Az AOD-9604 egy C-végződésű, emberi növekedési hormon (hGH) részének alapjául szolgáló szintetikus peptid. A tudósok e módosított fragmentot úgy tervezték, hogy megvizsgálják, hogy a növekedési hormon a lipidanyagcsere hatását elválaszthatja-e a szervezetben fellépő szélesebb hatásaitól [1]. Kísérleti modellekben ez a vegyület a felhalmozódott zsírok emelkedett lebomlásával, azaz a lipolízissel, valamint a zsírszövetek képződése és felhalmozódása korlátozódásával függ össze, amelyet lipogenezának neveznek [2]. Ezek az megfigyelések alapját képezték az AOD-9604-nel kapcsolatban felállított potenciális testsúlycsökkentő anyagként alkalmazható vizsgálatoknak. Az ebben a laboratóriumban kimutatott biológiai aktivitás azonban nem jelentette a klinikai hatékonyság megerősítettét.
A régió iránti érdeklődés azzal magyarázható, hogy bizonyos aminosav-sorozatok felelősek az HGH hormon zsírszöveti metabolizmusra gyakorolt hatásának egy részében. A tudósok módosították a fragment struktúráját annak érdekében, hogy megvizsgálják, hogy meg lehet-e őrizni vagy növelni az aktivitását a metabolikus folyamatokban. A további vizsgálatok nemcsak az elhízást érintették, hanem a csontösszetételt, a csontízület változásait és a mához kapcsolódó metabolikus markereket is [3–5]. Ezeknek a területeknek a megállapításait külön kell értelmezni. A csont- és ízületi vonatkozású adatok többsége állatmodellekből származik, míg az emberi testsúlycsökkentő program nem egyértelmű eredményeket hozott.
Mi az AOD-9604? A kémiai szerkezete és a kutatási alapjai
Az AOD-9604 egy laboratóriumban előállított peptid, amely a humán növekedési hormon rövid részeit tartalmazza, amely 191 aminosavat tartalmaz. Fejlesztése egy olyan hipotézisen alapult, hogy a módosított részegység befolyásolhatja a zsírok metabolizmusát anélkül, hogy az egész hormonszintű endokrin hatásokat visszaadná.
A „modifikált” kifejezés itt fontos jelentőséggel bír. Az AOD-9604 és az nem módosított hGH-részecske nem tekinthető automatikusan azonosnak a kémiai vagy biológiai szempontból.
A peptide struktúrájának jellemzői
Mint más peptidek, az AOD-9604 is aminosav-maradványokból áll, peptidszálakkal kötötten, amelyeket szintén amid-kapcsolatoknak neveznek. A peptidszerkezet a molekula struktúrájának alapját képezi, míg a különböző maradékokhoz kapcsolódó kémiai csoportok pedig befolyásolják a molekula töltését, alakját, stabilitását és a biológiai környezettel való kölcsönhatását [6]. Ezek a tulajdonságok segítenek meghatározni a vegyületet kísérleti körülmények között való viselkedését.
A többi aminosav különböző funkcionális csoportokat tartalmaz, beleértve az aminosav-, karboksil- és –aminek a típusától függően – hidroxilcsoportokat is. Ezek részt vehetnek a hidrogénvegyületek képzésében és más molekuláris reakciókban.
A maguk a csoportok jelenléte azonban nem teszi lehetővé a konkrét receptor azonosítását vagy annak bizonyítását, hogy a peptid szelektíven serkenti a zsírok metabolizmusát. A hatásmechanizmusra vonatkozó állításoknak kísérleti eredményekre van szükségük, nem pedig csak a struktúrától eredő feltevésekre.
AOD-9604 a csont- és osteoporózis egészségügyi vizsgálatokban
Bár az AOD-9604-et elsősorban a testsúly-szabályozás keretében vizsgálták, a tudósok a csontszövetre gyakorolt hatását is elemezték.
Néhány vizsgálatban ováriumektomia (OVX) során eltávolított patkányokat használtak. Ez a művelet ösztrogénhiányhoz kapcsolódó változásokat okoz, amelyek néhány aspektusban hasonlítanak a menopauza utáni csontvesztéshez.
Ezek a modellek segítenek a csontok átalakulását tanulmányozni, de nem reprodukálják teljesen az emberekben előforduló osteoporotit.
