Peptida AOD-9604: struktur, metabolisme lemak, penelitian klinis, dan batasan bukti ilmiah

AOD-9604 adalah peptida sintetis yang dikembangkan berdasarkan wilayah C-terminal dari hormon pertumbuhan manusia (hGH). Para ilmuwan merancang fragmen modifikasi ini untuk menyelidiki apakah efek hormon pertumbuhan pada metabolisme lipid dapat dipisahkan dari fungsinya yang lebih luas yang terkait dengan pertumbuhan organisme [1]. Dalam model eksperimental, senyawa ini dikaitkan dengan peningkatan pembelahan lemak yang terkumpul, yaitu lipolisis, serta pembatasan pembentukan dan akumulasi lemak, yang disebut lipogenesis [2]. Pengamatan ini menjadi dasar penelitian terhadap AOD-9604 sebagai potensi bahan yang digunakan dalam pengendalian berat badan. Namun, aktivitas biologis yang terbukti di laboratorium tidak berarti keberhasilan klinis yang terkonfirmasi.

Minat terhadap wilayah ini terkait dengan penelitian yang menunjukkan bahwa urutan asam amino tertentu bertanggung jawab atas sebagian dari efek hormon pada metabolisme lemak. Para ilmuwan memodifikasi struktur fragmen tersebut untuk melihat apakah mereka dapat mempertahankan atau meningkatkan aktivitas metaboliknya. Penelitian selanjutnya mencakup tidak hanya obesitas, tetapi juga ketahanan jaringan tulang, perubahan pada tulang rawan, dan penanda metabolik yang terkait dengan hati [3–5]. Hasil dari bidang-bidang ini harus ditafsirkan secara terpisah. Sebagian besar data mengenai tulang dan sendi berasal dari model hewan, sedangkan program penelitian penurunan berat badan pada manusia telah menghasilkan hasil yang tidak jelas.

Apa itu AOD-9604? Struktur Kimia dan Dasar Penyelidikan

AOD-9604 adalah peptida yang dibuat secara laboratorium, berasal dari wilayah pendek dari molekul hormon pertumbuhan manusia yang terdiri dari 191 asam amino. Pengembangan peptida ini didasarkan pada hipotesis bahwa fragmen yang dimodifikasi dapat mempengaruhi metabolisme lemak tanpa mereplikasi semua efek endokrin dari hormon lengkap.

Istilah „diubah” memiliki arti penting di sini. AOD-9604 dan bagian hGH yang tidak diubah tidak seharusnya secara otomatis dianggap sebagai substansi yang identik dari segi kimia maupun biologis.

Karakteristik struktural peptida

Seperti peptida lainnya, AOD-9604 terdiri dari residu asam amino yang terikat melalui ikatan peptida, yang juga disebut ikatan amid. Struktur peptida merupakan dasar struktur molekul, sedangkan kelompok kimia yang terikat pada masing-masing residu memengaruhi muatan, bentuk, stabilitas, dan interaksi dengan lingkungan biologis [6]. Ciri-ciri ini membantu menentukan perilaku senyawa dalam kondisi eksperimental.

Asam amino lainnya mengandung berbagai kelompok fungsional, termasuk kelompok amino, karboksil, dan, tergantung pada jenis asam amino, kelompok yang mengandung fungsi hidroksil. Mereka dapat terlibat dalam pembentukan ikatan hidrogen dan interaksi molekuler lainnya.

Namun, hanya saja kehadiran kelompok-kelompok tersebut tidak memungkinkan untuk mengidentifikasi reseptor tertentu maupun membuktikan bahwa peptida tersebut secara selektif mengaktifkan metabolisme lemak. Klaim mengenai mekanisme aksi memerlukan hasil eksperimental, bukan hanya asumsi yang berasal dari struktur.

AOD-9604 dalam penelitian kesehatan tulang dan osteoporosis

Meskipun AOD-9604 dipelajari terutama dalam konteks pengendalian berat badan, para ilmuwan juga menganalisis dampaknya terhadap jaringan tulang.

Dalam beberapa penelitian, tikus yang menjalani ovariectomy (OVX), yaitu prosedur bedah untuk mengangkat ovarium, digunakan. Operasi ini menyebabkan perubahan terkait dengan kekurangan estrogen, yang menyerupai beberapa aspek kehilangan massa tulang setelah menopause.

Model-model ini membantu mempelajari proses pembentukan tulang, tetapi tidak sepenuhnya mereproduksi osteopati yang terjadi pada manusia.

Kajian oleh Fawcett pada tahun 2004

Fawcett mempelajari AOD-9604 pada betina tikus yang lebih tua setelah ovariohysterectomy selama 12 minggu [3].

Dibandingkan dengan hewan yang tidak menerima peptida yang diteliti, kelompok eksperimental menunjukkan kepadatan mineral tulang paha dan tulang belakang yang lebih tinggi.

Perubahan yang paling jelas terlihat pada tulang korosum, yaitu lapisan luar yang padat dan sangat berperan dalam kekuatan rangka. Hasil pengukuran mekanis menunjukkan bahwa bagian ini dari tulang lebih tahan terhadap gaya yang terkait dengan patah tulang.

Respons dari tulang rawan yang membentuk struktur internal yang berpori kurang jelas.

Pengamatan tambahan membuat interpretasi hasil sulit dilakukan: kombinasi AOD-9604 dengan estrogen tampaknya membatasi sebagian dari perubahan yang diamati saat menggunakan peptida saja.

Hasil ini menimbulkan pertanyaan tentang interaksi antara sinyal estrogen dan mekanisme yang sedang dipelajari. Namun, hal ini tidak memungkinkan untuk menentukan bagaimana interaksi serupa akan terjadi pada manusia.

Penggunaan oral dalam penelitian Rowe tahun 2007

Rowe juga menguji tikus setelah ovariektomi dengan membandingkan AOD-9604 yang diberikan secara oral dalam jumlah 0,25 dan 0,5 mg/kg berat badan per hari selama 12 minggu [4].

Dalam kedua kelompok eksperimental, tanda-tanda perlindungan terhadap penurunan sifat tulang koronal diamati, termasuk perubahan parameter ketahanan dan kerentanan terhadap patah.

