AOD-9604 jest syntetycznym peptydem opracowanym na podstawie C-końcowego regionu ludzkiego hormonu wzrostu (hGH). Naukowcy zaprojektowali ten zmodyfikowany fragment, aby zbadać, czy wpływ hormonu wzrostu na metabolizm lipidów można oddzielić od jego szerszego działania związanego ze wzrostem organizmu [1]. W modelach eksperymentalnych związek ten wiązano ze zwiększonym rozkładem zgromadzonego tłuszczu, czyli lipolizą, oraz ograniczeniem tworzenia i gromadzenia tłuszczu, określanym jako lipogeneza [2]. Obserwacje te stały się podstawą badań nad AOD-9604 jako potencjalną substancją wykorzystywaną w kontroli masy ciała. Aktywność biologiczna wykazana w laboratorium nie oznacza jednak potwierdzonej skuteczności klinicznej.
Zainteresowanie tym regionem hGH wynikało z badań sugerujących, że określone sekwencje aminokwasowe odpowiadają za część wpływu hormonu na metabolizm tłuszczów. Naukowcy zmodyfikowali strukturę fragmentu, aby sprawdzić, czy można zachować lub zwiększyć jego aktywność metaboliczną. Kolejne badania objęły nie tylko otyłość, ale również wytrzymałość tkanki kostnej, zmiany w chrząstce stawowej oraz markery metaboliczne związane z wątrobą [3–5]. Wyniki z tych obszarów należy interpretować oddzielnie. Większość danych dotyczących kości i stawów pochodzi z modeli zwierzęcych, natomiast program badań nad redukcją masy ciała u ludzi przyniósł niejednoznaczne rezultaty.
Czym jest AOD-9604? Struktura chemiczna i założenia badawcze
AOD-9604 jest peptydem wytwarzanym laboratoryjnie, pochodzącym z krótkiego regionu cząsteczki ludzkiego hormonu wzrostu, która składa się ze 191 aminokwasów. Jego opracowanie opierało się na hipotezie, że zmodyfikowany fragment może wpływać na metabolizm tłuszczów bez odtwarzania wszystkich efektów endokrynnych pełnego hormonu.
Określenie „zmodyfikowany” ma tutaj istotne znaczenie. AOD-9604 i niezmodyfikowany fragment hGH nie powinny być automatycznie uznawane za substancje identyczne pod względem chemicznym lub biologicznym.
Charakterystyka strukturalna peptydu
Podobnie jak inne peptydy, AOD-9604 składa się z reszt aminokwasowych połączonych wiązaniami peptydowymi, nazywanymi również wiązaniami amidowymi. Szkielet peptydowy stanowi podstawę struktury cząsteczki, natomiast grupy chemiczne przyłączone do poszczególnych reszt wpływają na jej ładunek, kształt, stabilność i oddziaływania ze środowiskiem biologicznym [6]. Cechy te pomagają określić zachowanie związku w warunkach eksperymentalnych.
Reszty aminokwasowe zawierają różne grupy funkcyjne, w tym grupy aminowe, karboksylowe oraz, zależnie od rodzaju aminokwasu, grupy zawierające funkcję hydroksylową. Mogą one uczestniczyć w tworzeniu wiązań wodorowych i innych oddziaływań molekularnych.
Sama obecność tych grup nie pozwala jednak zidentyfikować konkretnego receptora ani udowodnić, że peptyd selektywnie aktywuje metabolizm tłuszczów. Twierdzenia dotyczące mechanizmu działania wymagają wyników eksperymentalnych, a nie wyłącznie założeń wynikających ze struktury.
AOD-9604 w badaniach zdrowia kości i osteoporozy
Chociaż AOD-9604 badano przede wszystkim w kontekście kontroli masy ciała, naukowcy analizowali również jego wpływ na tkankę kostną.
W kilku badaniach wykorzystano szczury po owariektomii (OVX), czyli chirurgicznym usunięciu jajników. Zabieg ten prowadzi do zmian związanych z niedoborem estrogenów, przypominających niektóre aspekty utraty masy kostnej po menopauzie.
Modele te pomagają badać przebudowę kości, ale nie odtwarzają w pełni osteoporozy występującej u ludzi.
Badanie Fawcetta z 2004 roku
Fawcett badał AOD-9604 u starszych samic szczurów po owariektomii przez 12 tygodni [3].
W porównaniu ze zwierzętami nieotrzymującymi badanego peptydu grupy eksperymentalne wykazywały większą gęstość mineralną kości udowej i kręgów.
Najwyraźniejsze zmiany obserwowano w kości korowej, czyli zwartej warstwie zewnętrznej, która w znacznym stopniu odpowiada za wytrzymałość szkieletu. Pomiary mechaniczne sugerowały większą odporność tej części kości na siły związane ze złamaniami.
Odpowiedź kości beleczkowej, tworzącej porowatą strukturę wewnętrzną, była mniej wyraźna.
Dodatkowa obserwacja utrudniała interpretację wyników: połączenie AOD-9604 z estrogenem wydawało się ograniczać część zmian obserwowanych przy zastosowaniu samego peptydu.
Wynik ten rodzi pytania dotyczące interakcji między sygnalizacją estrogenową a badanymi mechanizmami. Nie pozwala jednak ustalić, jak podobna interakcja przebiegałaby u ludzi.
Podawanie doustne w badaniu Rowe’a z 2007 roku
Rowe również badał szczury po owariektomii, porównując doustnie podawany AOD-9604 w ilościach 0,25 i 0,5 mg/kg masy ciała na dobę przez 12 tygodni [4].
W obu grupach eksperymentalnych obserwowano oznaki ochrony przed pogorszeniem właściwości kości korowej, w tym zmiany parametrów wytrzymałości i podatności na złamania.