Fawcett 2004-es tanulmánya
Fawcett 12 hétig vizsgált AOD-9604-et idősebb patkányoknál, miután azokat ováriumalis eltávolításra (ovariektomiára) vitték. [3].
A vizsgált peptidet nem kapó állatokhoz képest a kísérleti csoportban nagyobb csípő- és gerinckémiai mineralizációt mutattak.
A leginkább megfigyelhető változások a gerinccsontban jelentkeztek, azaz a szilárd külső rétegben, amely jelentősen hozzájárul a csontok szilárdságához. A mechanikai mérések szerint ez a csontrészt nagyobb ellenállás jellemzi a törésekkel kapcsolatos erőket illetően.
A csontok, amelyek porózus belső struktúrát alkotnak, nem olyan jól reagáltak a hatásra.
A további megfigyelések megnehezítették a eredmények értelmezését: az AOD-9604 és az ösztrogén kombinációja úgy tűnt, hogy csökkenti a saját maga a peptiddal végzett alkalmazása során megfigyelt változások egy részét.
Ez a eredmény kérdéseket vet fel az ösztrogén jelzés és a vizsgált mechanizmusok közötti kölcsönhatásról. Nem azonban lehetővé teszi annak megállapítását, hogy az effajta kölcsönhatás hogyan zajlana az emberekben.
A 2007-es Rowe-i vizsgálatban alkalmazott orális adagolás
Rowe a műtéttel végzett ovariaektomiát követően patkányokat is vizsgált, 0,25 és 0,5 mg/testtömeg kg-os adagokban szájon át adott AOD-9604-et 12 hétig [4].
Mindkét kísérleti csoportban megfigyeltek jeleket a csigolyatömeg romlása elleni védelemről, beleértve a szilárdság és a törésképesség paraméterek változását.
Egyes csontkovács-paraméterek esetén a kisebb kísérleti mennyiségű peptid nagyobb észrevehetőbb választ eredményezett, mint a nagyobb.
Ez a függőség nem lineáris jellege fontos tudományos megfigyelés. Megmutatja, hogy az anyag mennyiségének növekedése nem feltétlenül vezet a mértékkel arányosabb biológiai hatáshoz.
Mivel a vizsgált mennyiségeket patkányokban kontrollált körülmények között alkalmazták, nem lehet őket az emberi adagolásra vonatkozó ajánlásokra átültetni.
A szájon át történő beadás módja egy kísérleti projekt részét képezte, és nem bizonyította az osteoporózisra vonatkozó szájon át történő terápiának a hatékonyságát.
Kamikowski, Renlund és Grypasa 2009-es tanulmánya
Egy későbbi kísérletben lehetővé tették, hogy az osteoporózisra emlékeztető változások a ovariektomiát követő 12 héten át fennmaradjanak, mielőtt az AOD-9604-et kezdik beadni [5].
Ezután a patkányok az 12 következő héten három különböző napi adagolási mennyiséget kaptak: 0,01, 0,03 vagy 0,25 mg/kg.
A kutatók a csontok és a csontszövet mechanikai tulajdonságait és az építmény architektúráját is megvizsgálták.
A vizsgált csoportokban az emelkedett csontképződés és a csontvesztés csökkentése mellett egyező mutatókat figyeltek meg.
A csigolyatörzs vastagsága és mechanikai szilárdsága javult, míg a csigolyatörzs csontjainak mérései nagyobb csontszövet térfogatot és jobb szerkezeti szerkezetet mutattak.
A vizsgálatok a merevség, a repedésállóság és a ható erőken mutatott változásokat is kimutatták.
Ezekhez a megfigyelésekhez nem társult jelentős növekedés az áthaladó IGF-1 (inszulin-szerű növekedési faktor) szintjében, amely a teljes növekedési hormon hatásainak számos általános szervezetében jelentkező hatásaitól függő hormont.
Összességében a denevérekkel végzett kísérletek alapozzák meg az AOD-9604 hatásának vizsgálatát a csontrendszerre a hagyományos GH-sygnalizációtól függetlenül.
Nem erősítik azonban meg, hogy az AOD-9604 megakadályozza a töréseket, visszaveti az osteoporózist vagy növeli a csontsűrűséget a menopauza utáni nők körében.