Dalam kasus beberapa parameter tulang belikat, jumlah peptida yang lebih kecil dalam eksperimen tersebut menghasilkan respons yang lebih terlihat dibandingkan dengan yang lebih besar.

Karakter tidak linier dari hubungan ini merupakan sebuah pengamatan ilmiah yang penting. Hal ini menunjukkan bahwa peningkatan jumlah zat tidak harus menyebabkan efek biologis yang lebih kuat secara proporsional.

Karena jumlah yang diteliti diterapkan pada tikus dalam kondisi terkontrol, tidak boleh diterjemahkan ke dalam rekomendasi dosis untuk manusia.

Cara pemberian oral merupakan bagian dari proyek eksperimental, bukan bukti efektivitas terapi osteoporosis oral.

Penelitian Kamikovskiy, Renlund, dan Grynpas tahun 2009

Dalam eksperimen selanjutnya, perubahan yang menyerupai osteoporosis diizinkan berkembang selama 12 minggu setelah operasi ovariektomi, sebelum pemberian AOD-9604 dimulai [5].

Selanjutnya, tikus-tikus tersebut diberi satu dari tiga dosis eksperimental per hari: 0,01, 0,03, atau 0,25 mg/kg selama 12 minggu berikutnya.

Para peneliti menilai arsitektur tulang koros dan bechal, serta sifat mekanisnya.

Dalam kelompok-kelompok yang diteliti, tercatat adanya angka-angka yang sesuai dengan peningkatan pembentukan tulang dan pengurangan resorpsi tulang.

Ketebalan tulang koronal dan kekuatannya terhadap mekanik meningkat, sedangkan pengukuran tulang belikat menunjukkan peningkatan volume jaringan tulang dan organisasi struktural yang lebih baik.

Tes juga menunjukkan perubahan kekakuan, ketahanan terhadap retak, dan ketahanan terhadap gaya yang bekerja.

Pengamatan ini tidak disertai dengan peningkatan yang signifikan dalam kadar insulin-like growth factor 1 (IGF-1), hormon yang terkait dengan banyak efek sistemik dari hormon pertumbuhan lengkap.

Secara keseluruhan, percobaan pada tikus memberikan dasar untuk mempelajari efek AOD-9604 pada sistem tulang tanpa mengacu pada sinyal GH konvensional.

Namun, mereka tidak menegaskan bahwa AOD-9604 mencegah patah tulang, membalikkan osteoporosis, atau meningkatkan kepadatan tulang pada wanita yang sudah menopang.

AOD-9604 adalah penyakit degeneratif sendi: bukti dari penelitian pada tikus

Kwon dan Park mempelajari AOD-9604 pada model tikus penyakit degeneratif sendi pada tahun 2015 [7].

Para ilmuwan memberikan peptida ke dalam sendi yang mengalami penyakit dan menganalisis hasilnya baik dengan menggunakan AOD-9604 saja maupun dalam kombinasi dengan asam hialuronat (HA), suatu zat yang juga digunakan dalam penelitian tentang sendi.

Stabilitas tulang rawan dinilai berdasarkan perubahan yang terlihat dan pemeriksaan mikroskopis.

Pada hewan yang menerima AOD-9604, hasil yang lebih baik terkait dengan tulang rawan diamati dibandingkan dengan beberapa kelompok perbandingan.

Kombinasi dengan HA tampaknya menghasilkan respons yang lebih kuat daripada AOD-9604 saja.

Para peneliti juga melaporkan peningkatan parameter yang terkait dengan pemulihan kembali ke kondisi prima, termasuk pengurangan kelambatan pergerakan.

Untuk melakukan injeksi eksperimental dengan presisi tinggi, kontrol ultrasonik digunakan.

Hasilnya berkaitan dengan model tikus dan tidak menegaskan adanya peningkatan klinis pada orang dengan penyakit radang sendi.

Efek yang diamati untuk kombinasi tersebut juga tidak dapat dikaitkan secara eksklusif dengan AOD-9604, karena asam hialuronat merupakan komponen aktif tambahan.

Penelitian ini mendukung analisis lebih lanjut terhadap respon jaringan sendi, tetapi tidak memungkinkan untuk menganggap peptida sebagai metode pengobatan non-bedah yang terbukti efektif untuk penyakit radang sendi.

Pemeriksaan hati: AOD-9604, aktivitas fisik dan model diet tinggi lemak

Dehbashi dan rekan-rekannya telah mempublikasikan penelitian dengan melibatkan tikus yang diberi diet tinggi lemak, yang digunakan untuk menganalisis gangguan metabolisme dan perubahan yang menyerupai penyakit hati yang terkait dengan obesitas [8,9].

AOD-9604 dibandingkan dengan latihan ketahanan, hormon pertumbuhan dalam bentuk molekul lengkap dalam salah satu percobaan, serta kondisi kontrol tanpa intervensi.

Pengukuran utama mencakup aminotransferase alanin (ALT), enzim yang terkait dengan fungsi hati, serta citokeratina 18 (CK18), suatu penanda yang dipelajari dalam konteks kerusakan sel hati.

Perbandingan dengan latihan ketahanan dan somatropin

Dalam salah satu penelitian selama delapan minggu, tikus-tikus tersebut dibagi menjadi kelompok kontrol, kelompok latihan ketahanan, kelompok yang menggabungkan latihan dengan AOD-9604, dan kelompok somatropin [8].

Para peneliti menggambarkan perubahan yang menguntungkan terkait dengan jumlah jaringan lemak dan parameter terkait ALT dalam kondisi eksperimental yang mencakup AOD-9604.

Profil respons terkait insulin yang berbeda juga diamati dibandingkan dengan penggunaan GH lengkap.

Objek berikutnya yang dianalisis adalah CK18.

Menurut sumber AOD-9604, tidak menyebabkan peningkatan CK18 seperti yang diamati pada kelompok perbandingan yang menerima GH, sedangkan kombinasi peptida dengan aktivitas fisik terkait dengan hasil metabolisme yang positif.

Namun, tingkat biomarker yang tidak berubah tidak berarti bahwa zat tersebut tidak dapat merusak hati.

Demikian juga, penurunan ALT tidak secara langsung mengindikasikan pencegahan penyakit hati.