W przypadku niektórych parametrów kości beleczkowej mniejsza eksperymentalna ilość peptydu wywoływała bardziej zauważalną odpowiedź niż większa.
Nieliniowy charakter tej zależności jest ważną obserwacją naukową. Pokazuje, że zwiększenie ilości substancji nie musi prowadzić do proporcjonalnie silniejszego efektu biologicznego.
Ponieważ badane ilości stosowano u szczurów w kontrolowanych warunkach, nie należy przekładać ich na zalecenia dotyczące dawkowania u ludzi.
Doustna droga podania stanowiła element projektu eksperymentalnego, a nie dowód skuteczności doustnej terapii osteoporozy.
Badanie Kamikovskiego, Renlunda i Grynpasa z 2009 roku
W późniejszym eksperymencie pozwolono, aby zmiany przypominające osteoporozę rozwijały się przez 12 tygodni po zabiegu owariektomii, zanim rozpoczęto podawanie AOD-9604 [5].
Następnie szczury otrzymywały jedną z trzech eksperymentalnych ilości dobowych: 0,01, 0,03 lub 0,25 mg/kg przez kolejne 12 tygodni.
Badacze oceniali architekturę kości korowej i beleczkowej oraz ich właściwości mechaniczne.
W badanych grupach odnotowano wskaźniki zgodne ze zwiększonym tworzeniem kości i ograniczeniem jej resorpcji.
Poprawiły się grubość kości korowej i jej wytrzymałość mechaniczna, natomiast pomiary kości beleczkowej sugerowały większą objętość tkanki kostnej i korzystniejszą organizację strukturalną.
Testy wykazały również zmiany sztywności, odporności na pękanie oraz wytrzymałości na działające siły.
Obserwacjom tym nie towarzyszył znaczny wzrost krążącego insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1), hormonu związanego z wieloma ogólnoustrojowymi efektami pełnej cząsteczki hormonu wzrostu.
Łącznie eksperymenty na szczurach dostarczają podstaw do badania wpływu AOD-9604 na układ kostny niezależnie od konwencjonalnej sygnalizacji GH.
Nie potwierdzają jednak, że AOD-9604 zapobiega złamaniom, odwraca osteoporozę lub zwiększa gęstość kości u kobiet po menopauzie.
AOD-9604 a choroba zwyrodnieniowa stawów: dowody z badań na królikach
Kwon i Park badali AOD-9604 w króliczym modelu choroby zwyrodnieniowej stawów w 2015 roku [7].
Naukowcy podawali peptyd do zmienionych chorobowo stawów i analizowali wyniki zarówno przy zastosowaniu samego AOD-9604, jak i w połączeniu z kwasem hialuronowym (HA), substancją również wykorzystywaną w badaniach nad stawami.
Stan chrząstki oceniano na podstawie widocznych zmian oraz badania mikroskopowego.
U zwierząt otrzymujących AOD-9604 obserwowano korzystniejsze wyniki dotyczące chrząstki niż w niektórych grupach porównawczych.
Połączenie z HA wydawało się wywoływać silniejszą odpowiedź niż sam AOD-9604.
Badacze opisali również poprawę parametrów związanych z powrotem do sprawności, w tym ograniczenie kulawizny.
Do precyzyjnego wykonania eksperymentalnych wstrzyknięć wykorzystano kontrolę ultrasonograficzną.
Wyniki dotyczą modelu króliczego i nie potwierdzają poprawy klinicznej u osób z chorobą zwyrodnieniową stawów.
Efektów obserwowanych dla połączenia nie można również przypisać wyłącznie AOD-9604, ponieważ kwas hialuronowy stanowił dodatkowy aktywny składnik.
Badanie uzasadnia dalszą analizę odpowiedzi tkanek stawowych, ale nie pozwala uznać peptydu za ustaloną niechirurgiczną metodę leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów.
Badania wątroby: AOD-9604, aktywność fizyczna i modele diety wysokotłuszczowej
Dehbashi i współpracownicy opublikowali badania z udziałem myszy karmionych dietą wysokotłuszczową, wykorzystywaną do analizy zaburzeń metabolicznych i zmian przypominających stłuszczeniową chorobę wątroby [8,9].
Porównywano AOD-9604 z treningiem wytrzymałościowym, pełną cząsteczką hormonu wzrostu w jednym z eksperymentów oraz warunkami kontrolnymi bez interwencji.
Główne pomiary obejmowały aminotransferazę alaninową (ALT), enzym związany z funkcją wątroby, oraz cytokeratynę 18 (CK18), marker badany w kontekście uszkodzenia hepatocytów.
Porównanie z treningiem wytrzymałościowym i somatropiną
W jednym z ośmiotygodniowych badań myszy przydzielono do grupy kontrolnej, grupy treningu wytrzymałościowego, grupy łączącej trening z AOD-9604 oraz grupy somatropiny [8].
Badacze opisali korzystne zmiany dotyczące ilości tkanki tłuszczowej i parametrów związanych z ALT w warunkach eksperymentalnych obejmujących AOD-9604.
Zaobserwowano również inny profil odpowiedzi związanych z insuliną niż przy zastosowaniu pełnej cząsteczki GH.
Kolejnym przedmiotem analizy była CK18.
Według źródła AOD-9604 nie powodował wzrostu CK18 obserwowanego w grupie porównawczej otrzymującej GH, natomiast połączenie peptydu z aktywnością fizyczną wiązało się z korzystnymi wynikami metabolicznymi.
Niezmieniony poziom biomarkera nie oznacza jednak dowodu, że substancja nie może uszkadzać wątroby.
Podobnie zmniejszenie ALT samo w sobie nie potwierdza zapobiegania chorobom wątroby.
AOD-9604 z aktywnością fizyczną i bez niej
W powiązanym ośmiotygodniowym eksperymencie oddzielnie analizowano wpływ treningu wytrzymałościowego i AOD-9604 u myszy karmionych dietą wysokotłuszczową [9].
