Peptidet AOD-9604: struktur, fedtstofmetabolisme, kliniske undersøgelser og begrænsninger i det videnskabelige bevisgrundlag

AOD-9604 er et syntetisk peptid udviklet på basis af den C-terminale region af humant væksthormon (hGH). Forskere har designet dette modificerede fragment for at undersøge, om virkningen af væksthormon på lipidmetabolismen kan adskilles fra dets bredere virkning forbundet med vækst hos dyr [1]. I eksperimentelle modeller blev forbindelsen forbundet med øget nedbrydning af det indsamlede fedt, dvs. lipolyse, samt en reduktion i dannelsen og opbevaringen af fedt, kendt som lipogenese [2]. Disse observationer blev grundlaget for undersøgelser af AOD-9604 som en potentiel substans til brug i vægtkontrol. Aktiviteten i laboratoriet betyder dog ikke bekræftet klinisk effekt.

Interessen for dette område skyldtes undersøgelser, der antydede, at bestemte aminosyresekvenser er ansvarlige for en del af hormonet's effekt på fedtstofskiftet. Forskere modificerede strukturen af fragmentet for at undersøge, om det kunne bevares eller øges i sin metabolske aktivitet. Næste undersøgelser omfattede ikke kun fedme, men også knogletæthed, ændringer i ledbåndet samt metabolske markører relateret til leveren [3–5]. Resultaterne fra disse områder bør fortolkes separat. De fleste data om knogler og led stammer fra dyremodeller, mens programmet med undersøgelser af fedttab hos mennesker har givet usikker resultater.

Hvad er AOD-9604? Kemisk struktur og forskningsgrundlag

AOD-9604 er et laboratorium fremstillet peptid, der stammer fra et kort region af det humane væksthormon, som består af 191 aminosyrer. Dens udvikling byggede på hypotesen om, at et modificeret fragment kan påvirke fedtstofskiftet uden at genskabe alle de endokrine effekter af det fulde hormontilskud.

Begrebet „modificeret” er her afgørende betydning. AOD-9604 og den ikke-modificerede del af hGH bør ikke automatisk betragtes som kemisk eller biologisk identiske stoffer.

Strukturel karakteristika af peptidet

Som andre peptider består AOD-9604 af aminosyrerestene forbundet med peptidbindinger, også kaldet amidbindinger. Peptidstrukturen udgør grundlaget for molekylets struktur, mens de kemiske grupper, der er knyttet til de enkelte restene, påvirker molekylets ladning, form, stabilitet og interaktion med det biologiske miljø [6]. Disse egenskaber hjælper med at bestemme forbindelsens adfærd under eksperimentelle betingelser.

De resterende aminosyrer indeholder forskellige funktionelle grupper, herunder aminosyre-, karboksyl- og, afhængigt af aminosyrernes type, grupper med en hydroksylgruppe. Disse kan deltage i dannelsen af vandbindinger og andre molekylære interaktioner.

Selvom disse grupper er til stede, gør deres eksistens det ikke muligt at identificere en specifik receptor eller bevise, at peptidet selektivt aktiverer fedtstofskiftet. Påstandene om virkningsmekanismen kræver eksperimentelle resultater, og ikke kun antagelser baseret på strukturen.

AOD-9604 i undersøgelser af knoglesundhed og osteoporose

Selvom AOD-9604 primært blev undersøgt i forbindelse med vægtkontrol, analyserede forskerne også dets indvirkning på knoglevævet.

I flere undersøgelser blev rotter anvendt efter ovarieektomi (OVX), hvilket er den kirurgiske fjernelse af æggestokkene. Denne procedure medfører ændringer forbundet med østrogenmangel, der minder om visse aspekter af tab af knoglemasse efter overgangsalderen.

Disse modeller hjælper med at undersøge benforandringer, men de gengiver ikke fuldstændigt osteoporose hos mennesker.

Fawcett-undersøgelsen fra 2004

Fawcett undersøgte AOD-9604 hos ældre hunnmus efter ovarieektomi i 12 uger [3].

Sammenlignet med dyr, der ikke fik det undersøgte peptid, viste det eksperimentelle hold større mineraltæthed i knoglerne i lårene og rygsøjlen.

De tydeligste ændringer blev observeret i den rodkødige del af knoglen, dvs. den tætte yderste lag, som i betydelig grad er ansvarlig for skjelettets styrke. Mekaniske målinger antydede en større modstandsdygtighed fra denne del af knoglen over for kræfter forbundet med brud.

Reaktionen fra knoglen i underkæben, der danner en porøs indre struktur, var mindre tydelig.

Yderligere observationer vanskeliggjorde fortolkningen af resultaterne: Kombinationen af AOD-9604 med østrogen syntes at reducere nogle af de ændringer, der blev observeret ved brug af peptidet alene.

Dette resultat rejser spørgsmål om interaktionen mellem østrogen-signaler og de undersøgte mekanismer. Det giver imidlertid ikke mulighed for at fastslå, hvordan en lignende interaktion ville foregå hos mennesker.

Orale indgift i Rowe-studiet fra 2007

Rowe undersøgte også mus efter ovarieektomi ved at give AOD-9604 oralt i mængder på 0,25 og 0,5 mg/kg kropsvægt dagligt i 12 uger [4].

I begge eksperimentelle grupper blev der observeret tegn på beskyttelse mod forringelse af de korneale knogles egenskaber, herunder ændringer i styrkeparametre og modstandsdygtighed over for brud.

For nogle parametre vedrørende beleczkovæv var den mindre eksperimentelle mængde af peptidet forbundet med en mere mærkbar reaktion end den større mængde.