AOD-9604 dengan aktivitas fisik dan tanpa aktivitas fisik

Dalam eksperimen terkait yang berlangsung selama delapan minggu, efek dari latihan ketahanan dan AOD-9604 pada tikus yang diberi diet tinggi lemak terpisah-pisah dianalisis [9].

Empat kelompok dibandingkan: kelompok kontrol, latihan sendiri, latihan dengan peptida, dan peptida sendiri tanpa latihan.

Menurut hasil yang dijelaskan, tingkat ALT menurun dalam kelompok yang menerima intervensi atau aktivitas fisik.

Latihan sendirinya menyebabkan penurunan CK18 yang paling besar, sedangkan AOD-9604 tanpa latihan memiliki efek yang lebih terbatas pada penanda tersebut.

Para peneliti juga melaporkan peningkatan parameter yang terkait dengan sensitivitas terhadap insulin pada kelompok yang menggabungkan latihan dan peptida.

Observasi menunjukkan bahwa aktivitas fisik dapat secara signifikan berkontribusi terhadap hasil yang dicapai, yang membuat sulit untuk menghubungkan efek keseluruhan hanya dengan peptida tersebut.

Secara umum, penelitian mengenai hati bersifat praklinis.

Mereka tidak membuktikan bahwa AOD-9604 dapat menyembuhkan penyakit hati yang terkait dengan disfungsi metabolisme, mencegah kerusakan hati, atau menjadi pengganti yang lebih aman dari metode pengobatan yang telah disetujui untuk manusia.

AOD-9604 dalam penelitian obesitas dan penurunan berat badan: bukti dari hewan dan klinis

Kontrol berat badan merupakan arah utama pengembangan AOD-9604.

Sejarah penelitian mencakup eksperimen seluler, model obesitas pada hewan, dan penelitian klinis acak pada manusia.

Bukti harus dipelajari secara keseluruhan, karena hasil yang memuaskan dari penelitian awal tidak selalu diulangi dalam percobaan klinis yang lebih besar.

Metabolisme lipid dan reseptor β3-adrenergik

Heffernan dan rekan-rekannya mempelajari peptida pada tikus gemuk, termasuk hewan yang tidak memiliki reseptor β3-adrenergik (β3-AR) [10].

Dalam periode eksperimental selama 14 hari, AOD-9604 dikaitkan dengan peningkatan massa tubuh yang lebih rendah dan perubahan metabolisme lemak pada hewan yang mempertahankan sistem reseptornya.

Ketiadaan respon yang permanen terhadap berat badan pada tikus yang memiliki gen reseptor β3-AR yang dinonaktifkan menunjukkan bahwa jalur yang terkait dengan reseptor ini penting untuk efek yang diamati tersebut.

Namun, beberapa reaksi oksidasi lemak jangka pendek tetap bertahan dalam model tanpa reseptor.

Hal ini menunjukkan bahwa aktivitas biologis dari peptida tidak dapat dijelaskan hanya dengan satu jalur.

Para ilmuwan juga menilai penanda terkait glukosa dan IGF-1 untuk menentukan apakah bagian yang dimodifikasi itu berperilaku berbeda dengan molekul GH yang lengkap.

Dalam penelitian proteomik yang terpisah, Libinaki dan rekan-rekannya menganalisis perubahan profil ekspresi protein yang terkait dengan eksposur terhadap AOD-9604 [2].

Hasil-hasil tersebut dapat membantu dalam merumuskan hipotesa mengenai metabolisme energi, tetapi perubahan ekspresi protein saja tidak dapat menegaskan secara klinis adanya penurunan berat badan yang signifikan.

Pemeriksaan tambahan pada tikus dan kelinci gemuk

Heffernan dan rekan-rekannya juga membandingkan molekul hGH lengkap dengan fragmen C-terminal yang dimodifikasi pada tikus gemuk [15].

Kedua substansi tersebut terkait dengan perubahan oksidasi lemak dan parameter terkait berat badan, sedangkan bagiannya menunjukkan profil yang berbeda dalam bagian pengukuran metabolisme glukosa.

Perbandingan tersebut telah mendorong munculnya hipotesis bahwa aktivitas terkait lipid dapat dipelajari tanpa mensimulasikan semua efek dari GH.

Ng dan rekan-rekannya menilai oral AOD-9604 pada tikus Zucker yang gemuk selama 19 hari [16].

Hewan yang menerima peptida mengalami penurunan massa tubuh dibandingkan dengan hewan kontrol yang tidak menerima peptida tersebut.

Menurut sumber, tidak ada peningkatan yang sebanding dalam parameter kerentanan terhadap insulin yang tercatat.

Hal ini memberikan bukti tambahan mengenai aktivitas metabolik setelah pemberian oral, tetapi tidak menegaskan efektivitas oral pada manusia.

Kajian klinikal awal selama 12 minggu pada manusia

Salah satu penelitian klinis yang paling sering dibahas mencakup sekitar 300 orang dewasa dengan obesitas dalam sebuah uji coba terkontrol secara acak dan double-blind dengan plasebo [11–13].

Peserta menerima berbagai dosis oral AOD-9604, mulai dari 1 hingga 30 mg per hari, atau plasebo selama 12 minggu.

Jumlah tersebut merupakan deskripsi dari protokol penelitian klinis dan bukan merupakan rekomendasi untuk penggunaannya.

Menurut hasil yang dilaporkan, kelompok yang menerima 1 mg per hari kehilangan rata-rata sekitar 2,6 kg, dibandingkan dengan 0,8 kg dalam kelompok plasebo.

Perbedaan tersebut menarik perhatian karena dalam penelitian tersebut juga tidak ditemukan perubahan yang signifikan terkait dengan pengobatan terhadap tingkat IGF-1 maupun parameter resistensi insulin.

Beberapa hasil terkait lipid dan toleransi glukosa dilaporkan sebagai positif, dan kejadian buruk yang tidak diinginkan tidak terlalu terlihat dalam ringkasan tersebut.

Namun, perbedaan dalam penurunan berat badan bersifat sedang, dan satu studi awal yang positif tidak menentukan keberhasilan akhir dari obat eksperimental tersebut.

Sumber materi ini sebagian juga didasarkan pada abstraksi dan pembahasan sekunder, bukan pada laporan yang sepenuhnya terperinci mengenai semua hasil penelitian.