Porównano cztery grupy: kontrolną, sam trening, trening z peptydem oraz sam peptyd bez treningu.
Zgodnie z opisanymi wynikami poziom ALT zmniejszał się w grupach poddanych interwencji lub aktywności fizycznej.
Sam trening wywoływał największe obniżenie CK18, podczas gdy AOD-9604 bez ćwiczeń miał bardziej ograniczony wpływ na ten marker.
Badacze opisali również poprawę parametrów związanych z wrażliwością na insulinę w grupie łączącej ćwiczenia i peptyd.
Obserwacje sugerują, że aktywność fizyczna mogła istotnie przyczyniać się do uzyskanych wyników, co utrudnia przypisanie łącznego efektu wyłącznie peptydowi.
Ogólnie badania dotyczące wątroby mają charakter przedkliniczny.
Nie dowodzą, że AOD-9604 leczy stłuszczeniową chorobę wątroby związaną z dysfunkcją metaboliczną, zapobiega uszkodzeniom wątroby ani stanowi bezpieczniejszy zamiennik zatwierdzonych metod leczenia u ludzi.
AOD-9604 w badaniach otyłości i redukcji masy ciała: dowody zwierzęce i kliniczne
Kontrola masy ciała była głównym kierunkiem rozwoju AOD-9604.
Historia badań obejmuje eksperymenty komórkowe, modele otyłości u zwierząt oraz randomizowane badania kliniczne u ludzi.
Dowody należy rozpatrywać łącznie, ponieważ zachęcające wyniki wczesnych badań nie zostały konsekwentnie odtworzone w większych próbach klinicznych.
Metabolizm lipidów i receptor β3-adrenergiczny
Heffernan i współpracownicy badali peptyd u otyłych myszy, w tym zwierząt pozbawionych receptora β3-adrenergicznego (β3-AR) [10].
W 14-dniowym okresie eksperymentalnym AOD-9604 wiązał się z mniejszym przyrostem masy ciała i zmianami metabolizmu tłuszczów u zwierząt z zachowanym układem receptorowym.
Brak trwałej odpowiedzi dotyczącej masy ciała u myszy z wyłączonym genem receptora β3-AR sugerował, że szlak związany z tym receptorem był istotny dla obserwowanego efektu.
Niektóre krótkoterminowe reakcje utleniania tłuszczów utrzymywały się jednak także w modelu pozbawionym receptora.
Wskazywało to, że aktywności biologicznej peptydu nie można wyjaśnić wyłącznie jednym szlakiem.
Naukowcy oceniali również markery związane z glukozą i IGF-1, aby ustalić, czy zmodyfikowany fragment zachowuje się inaczej niż pełna cząsteczka GH.
W odrębnym badaniu proteomicznym Libinaki i współpracownicy analizowali zmiany profili ekspresji białek związane z ekspozycją na AOD-9604 [2].
Wyniki takie mogą pomagać w formułowaniu hipotez dotyczących metabolizmu energetycznego, ale same zmiany ekspresji białek nie potwierdzają klinicznie istotnej redukcji masy ciała.
Dodatkowe badania u otyłych myszy i szczurów
Heffernan i współpracownicy porównywali również pełną cząsteczkę hGH ze zmodyfikowanym fragmentem C-końcowym u otyłych myszy [15].
Obie substancje wiązały się ze zmianami utleniania tłuszczów i parametrów dotyczących masy ciała, natomiast fragment wykazywał odmienny profil w części pomiarów metabolizmu glukozy.
Porównanie przyczyniło się do powstania hipotezy, że aktywność związana z lipidami może być badana bez odtwarzania wszystkich efektów GH.
Ng i współpracownicy oceniali doustny AOD-9604 u otyłych szczurów Zucker przez 19 dni [16].
Zwierzęta otrzymujące peptyd przybierały na masie mniej niż nieleczone zwierzęta porównawcze.
Według źródła nie odnotowano przy tym porównywalnego pogorszenia parametrów wrażliwości na insulinę.
Dostarczyło to kolejnych dowodów zwierzęcych na aktywność metaboliczną po podaniu doustnym, ale nie potwierdziło skuteczności doustnej u ludzi.
Wczesne 12-tygodniowe badanie kliniczne u ludzi
Jedno z najczęściej omawianych badań klinicznych objęło około 300 dorosłych osób z otyłością w randomizowanej, podwójnie zaślepionej próbie kontrolowanej placebo [11–13].
Uczestnicy otrzymywali różne doustne dawki AOD-9604, od 1 do 30 mg dziennie, albo placebo przez 12 tygodni.
Ilości te opisują protokół badania klinicznego i nie stanowią zaleceń dotyczących stosowania.
Zgodnie z przedstawionymi wynikami grupa otrzymująca 1 mg dziennie straciła średnio około 2,6 kg, w porównaniu z 0,8 kg w grupie placebo.
Różnica wzbudziła zainteresowanie, ponieważ w badaniu nie odnotowano również istotnych zmian związanych z leczeniem w poziomie IGF-1 ani w parametrach insulinooporności.
Niektóre wyniki dotyczące lipidów i tolerancji glukozy opisano jako korzystne, a poważne zdarzenia niepożądane nie były szczególnie widoczne w podsumowaniu.
Różnica w utracie masy ciała była jednak umiarkowana, a pojedyncze wczesne pozytywne badanie nie przesądza o ostatecznej skuteczności eksperymentalnego leku.
Materiał źródłowy częściowo opiera się także na abstrakcie i wtórnym omówieniu, a nie na w pełni szczegółowym raporcie wszystkich wyników badania.
Ograniczenia te mają znaczenie przy ocenie siły dostępnych dowodów.