Den ulineære karakter af denne sammenhæng er en vigtig videnskabelig observation. Den viser, at en stigning i mængden af stoffet ikke nødvendigvis skal føre til en proportionalt stærkere biologisk effekt.

Da de undersøgte mængder blev anvendt på rotter under kontrollerede forhold, må de ikke overføres til doseringsanbefalinger for mennesker.

Den orale indgivelsesvej var en del af et eksperimentelt projekt og ikke et bevis for effektiviteten af oral osteoporoterapibehandling.

Kamikovskis, Renlunds og Grynpas' undersøgelse fra 2009

I et senere eksperiment fik ændringer, der ligner osteoporose, udvikle sig i 12 uger efter ovariektomi-operationen, før indgift af AOD-9604 blev påbegyndt [5].

Herefter fik musserne én af tre eksperimentelle daglige mængder: 0,01, 0,03 eller 0,25 mg/kg i de følgende 12 uger.

Forskere vurderede kødets og benets struktur og mekaniske egenskaber.

I de undersøgte grupper blev der observeret tal, der var i overensstemmelse med øget knogletillæg og en reduktion i knogletab.

Tykkelsen af den korale knogle og dens mekaniske styrke forbedredes, mens målingerne af den belecziske knogle antydede en større mængde knoglevæv og en mere optimal strukturel organisation.

Testene viste også ændringer i stivhed, modstandsdygtighed over for brud og styrke mod påvirkning fra kræfter.

Disse observationer var ikke ledsaget af en signifikant stigning i det cirkulerende insulinlignende væksthormon 1 (IGF-1), et hormon forbundet med mange systemiske effekter af det fulde væksthormonmolekyle.

Samlet set giver forsøg med rotter grundlag for at undersøge virkningen af AOD-9604 på knoglevævet uafhængigt af den konventionelle GH-signaleringsmekanisme.

De bekræfter dog ikke, at AOD-9604 forebygger brud, afhjælper osteoporose eller øger knogletætheden hos kvinder efter overgangsalderen.

AOD-9604 er en gigtisk sygdom i leddene: beviser fra undersøgelser på rotter

Kwon og Park undersøgte AOD-9604 i en rottemodel for slidgigt i 2015 [7].

Forskere gav peptidet til bevægelseshæmmede led og analyserede resultaterne både med AOD-9604 alene og i kombination med hyaluronsyre (HA), et stof også anvendt i studier af led.

Ledskummet blev vurderet på baggrund af synlige ændringer og mikroskopiske undersøgelser.

Der blev observeret bedre resultater for knoglerne hos dyr, der fik AOD-9604, end i nogle sammenlignende grupper.

Kombinationen med HA syntes at fremkalde en stærkere reaktion end AOD-9604 alene.

Forskere beskrev også en forbedring af parametre relateret til genopretning til normal funktion, herunder en reduktion af svimmelhed.

Til præcis udførelse af eksperimentelle injektioner blev ultralydskontrollen anvendt.

Resultaterne vedrører en model af kanin og bekræfter ikke nogen klinisk forbedring hos personer med slidgigt.

Effekterne observeret for forbindelsen kan heller ikke kun tilskrives AOD-9604, da hyaluronsyre var den ekstra aktive ingrediens.

Studiet begrunder en yderligere analyse af responsen fra ledbindingsvæv, men det giver ikke mulighed for at anerkende peptidet som en fastlagt ikke-kirurgisk metode til behandling af slidgigt.

Leverundersøgelser: AOD-9604, fysisk aktivitet og diætmodeller med højt fedtindhold

Dehbashi og samarbejdspartnere offentliggjorde undersøgelser med mus, der blev fodret med en højt fedtindholdsadfærd, der blev brugt til at analysere metaboliske forstyrrelser og ændringer, der ligner fedmehepatitis [8,9].

AOD-9604 blev sammenlignet med konditionstræning, fuld koncentration af væksthormon i et af forsøgene og kontrolforhold uden intervention.

De vigtigste målinger omfattede alaninaminotransferase (ALT), et enzym relateret til leverfunktionen, og cytokeratin 18 (CK18), et markørstof undersøgt i forbindelse med skade på hepatocytter.

Sammenligning med konditionstræning og somatropin

I et af otte ugers forsøg blev mus inddelt i en kontrolgruppe, en styrketræningsgruppe, en gruppe, der kombinerer træning med AOD-9604, og en gruppe, der fik somatropin [8].

Forskere beskrev positive ændringer i mængden af fedtvæv og parametre relateret til ALT under eksperimentelle forhold, der omfattede AOD-9604.

Der blev også observeret en anden responsprofil i forbindelse med insulin sammenlignet med anvendelse af den fulde GH-molekyle.

Det næste emne for analysen var CK18.

Ifølge kilden AOD-9604 førte det ikke til den stigning i CK18, som blev observeret i den sammenlignende gruppe, der fik GH, mens kombinationen af peptidet og fysisk aktivitet var forbundet med fordelagtige metaboliske resultater.

Et uændret niveau af biomarkøren betyder dog ikke, at stoffet ikke kan skade leveren.

På samme måde bekræfter en reduktion i ALT -niveauet ikke i sig selv forebyggelsen af leverlidelser.

AOD-9604 med og uden fysisk aktivitet

I et tilknyttet otteugens-forsøg blev effekten af konditionstræning og AOD-9604 separat undersøgt hos mus, der blev fodret med en højt fedtindholdsadfærd [9].

Fire grupper blev sammenlignet: kontrolgruppen, selve træningen, træning med peptidet og peptidet alene uden træning.