Pembatasan-pembatasan ini penting dalam menilai kekuatan bukti yang tersedia.

Pemeriksaan 24 minggu yang lebih besar dan akhir dari program pengembangan

Tahap berikutnya dari program klinis ini mencakup sebuah studi yang lebih besar, dengan durasi 24 minggu, yang melibatkan sekitar 536 partisipan.

Menurut ringkasan dalam bahan sumber, tidak berhasil diceritakan manfaat yang cukup signifikan dalam hal penurunan berat badan.

Program pengembangan AOD-9604 dalam pengobatan obesitas telah berakhir sekitar tahun 2007 [14].

Hasil yang lebih baru ini secara signifikan mengubah interpretasi umum atas data tersebut.

Penegasan bahwa AOD-9604 merupakan metode efektif untuk mengurangi berat badan pada manusia, hanya berdasarkan perbedaan yang positif dalam penelitian 12 minggu pertama, akan menjadi menyesatkan.

Sejarah penelitian klinis lebih menunjukkan betapa besar perbedaan antara hasil hewan yang menjanjikan, hasil awal pada manusia, dan efektivitas yang dapat direplikasi dalam percobaan yang lebih besar.

Keamanan dan toleransi AOD-9604: apa yang telah diteliti?

AOD-9604 dikembangkan sebagian untuk memeriksa apakah dapat dicapai efek metabolik tanpa peningkatan IGF-1 atau gangguan ekonomi glukosa yang dapat menyertai efek dari zat lengkap GH.

Dalam beberapa penelitian klinis dan eksperimen toksikologi pra-klinis, hal-hal ini telah dinilai [17,18].

Hasilnya penting, tetapi tidak mencerminkan keamanan setiap formulasi, cara aplikasinya, populasi, atau waktu paparan.

Hasil dari penelitian klinis yang terencana

Stier, Vos, dan Kenley merangkum data keamanan dari enam penelitian terkontrol secara acak dan double-blind yang menggunakan plasebo [17].

Dalam kondisi yang dianalisis, para penulis tidak menemukan peningkatan yang signifikan dalam IGF-1, penurunan yang konsisten dalam regulasi glukosa atau sensitivitas terhadap insulin, maupun penemuan antibodi terhadap AOD-9604.

Profil kejadian yang dilaporkan umumnya sama dengan yang diamati pada kelompok plasebo.

Hasilnya membantu mengkarakterisasi keamanan jangka pendek dalam kondisi klinis yang terkontrol.

Namun, mereka tidak menegaskan keamanan dari suntikan sendiri, produk yang berasal dari pemasok yang tidak terverifikasi, maupun paparan berulang selama bertahun-tahun.

Ketiadaan observasi kejadian tertentu dalam penelitian dengan jumlah partisipan yang terbatas dan durasi tertentu juga tidak membatasi kemungkinan terjadinya efek samping yang jarang terjadi.

Toksikologi Hewan dan Farmakokinetika

Moré dan Kenley meninjau kembali penelitian toksikologi dan metabolik, termasuk uji genotoksisitas, uji kromosom, serta percobaan pada tikus dan kera pemakan krustasea [18].

Tes-tes yang dijelaskan tidak menunjukkan adanya tanda-tanda toksisitas genetik yang signifikan maupun kerusakan organ dalam kondisi yang dianalisis.

Dalam beberapa percobaan, periode paparan hewan tersebut diduga mencapai sembilan bulan.

Penelitian farmakokinetik pada tikus dan babi mencakup penyerapan dan degradasi substansi setelah pemberian oral.

Hasil ini membantu menggambarkan proses penyerapan peptida oleh organisme, tetapi perbedaan antar spesies, perbedaan formulasi, dan risiko yang terkait dengan cara pemberiannya membatasi penggunaannya secara langsung pada manusia.

Pendapat yang tepat adalah bahwa beberapa penelitian yang dipantau menunjukkan profil keamanan yang relatif lebih baik.

Ini tidak berarti pengesahan keamanan jangka panjang, penetapan dosis yang disetujui, atau bukti bahwa semua produk komersial yang tersedia benar-benar mengandung zat yang dinyatakan.

Fragment Hormon Pertumbuhan Manusia 176–191: wilayah penelitian yang terkait namun berbeda

Hormon pertumbuhan manusia terdiri dari 191 asam amino dan berperan dalam regulasi pertumbuhan serta metabolisme [19].

Bagian C-terminalnya, yang sering disebut sebagai bagian hGH 176–191, telah dipelajari terkait dengan aktivitas biologis yang terkait dengan lipid.

AOD-9604 adalah turunan yang dimodifikasi terkait dengan bidang penelitian ini.

Namun, hasil yang berkaitan dengan bagian yang tidak dimodifikasi tidak boleh langsung diterapkan pada AOD-9604.

Metabolisme Lemak dan Batasan Bukti Mekanistik

Wilayah C-final telah menarik minat para ilmuwan karena hasil eksperimen terkait oksidasi lemak dan metabolisme jaringan lemak.

Efek-efek ini adalah pengamatan mekanistik.

Mereka tidak menegaskan bahwa bagian 176–191 atau AOD-9604 memberikan pengurangan berat badan yang andal dan permanen pada manusia, terutama mengingat hasil penelitian klinis AOD-9604 yang lebih baru.

Partikel nano yang mengandung doksorubicin di dalam sel kanker payudara

Habibullah dan rekan-rekannya meneliti formulasi yang menggabungkan fragmen hGH 176–191 dengan partikel chitozane yang mengandung doksorubicin [19].

Dalam percobaan dengan menggunakan sel kanker payudara MCF-7, sistem nanopartikel yang dikombinasikan menunjukkan aktivitas sitotoksik yang lebih besar daripada preparat perbandingan yang dijelaskan dalam penelitian tersebut.

Para ilmuwan juga menilai sifat sistem penyediaan zat tersebut, termasuk stabilitasnya dan interaksinya dengan tujuan eksperimental.

Ini adalah penelitian laboratorium mengenai formulasi yang digunakan untuk memberikan obat, bukan bukti bahwa peptida itu sendiri dapat menyembuhkan kanker.