Większe 24-tygodniowe badanie i zakończenie programu rozwojowego
Kolejny etap programu klinicznego obejmował większe, 24-tygodniowe badanie z udziałem około 536 uczestników.
Według podsumowania w materiale źródłowym nie udało się w nim odtworzyć wystarczająco istotnej korzyści w zakresie redukcji masy ciała.
Program rozwoju AOD-9604 w leczeniu otyłości zakończono około 2007 roku [14].
Ten późniejszy wynik istotnie zmienia ogólną interpretację danych.
Stwierdzenie, że AOD-9604 jest skuteczną metodą redukcji masy ciała u ludzi, wyłącznie na podstawie korzystnej różnicy w pierwszym 12-tygodniowym badaniu, byłoby mylące.
Historia badań klinicznych pokazuje raczej, jak duża może być różnica między obiecującymi wynikami zwierzęcymi, wstępnymi rezultatami u ludzi a skutecznością możliwą do odtworzenia w większych próbach.
Bezpieczeństwo i tolerancja AOD-9604: co zbadano?
AOD-9604 opracowywano częściowo w celu sprawdzenia, czy można uzyskać efekty metaboliczne bez wzrostu IGF-1 lub zaburzeń gospodarki glukozowej, które mogą towarzyszyć działaniu pełnej cząsteczki GH.
W kilku badaniach klinicznych oraz przedklinicznych eksperymentach toksykologicznych oceniano te zagadnienia [17,18].
Wyniki są istotne, ale nie stanowią dowodu bezpieczeństwa każdej formulacji, drogi podania, populacji ani czasu ekspozycji.
Wyniki randomizowanych badań klinicznych
Stier, Vos i Kenley podsumowali dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z sześciu randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań kontrolowanych placebo [17].
W analizowanych warunkach autorzy nie odnotowali istotnego wzrostu IGF-1, konsekwentnego pogorszenia regulacji glukozy lub wrażliwości na insulinę ani wykrywalnych przeciwciał przeciwko AOD-9604.
Profile zgłaszanych zdarzeń niepożądanych były na ogół podobne do obserwowanych w grupach placebo.
Wyniki pomagają scharakteryzować krótkoterminowe bezpieczeństwo w kontrolowanych warunkach klinicznych.
Nie potwierdzają jednak bezpieczeństwa samodzielnych wstrzyknięć, produktów pochodzących od niezweryfikowanych dostawców ani wieloletniej, powtarzanej ekspozycji.
Brak zaobserwowania danego zdarzenia w badaniu o ograniczonej liczbie uczestników i określonym czasie trwania nie wyklucza również rzadkich działań niepożądanych.
Toksykologia zwierzęca i farmakokinetyka
Moré i Kenley dokonali przeglądu badań toksykologicznych i metabolicznych, w tym testów genotoksyczności, badań dotyczących chromosomów oraz eksperymentów na szczurach i makakach krabożernych [18].
Opisane testy nie wykazały istotnych sygnałów toksyczności genetycznej ani uszkodzeń narządów w analizowanych warunkach.
W części eksperymentów okresy ekspozycji zwierząt sięgały podobno dziewięciu miesięcy.
Badania farmakokinetyczne na szczurach i świniach obejmowały wchłanianie i rozkład substancji po podaniu doustnym.
Wyniki pomagają opisać eksperymentalne przetwarzanie peptydu przez organizm, ale różnice międzygatunkowe, różnice formulacji i ryzyka zależne od drogi podania ograniczają ich bezpośrednie zastosowanie do ludzi.
Właściwy wniosek jest taki, że niektóre kontrolowane badania wykazały względnie korzystny profil bezpieczeństwa.
Nie oznacza to jednak potwierdzenia bezpieczeństwa długoterminowego, ustalenia zatwierdzonego dawkowania ani wykazania, że wszystkie dostępne komercyjnie preparaty rzeczywiście zawierają deklarowaną substancję.
Fragment ludzkiego hormonu wzrostu 176–191: powiązany, ale odrębny obszar badań
Ludzki hormon wzrostu składa się ze 191 aminokwasów i uczestniczy w regulacji wzrostu oraz metabolizmu [19].
Jego fragment C-końcowy, często określany jako fragment hGH 176–191, był badany pod kątem aktywności biologicznej związanej z lipidami.
AOD-9604 jest zmodyfikowaną pochodną związaną z tym obszarem badań.
Wyników dotyczących niezmodyfikowanego fragmentu nie należy jednak automatycznie przenosić na AOD-9604.
Metabolizm tłuszczów i ograniczenia dowodów mechanistycznych
Region C-końcowy wzbudził zainteresowanie naukowe ze względu na wyniki eksperymentów dotyczących utleniania tłuszczów i metabolizmu tkanki tłuszczowej.
Efekty te są obserwacjami mechanistycznymi.
Nie potwierdzają, że fragment 176–191 lub AOD-9604 zapewnia niezawodną i trwałą redukcję masy ciała u ludzi, szczególnie w świetle późniejszych wyników badań klinicznych AOD-9604.
Nanocząstki zawierające doksorubicynę w komórkach raka piersi
Habibullah i współpracownicy badali formulację łączącą fragment hGH 176–191 z nanocząstkami chitozanu zawierającymi doksorubicynę [19].
W eksperymentach z wykorzystaniem komórek raka piersi MCF-7 połączony system nanocząstek wykazywał większą aktywność cytotoksyczną niż preparat porównawczy opisany w badaniu.
Naukowcy oceniali również właściwości systemu dostarczania substancji, w tym jego stabilność i oddziaływania z celami eksperymentalnymi.
Było to badanie laboratoryjne formulacji służącej do dostarczania leku, a nie dowód, że sam peptyd leczy nowotwory.