Ifølge de beskrevne resultater faldt niveauet ALT i grupper, der blev underkastet intervention eller fysisk aktivitet.

Selv træningen fremkaldte den største reduktion i CK18, mens AOD-9604 uden træning havde en mere begrænset effekt på dette markør.

Forskere beskrev også en forbedring af parametre relateret til insulinfølsomhed i den gruppe, der kombinerede motion og peptidet.

Observationer tyder på, at fysisk aktivitet kunne have bidraget væsentligt til de opnåede resultater, hvilket gør det vanskeligt at tilskrive den samlede effekt udelukkende til peptidet.

Generelt er undersøgelserne af leveren prækliniske i naturen.

De beviser ikke, at AOD-9604 helbreder fedttrug sygdom i leveren forbundet med metaboliske dysfunktioner, forhindrer skade på leveren eller er en mere sikker erstatning for godkendte behandlingsmetoder til mennesker.

AOD-9604 i undersøgelser af fedme og vægttab: dyreforsøg og kliniske data

Vægtkontrol var hovedmålet med udviklingen af AOD-9604.

Historien om undersøgelserne omfatter celleeksperimenter, modeller for fedme hos dyr samt randomiserede kliniske undersøgelser hos mennesker.

Bevismaterialet bør vurderes samlet, da de opmuntrende resultater fra tidligere undersøgelser ikke konsekvent er blevet gentaget i større kliniske forsøg.

Lipidmetabolisme og β3-adrenerge receptor

Heffernan og hans samarbejdspartnere undersøgte peptidet hos overvægtige mus, herunder dyr uden β3-adrenergisk receptor (β3-AR) [10].

I den 14-dages forsøgsperiode var AOD-9604 forbundet med mindre vægtstigning og ændringer i fedtmetabolismen hos dyr med et bevaret receptornetværk.

Manglen på et varigt respons på kropsvægt hos mus med det udskilte β3-AR-receptor-gen antydede, at signalvejen forbundet med dette receptor var afgørende for den observerede effekt.

Nogle kortvarige reaktioner på fedtforbrænding fortsatte dog også i modellen uden receptoren.

Dette viste, at peptids biologiske aktivitet ikke kan forklares udelukkende af én eneste rute.

Forskere vurderede også markører relateret til glukose og IGF-1 for at fastslå, om det modificerede fragment fungerer anderledes end det fulde GH-molekyle.

I et separat proteomisk studie analyserede Libinaki og samarbejdspartnere ændringer i proteinekspressionsprofilerne i forbindelse med eksponering for AOD-9604 [2].

Sådanne resultater kan hjælpe med at formulere hypoteser om energimetabolisme, men ændringerne i proteinekspressionen i sig selv bekræfter ikke en klinisk relevant reduktion i kropsvægt.

Yderligere undersøgelser hos fede mus og rotter

Heffernan og hans kolleger sammenlignede også det fulde hGH-molekyle med et modificeret C-terminalt fragment hos fede mus [15].

Begge stoffer var forbundet med ændringer i fedtforbrændingen og vægtparametre, mens et segment viste en anderledes profil i nogle af målingerne af glukosemetabolismen.

Sammenligningen bidrog til at opstå hypotesen om, at lipidrelateret aktivitet kan undersøges uden at genskabe alle effekterne af GH.

Ng og samarbejdspartnere evaluerte oral AOD-9604 hos overvægtige Zucker-rotter i 19 dage [16].

Dyrene, der fik peptidet, fik mindre vægtstigning end de ikke-behandlede sammenligningsdyr.

Ifølge kilden blev der ikke observeret nogen sammenlignelig forværring af insulinfølsomhedsparametrene.

Dette gav yderligere dyreforsøg på metabolisk aktivitet efter oral administration, men bekræftede ikke den orale effekt hos mennesker.

En tidlig 12-ugers klinisk undersøgelse hos mennesker

En af de mest omtalte kliniske undersøgelser omfattede omkring 300 voksne med fedme i en randomiseret, dobbeltblindet, placebo-kontrolleret forsøg [11–13].

De deltagende fik forskellige orale doser af AOD-9604, fra 1 til 30 mg dagligt, eller placebo i 12 uger.

Disse mængder beskriver klinisk undersøgelsesprotokollen og udgør ikke anbefalinger vedrørende anvendelse.

Ifølge de resultater, der blev fremlagt, tabte gruppen, der fik 1 mg dagligt, i gennemsnit omkring 2,6 kg, sammenlignet med 0,8 kg i placebogruppen.

Forskellene skabte interesse, da der ikke blev observeret nogen signifikante behandlingsrelaterede ændringer i IGF-1-niveauet eller i insulinkompetenceniveauet i undersøgelsen.

Nogle resultater vedrørende lipider og glukostolerans blev beskrevet som positive, og alvorlige bivirkninger var ikke særligt synlige i sammenfatningen.

Forskellen i vægttab var imidlertid moderat, og en enkelt tidlig positiv undersøgelse kan ikke udløse en endelig vurdering af den eksperimentelle lægemidlets effektivitet.

Kildematerialet bygger delvist også på en abstraktion og en sekundær beskrivelse, i stedet for på en fuldstændig detaljeret rapport om alle undersøgelsesresultater.

Disse begrænsninger er vigtige ved vurderingen af styrken af de foreliggende beviser.

Større 24-ugers undersøgelse og afslutning af udviklingsprogrammet

Det næste trin i det kliniske program omfattede et større 24-ugers studie med omkring 536 deltagere.

Ifølge sammenfatningen i det kildemateriale, lykkedes det ikke at gengive den tilstrækkelige væsentlige fordel i form af reduktion af kropsvægt.