Hasil yang diperoleh dari penelitian dengan sel-sel kanker tidak memungkinkan untuk menentukan respons tumor, keamanan, maupun manfaat bagi kelangsungan hidup pasien.

Selain itu, percobaan ini mencakup bagian hGH 176–191, oleh karena itu tidak boleh dianggap sebagai hasil klinis langsung yang berkaitan dengan AOD-9604.

Dosis eksperimental, cara pemberiannya, dan mengapa tidak merupakan rekomendasi penggunaan

Sumber materi membahas dosis oral dalam penelitian klinis, pemberian oral dalam percobaan hewan, injeksi pendistribusian pada kelinci, serta praktik injeksi subkutan yang dijelaskan di situs-situs komersial atau informal [3–5,7,12,20–22].

Ini adalah berbagai kondisi dan tidak boleh digabungkan dalam satu skema pemberian yang direkomendasikan.

Dalam penelitian yang dipublikasikan, jumlah, waktu eksposur, dan formulasi tertentu digunakan untuk menjawab pertanyaan-pertanyaan ilmiah yang spesifik.

Sebagai contoh, dalam penelitian klinis terkait obesitas, dosis oral selama 12 minggu dibandingkan, sedangkan dalam percobaan terkait tulang, dosis yang disesuaikan dengan berat badan tikus digunakan.

Naskah-naskah ini merupakan deskripsi dari penelitian, bukan instruksi penggunaan mandiri yang telah disetujui.

Beberapa sumber non-ilmiah merekomendasikan skema pemberian suntikan berdasarkan mikrogram, waktu pemberian yang ditentukan berdasarkan makanan atau aktivitas fisik, serta siklus pemberian selama beberapa minggu [20–22].

Bahan yang diberikan tidak mencakup penelitian klinis terkontrol yang mendukung skema tersebut.

Akibatnya, tidak ada skema pemberian AOD-9604 sendiri yang telah disetujui oleh FDA.

Tanggapan mengenai frekuensi suntikan yang ideal atau dosis harian yang aman maksimal tidak boleh dianggap sebagai rekomendasi yang didasarkan pada bukti ilmiah.

Pengenceran dan kondisi penyimpanan

Dalam sumber tersebut juga dibahas mengenai pencampuran preparat peptida dengan larutan pengencer injeksi serta penyimpanan dalam kondisi dingin.

Namun, stabilitas, kelembaban, kesesuaian komponen, dan persyaratan penyimpanan tergantung pada formulasi tertentu serta kontrol proses produksi.

Pernyataan umum mengenai penyimpanan peptida tidak dapat menegaskan keamanan dari produk injeksi yang belum disetujui.

Oleh karena itu, artikel ini tidak menyajikan instruksi mengenai cara mencairkan maupun memberikan injeksi.

Status AOD-9604 menurut WADA dan pembatasan anti-doping

Agensi Antidoping Dunia (WADA) menyebutkan AOD-9604 sebagai zat tanpa penggunaan terapeutik yang disetujui [23].

Dalam materi sumber tersebut disebutkan penjelasan WADA bahwa AOD-9604 tunduk pada aturan terkait substansi terlarang yang berlaku untuk obat-obatan yang belum disetujui.

Hal ini penting bagi para atlet profesional, karena akses terhadap substansi tersebut di internet tidak menentukan bahwa substansi tersebut dapat diterima menurut peraturan anti-doping.

Dokumen WADA yang dipanggil tersebut berkaitan dengan daftar zat terlarang dari tahun 2013.

Olahragawan dan orang-orang di sekitarnya harus memeriksa daftar zat terlarang terbaru serta persyaratan dari otoritas anti-doping yang relevan.

Posisi historis tidak boleh dianggap sebagai deskripsi lengkap dari semua perubahan regulasi yang terjadi kemudian.

Pengesahan oleh FDA dan status regulasi

AOD-9604 tidak mendapatkan persetujuan dari Badan Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) sebagai obat untuk obesitas atau penyakit lainnya.

Kajian klinis yang telah dibahas sebelumnya tidak memberikan bukti keberhasilan yang cukup untuk mendukung indikasi penurunan berat badan.

Oleh karena itu, deskripsi pemasaran yang menyatakan bahwa peptida tersebut adalah obat yang telah disetujui atau telah terbukti secara klinis untuk membantu pengendalian berat badan tidak didukung oleh bukti yang diberikan.

Keterlibatan bahan dalam katalog online, iklan layanan kesehatan, atau produk yang dinyatakan sebagai produk yang ditujukan untuk penelitian tidak merupakan bukti persetujuan farmasi, kualitas produksi, atau efektivitas klinis.

Aturan juga berbeda dari negara ke negara, dan status hukum produk tertentu tergantung pada sejumlah faktor selain nama bahan tersebut.

Efek samping yang mungkin terjadi dan masalah keamanan yang belum terselesaikan

Dalam penelitian klinis terkontrol yang dipaparkan dalam sumber-sumber yang tersedia, tidak ditemukan adanya perubahan yang signifikan terkait dengan pengobatan pada beberapa marker laboratorium yang terkait dengan aktivitas GH [17,18].

Pada saat yang sama, bahan tersebut mencatat gejala seperti sakit kepala, mual, kembung, dan iritasi lokal dalam diskusi mengenai eksposur terhadap peptida.

Tanpa data mengenai frekuensi kejadian peristiwa tersebut dalam setiap penelitian tertentu, mereka tidak boleh digambarkan sebagai profil tindakan yang spesifik mengenai efek samping.

Antara isu-isu penting yang belum terselesaikan adalah eksposur jangka panjang, kejadian tidak diinginkan yang jarang terjadi, dampak pada orang dengan banyak penyakit yang ada secara bersamaan, dan keamanan obat suntik yang diproduksi di luar uji klinis yang teratur.

Hasil jangka pendek yang positif tidak menjawab semua pertanyaan tersebut.

Apakah ada kalkulator dosis AOD-9604 yang didasarkan pada bukti ilmiah?

Tidak ada kalkulator dosis AOD-9604 yang teruji klinis yang diakui sebagai obat yang disetujui.

Penelitian yang dipaparkan dalam sumber tersebut menggunakan protokol eksperimental, dan zat tersebut tidak memiliki indikasi yang disetujui oleh FDA maupun skema dosis yang sesuai dengannya.