AOD-9604: az ízületi gyulladásos betegség: bizonyítékok a nyulakban végzett vizsgálatokból
Kwon és Park 2015-ben AOD-9604-et tanulmányoztak egy csúszásérzékenységben szenvedő nyulak modelleiben [7].
A tudósok peptidet adtak a megváltozott ízületi betegségekben szenvedő betegeknek, és mind az AOD-9604 önmagában, mind a hialuronsav (HA) – amely ugyancsak a csontok vizsgálatában használt anyag – kombinációjával értékelték a hatásokat.
A porcshártya állapotát a látható változások és a mikroszkópos vizsgálat alapján értékelték.
Az AOD-9604-et kapó állatoknál kedvezőbb eredményeket figyeltek meg a porcra vonatkozóan, mint egyes összehasonlító csoportokban.
A HA-val való összekapcsolás erősebb választ eredményezett, mint az AOD-9604 önmagában.
A kutatók a visszatéréshez szükséges teljesítményre vonatkozó paraméterek javulását is leírták, beleértve a futásleállás csökkentését is.
A kísérleti injekciók pontos elvégzéséhez ultrahangos ellenőrzést használtak.
A vizsgálati eredmények egy kakasmodellre vonatkoznak, és nem igazolják a csontritkulásos betegségben szenvedő emberek klinikai javulását.
A kapcsolatban megfigyelt hatásokat nem lehet kizárólag az AOD-9604-re is tulajdonítani, mivel a hialuronsav további aktív összetevő volt.
A vizsgálat indokolja a csontvelői sejtekre vonatkozó válaszok további elemzését, de nem teszi lehetővé a peptiddin a csontritkulásos betegség orvoslására szolgáló, nem sebészeti módszerként történő elismerését.
Vesevizsgálatok: AOD-9604, a fizikai aktivitás és a magas zsírtartalmú étrend modellek
Dehbashi és munkatársai olyan kísérletek eredményeit jelentették meg, amelyek során túlsúlyos étrenddel táplált egereket használtak a metabolikus rendellenességek és a májzsírszindrómát idéző változások vizsgálatára [8,9].
Az AOD-9604-et összehasonlították az erőnléti edzéssel, egyetlen kísérletben a teljes növekedési hormon molekula adagjával, valamint kontroll körülményekkel, intervenció nélkül.
A fő mérések az alanin-aminotranszferáz (ALT) nevű, a májfunkcióval összefüggő enzim és a citokératin 18 (CK18) nevű, a hepatociták károsodása összefüggésében vizsgált marker voltak.
Az erőnléti edzés és a somatropin összehasonlítása
Egy nyolchetagú vizsgálat során egy kontrollcsoportba, egy erőnléti edzéscsoporthoz, egy AOD-9604-es edzést kombináló csoportba és egy szomatropin csoportba osztották a kutyákat [8].
A kutatók előnyös változásokat írtak le a zsírszövet mennyiségében és az ALT -val kapcsolatos paraméterekben az AOD-9604-et magában foglaló kísérleti körülmények között.
Egy másik, az inzulinnal kapcsolatos válaszprofilt is megfigyeltek, mint amit a teljes GH-származék alkalmazása során lehetett megfigyelni.
A következő elemzött elem az CK18 volt.
Az AOD-9604-ről szóló forrás szerint ez nem okozott a GH-t kapó összehasonlító csoportban megfigyelt CK18-növekedést, viszont a peptid és a fizikai aktivitás kombinációja kedvező metabolikus eredményekkel járt együtt.
Az változatlan biomarkerek szintje azonban nem jelenti azt, hogy a szer nem károsíthatja a májat.
Ugyanígy, az ALT -képződés csökkenése önmagában nem bizonyítja a májbetegségek megelőzését.
AOD-9604 fizikai aktivitással és anélkül
Egy kapcsolódó, nyolcszakos kísérletben külön-külön elemezték a tartósítási edzés és az AOD-9604 hatását a magas zsírtartalmú étrenddel táplált egerekben [9].
Négy csoportot hasonlítottak össze: kontrollcsoportot, egyedülálló edzést, peptiddal végzett edzést és peptiddal végzett edzést anélkül, hogy edzés lett volna.
A leírt eredmények szerint az ALT szint csökkent az intervenció alá vont csoportokban vagy a fizikai aktivitásban.