Programmet for udvikling af AOD-9604 til behandling af fedme blev afsluttet omkring 2007 [14].

Denne senere resultater ændrer i høj grad den generelle fortolkning af dataene.

At konkludere, at AOD-9604 er en effektiv metode til at reducere kropsvægt hos mennesker, udelukkende på grundlag af den positive forskel i det første 12-ugers studie, ville være misvisende.

Historien om kliniske undersøgelser viser snarere, hvor stor forskel der kan være mellem lovende dyreforsøg, indledende resultater hos mennesker og den effekt, der kan reproduceres i større forsøg.

Sikkerhed og tolerance AOD-9604: hvad er undersøgt?

AOD-9604 blev udviklet delvist for at undersøge, om der kunne opnås metaboliske effekter uden IGF-1-stigning eller forstyrrelser i glukosreguleringen, som kan være forbundet med fuldstørrelsesformen af GH.

Disse aspekter blev vurderet i flere kliniske og prækliniske toksikologiske forsøg [17,18].

Resultaterne er vigtige, men de er ikke et bevis for sikkerheden ved enhver formulering, indgivelsesvej, population eller eksponeringsperiode.

Resultaterne fra randomiserede kliniske undersøgelser

Stier, Vos og Kenley sammenlignede sikkerhedsdata fra seks randomiserede, dobbeltblindede placebokontrollerede undersøgelser [17].

I de undersøgte betingelser noterede forfatterne ingen signifikant stigning i IGF-1, nogen konsekvent forværring af glukosereguleringen eller insulinfølsomhed, eller påviselige antistoffer mod AOD-9604.

Profilet af rapporterede bivirkninger var generelt det samme som det, der blev observeret i placebo-grupperne.

Resultaterne hjælper med at karakterisere den kortsigtede sikkerhed under kontrollerede kliniske forhold.

De bekræfter dog ikke sikkerheden ved selvhærdende injektioner, produkter fra uafprøvede leverandører eller langvarig, gentagen eksponering.

Fraværet af observationer af et givet fænomen i et undersøgelse med et begrænset antal deltagere og en bestemt varighed udelukker heller ikke sjældne bivirkninger.

Dyresygevidenskab og farmakokinetik

Moré og Kenley gennemgik toksikologiske og metaboliske undersøgelser, herunder genotoksicitetsprøver, kromosomundersøgelser samt forsøg med rotter og krokodilleædere [18].

De beskrevne test viste ingen signifikante signaler om genetisk toksicitet eller organsskader under de undersøgte betingelser.

I nogle af forsøgene nåede dyrenes eksponeringsperioder tilsyneladende op på ni måneder.

Farmakokinetiske undersøgelser på rotter og svin omfattede absorption og nedbrydning af stoffet efter oral administration.

Resultaterne hjælper med at beskrive den eksperimentelle behandling af peptidet i kroppen, men de interspeciesforskelle, formuleringerne og risiciene afhængigt af indgivelsesvej begrænser deres direkte anvendelighed til mennesker.

Det rigtige budskab er, at nogle kontrollerede undersøgelser har vist en forholdsvis gunstig sikkerhedsprofil.

Det betyder dog ikke bekræftelse af den langsigtede sikkerhed, fastslåelse af en godkendt dosis eller påvisning af, at alle kommercielt tilgængelige præparater faktisk indeholder den deklarerede substans.

Fragment af det menneskelige væksthormon 176–191: et relateret, men separat forskningsområde

Menneskelig væksthormon består af 191 aminosyrer og er involveret i reguleringen af vækst og metabolisme [19].

Detnes C-terminus, ofte kaldet hGH-segmentet 176–191, blev undersøgt med hensyn til lipidrelateret biologisk aktivitet.

AOD-9604 er en modificeret variant af dette forskningsområde.

Resultaterne vedrørende det uændrede fragment bør dog ikke automatisk overføres til AOD-9604.

Fedtmetabolisme og begrundelser for mekanistiske hypoteser

Region C-endorphin har tiltrukket sig videnskabelig interesse på grund af resultaterne af forsøg vedrørende fedtforbrænding og fedtstofskiftet.

Disse effekter er mekanistiske observationer.

De bekræfter ikke, at segmentet 176–191 eller AOD-9604 sikrer pålidelig og varig vægttab hos mennesker, især i lyset af senere resultater fra kliniske studier med AOD-9604.

Nanopartikler, der indeholder doksorubicin, i celler fra brystkræft

Habibullah og samarbejdspartnere undersøgte en formulering, der kombinerer fragmentet hGH 176–191 med nanokomplekser af chitosan, der indeholder doksorubicin [19].

I forsøg med MCF-7-brystkræftceller viste det kombinerede nanostrukturerede system en højere cytotoksisk aktivitet end det sammenlignelige preparat beskrevet i undersøgelsen.

Forskere vurderede også systemets egenskaber ved levering af substanser, herunder dets stabilitet og sammenhængen med de eksperimentelle mål.

Det var et laboratorieundersøgelse af en formulering til at give medicinen, og ikke bevis på, at peptidet alene helbreder kræft.

Resultaterne fra forsøg med tumorceller gør det ikke muligt at fastslå responsen på tumoren, sikkerheden eller fordelene for patienternes overlevelse.

Desuden vedrørte eksperimentet et fragment af hGH 176–191, og det bør derfor ikke fremstilles som et direkte klinisk resultat vedrørende AOD-9604.

