiidiga?
Esitatud materjal ei viita kontrollitud kliinilistele uuringutele, mis kinnitaksid, et nende ainete kombinatsioon parandab tulemusi või on ohutu [24,25].
Erinevused pakutavates toimemehhanismides ei tõesta, et nende kombineerimine toob kasu.
Ilma otseste uuringuteta jäävad väited täiendavatest või summeeruvatest mõjudest spekulatiivseteks.
AOD-9604 ja tesamoreliin
Tesamoreliin on kasvuhormooni vabastava hormooni (GHRH) sünteetiline analoog.
See toimib hormonaalse regulatsiooni varasemas etapis, stimuleerides kasvuhormooni eritumist hüpofüüsist ja võib tõsta IGF-1 taset.
Sellel on FDA poolt heaks kiidetud näidustus HIV-lipodüstroofiaga täiskasvanute liigse kõhurasva raviks vastavalt kehtivale ravimi omaduste kokkuvõttele ja sobivuskriteeriumidele [26–28].
AOD-9604 erineb tesamoreliinist, kuna see pärineb kasvuhormooni fragmendist ja on loodud rasvaainevahetusele avalduva mõju uurimiseks ilma sama IGF-1 stimuleeriva mustrita.
Erinevalt tesamoreliinist ei osutunud AOD-9604 siiski piisavalt tõhusaks, et saada FDA poolt heaks kiidetud kliinilist näidustust.
Neid ühendeid ei tohiks esitada üldise kehakaalu langetamise asendatavate võimalustena.
Tesamoreliini heakskiidetud näidustus on rangelt määratletud ning sellega seotud riskid ja seireregulaatorid tulenevad selle endokriinsest toimest.
AOD-9604 kinnitatud näidustuse puudumine peegeldab erinevat ja märgatavalt nõrgemalt tõendatud kliiniliste tõendite baasi.
Kas AOD-9604 on keelatud või legaalne?
Meditsiiniline heakskiit, kommertsmüük ja spordis kasutamise võimalus on eraldi küsimused.
AOD-9604 ei ole FDA poolt terapeutiliseks kasutamiseks heaks kiidetud.
Riiklikud õigusaktid valduse, tarnimise, valmistamise, impordi ja uuringute osas võivad erineda.
Seetõttu ei saa eeldada, et ühes riigis müügiks pakutav toode on teises riigis seaduslik või meditsiiniliselt heaks kiidetud.
Tippsportis kuulub aine WADA keelatud ainete regulatiivsesse raamistikku [23].
Sportlased peaksid tuginema kehtivatele antidopingueeskirjadele, mitte reklaammaterjalidele või aegunud kokkuvõtetele.
Toodet, mida reklaamitakse peptiidlisandina, ei lubata spordis automaatselt.
Mida uuringud AOD-9604 kohta kinnitavad ja mis jääb ebakindlaks?
AOD-9604-l on põhjalik eksperimentaalsete uuringute ajalugu, mis hõlmab lipidite metabolismi, luukoe ümberehitust, liigesekoe uuringuid, maksa biomarkereid ja ohutuse hindamist.
Ülekaalulistel närilistel täheldasid teadlased rasvade oksüdatsiooni ja kehakaalu muutusi.
Ovariektoomia läbinud rotte käsitlevates uuringutes on osaliselt täheldatud koorik- ja trabekulaarluu näitajate paranemist.
Kõrge rasvasisaldusega dieediga toidetud hiirtel muutusid maksaga seotud markerid tingimustes, mis hõlmasid peptiidi ja füüsilist aktiivsust [3–10,15,16].
Tõendid kehakaalu alandamise efektiivsuse kohta inimestel on piiratumad ja vähem soodsad, kui üksik varajane uuring võiks vihjata.
12-nädalases kliinilises uuringus täheldati mõõdukat ülekaalu platseebo ees, kuid suurem 24-nädalane uuring ei kinnitanud kliiniliselt veenvat kasu ning aine edasiarendamine rasvavastase ravimina peatati [11–14].
Lühiajalise taluvuse tulemused on väärtuslikud, kuid need ei kinnita kõigi manustamisviiside ohutust ega pikaajalist kasutamist [17,18].