A gyakorlat magában is jelentette a legnagyobb CK18-as csökkenést, míg az AOD-9604 edzés nélkül kevésbé befolyásolta ezt a markeret.
A kutatók a gyakorlást és a peptideket kombináló csoportban az inzulinérzékenységre vonatkozó paraméterek javulását is leírták.
A megfigyelések arra utalnak, hogy a fizikai aktivitás jelentősen hozzájárulhatott a kapott eredményekhez, ami megnehezíti a teljes hatásnak kizárólag a peptidekre való hivatkozását.
Általánosságban szólva, a májra vonatkozó vizsgálatok előzetes klinikai jellegűek.
Nem bizonyítják, hogy az AOD-9604 a metabolikus diszfunkcióval összefüggő zsírbetápláltságos májbetegséget gyógyítja, megakadályozza a májkárosodást, vagy biztonságosabb alternatívát jelent az emberek számára jóváhagyott kezelési módszerek számára.
AOD-9604 az elhízás és a testsúlycsökkentés vizsgálataiban: állatkísérletes és klinikai bizonyítékok
A testsúly-ellenőrzés volt az AOD-9604 fejlesztésének fő irányzata.
A vizsgálatok története magában foglalja a sejtlaboratóriumi kísérleteket, az állatokban végzett elhízási modelleket, valamint a randomizált klinikai vizsgálatokat emberekben.
Az eredményeket összhangban kell megvizsgálni, mivel a korai vizsgálatok biztató eredményei nem voltak következetesen megismételve nagyobb klinikai vizsgálatokban.
Lipidanyagcsere és β3-adrenerg receptor
Heffernan és munkatársai az adipózós egerekben, beleértve a β3-adrenerg receptor (β3-AR)-hiányos állatokat is, vizsgálták a peptidet [10].
Az AOD-9604 14 napos kísérleti periódusában a csökkentett testsúly-növekedéssel és a metabolikus változásokkal társult, a receptorrendszer megmaradt állatokon.
A β3-AR receptor gátolt génnel rendelkező egerekben nem volt állandó testsúlyválasz, ami arra enged következtetni, hogy e receptorhoz kapcsolódó útvonal lényeges volt a megfigyelt hatásban.
A zsírok oxidációjára adott néhány rövid távú reakció azonban továbbra is fennmaradt a receptor nélküli modellben is.
Ez azt mutatja, hogy a peptid biológiai aktivitását nem lehet egyetlen útvonalon magyarázni.
A tudósok a glükózával és az IGF-1-ével kapcsolatos markereket is értékelték annak megállapítására, hogy a módosított fragment hogyan viselkedik a teljes GH-csoporttal összehasonlítva.
Egy külön proteomikai vizsgálatban Libinaki és munkatársai az AOD-9604-re való expozícióhoz kapcsolódó fehérje-expresszió profilváltozásokat elemezték [2].
Az ilyen eredmények segíthetnek az energetikai metabolizmusra vonatkozó hipotézisek kidolgozásában, de a fehérjeexpresszió változásai önmagukban nem bizonyítják a klinikai jelentőségű testsúlycsökkenést.
Kiegészítő vizsgálatok elhízott egerekben és patkányokban
Heffernan és munkatársai a teljes hGH molekula és a C-végződés módosított részét is összehasonlították elhízott egerekben [15].
Mindkét anyag összefüggésben volt a zsírok oxidációjában és a testsúlyhoz kapcsolódó paraméterekben bekövetkezett változásokkal, azonban az egyik elem eltérő metabolizmusprofilt mutatott a glükóz metabolizmusának mérései során.
A összehasonlítás hozzájárult ahhoz a hipotézishez, hogy a lipidokkal kapcsolatos aktivitást meg lehet vizsgálni anélkül, hogy az összes GH-hatást reprodukálnánk.
Ng és munkatársai 19 napon át értékelték a zsíros Zucker-minta túlsúlyos patkányoknál történő orális AOD-9604-kezelését [16].
A peptidet kapott állatok tömegje kevesebb volt, mint a kontrollállatoké.
A forrás szerint ezzel kapcsolatban nem fordult elő hasonló romlás az inzulinérzékenység paraméterei között.
Ez további állati bizonyítékokat szolgáltatott a szájban történő alkalmazás után tapasztalt metabolikus aktivitásról, de nem erősítette meg a szájban történő alkalmazás hatékonyságát az emberek esetében.