Prøvedoser, indgivelsesvej og hvorfor de ikke udgør anvendelsesretningslinjer

Det kildemateriale, der beskæftiger sig med oral dosering i kliniske studier, oral administration i dyreforsøg, depotindsprøjtning hos rotter samt metoder til subkutan administration, findes på kommercielle eller uformelle hjemmesider [3–5,7,12,20–22].

Det drejer sig om forskellige forhold, og de bør ikke kombineres i et fælles anbefalet administrationsskema.

I de offentliggjorte undersøgelser blev bestemte mængder, eksponeringsperioder og formuleringer anvendt for at besvare specifikke videnskabelige spørgsmål.

For eksempel blev der i et klinisk studie vedrørende fedme sammenlignet orale doser over 12 uger, mens forsøg vedrørende knogler anvendte doser tilpasset musens legemsvægt.

Disse protokoller er beskrivelser af undersøgelser og ikke godkendte instruktioner til selvstændig brug.

Nogle ikke-videnskabelige kilder promoverer injektionsskemaer baseret på mikrogrammer, en bestemt tidspunkt for indgivelse i forhold til måltider eller fysisk aktivitet samt flere ugers cyklusser [20–22].

Den leverede materiale indeholder ikke kontrollerede kliniske undersøgelser, der bekræfter sådanne behandlingsplaner.

Som følge heraf findes der ikke nogen godkendt FDA-regime for selvstændig administration af AOD-9604.

Påstande om den ideelle hyppighed af injektioner eller den maksimale sikre daglige dosis bør ikke betragtes som anbefalinger baseret på videnskabelige beviser.

Fremstilling og opbevaring

I kilden blev der også behandlet blanding af peptidpræparater med opløsningsmidler til injektion og opbevaring under kølige forhold.

Stabilitet, jævnhed, komponenternes sammensætning og opbevaringskravene afhænger dog af den specifikke formulering og kontrol af produktionsprocessen.

Generelle erklæringer om opbevaring af peptider kan ikke bekræfte sikkerheden af en specificeret, ikke-godkendt injektionsvæske.

Derfor indeholder artiklen ingen instruktioner om opløsning eller injektioner.

Status AOD-9604 ifølge WADA og antidopingbegrænsninger

Den Internationale Anti-Dopingagentur (WADA) omtalte AOD-9604 som et stof uden godkendt terapeutisk anvendelse [23].

I det kildemateriale er der nævnt en forklaring fra WADA, ifølge hvilken AOD-9604 er underlagt de regler om forbudte stoffer, der gælder for ikke-godkendte farmaceutiske midler.

Det er vigtigt for professionelle sportsudøvere, fordi tilgængeligheden af stoffet på internettet ikke afgør, om det er tilladt i henhold til antidopingreglerne.

Det pågældende WADA-dokument vedrører listen over forbudte stoffer fra 2013.

Idrætsudøvere og personer i deres omgangskreds bør kontrollere den aktuelle liste over forbudte stoffer samt kravene fra den relevante antidopingmyndighed.

Den historiske situation bør ikke betragtes som en fuldstændig beskrivelse af alle senere reguleringsændringer.

Godkendelse af FDA og reguleringsstatus

AOD-9604 fik ikke godkendelse fra den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) som lægemiddel mod fedme eller andre sygdomme.

De tidligere kliniske undersøgelser leverede ikke tilstrækkeligt gentagne beviser for effektivitet, der kunne begrunde en indikation vedrørende vægttab.

Derfor findes der ingen bekræftelse i de fremlagte beviser på de marketingbeskrivelser, der antyder, at peptidet er en godkendt eller klinisk bekræftet medicin til at hjælpe med at kontrollere kropsvægten.

Tilstedeværelsen af et stof i en internetkatalog, reklame for wellnessydelser eller et produkt, der er mærket som beregnet til undersøgelser, udgør ikke bevis for lægemiddelgodkendelse, produktionskvalitet eller klinisk effektivitet.

Reglerne varierer også fra land til land, og den juridiske status for et bestemt produkt afhænger af flere faktorer end blot stoffets navn.

Mulige bivirkninger og uafklarede sikkerhedsspørgsmål

I kontrollerede kliniske studier, som er opsummeret i de leverede kilder, blev der ikke observeret signifikante behandlingsrelaterede ændringer i flere laboratoriemarkører forbundet med GH-virkningen [17,18].

Samtidig nævner materialet smerter som hovedpine, kvalme, oppustethed og lokal irritation i diskussionerne om eksponering for peptider.

Uden data om hyppigheden af disse hændelser i de enkelte undersøgelser må de ikke fremstilles som en præcist defineret profil af bivirkninger.

Nødvendige uafklarede spørgsmål omfatter langvarig eksponering, sjældne bivirkninger, virkningen på personer med flere samtidige sygdomme samt sikkerheden ved injektionsvæsker fremstillet uden for regulerede kliniske undersøgelser.

Kortsigtede positive resultater besvarer ikke alle disse spørgsmål.

Findes der en doseringskalkulator til AOD-9604 baseret på videnskabelige beviser?

Der findes ingen klinisk valideret doseringskalibrator for AOD-9604 som en godkendt medicin.

Forskningen i kilden anvendte eksperimentelle protokoller, og stoffet har hverken en godkendt FDA-godkendelse eller et tilsvarende doseringsregime.

En beregner til at beregne kropsvægt eller det forventede resultat pr. dosis til selvindgivning ville derfor antyde en klinisk bekræftelsesgrad, som de tilgængelige beviser ikke sikrer.

Kan AOD-9604 påvirke blodprøveresultaterne?

I kliniske studier blev der ikke observeret nogen konsekvent stigning i IGF-1 eller nogen forringelse af nogle af glykærmålene under de undersøgte betingelser [17].