Kalibrator yang mengubah massa tubuh atau hasil yang diharapkan menjadi dosis untuk diberikan sendiri akan menyarankan tingkat konfirmasi klinis yang tidak didukung oleh bukti yang tersedia.

Apakah AOD-9604 dapat mempengaruhi hasil tes darah?

Dalam penelitian klinis tidak ditemukan peningkatan konsisten dalam IGF-1 maupun penurunan sebagian parameter terkait glukosa dalam kondisi yang dianalisis [17].

Ini tidak berarti bahwa AOD-9604 tidak dapat mempengaruhi hasil tes laboratorium.

Enzim hati, lipid, penanda glukosa, dan parameter lainnya dapat berubah tergantung pada penyakit yang ada, desain penelitian, intervensi yang terjadi secara bersamaan, dan biologi individu tubuh.

Penegasan yang paling masuk akal adalah bahwa penanda-penanda yang dipilih tetap relatif stabil dalam penelitian-penelitian yang disebutkan tersebut.

Bahan yang dikirimkan tidak menegaskan klaim yang lebih luas bahwa AOD-9604 tidak mempengaruhi pemeriksaan darah rutin.

Ketersediaan AOD-9604 dan masalah kualitas produk

AOD-9604 sedang dibicarakan dan dipromosikan oleh beberapa penyedia bahan penelitian serta perusahaan yang terkait dengan sektor kesehatan dan kebugaran.

Namun, ketersediaan komersial bukanlah bukti otorisasi regulasi atau manfaat klinis.

Identitas, kebersihan, kemurnian, dan konsentrasi produk tidak dapat dipastikan hanya berdasarkan deskripsi penjual.

Label seperti „untuk tujuan penelitian” tidak mengubah substansi menjadi obat yang telah disetujui.

Dalam artikel ilmiah pendidikan, pertanyaan-pertanyaan tentang karakteristik kimia material, dokumentasi penelitian analitik, serta penyajian klasifikasi reguler yang benar sangat penting.

Sumber materi tidak menunjukkan saluran pembelian yang dapat diandalkan maupun protokol penggunaan yang diverifikasi oleh konsumen.

Bagaimana AOD-9604 diberikan dalam penelitian ilmiah?

Dalam program penelitian, lebih dari satu cara pemberian obat telah dianalisis.

Ini mencakup pemberian oral dalam penelitian klinis terkait penurunan berat badan dan eksperimen hewan tertentu, serta metode injeksi dalam kondisi eksperimental lainnya [3–5,7,12].

Setiap jalur pemberian mengubah lingkup masalah yang memerlukan penilaian, seperti penyerapan, eksposur, stabilitas formulasi, dan efek lokal pada jaringan.

Metode penelitian tidak boleh disamakan dengan instruksi pemberian klinis yang telah ditetapkan.

Keterlibatan protokol injeksi eksperimental tidak membuktikan bahwa produk injeksi yang ditujukan untuk konsumen tersebut aman, efektif, atau diizinkan untuk digunakan secara medis.

AOD-9604 dan tirzepatide dalam pengendalian berat badan

AOD-9604 dan tirzepatide muncul dalam sebagian diskusi online yang sama, karena kedua senyawa tersebut terkait dengan penelitian tentang berat badan.

Namun, mekanisme tindakan dan dasar bukti mereka berbeda secara fundamental [24,25].

AOD-9604 dibuat dari bagian hormon pertumbuhan yang dimodifikasi untuk menguji metabolisme lipid.

Percobaan pada hewan dan penelitian klinis awal menunjukkan adanya perubahan metabolik atau terkait dengan berat badan yang positif, tetapi percobaan klinis yang lebih besar tidak menunjukkan manfaat yang cukup dalam hal penurunan berat badan.

AOD-9604 tidak memiliki indikasi untuk kontrol berat badan yang disetujui oleh FDA.

Tirzepatide adalah agonis ganda untuk reseptor glukosa-dependent polypeptide insulinotropic (GIP) dan glukagon-like peptide 1 (GLP-1).

Tindakannya mencakup perubahan dalam regulasi nafsu makan, yang dipengaruhi oleh glukosa, serta pelepasan insulin dan pengosongan lambung.

Ia telah disertifikasi dalam program klinis yang luas dan merupakan komponen dari produk yang telah disetujui oleh FDA untuk penggunaan tertentu, termasuk diabetes tipe 2 dan kontrol berat badan jangka panjang.

Nama dagang dan keterangan harus dibedakan, alih-alih menganggap semua produk yang mengandung tirzepatide sebagai pengganti.

Kategori efek samping tirzepatide yang sudah diketahui meliputi gejala gastrointestinal seperti mual dan diare.

Risiko hipoglikemia menjadi sangat penting ketika beberapa obat yang menurunkan kadar glukosa digunakan bersamaan.

AOD-9604 memiliki basis bukti klinis yang jauh lebih kecil dan kurang meyakinkan.

Oleh karena itu, perbandingan tersebut tidak boleh menyiratkan bahwa kedua senyawa tersebut memiliki efektivitas yang setara dan terbukti dalam mengurangi berat badan.

Bagaimana dengan kombinasi AOD-9604 dengan tirzepatide?

Bahan yang diberikan tidak menunjukkan adanya penelitian klinis terkontrol yang membuktikan bahwa kombinasi dari bahan-bahan tersebut dapat meningkatkan hasil atau aman [24,25].

Perbedaan dalam mekanisme tindakan yang diusulkan tidak membuktikan bahwa kombinasi keduanya memberikan manfaat.

Tanpa penelitian langsung, klaim tentang efek yang saling melengkapi atau saling menambah satu sama lain tetap bersifat spekulatif.

AOD-9604 adalah tesamorelina

Tesamorelina adalah analog sintetik dari hormon yang merilis hormon pertumbuhan (GHRH).

Berfungsi pada tahap awal regulasi hormonal, dengan merangsang sekresi hormon pertumbuhan dari kelenjar pituitari, dan dapat meningkatkan kadar IGF-1.

Ia memiliki indikasi yang disetujui oleh FDA terkait dengan kelebihan lemak perut pada orang dewasa dengan lipodystrophy terkait HIV, sesuai dengan karakteristik produk yang berlaku dan kriteria kelayakan [26–28].