Wyniki uzyskane w hodowlach komórek nowotworowych nie pozwalają ustalić odpowiedzi guza, bezpieczeństwa ani korzyści dotyczących przeżycia pacjentów.
Co więcej, eksperyment dotyczył fragmentu hGH 176–191, dlatego nie powinien być przedstawiany jako bezpośredni wynik kliniczny dotyczący AOD-9604.
Dawki eksperymentalne, drogi podania i dlaczego nie stanowią zaleceń stosowania
Materiał źródłowy omawia dawkowanie doustne w badaniach klinicznych, podawanie doustne w eksperymentach zwierzęcych, wstrzyknięcia dostawowe u królików oraz praktyki wstrzyknięć podskórnych opisywane na stronach komercyjnych lub nieformalnych [3–5,7,12,20–22].
Są to różne warunki i nie należy łączyć ich w jeden zalecany schemat podawania.
W opublikowanych badaniach stosowano określone ilości, czasy ekspozycji i formulacje, aby odpowiedzieć na konkretne pytania naukowe.
Przykładowo w badaniu klinicznym dotyczącym otyłości porównywano dawki doustne przez 12 tygodni, podczas gdy w eksperymentach dotyczących kości stosowano dawki dostosowane do masy ciała szczurów.
Protokoły te stanowią opisy badań, a nie zatwierdzone instrukcje samodzielnego stosowania.
Niektóre źródła pozanaukowe promują schematy wstrzyknięć oparte na mikrogramach, określony czas podawania względem posiłków lub aktywności fizycznej oraz wielotygodniowe cykle [20–22].
Dostarczony materiał nie przedstawia kontrolowanych badań klinicznych potwierdzających takie schematy.
W konsekwencji nie istnieje zatwierdzony przez FDA schemat samodzielnego podawania AOD-9604.
Twierdzeń o idealnej częstotliwości wstrzyknięć lub maksymalnej bezpiecznej dawce dobowej nie należy traktować jako zaleceń opartych na dowodach naukowych.
Rozpuszczanie i warunki przechowywania
W źródle omówiono również mieszanie preparatów peptydowych z rozpuszczalnikami do wstrzyknięć oraz przechowywanie w warunkach chłodniczych.
Stabilność, jałowość, zgodność składników i wymagania dotyczące przechowywania zależą jednak od konkretnej formulacji oraz kontroli procesu wytwarzania.
Ogólne stwierdzenia dotyczące przechowywania peptydów nie mogą potwierdzić bezpieczeństwa określonego, niezatwierdzonego preparatu do wstrzyknięć.
Dlatego artykuł nie przedstawia instrukcji rozpuszczania ani wykonywania wstrzyknięć.
Status AOD-9604 według WADA i ograniczenia antydopingowe
Światowa Agencja Antydopingowa (WADA) odnosiła się do AOD-9604 jako substancji bez zatwierdzonego zastosowania terapeutycznego [23].
W materiale źródłowym przytoczono wyjaśnienie WADA, zgodnie z którym AOD-9604 podlega zasadom dotyczącym substancji zabronionych, mającym zastosowanie do niezatwierdzonych środków farmakologicznych.
Ma to znaczenie dla sportowców wyczynowych, ponieważ dostępność substancji w internecie nie przesądza o jej dopuszczalności w świetle przepisów antydopingowych.
Przywołany dokument WADA dotyczy listy substancji zabronionych z 2013 roku.
Sportowcy i osoby z ich otoczenia powinni sprawdzać aktualną listę substancji zabronionych oraz wymagania właściwego organu antydopingowego.
Historycznego stanowiska nie należy traktować jako pełnego opisu wszystkich późniejszych zmian regulacyjnych.
Zatwierdzenie przez FDA i status regulacyjny
AOD-9604 nie uzyskał zatwierdzenia amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (FDA) jako lek na otyłość ani inne schorzenie.
Omówione wcześniej badania kliniczne nie dostarczyły wystarczająco powtarzalnych dowodów skuteczności uzasadniających wskazanie dotyczące redukcji masy ciała.
Dlatego opisy marketingowe sugerujące, że peptyd jest zatwierdzonym lub klinicznie potwierdzonym lekiem wspomagającym kontrolę masy ciała, nie znajdują potwierdzenia w przedstawionych dowodach.
Obecność składnika w katalogu internetowym, reklamie usług wellness lub produkcie oznaczonym jako przeznaczony do badań nie stanowi dowodu zatwierdzenia farmaceutycznego, jakości wytwarzania ani skuteczności klinicznej.
Przepisy różnią się również między krajami, a status prawny konkretnego produktu zależy od większej liczby czynników niż sama nazwa substancji.
Możliwe działania niepożądane i nierozstrzygnięte kwestie bezpieczeństwa
W kontrolowanych badaniach klinicznych podsumowanych w dostarczonych źródłach nie wykazano istotnych zmian związanych z leczeniem w kilku laboratoryjnych markerach powiązanych z działaniem GH [17,18].
Jednocześnie materiał wspomina o dolegliwościach takich jak ból głowy, nudności, wzdęcia i miejscowe podrażnienia w dyskusjach dotyczących ekspozycji na peptyd.
Bez danych o częstości występowania tych zdarzeń w poszczególnych badaniach nie należy przedstawiać ich jako precyzyjnie określonego profilu działań niepożądanych.
Do ważnych nierozstrzygniętych kwestii należą długoterminowa ekspozycja, rzadkie zdarzenia niepożądane, wpływ u osób z wieloma współistniejącymi chorobami oraz bezpieczeństwo preparatów do wstrzyknięć uzyskiwanych poza regulowanymi badaniami klinicznymi.
Korzystne wyniki krótkoterminowe nie odpowiadają na wszystkie te pytania.
Czy istnieje kalkulator dawkowania AOD-9604 oparty na dowodach naukowych?