Det betyder dog ikke, at AOD-9604 aldrig kan påvirke resultaterne af laboratorieundersøgelser.

Leverenzymer, lipider, glukomarkører og andre parametre kan ændre sig afhængigt af samtidige sygdomme, undersøgelsesprojektet, sideløbende interventioner og den individuelle organismebiologi.

Den mest begrundede konklusion er, at de valgte markører forbliver relativt stabile i de nævnte undersøgelser.

Den leverede dokumentation bekræfter ikke den bredere påstand om, at AOD-9604 ikke påvirker rutinemæssige blodprøver.

Tilgængelighed af AOD-9604 og produktkvalitet

AOD-9604 bliver omtalt og markedsført af nogle forskningsleverandører samt virksomheder relateret til wellness-sektoren.

Den kommercielle tilgængelighed er imidlertid ikke bevis for reguleringsgodkendelse eller kliniske fordele.

Identitet, renhed, urenhed og produktets koncentration kan ikke bekræftes udelukkende på baggrund af beskrivelsen fra sælgeren.

Oplysninger som „til forskningsformål” ændrer ikke stoffet til et godkendt lægemiddel.

I den videnskabelige uddannelsesmæssige artikel er det vigtigt med spørgsmål om kemisk karakteristika for materialet, dokumentation for analytiske undersøgelser og en korrekt præsentation af dets reguleringsklassifikation.

Kildematerialet giver ingen oplysninger om en troværdig køberkanal eller en valideret procedure for forbrugeranvendelse.

Hvordan blev AOD-9604 anvendt i videnskabelige undersøgelser?

I forskningsprogrammerne blev der analyseret mere end én indgivelsesvej.

De omfattede oral administration i kliniske studier vedrørende vægttab og udvalgte dyreforsøg samt injektionsmetoder under andre forsøgsforhold [3–5,7,12].

Hver indgivelsesvej ændrer omfanget af emner, der kræver vurdering, såsom absorption, eksponering, formuleringens stabilitet og lokal påvirkning på væv.

Forskningsmetoder bør ikke sammenlignes med fastlagte kliniske indikationer.

Forekomsten af et eksperimentelt injektionsprotokoll beviser ikke, at et injektionsprodukt beregnet til forbrugerne er sikkert, effektivt eller godkendt til medicinsk brug.

AOD-9604 og tirzepatid til kontrol af kropsvægt

AOD-9604 og tirzepatid optræder i nogle af de samme online diskussioner, da begge forbindelser er forbundet med undersøgelser vedrørende vægt.

Deres virkemåder og bevisgrundlag er dog i det væsentlige forskellige [24,25].

AOD-9604 er udviklet ud fra et modificeret fragment af væksthormonet med henblik på at undersøge lipidmetabolismen.

Dyreforsøg og tidlig klinisk undersøgelse viste positive metaboliske eller fedmerelaterede ændringer, men et større klinisk forsøg bekræftede ikke tilstrækkelige fordele i form af vægttab.

AOD-9604 har ingen anvisning om kontrol af kropsvægt, der er godkendt af FDA.

Tirzepatid er en dobbeltagonist for glukoseafhængige polypeptider af insulinotropisk type (GIP) og glukagonlignende peptid 1 (GLP-1).

Dens virkning omfatter ændringer i reguleringen af appetitten, som afhænger af glukoseniveauet, og af frigivelsen af insulin samt af mavenes tomhed.

Det er blevet evalueret i omfattende kliniske programmer og indgår i lægemidler, der er godkendt af FDA til bestemte indikationer, herunder type 2-diabetes og ved vedvarende vægtkontrol.

Det er nødvendigt at skelne mellem handelsnavne og betegnelser, i stedet for at betragte alle produkter, der indeholder tirzahaptid, som substitutter.

Kendte bivirkninger ved tirzepatid omfatter mave-tarmproblemer som kvalme og opkastning.

Risikoen for hypoglykæmi er særlig vigtig ved samtidig brug af visse lægemidler, der sænker blodsukkerniveauet.

AOD-9604 har et betydeligt mindre og mindre afgørende datagrundlag for kliniske forsøg.

Derfor bør sammenligninger ikke antyde, at begge forbindelser har samme, bekræftet effektivitet i vægttab.

Og hvad med kombinationen af AOD-9604 og tirzepatid?

Den leverede dokumentation viser ikke kontrollerede kliniske undersøgelser, der bekræfter, at kombinationen af disse stoffer forbedrer resultaterne eller er sikker [24,25].

Forskellene i de foreslåede virkemidler vidner ikke om, at kombinationen af dem giver fordele.

Uden direkte undersøgelser forbliver påstandene om komplementære eller summerende effekter kun spekulative.

AOD-9604 og tesamorelina

Tesamorelina er en syntetisk analog af hormonet som frigiver væksthormon (GHRH).

Det virker på et tidligere stadium af hormonreguleringen ved at stimulere udskillelsen af væksthormon fra hypofysen og kan øge niveauet af IGF-1.

Det har en indikation godkendt af FDA vedrørende overskydende mængde mavefedt hos voksne med lipodystrofi forbundet med HIV, i overensstemmelse med den aktuelle produktbeskrivelse og kvalifikationskriterierne [26–28].

AOD-9604 adskiller sig fra tesamorelin, da det stammer fra et fragment af væksthormonet og er designet til at undersøge effekten på fedtmetabolismen uden den samme stimulering af IGF-1.

I modsætning til tesamorelin AOD-9604 viste det dog ikke den effekt, der er nødvendig for at opnå en klinisk indikation godkendt af FDA.