Korai 12 hetes klinikai vizsgálat emberekben
Az egyik leggyakrabban megvitatott klinikai vizsgálat körülbelül 300 elhízott felnőttet foglalkoztatta randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos próban [11–13].
A résztvevők 12 hétig különböző szájon át adott AOD-9604-es adagokat kaptak, napi 1-30 mg között, vagy placebo-t.
Ezek az adatok a klinikai vizsgálati tervet írják le, és nem jelentik az alkalmazásra vonatkozó javaslatokat.
A bemutatott eredmények szerint a napi 1 mg-ot kapó csoport átlagosan körülbelül 2,6 kg-ot veszített, szemben a placebó csoport 0,8 kg-jával.
Ez a különbség érdeklődésre adott okot, mivel a vizsgálatban nem észleltek jelentős változásokat az IGF-1 szintjében vagy az inzulinrezisztenciában a kezeléssel kapcsolatban.
A lipidokra és a glükóztoleranciára vonatkozó egyes eredményeket kedvezőnek írták le, és a súlyos nemkívánatos események nem voltak különösen jelentősek a beszámolóban.
A testsúlycsökkenésben mutatott különbség azonban mérsékelt volt, és az egyedi korai pozitív eredmények nem jelentik a kísérleti gyógyszer végleges hatékonyságának bizonyítékát.
A forrásanyag részben absztrakt és másodlagos ismertetésekre támaszkodik, nem pedig a vizsgálat összes eredményéről szóló részletes jelentésre.
Ezek a korlátozások jelentőséget tulajdonítanak a rendelkezésre álló bizonyítékok erejének értékelésében.
A nagyobb, 24 hetes vizsgálat és a fejlesztési program befejezése
A klinikai program következő szakaszában egy nagyobb, 24 hetes vizsgálat zajlott, amely körülbelül 536 résztvevő részvételével valósult meg.
A forrásanyagban található összefoglalás szerint nem sikerült megismételni a testtömeg-csökkentés terén elért elégséges jelentős előnyöket.
Az AOD-9604 fejlesztési programja az elhízás kezelésére körülbelül 2007-ben lezárult [14].
Ez a későbbi eredmény jelentősen megváltoztatja az adatok általános értelmezését.
Az a megállapítás, hogy az AOD-9604 hatékony módszer az emberi testzsír-csökkentésben, kizárólag az első 12 hetes vizsgálatban észlelhető kedvező különbség alapján lenne félrevezető.
A klinikai vizsgálatok története inkább azt mutatja, hogy mennyire nagy lehet a különbség a jövedelmező állatkísérletek és az emberi vizsgálatok előzetes eredményei között, valamint a nagyobb kísérletekben megismételhető hatékonyság között.
Biztonság és tolerancia AOD-9604: Mit vizsgáltak?
AOD-9604 részben azért dolgoztak rajta, hogy megvizsgálják, hogy lehet-e metabolikus hatásokat elérni az IGF-1 növekedése vagy a teljes GH-csoport hatásával járó glükózgazdálkodási zavarok nélkül is.
Ezeket a kérdéseket több klinikai és előzetes klinikai toxikológiai vizsgálatban is értékeltek [17,18].
A eredmények fontosak, de nem bizonyítják minden formuláció biztonságosságát, beadási módját, a populációt vagy a expozíciós időt.
A randomizált klinikai vizsgálatok eredményei
Stier, Vos és Kenley a hat randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatból származó biztonsági adatokat összegző jelentést készítettek [17].
A vizsgált körülmények között a szerzők nem észleltek jelentős IGF-1-szint emelkedést, következetes glükóz szabályozási romlást vagy inzulinérzékenységet, valamint nem észleltek AOD-9604 elleni antitesteket.
A bejelentett nemkívánatos események profilja általában hasonló volt a placebó csoportokban megfigyelthez.
A vizsgálati eredmények segítenek a rövid távú biztonság jellemzésében kontrollált klinikai körülmények között.
Nem erősítik azonban meg a magad beadását, nem hitelesített szállítóktól származó termékek biztonságát, valamint a sokéves, ismétlődő expozíciót.
A korlátozott létszámú vizsgálatban és a meghatározott időtartam alatt nem észlelt események hiánya nem zárja ki a ritka nemkívánatos hatásokat sem.