AOD-9604 berbeda dari tesamorelin karena berasal dari bagian hormon pertumbuhan dan dirancang untuk mempelajari efeknya pada metabolisme lemak tanpa pola stimulasi IGF-1 yang sama.

Namun, tidak seperti tesamorelin AOD-9604, tidak menunjukkan efektivitas yang cukup untuk mendapatkan indikasi klinis yang disetujui oleh FDA.

Hubungan ini tidak boleh dianggap sebagai pilihan pengganti untuk penurunan berat badan secara umum.

Penggunaan tesamorelin yang disetujui sangat terbatas, dan risiko dan persyaratan pemantauan yang terkait dengan hal tersebut berasal dari aktivitas endokrinnya.

Ketiadaan indikasi yang disetujui untuk AOD-9604 mencerminkan basis bukti klinis yang berbeda dan jauh lebih lemah.

Apakah AOD-9604 dilarang atau legal?

Penggunaan medis, penjualan komersial, dan kemungkinannya dalam olahraga adalah hal-hal yang berbeda.

AOD-9604 tidak disetujui oleh FDA untuk penggunaan terapeutik.

Peraturan nasional terkait pemilikan, penyediaan, pembuatan preparat, impor, dan penelitian dapat berbeda-beda.

Oleh karena itu tidak dapat diasumsikan bahwa produk yang dijual di satu negara adalah legal atau diizinkan secara medis di negara lain.

Dalam olahraga prestasi, substansi tersebut tunduk pada aturan WADA mengenai zat terlarang [23].

Para atlet harus mengacu pada peraturan anti-doping yang berlaku, bukan pada materi promosi atau ringkasan yang tidak up-to-date.

Produk yang dipromosikan sebagai suplemen peptida tidak otomatis diizinkan dalam olahraga.

Hal ini didukung oleh penelitian terhadap AOD-9604, tetapi apa yang masih belum jelas?

AOD-9604 memiliki sejarah penelitian eksperimental yang luas yang mencakup metabolisme lipid, remodeling jaringan tulang, penelitian jaringan sendi, biomarker hati, dan penilaian keamanan.

Pada tikus gemuk, para ilmuwan mengamati perubahan dalam oksidasi lemak dan massa tubuh.

Pada tikus setelah ovariectomi, sebagian penelitian menunjukkan peningkatan parameter tulang korosum dan tulang pelvis.

Pada tikus yang diberi diet tinggi lemak, penanda-penanda terkait dengan hati mengalami perubahan dalam kondisi yang mencakup peptida dan aktivitas fisik [3–10,15,16].

Bukti mengenai efektivitas penurunan berat badan pada manusia lebih terbatas dan kurang meyakinkan daripada yang disarankan oleh satu penelitian awal saja.

Dalam uji klinis selama 12 minggu, tercatat adanya keunggulan yang moderat dibandingkan dengan plasebo, tetapi studi 24 minggu yang lebih besar tidak menegaskan manfaat klinis yang meyakinkan, dan pengembangan zat tersebut menuju pengobatan obesitas telah berakhir [11–14].

Hasil mengenai toleransi jangka pendek bersifat berguna, tetapi tidak menegaskan keamanan dari semua jalur pemberian maupun penggunaan jangka panjang [17,18].

Perbedaan ilmiah yang paling penting adalah mengenai aktivitas biologis eksperimental dan manfaat klinis yang terkonfirmasi.

AOD-9604 masih merupakan subjek penelitian, bukan metode pengobatan yang ditetapkan untuk obesitas, osteoporosis, penyakit radang sendi, penyakit hati yang berlemak, atau kanker.

Catatan edukasi: Artikel ini merangkum materi ilmiah yang disampaikan dan bukan merupakan instruksi untuk memperoleh, menyiapkan, menyuntikkan, atau mengdoskan AOD-9604. Deskripsi protokol penelitian bukanlah rekomendasi terapeutik.