Nie istnieje zwalidowany klinicznie kalkulator dawkowania AOD-9604 jako zatwierdzonego leku.
Badania przedstawione w źródle wykorzystywały protokoły eksperymentalne, a substancja nie ma wskazania zatwierdzonego przez FDA ani odpowiadającego mu schematu dawkowania.
Kalkulator przeliczający masę ciała lub oczekiwany rezultat na dawkę do samodzielnego podania sugerowałby zatem stopień potwierdzenia klinicznego, którego dostępne dowody nie zapewniają.
Czy AOD-9604 może wpływać na wyniki badań krwi?
W badaniach klinicznych nie odnotowano konsekwentnego wzrostu IGF-1 ani pogorszenia części parametrów związanych z glukozą w analizowanych warunkach [17].
Nie oznacza to jednak, że AOD-9604 nigdy nie może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych.
Enzymy wątrobowe, lipidy, markery glukozy i inne parametry mogą zmieniać się zależnie od chorób współistniejących, projektu badania, równoległych interwencji i indywidualnej biologii organizmu.
Najbardziej uzasadnione stwierdzenie jest takie, że wybrane markery pozostawały względnie stabilne w przytoczonych badaniach.
Dostarczony materiał nie potwierdza szerszego twierdzenia, że AOD-9604 nie wpływa na rutynowe badania krwi.
Dostępność AOD-9604 i kwestie jakości produktu
AOD-9604 jest omawiany i reklamowany przez niektórych dostawców materiałów badawczych oraz przedsiębiorstwa związane z sektorem wellness.
Dostępność komercyjna nie stanowi jednak dowodu dopuszczenia regulacyjnego ani korzyści klinicznych.
Tożsamości, czystości, jałowości i stężenia produktu nie można potwierdzić wyłącznie na podstawie opisu sprzedawcy.
Oznaczenia takie jak „do celów badawczych” nie zmieniają substancji w zatwierdzony lek.
W edukacyjnym artykule naukowym istotne są pytania o charakterystykę chemiczną materiału, dokumentację badań analitycznych oraz prawidłowe przedstawienie jego klasyfikacji regulacyjnej.
Materiał źródłowy nie wskazuje wiarygodnego kanału zakupu ani zwalidowanego protokołu stosowania przez konsumentów.
Jak podawano AOD-9604 w badaniach naukowych?
W programach badawczych analizowano więcej niż jedną drogę podania.
Obejmowały one podawanie doustne w badaniach klinicznych dotyczących redukcji masy ciała i wybranych eksperymentach zwierzęcych, a także metody iniekcyjne w innych warunkach eksperymentalnych [3–5,7,12].
Każda droga podania zmienia zakres zagadnień wymagających oceny, takich jak wchłanianie, ekspozycja, stabilność formulacji i miejscowe oddziaływanie na tkanki.
Metod badawczych nie należy utożsamiać z ustalonymi instrukcjami podawania klinicznego.
Istnienie eksperymentalnego protokołu wstrzyknięć nie dowodzi, że produkt iniekcyjny przeznaczony dla konsumentów jest bezpieczny, skuteczny lub dopuszczony do stosowania medycznego.
AOD-9604 a tirzepatyd w kontroli masy ciała
AOD-9604 i tirzepatyd pojawiają się w części tych samych dyskusji internetowych, ponieważ oba związki są kojarzone z badaniami dotyczącymi masy ciała.
Ich mechanizmy działania i podstawy dowodowe różnią się jednak zasadniczo [24,25].
AOD-9604 opracowano ze zmodyfikowanego fragmentu hormonu wzrostu w celu badania metabolizmu lipidów.
Eksperymenty zwierzęce i wczesne badanie kliniczne wskazywały na korzystne zmiany metaboliczne lub związane z masą ciała, ale większa próba kliniczna nie potwierdziła wystarczającej korzyści w zakresie redukcji masy ciała.
AOD-9604 nie ma wskazania dotyczącego kontroli masy ciała zatwierdzonego przez FDA.
Tirzepatyd jest podwójnym agonistą receptorów glukozozależnego polipeptydu insulinotropowego (GIP) i glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1).
Jego działanie obejmuje zmiany regulacji apetytu, zależnego od glukozy wydzielania insuliny oraz opróżniania żołądka.
Był oceniany w rozbudowanych programach klinicznych i jest składnikiem produktów zatwierdzonych przez FDA do określonych wskazań, w tym cukrzycy typu 2 i przewlekłej kontroli masy ciała.
Należy rozróżniać nazwy handlowe i wskazania, zamiast traktować wszystkie produkty zawierające tirzepatyd jako zamienne.
Do znanych działań niepożądanych tirzepatydu należą objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności i biegunka.
Ryzyko hipoglikemii ma szczególne znaczenie przy jednoczesnym stosowaniu niektórych leków obniżających stężenie glukozy.
AOD-9604 ma znacznie mniejszą i mniej rozstrzygającą bazę dowodów klinicznych.
Dlatego porównania nie powinny sugerować, że oba związki mają równoważną, potwierdzoną skuteczność w redukcji masy ciała.
A co z łączeniem AOD-9604 z tirzepatydem?
Dostarczony materiał nie wskazuje kontrolowanych badań klinicznych potwierdzających, że połączenie tych substancji poprawia wyniki lub jest bezpieczne [24,25].
Różnice w proponowanych mechanizmach działania nie dowodzą, że ich połączenie przynosi korzyści.
Bez bezpośrednich badań twierdzenia o uzupełniających się lub sumujących efektach pozostają spekulacyjne.
AOD-9604 a tesamorelina
Tesamorelina jest syntetycznym analogiem hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH).
Działa na wcześniejszym etapie regulacji hormonalnej, stymulując wydzielanie hormonu wzrostu z przysadki mózgowej, i może zwiększać poziom IGF-1.