Állattoxikológia és farmakokinetika
Moré és Kenley áttekintették a toxikológiai és metabolikus vizsgálatokat, beleértve a genotoxicitási vizsgálatokat, a kromoszóma-specifikus vizsgálatokat és a kétéltűekre és a kacsákra irányuló kísérleteket [18].
A leírt vizsgálatok nem mutattak megfigyelhető genetikai toxicitási jeleket vagy szervei károsodását a vizsgált körülmények között.
A kísérletek egy részében az állatok expozíciós idejének időtartama állítólag kilenc hónapra tehető.
A patkányokon és disznókon végzett farmakokinetikai vizsgálatok magukban foglalták a szubkután injekció formájában adott anyag felszívódását és lebomlását.
A eredmények segítenek leírni a peptidnek az organizmus által végzett kísérleti feldolgozását, de a fajok közötti különbségek, a formulációk különbségei és az alkalmazás módjától függő kockázatok korlátozzák azok közvetlen alkalmazhatóságát az embereken.
A helyes következtetés az, hogy egyes ellenőrzött vizsgálatok viszonylag kedvező biztonsági profilról tanúskodtak.
Ez azonban nem jelent hosszú távú biztonsági bizonyítást, jóváhagyott adagolási rendet vagy azt, hogy valamennyi kereskedelmi forgalomban kapható készítmény valóban tartalmazza a bejelentett hatóanyagot.
A humán növekedési hormon 176–191-es fragmentuma: kapcsolódó, de elkülönült kutatási terület
Az emberi növekedési hormon 191 aminosavat tartalmaz, és részt vesz a növekedés és a metabolizmus szabályozásában [19].
A C-végződésű fragmentja, amelyet gyakran a hGH 176–191 fragmentának neveznek, a lipidokkal kapcsolatos biológiai aktivitás vizsgálata céljából került vizsgálat alá.
Az AOD-9604 egy módosított derivátum, amely ezen kutatási területhez kapcsolódik.
Az nem módosított részre vonatkozó eredményeket azonban nem szabad automatikusan az AOD-9604-re átültetni.
A zsírok metabolizmusa és a mechanista bizonyítékok korlátai
A C-kategóriás végpont érdeklődésre számot tartó kutatási terület a zsírok oxidációjára és a zsírszövet metabolizmusára vonatkozó kísérletek eredményei miatt.
Ezek a hatások mechanisztikus megfigyelések.
Nem erősítik meg, hogy a 176–191-es fragment vagy az AOD-9604 megbízható és tartós fogyásban segítene az emberekben, különösen az AOD-9604 klinikai vizsgálatok későbbi eredményei fényében.
A doksorubicint tartalmazó nanorészecskék az emlőrák sejtekben
Habibullah és munkatársai a hGH 176–191-es fragmentumát chitozán nanorészecskéivel kombinálva vizsgálták a formulációt [19].
A MCF-7 emlőráksejtekkel végzett kísérletek során a kombinált nanorészecske-rendszer nagyobb citotoxikus aktivitást mutatott, mint a vizsgálatban leírt összehasonlító készítmény.
A tudósok a szubsztrátum-szállítási rendszer tulajdonságait is értékeltek, beleértve annak stabilitását és a kísérleti célokkal való összeegyeztethetőségét.
Ez egy laboratóriumi vizsgálat volt egy gyógyszer szállítására szolgáló formuláról, és nem bizonyíték arra, hogy a peptid önmagában gyógyítja a rákos megbetegedéseket.
A tumorsejtekkel végzett kutatások eredményei nem teszik lehetővé a tumor rezisztenciájának meghatározását, a biztonságosságot vagy a betegek túlélését illető előnyök megállapítását.
Emellett a kísérlet a hGH 176–191-es fragmentjára vonatkozott, ezért nem lehet azt közvetlen klinikai eredményként bemutatni az AOD-9604-rel kapcsolatban.
Kísérleti adagok, a beadási módok és az ok, amiért ezek nem jelentik az alkalmazási javaslatokat
A forrásanyag a klinikai vizsgálatokban végzett szájon át történő adagolást, az állatkísérletekben végzett szájon át történő adagolást, a nyulakban végzett adagolásos injekciókat és a kereskedelmi vagy informális oldalakra írt subcutan injekciók gyakorlatát tárja elé [3–5,7,12,20–22].