Referensi

1. Stier, H., Vos, E. dan Kenley, D., 2013. Keamanan dan Tolerabilitas Hexadecapeptide AOD9604 pada Manusia. Jurnal Endokrinologi dan Metabolisme, 3(1-2), hlm.7-15. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Tolerability-of-the-Hexadecapeptide-in-Stier-Vos/838ae62b2cacd2b44753ee9d2584546fb9ec9f54
2. Libinaki, R.; Gianello, R.; Ogru, E.; Heffernan, M.; Ng, F. . (2000). Penggunaan proteomika untuk memahami aksi Anti-Obesity Compound AOD9604 dalam pengobatan obesitas. Biochemical Society Transactions, 28(5), A261.4–A261. doi:10.1042/bst028a261c  https://pismin.com/10.1042/bst028a261c
3. Fawcett, E.E., 2004. Efek skeletal dari peptida yang berasal dari hormon pertumbuhan (AOD9604) pada model tikus usia lanjut yang menderita osteoporosis pascamenopause. https://utoronto.scholaris.ca/items/1ab5818e-ccf6-4a4b-a7cf-c4e0a75f186e
4. Rowe, E.J., 2007. Bisakah peptida yang berasal dari hormon pertumbuhan (AOD9604) mencegah penurunan massa tulang dan kerentanan tulang pada model tikus osteoporosis?. https://utoronto.scholaris.ca/items/9cedc766-f5b6-4459-ba6b-3e67fae4e88a
5. Kamikovski; R. Renlund; M.D. Grynpas. (2009). Apakah peptida AOD9604 yang berasal dari hormon pertumbuhan memiliki efek anabolik pada tulang? , 44(supp-S2), 0–. doi:10.1016/j.bone.2009.03.047 https://pismin.com/10.1016/j.bone.2009.03.047
6. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Unii-7UP768IP4M
7. Kwon, D.R. dan Park, G.Y., 2015. Efek injeksi intra-artikular AOD9604 dengan atau tanpa asam hyaluronic dalam model osteoarthritis pada kelinci. Catatan Ilmu Klinis & Laboratorium, 45(4), hlm.426-432. http://www.annclinlabsci.org/content/45/4/426.short
8. Dehbashi, M., Fathi, M., Attarzadeh Hosseini, S.R., dan Mosaferi Ziaaldini, M., 2021. Efek Latihan Daya Tahan selama Delapan Minggu, Suntikan Somatropin, dan Fragmen Lipolitiknya (AOD9604) terhadap Cytokeratin-18 dan Enzim Hati pada Tikus yang Terkena Kerusakan Hati Akibat Diet Tinggi Lemak. Penyakit Dalam Hari Ini, 27(4), hlm.502-517. https://imtj.gmu.ac.ir/browse.php?a_id=3621&sid=1&slc_lang=en&html=1
9. Dehbashi, M., Fathie, M., Hosseini, SR, & Ziaaldini, MM (2021). اثر هشت هفته تمرین استقامتی و تزریق قطعه لیپولیتیک هورمون رشد (AOD9604) بر آنزیمهای کبد و CK18 موشهای سوری القاء شده به کبد چرب غیرالکلی ناشی از رژیم غذایی پر چرب. Link
10. Heffernan, M., Summers, RJ, Thorburn, A., Ogru, E., Gianello, R., Jiang, WJ dan Ng, FM, 2001. Efek GH Manusia dan Fragmen Lipolitiknya (AOD9604) pada Metabolisme Lipid Setelah Perawatan Kronis pada Tikus Obesitas dan Tikus Knock-Outβ 3-AR. Endokrinologi, 142(12), hlm.5182-5189. https://academic.oup.com/endo/article-abstract/142/12/5182/2988749
11. https://www.news-medical.net/news/2004/12/16/6878.aspx
12. Herd, C., Wittert, G., Caterson, L., Proietto, J., Strauss, B., Prins, J., Stocks, A., Vos, E. dan Belyea, C., 2005. Efek AOD9604 terhadap penurunan berat badan pada orang dewasa obesitas: hasil dari sebuah penelitian multicenter yang dilakukan secara acak, double-blind, dan terkontrol plasebo. Penelitian Obesitas, 13(3), hlm.A27-A27. https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpendo.2000.279.3.E501
13. Bray, G.A. dan Ryan, D.H., 2007. Pengobatan dengan obat pada pasien yang kelebihan berat badan. Gastroenterologi, 132(6), hlm.2239-2252. https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085%2807%2900574-4/pdf
14. Misra M. Farmakoterapi Obesitas: Perspektif Saat Ini dan Arah Masa Depan. Curr Cardiol Rev. 2013 Feb 1;9(1):33-54. doi: 10.2174/157340313805076322. PMID: 23092275; PMCID: PMC3584306. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3584306/#
15. Heffernan, M., Thorburn, A.W., Fam, B.C., Summers, R.J., Conway-Campbell, B.L., Waters, M., & Ng, F.M. (2001). Peningkatan oksidasi lemak dan penurunan berat badan pada tikus obesitas yang disebabkan oleh pengobatan kronis dengan hormon pertumbuhan manusia atau fragmen C-terminal yang dimodifikasi. Jurnal Internasional Obesitas, 25, 1442-1449. https://www.semanticscholar.org/paper/Increase-of-fat-oxidation-and-weight-loss-in-obese-Heffernan-Thorburn/fec91f4576f0c0d1795b8cfba5ad8eccb16b1c4b
16. Ng, F.M., Sun, J., Sharma, L., Libinaka, R., Jiang, W.J. dan Gianello, R., 2000. Studi metabolisme dari domain lipolitik sintetis (AOD9604) dari hormon pertumbuhan manusia. Penelitian hormon, 53(6), hlm.274-278. https://karger.com/hrp/article-abstract/53/6/274/371690/Metabolic-Studies-of-a-Synthetic-Lipolytic-Domain?redirectedFrom=fulltext
17. Stier, H., Vos, E. dan Kenley, D., 2013. Keamanan dan Tolerabilitas Hexadecapeptide AOD9604 pada Manusia. Jurnal Endokrinologi dan Metabolisme, 3(1-2), hlm.7-15. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Tolerability-of-the-Hexadecapeptide-in-Stier-Vos/838ae62b2cacd2b44753ee9d2584546fb9ec9f54
18. Moré, MI, & Kenley, DL (2014). Keamanan dan Metabolisme AOD9604, Bahan Nutrisi Baru untuk Meningkatkan Kesehatan Metabolik. Jurnal Endokrinologi dan Metabolisme, 4, 64-77. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Metabolism-of-AOD9604%2C-a-Novel-for-Mor%C3%A9-Kenley/3dfd33b87b7a620653288e23e2a1afe5b3bdaab3
19. Habibullah MM, Mohan S, Syed NK, Makeen HA, Jamal QMS, Alothaid H, Bantun F, Alhazmi A, Hakamy A, Kaabi YA, Samlan G, Lohani M, Thangavel N, Al-Kasim MA. Fragmen Hormon Pertumbuhan Manusia 176-191 Peptida Meningkatkan Toksisitas Nanopartikel Kitosan yang Dimuat Doksorubisin Terhadap Sel Kanker Payudara MCF-7. Obat Des Devel Ther. 2022 Jun 27;16:1963-1974. doi: 10.2147/DDDT.S367586. PMID: 35783198; PMCID: PMC9249349. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9249349/
20. https://www.fortexpharma.com/hgh-fragment
21. https://www.indiamart.com/proddetail/anabolic-monster-hgh-fragment-176-191-25318524288.html
22. https://muscleandbrawn.com/peptides/hgh-frag/
23. https://www.wada-ama.org/en/news/wada-statement-substance-aod-9604
24. https://resources.mobilecarehealth.com/tirzepatide-and-aod9604/
25. https://www.rejuvcryo.com/the-science/2023/9/23/comprehensive-review-of-weight-loss-medications-ozempic-semaglutide-tirzepatide-mounjaro-wegovy-and-aod-9604-peptide
26. https://chicagoarthritis.com/peptides-for-weight-loss-explained-glp-1-cjc-1295-aod-9604-more/
27. https://wittmerrejuvenationclinic.com/top-peptides-for-weight-loss/?srsltid=AfmBOoqZfOnVChqys6MfjceLDrrqoQWimZt5cVevh7EFJ9pbtTKu8-qj
28. https://coloradomedicalsolutions.com/denver-aod-9604-peptide-therapy-alternatives/