Kõige olulisem teaduslik eristus puudutab eksperimentaalse bioloogilise aktiivsuse ja tõendatud kliinilise kasu.
AOD-9604 on endiselt uurimisobjekt, mitte tõestatud ravimeetod rasvumise, osteoporoosi, osteoartriidi, rasvmaksa ega vähkkasvajate raviks.
Hariduslik märkus: Artikkel võtab kokku esitatud teadusliku materjali ega kujuta endast AOD-9604 hankimise, valmistamise, süstimise ega annustamise juhendit. Uurimisprotokollide kirjeldused ei ole terapeutilised soovitused.
Viited
- Stier, H., Vos, E. ja Kenley, D., 2013. Safety and Tolerability of the Hexadecapeptide AOD9604 in Humans. Endokrinoloogia ja ainevahetuse ajakiri, 3(1-2), lk 7-15. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Tolerability-of-the-Hexadecapeptide-in-Stier-Vos/838ae62b2cacd2b44753ee9d2584546fb9ec9f54
- Libinaki, R.; Gianello, R.; Ogru, E.; Heffernan, M.; Ng, F. . (2000). Proteoomika kasutamine rasvavastase ühendi AOD9604 toimemehhanismi mõistmiseks rasvumise ravis. Biochemical Society Transactions, 28(5), A261.4–A261. doi:10.1042/bst028a261c https://pismin.com/10.1042/bst028a261c
- Fawcett, E.E., 2004. The skeletal effects of a growth hormone-derived peptide (AOD9604) in the aged rat model of postmenopausal osteoporosis. https://utoronto.scholaris.ca/items/1ab5818e-ccf6-4a4b-a7cf-c4e0a75f186e
- Rowe, E.J., 2007. Can a growth hormone-derived peptide (AOD9604) prevent bone loss and fragility in a rat model of osteoporosis?. https://utoronto.scholaris.ca/items/9cedc766-f5b6-4459-ba6b-3e67fae4e88a
- Kamikovski; R. Renlund; M.D. Grynpas. (2009). Does the growth hormone-derived peptide AOD9604 have an anabolic effect on bone?. , 44(supp-S2), 0–. doi:10.1016/j.bone.2009.03.047 https://pismin.com/10.1016/j.bone.2009.03.047
- https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Unii-7UP768IP4M
- Kwon, D.R. and Park, G.Y., 2015. Effect of intra-articular injection of AOD9604 with or without hyaluronic acid in rabbit osteoarthritis model. Annals of Clinical & Laboratory Science, 45(4), lk 426-432. http://www.annclinlabsci.org/content/45/4/426.short
- Dehbashi, M., Fathi, M., Attarzadeh Hosseini, S.R. and Mosaferi Ziaaldini, M., 2021. The Effect of Eight Weeks Endurance Training, Somatropin Injection, and Its Lipolytic Fragment (AOD9604) on Cytokeratin-18 and Liver Enzymes of Mice Induced Liver Damage Due to a High-Fat Diet. Sisemeditsiin täna, 27(4), lk 502-517. https://imtj.gmu.ac.ir/browse.php?a_id=3621&sid=1&slc_lang=en&html=1
- Dehbashi, M., Fathie, M., Hosseini, S.R., & Ziaaldini, M.M. (2021). اثر هشت هفته تمرین استقامتی و تزریق قطعه لیپولیتیک هورمون رشد (AOD9604) بر آنزیمهای کبد و CK18 موشهای سوری القاء شده به کبد چرب غیرالکلی ناشی از رژیم غذایی پر چرب. Link
- Heffernan, M., Summers, R.J., Thorburn, A., Ogru, E., Gianello, R., Jiang, W.J. ja Ng, F.M., 2001. Inimese GH ja selle lipolüütilise fragmendi (AOD9604) mõju lipiidide ainevahetusele pärast kroonilist ravi rasvunud hiirtel jaβ 3-AR Knock-Out hiirtel. Endokrinoloogia, 142(12), lk 5182-5189. https://academic.oup.com/endo/article-abstract/142/12/5182/2988749
- https://www.news-medical.net/news/2004/12/16/6878.aspx
- Herd, C., Wittert, G., Caterson, L., Proietto, J., Strauss, B., Prins, J., Stocks, A., Vos, E. and Belyea, C., 2005. The effect of AOD9604 on weight loss in obese adults: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Rasvumise uuringud, 13(3), lk A27-A27. https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpendo.2000.279.3.E501