Ezek különböző körülmények, és nem szabad őket egyetlen javasolt adagolási rendbe összekapcsolni.
A közzétett vizsgálatokban meghatározott mennyiségeket, expozíciós idők és formulációkat alkalmaztak annak érdekében, hogy konkrét tudományos kérdésekre adjanak választ.
Apropo, az elhízással kapcsolatos klinikai vizsgálatban 12 hétig hasonlították össze az orális adagokat, miközben a csontokkal kapcsolatos kísérletekben a patkányok testsúlyához igazított adagokat alkalmazták.
Ezek a jegyzőkönyvek vizsgálati leírásokat tartalmaznak, nem pedig az önálló alkalmazásban való használatra vonatkozó jóváhagyott utasításokat.
Egyes nem tudományos források mikrogramm-alapú injekciókbeosztásokat, az étkezéshez vagy a fizikai aktivitáshoz képest meghatározott beadási időket és hetente megismétlődő ciklusokat javasolnak [20–22].
A rendelkezésre bocsátott anyag nem tartalmaz olyan kontrollos klinikai vizsgálatokat, amelyek ilyen eljárásokat igazolnák.
Ennek következtében nincs FDA által jóváhagyott rendszer az AOD-9604 önálló beadására.
Az injekciók ideális gyakoriságáról vagy a maximális biztonságos napi adagról szóló állításokat nem szabad tudományos bizonyítékokon alapuló ajánlásokként kezelni.
Feloldás és tárolás feltételei
A forrásban szó esik a peptid készítmények oldószerrel történő keveréséről az injekcióhoz, valamint a hűtőszekrényben történő tárolásáról is.
A stabilitás, a sejtkezés, az összetevők összhangja és a tárolási követelmények azonban a konkrét formulációtól és a gyártási folyamat ellenőrzésétől függenek.
A peptidek tárolására vonatkozó általános megállapítások nem igazolhatják az engedélyezetlen, meghatározatlan injekciós készítmény biztonságosságát.
Ezért a cikk nem tartalmaz a feloldás és az injekció beadása útmutatásait.
Az AOD-9604 státusza a WADA szerint és a doppingellenes korlátozások szerint
A Viládi Dohírszegély-ellenőrző Ügynökség (WADA) az AOD-9604-et olyan anyagként említette, amelynek nincs jóváhagyott terápiás alkalmazása [23].
A forrásanyagban felhasznált WADA-nyilatkozat szerint az AOD-9604 az engedélyezetlen gyógyszerekre vonatkozó tiltott anyagokra vonatkozó szabályok hatálya alá tartozik.
Ez fontos a profi sportolók számára, mivel az interneten elérhető anyagok nem befolyásolják azokat a rendelkezéseket, amelyek a doppingellenes szabályok szerint engedélyezik a használatukat.
A WADA által idézett dokumentum a 2013-as tiltott anyagok jegyzékéről szól.
A sportolók és körülöttük lévő személyeknek ellenőrizniük kell a tiltott anyagok aktuális listáját és a megfelelő doppingellenes hatóság követelményeit.
A történelmi helyzetet nem szabad minden későbbi szabályozási változást teljes körűen leírónak tekinteni.
Az FDA által adott jóváhagyás és a szabályozási státusz
Az AOD-9604 nem kapta meg az Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügynökség (FDA) jóváhagyását elhízás vagy más betegség kezelésére.
A korábban ismertetett klinikai vizsgálatok nem szolgáltattak elégségesen visszatérő bizonyítékokat a hatékonyságról, amelyek indokolnák a testsúlycsökkentésre vonatkozó indítványt.
Ezért a peptiddal kapcsolatban olyan marketingleírások, amelyek szerint a peptiddel egy jóváhagyott vagy klinikai bizonyítvánnyal alátámasztott testsúlycsökkentő gyógyszer állítható elő, nem támaszkodnak a benyújtott bizonyítékokra.
A termék jelenléte az internetes katalógusban, a wellness szolgáltatások reklámjában vagy olyan termékben, amelyet „vizsgálatra szánt” címkével jelöltek meg, nem minősül a gyógyszerészeti jóváhagyásnak, a gyártási minőségnek vagy a klinikai hatékonyságnak igazolásának.