Ma wskazanie zatwierdzone przez FDA dotyczące nadmiernej ilości tłuszczu brzusznego u dorosłych z lipodystrofią związaną z HIV, zgodnie z aktualną charakterystyką produktu i kryteriami kwalifikacji [26–28].
AOD-9604 różni się od tesamoreliny, ponieważ pochodzi z fragmentu hormonu wzrostu i został zaprojektowany do badania wpływu na metabolizm tłuszczów bez takiego samego wzorca stymulacji IGF-1.
W przeciwieństwie do tesamoreliny AOD-9604 nie wykazał jednak skuteczności wystarczającej do uzyskania wskazania klinicznego zatwierdzonego przez FDA.
Nie należy przedstawiać tych związków jako zamiennych opcji ogólnej redukcji masy ciała.
Zatwierdzone zastosowanie tesamoreliny jest ściśle określone, a związane z nią ryzyka i wymagania monitorowania wynikają z jej działania endokrynnego.
Brak zatwierdzonego wskazania dla AOD-9604 odzwierciedla odmienną i znacznie słabiej potwierdzoną bazę dowodów klinicznych.
Czy AOD-9604 jest zakazany lub legalny?
Dopuszczenie medyczne, sprzedaż komercyjna i możliwość stosowania w sporcie to odrębne kwestie.
AOD-9604 nie jest zatwierdzony przez FDA do zastosowań terapeutycznych.
Przepisy krajowe dotyczące posiadania, dostarczania, sporządzania preparatów, importu i badań mogą się różnić.
Dlatego nie można zakładać, że produkt oferowany do sprzedaży w jednym kraju jest legalny lub dopuszczony medycznie w innym.
W sporcie wyczynowym substancja podlega ramom regulacyjnym WADA dotyczącym substancji zabronionych [23].
Sportowcy powinni opierać się na aktualnych przepisach antydopingowych, a nie na materiałach promocyjnych lub nieaktualnych podsumowaniach.
Produkt reklamowany jako suplement peptydowy nie jest automatycznie dozwolony w sporcie.
Co potwierdzają badania nad AOD-9604, a co pozostaje niepewne?
AOD-9604 ma rozbudowaną historię badań eksperymentalnych obejmujących metabolizm lipidów, przebudowę tkanki kostnej, badania tkanek stawowych, biomarkery wątrobowe i ocenę bezpieczeństwa.
U otyłych gryzoni naukowcy obserwowali zmiany utleniania tłuszczów i masy ciała.
U szczurów po owariektomii część badań wykazała poprawę parametrów kości korowej i beleczkowej.
U myszy karmionych dietą wysokotłuszczową zmieniały się markery związane z wątrobą w warunkach obejmujących peptyd i aktywność fizyczną [3–10,15,16].
Dowody dotyczące skuteczności redukcji masy ciała u ludzi są bardziej ograniczone i mniej korzystne, niż mogłoby sugerować pojedyncze wczesne badanie.
W 12-tygodniowej próbie klinicznej odnotowano umiarkowaną przewagę nad placebo, ale większe 24-tygodniowe badanie nie potwierdziło przekonującej klinicznie korzyści, a rozwój substancji w kierunku leczenia otyłości zakończono [11–14].
Wyniki dotyczące krótkoterminowej tolerancji są wartościowe, ale nie potwierdzają bezpieczeństwa wszystkich dróg podania ani długotrwałego stosowania [17,18].
Najważniejsze rozróżnienie naukowe dotyczy eksperymentalnej aktywności biologicznej oraz potwierdzonej korzyści klinicznej.
AOD-9604 pozostaje przedmiotem badań, a nie ustaloną metodą leczenia otyłości, osteoporozy, choroby zwyrodnieniowej stawów, stłuszczeniowej choroby wątroby czy nowotworów.
Uwaga edukacyjna: Artykuł podsumowuje dostarczony materiał naukowy i nie stanowi instrukcji pozyskiwania, przygotowywania, wstrzykiwania ani dawkowania AOD-9604. Opisy protokołów badawczych nie są zaleceniami terapeutycznymi.
References
- Stier, H., Vos, E. and Kenley, D., 2013. Safety and Tolerability of the Hexadecapeptide AOD9604 in Humans. Journal of Endocrinology and Metabolism, 3(1-2), pp.7-15. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Tolerability-of-the-Hexadecapeptide-in-Stier-Vos/838ae62b2cacd2b44753ee9d2584546fb9ec9f54
- Libinaki, R.; Gianello, R.; Ogru, E.; Heffernan, M.; Ng, F. . (2000). The use of proteomics to understand the action of the Anti-Obestty Compound AOD9604 in the treatment of obesity. Biochemical Society Transactions, 28(5), A261.4–A261. doi:10.1042/bst028a261c https://pismin.com/10.1042/bst028a261c
- Fawcett, E.E., 2004. The skeletal effects of a growth hormone-derived peptide (AOD9604) in the aged rat model of postmenopausal osteoporosis. https://utoronto.scholaris.ca/items/1ab5818e-ccf6-4a4b-a7cf-c4e0a75f186e
- Rowe, E.J., 2007. Can a growth hormone-derived peptide (AOD9604) prevent bone loss and fragility in a rat model of osteoporosis?. https://utoronto.scholaris.ca/items/9cedc766-f5b6-4459-ba6b-3e67fae4e88a
- Kamikovski; R. Renlund; M.D. Grynpas. (2009). Does the growth hormone-derived peptide AOD9604 have an anabolic effect on bone?. , 44(supp-S2), 0–. doi:10.1016/j.bone.2009.03.047 https://pismin.com/10.1016/j.bone.2009.03.047
- https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Unii-7UP768IP4M