Disse forbindelser bør ikke fremstilles som alternativer til generel vægttab.

Den godkendte anvendelse af tesamorelin er strengt specificeret, og de dermed forbundne risici og monitoreringskrav skyldes dens endokrine virkning.

Manglen på en godkendt indikation for AOD-9604 afspejler et andet og betydeligt svagere underbyggende videnskabeligt bevisgrundlag.

Er AOD-9604 forbudt eller lovligt?

Medicinsk godkendelse, kommerciel salg og mulighed for brug i sport er separate emner.

AOD-9604 er ikke godkendt af FDA til terapeutiske formål.

Landespecifikke regler om besiddelse, levering, fremstilling af præparater, import og undersøgelser kan variere.

Derfor kan man ikke antage, at et produkt, der tilbydes til salg i et land, er lovligt eller medicinsk godkendt i et andet.

I konkurrenceidræt er stoffet underlagt WADA's regulativer om forbudte stoffer [23].

Idrætsudøvere bør basere sig på de aktuelle antidopingregler og ikke på promoverende materiale eller ikke-opdaterede sammenligninger.

Et produkt, der markedsføres som et peptidsupplement, er ikke automatisk tilladt i sport.

Hvad bekræfter undersøgelserne af AOD-9604, og hvad forbliver usikkert?

AOD-9604 har en omfattende historie af eksperimentelle undersøgelser, der omfatter lipidmetabolisme, knoglevævsskade, ledbesøg, levermarkører og sikkerhedsvurderinger.

Hos fede mus observerede forskerne ændringer i fedtforbrændingen og kropsvægten.

Hos rotter efter ovariektomi viste nogle af undersøgelserne en forbedring af parametrene for den korneale og den belecziske knogle.

Hos mus, der blev fodret med en højt fedtindholdsadfærd, ændredes markørerne relateret til leveren under betingelser, der omfattede peptid og fysisk aktivitet [3–10,15,16].

Bevismaterialet vedrørende effektiviteten af vægttab hos mennesker er mere begrænset og mindre gunstigt end et enkelt tidligt studie kunne tyde på.

I en 12-ugers klinisk forsøg blev der noteret en moderat fordel over for placebo, men en større 24-ugers undersøgelse bekræftede ikke de klinisk overbevisende fordele, og udviklingen af stoffet i retning af behandling af fedme blev afsluttet [11–14].

Resultaterne vedrørende kortvarig tolerance er værdifulde, men de bekræfter ikke sikkerheden ved alle indgivelsesveje eller ved langvarig brug [17,18].

Den vigtigste videnskabelige sondring drejer sig om eksperimentel biologisk aktivitet og bekræftet klinisk fordel.

AOD-9604 er stadig genstand for forskning og ikke en fastlagt behandlingsmetode for fedme, osteoporose, slidgigt, fedtforværret leversyge eller kræft.

Oplysningsnotat: Artiklen opsummerer det videnskabelige materiale, der er leveret, og udgør ikke en instruktion om fremstilling, tilberedning, injektion eller dosering af AOD-9604. Beskrivelserne af forsøgsprotokoller er ikke terapeutiske retningslinjer.