- Bray, G.A. and Ryan, D.H., 2007. Drug treatment of the overweight patient. Gastroenteroloogia, 132(6), lk. 2239-2252. https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085%2807%2900574-4/pdf
- Misra M. Obesity pharmacotherapy: current perspectives and future directions. Curr Cardiol Rev. 2013 Feb 1;9(1):33-54. doi: 10.2174/157340313805076322. PMID: 23092275; PMCID: PMC3584306. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3584306/#
- Heffernan, M., Thorburn, A.W., Fam, B.C., Summers, R.J., Conway-Campbell, B.L., Waters, M., & Ng, F.M. (2001). Increase of fat oxidation and weight loss in obese mice caused by chronic treatment with human growth hormone or a modified C-terminal fragment. International Journal of Obesity, 25, 1442-1449. https://www.semanticscholar.org/paper/Increase-of-fat-oxidation-and-weight-loss-in-obese-Heffernan-Thorburn/fec91f4576f0c0d1795b8cfba5ad8eccb16b1c4b
- Ng, F.M., Sun, J., Sharma, L., Libinaka, R., Jiang, W.J. and Gianello, R., 2000. Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone. Hormooniuuringud, 53(6), lk 274-278. https://karger.com/hrp/article-abstract/53/6/274/371690/Metabolic-Studies-of-a-Synthetic-Lipolytic-Domain?redirectedFrom=fulltext
- Stier, H., Vos, E. ja Kenley, D., 2013. Safety and Tolerability of the Hexadecapeptide AOD9604 in Humans. Endokrinoloogia ja ainevahetuse ajakiri, 3(1-2), lk 7-15. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Tolerability-of-the-Hexadecapeptide-in-Stier-Vos/838ae62b2cacd2b44753ee9d2584546fb9ec9f54
- Moré, M.I., & Kenley, D.L. (2014). AOD9604, uudse toidulisandi ohutus ja metabolism, mis parandab ainevahetuse tervist. Journal of Endocrinology and Metabolism, 4, 64-77. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Metabolism-of-AOD9604%2C-a-Novel-for-Mor%C3%A9-Kenley/3dfd33b87b7a620653288e23e2a1afe5b3bdaab3
- Habibullah MM, Mohan S, Syed NK, Makeen HA, Jamal QMS, Alothaid H, Bantun F, Alhazmi A, Hakamy A, Kaabi YA, Samlan G, Lohani M, Thangavel N, Al-Kasim MA. Inimese kasvuhormooni fragment 176-191 peptiid suurendab doksorubitsiiniga koormatud kitosaan-nanoosa nanoosakeste toksilisust MCF-7 rinnavähirakkude vastu. Drug Des Devel Ther. 2022 Jun 27;16:1963-1974. doi: 10.2147/DDDT.S367586. PMID: 35783198; PMCID: PMC9249349. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9249349/
- https://www.fortexpharma.com/hgh-fragment
- https://www.indiamart.com/proddetail/anabolic-monster-hgh-fragment-176-191-25318524288.html
- https://muscleandbrawn.com/peptides/hgh-frag/
- https://www.wada-ama.org/en/news/wada-statement-substance-aod-9604
- https://resources.mobilecarehealth.com/tirzepatide-and-aod9604/
- https://www.rejuvcryo.com/the-science/2023/9/23/comprehensive-review-of-weight-loss-medications-ozempic-semaglutide-tirzepatide-mounjaro-wegovy-and-aod-9604-peptide
- https://chicagoarthritis.com/peptides-for-weight-loss-explained-glp-1-cjc-1295-aod-9604-more/
- https://wittmerrejuvenationclinic.com/top-peptides-for-weight-loss/?srsltid=AfmBOoqZfOnVChqys6MfjceLDrrqoQWimZt5cVevh7EFJ9pbtTKu8-qj
- https://coloradomedicalsolutions.com/denver-aod-9604-peptide-therapy-alternatives/