- Kwon, D.R. and Park, G.Y., 2015. Effect of intra-articular injection of AOD9604 with or without hyaluronic acid in rabbit osteoarthritis model. Annals of Clinical & Laboratory Science, 45(4), pp.426-432. http://www.annclinlabsci.org/content/45/4/426.short
- Dehbashi, M., Fathi, M., Attarzadeh Hosseini, S.R. and Mosaferi Ziaaldini, M., 2021. The Effect of Eight Weeks Endurance Training, Somatropin Injection, and Its Lipolytic Fragment (AOD9604) on Cytokeratin-18 and Liver Enzymes of Mice Induced Liver Damage Due to a High-Fat Diet. Internal Medicine Today, 27(4), pp.502-517. https://imtj.gmu.ac.ir/browse.php?a_id=3621&sid=1&slc_lang=en&html=1
- Dehbashi, M., Fathie, M., Hosseini, S.R., & Ziaaldini, M.M. (2021). اثر هشت هفته تمرین استقامتی و تزریق قطعه لیپولیتیک هورمون رشد (AOD9604) بر آنزیمهای کبد و CK18 موشهای سوری القاء شده به کبد چرب غیرالکلی ناشی از رژیم غذایی پر چرب. Link
- Heffernan, M., Summers, R.J., Thorburn, A., Ogru, E., Gianello, R., Jiang, W.J. and Ng, F.M., 2001. The Effects of Human GH and Its Lipolytic Fragment (AOD9604) on Lipid Metabolism Following Chronic Treatment in Obese Mice andβ 3-AR Knock-Out Mice. Endocrinology, 142(12), pp.5182-5189. https://academic.oup.com/endo/article-abstract/142/12/5182/2988749
- https://www.news-medical.net/news/2004/12/16/6878.aspx
- Herd, C., Wittert, G., Caterson, L., Proietto, J., Strauss, B., Prins, J., Stocks, A., Vos, E. and Belyea, C., 2005. The effect of AOD9604 on weight loss in obese adults: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Obesity Research, 13(3), pp.A27-A27. https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpendo.2000.279.3.E501
- Bray, G.A. and Ryan, D.H., 2007. Drug treatment of the overweight patient. Gastroenterology, 132(6), pp.2239-2252. https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085%2807%2900574-4/pdf
- Misra M. Obesity pharmacotherapy: current perspectives and future directions. Curr Cardiol Rev. 2013 Feb 1;9(1):33-54. doi: 10.2174/157340313805076322. PMID: 23092275; PMCID: PMC3584306. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3584306/#
- Heffernan, M., Thorburn, A.W., Fam, B.C., Summers, R.J., Conway-Campbell, B.L., Waters, M., & Ng, F.M. (2001). Increase of fat oxidation and weight loss in obese mice caused by chronic treatment with human growth hormone or a modified C-terminal fragment. International Journal of Obesity, 25, 1442-1449. https://www.semanticscholar.org/paper/Increase-of-fat-oxidation-and-weight-loss-in-obese-Heffernan-Thorburn/fec91f4576f0c0d1795b8cfba5ad8eccb16b1c4b
- Ng, F.M., Sun, J., Sharma, L., Libinaka, R., Jiang, W.J. and Gianello, R., 2000. Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone. Hormone research, 53(6), pp.274-278. https://karger.com/hrp/article-abstract/53/6/274/371690/Metabolic-Studies-of-a-Synthetic-Lipolytic-Domain?redirectedFrom=fulltext
- Stier, H., Vos, E. and Kenley, D., 2013. Safety and Tolerability of the Hexadecapeptide AOD9604 in Humans. Journal of Endocrinology and Metabolism, 3(1-2), pp.7-15. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Tolerability-of-the-Hexadecapeptide-in-Stier-Vos/838ae62b2cacd2b44753ee9d2584546fb9ec9f54
- Moré, M.I., & Kenley, D.L. (2014). Safety and Metabolism of AOD9604, a Novel Nutraceutical Ingredient for Improved Metabolic Health. Journal of Endocrinology and Metabolism, 4, 64-77. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Metabolism-of-AOD9604%2C-a-Novel-for-Mor%C3%A9-Kenley/3dfd33b87b7a620653288e23e2a1afe5b3bdaab3
- Habibullah MM, Mohan S, Syed NK, Makeen HA, Jamal QMS, Alothaid H, Bantun F, Alhazmi A, Hakamy A, Kaabi YA, Samlan G, Lohani M, Thangavel N, Al-Kasim MA. Human Growth Hormone Fragment 176-191 Peptide Enhances the Toxicity of Doxorubicin-Loaded Chitosan Nanoparticles Against MCF-7 Breast Cancer Cells. Drug Des Devel Ther. 2022 Jun 27;16:1963-1974. doi: 10.2147/DDDT.S367586. PMID: 35783198; PMCID: PMC9249349. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9249349/
- https://www.fortexpharma.com/hgh-fragment
- https://www.indiamart.com/proddetail/anabolic-monster-hgh-fragment-176-191-25318524288.html
- https://muscleandbrawn.com/peptides/hgh-frag/
- https://www.wada-ama.org/en/news/wada-statement-substance-aod-9604
- https://resources.mobilecarehealth.com/tirzepatide-and-aod9604/
- https://www.rejuvcryo.com/the-science/2023/9/23/comprehensive-review-of-weight-loss-medications-ozempic-semaglutide-tirzepatide-mounjaro-wegovy-and-aod-9604-peptide
- https://chicagoarthritis.com/peptides-for-weight-loss-explained-glp-1-cjc-1295-aod-9604-more/
- https://wittmerrejuvenationclinic.com/top-peptides-for-weight-loss/?srsltid=AfmBOoqZfOnVChqys6MfjceLDrrqoQWimZt5cVevh7EFJ9pbtTKu8-qj
- https://coloradomedicalsolutions.com/denver-aod-9604-peptide-therapy-alternatives/