Referencer

1. Stier, H., Vos, E. og Kenley, D., 2013. Sikkerhed og tolerance af hexadekapeptidet AOD9604 hos mennesker. Tidsskrift for endokrinologi og metabolisme, 3(1-2), s. 7-15. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Tolerability-of-the-Hexadecapeptide-in-Stier-Vos/838ae62b2cacd2b44753ee9d2584546fb9ec9f54
2. Libinaki, R.; Gianello, R.; Ogru, E.; Heffernan, M.; Ng, F. . (2000). Brugen af proteomik til at forstå virkningen af anti-obesitetskombinationen AOD9604 ved behandling af fedme. Biochemical Society Transactions, 28(5), A261.4–A261.4. doi:10.1042/bst028a261c  https://pismin.com/10.1042/bst028a261c
3. Fawcett, E.E., 2004. De skeletmuskelrelaterede virkninger af et peptid fra væksthormon (AOD9604) i en ældre rottemodel for postmenopausal osteoporose. https://utoronto.scholaris.ca/items/1ab5818e-ccf6-4a4b-a7cf-c4e0a75f186e
4. Rowe, E.J., 2007. Kan et peptid (AOD9604) afledt af væksthormon forhindre knogletab og skrøbelighed i en rottemodel af osteoporose?. https://utoronto.scholaris.ca/items/9cedc766-f5b6-4459-ba6b-3e67fae4e88a
5. Kamikovski; R. Renlund; M.D. Grynpas. (2009). Har det væksthormon-afledte peptid AOD9604 en anabolsk effekt på knoglerne??, 44(supp-S2), 0–. doi:10.1016/j.bone.2009.03.047 https://pismin.com/10.1016/j.bone.2009.03.047
6. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Unii-7UP768IP4M
7. Kwon, D.R. og Park, G.Y., 2015. Virkningen af intraartikulær injektion af AOD9604 med eller uden hyaluronsyre i en kaninmodel for slidgigt. Annaler for klinisk videnskab og laboratorievidenskab, 45(4), s. 426-432. http://www.annclinlabsci.org/content/45/4/426.short
8. Dehbashi, M., Fathi, M., Attarzadeh Hosseini, S.R. og Mosaferi Ziaaldini, M., 2021. Effekten af otte ugers udholdenhedstræning, injektion af somatropin og dets lipolytiske fragment (AOD9604) på cytokeratin-18 og leverenzymer hos mus, der blev påført leverskade på grund af en kost med højt fedtindhold. Intern medicin i dag, 27(4), s. 502-517. https://imtj.gmu.ac.ir/browse.php?a_id=3621&sid=1&slc_lang=en&html=1
9. Dehbashi, M., Fathie, M., Hosseini, S.R., & Ziaaldini, M.M. (2021). اثر هشت هفته تمرین استقامتی و تزریق قطعه لیپولیتیک هورمون رشد (AOD9604) بر آنزیمهای کبد و CK18 موشهای سوری القاء شده به کبد چرب غیرالکلی ناشی از رژیم غذایی پرچرب. Link
10. Heffernan, M., Summers, RJ, Thorburn, A., Ogru, E., Gianello, R., Jiang, WJ og Ng, FM, 2001. Virkningerne af human GH og dets lipolytiske fragment (AOD9604) på lipidmetabolismen efter kronisk behandling i overvægtige mus ogβ 3-AR Knock-Out-mus. Endokrinologi, 142(12), s. 5182-5189. https://academic.oup.com/endo/article-abstract/142/12/5182/2988749
11. https://www.news-medical.net/news/2004/12/16/6878.aspx
12. Herd, C., Wittert, G., Caterson, L., Proietto, J., Strauss, B., Prins, J., Stocks, A., Vos, E. og Belyea, C., 2005. Effekten af AOD9604 på vægttab hos overvægtige voksne: resultater fra en randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, multicenterstudie. Forskning i fedme, 13(3), s. A27-A27. https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpendo.2000.279.3.E501
13. Bray, G.A. og Ryan, D.H., 2007. Medicinsk behandling af patienter med overvægt. Gastroenterologi, 132(6), s. 2239-2252. https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085%2807%2900574-4/pdf
14. Misra M. Farmakoterapi ved fedme: aktuelle perspektiver og fremtidige retninger. Curr Cardiol Rev. 2013 Feb 1;9(1):33-54. doi: 10.2174/157340313805076322. PMID: 23092275; PMCID: PMC3584306. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3584306/#
15. Heffernan, M., Thorburn, A.W., Fam, B.C., Summers, R.J., Conway-Campbell, B.L., Waters, M., & Ng, F.M. (2001). Forøgelse af fedtoxidation og vægttab hos overvægtige mus forårsaget af kronisk behandling med humant væksthormon eller et modificeret C-terminalt fragment. International Journal of Obesity, 25, 1442-1449. https://www.semanticscholar.org/paper/Increase-of-fat-oxidation-and-weight-loss-in-obese-Heffernan-Thorburn/fec91f4576f0c0d1795b8cfba5ad8eccb16b1c4b
16. Ng, F.M., Sun, J., Sharma, L., Libinaka, R., Jiang, W.J. og Gianello, R., 2000. Metabolske undersøgelser af et syntetisk lipolytisk domæne (AOD9604) fra humant væksthormon. Forskning i hormoner, 53(6), s. 274-278. https://karger.com/hrp/article-abstract/53/6/274/371690/Metabolic-Studies-of-a-Synthetic-Lipolytic-Domain?redirectedFrom=fulltext
17. Stier, H., Vos, E. og Kenley, D., 2013. Sikkerhed og tolerance af hexadekapeptidet AOD9604 hos mennesker. Tidsskrift for endokrinologi og metabolisme, 3(1-2), s. 7-15. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Tolerability-of-the-Hexadecapeptide-in-Stier-Vos/838ae62b2cacd2b44753ee9d2584546fb9ec9f54
18. Moré, M.I., & Kenley, D.L. (2014). Sikkerhed og metabolisme af AOD9604, en ny nutraceutisk ingrediens til forbedret metabolisk sundhed. Tidsskrift for endokrinologi og metabolisme, 4, 64-77. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Metabolism-of-AOD9604%2C-a-Novel-for-Mor%C3%A9-Kenley/3dfd33b87b7a620653288e23e2a1afe5b3bdaab3
19. Habibullah MM, Mohan S, Syed NK, Makeen HA, Jamal QMS, Alothaid H, Bantun F, Alhazmi A, Hakamy A, Kaabi YA, Samlan G, Lohani M, Thangavel N, Al-Kasim MA. Humant væksthormonfragment 176-191-peptid forbedrer toksiciteten af doxorubicin-belagte chitosan-nanopartikler mod MCF-7-brystkræftceller. Drug Des Devel Ther. 2022 Jun 27;16:1963-1974. doi: 10.2147/DDDT.S367586. PMID: 35783198; PMCID: PMC9249349. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9249349/
20. https://www.fortexpharma.com/hgh-fragment
21. https://www.indiamart.com/proddetail/anabolic-monster-hgh-fragment-176-191-25318524288.html
22. https://muscleandbrawn.com/peptides/hgh-frag/
23. https://www.wada-ama.org/en/news/wada-statement-substance-aod-9604
24. https://resources.mobilecarehealth.com/tirzepatide-and-aod9604/
25. https://www.rejuvcryo.com/the-science/2023/9/23/comprehensive-review-of-weight-loss-medications-ozempic-semaglutide-tirzepatide-mounjaro-wegovy-and-aod-9604-peptide
26. https://chicagoarthritis.com/peptides-for-weight-loss-explained-glp-1-cjc-1295-aod-9604-more/
27. https://wittmerrejuvenationclinic.com/top-peptides-for-weight-loss/?srsltid=AfmBOoqZfOnVChqys6MfjceLDrrqoQWimZt5cVevh7EFJ9pbtTKu8-qj
28. https://coloradomedicalsolutions.com/denver-aod-9604-peptide-therapy-alternatives/