A szabályok országonként is eltérnek, és egy adott termék jogi státusza több tényezőtől függ, mint maga az anyag neve.
Lehetséges mellékhatások és nem tisztázott biztonsági kérdések
A rendelkezésre álló forrásokban összefoglalt, kontrollos klinikai vizsgálatokban nem mutattak ki jelentős kezeléssel kapcsolatos változásokat a GH-val összefüggő számos laboratóriumi markerben [17,18].
Ugyanakkor a dokumentum a fejfájás, a hányás, a puffadás és a helyi irritáció hasonló tüneteiről beszél az expozíció peptidjeinek kapcsán folytatott vitákban.
Az ezen események előfordulási gyakoriságára vonatkozó adatok hiányában nem lehet őket pontosan meghatározott nemkívánatos hatások profiljának tekinteni.
A fontos, még nem rendezett kérdések közé tartozik a hosszú távú expozíció, a ritka nemkívánatos események, a számos más betegségben szenvedő személyekre gyakorolt hatás, valamint a szabályozatlan klinikai vizsgálatokon kívül kapott injekciós készítmények biztonsága.
A rövid távú kedvező eredmények nem felelnek meg ezeknek a kérdéseknek mindnek.
Van-e AOD-9604 adagolási kalkulátor a tudományos bizonyítékokon alapulva?
Az AOD-9604 klinikai hatékonyságát igazoló számológép nem minősül engedélyezett gyógyszernek.
A forrásban közölt vizsgálatok kísérleti protokollokat alkalmaztak, és a készítmény nem rendelkezik FDA által jóváhagyott vagy azzal egyenértékű adagolási renddel.
A testsúly- vagy várt eredmény átváltó kalkulátora tehát azt a klinikai megerősítési fokot sugallaná, amelyet a rendelkezésre álló bizonyítékok nem biztosítanak.
Az AOD-9604 befolyásolhatja a vérvizsgálati eredményeket?
A klinikai vizsgálatokban nem észleltek következetes IGF-1-szint emelkedést vagy a glükózra vonatkozó paraméterek valamelyikének romlását a vizsgált körülmények között [17].
Ez azonban nem jelenti azt, hogy az AOD-9604 soha nem befolyásolhatná a laboratóriumi vizsgálati eredményeket.
A májenzimek, a lipidek, a glükózmarkerek és más paraméterek változhatnak a társbetegségek, a vizsgálati terv, a párhuzamos intervenciók és az egyéni szervezetbiológia függvényében.
A legindokoltabb állítás az, hogy a kiválasztott markerek viszonylag stabilak maradtak a megjelölt vizsgálatokban.
A rendelkezésre bocsátott anyag nem alátámasztja azt a szélesebb körű állítást, hogy az AOD-9604 nem befolyásolja a rutinszerű vérvizsgálatokat.
Az AOD-9604 elérhetősége és a termék minőségével kapcsolatos kérdések
Az AOD-9604-et egyes kutatási anyagok forgalmazóit és a wellness szektorban működő vállalatokat illetően tárgyalják és reklámozzák.
A kereskedelmi elérhetőség azonban nem jelent szabályozási engedélyt vagy klinikai előnyöket.
Az identitást, a tisztaságot, a nedvességtartalmat és a termék koncentrációját nem lehet kizárólag a forgalmazó leírása alapján megerősíteni.
Az „kutatási célokra” jelölések nem változtatják meg az anyagot a jóváhagyott gyógyszerben.
Az oktatási tudományos cikkekben fontosak a anyag kémiai jellemzőiről szóló kérdések, az analitikai vizsgálatok dokumentálása és annak megfelelő bemutatása a szabályozási osztályozásban.
A forrásanyag nem mutatja a megbízható vásárlási csatornát vagy a fogyasztók által elfogadott alkalmazási folyamatot.
AOD-9604-et hogyan vizsgálták tudományos vizsgálatokban?
A kutatási programokban több adagolási módot is elemezték.
Ezek magukban foglalták az orális adagolást a testsúlycsökkentésre vonatkozó klinikai vizsgálatokban és egyes állatkísérletekben, valamint az injekciós módszereket más kísérleti körülmények között [3–5,7,12].
Minden beadási mód változtatja meg az értékelést igénylő tényezők körét, mint például a felszívódás, a kiáramlás, a formuláció stabilitása és a szöveti lokalizált hatások.
A kutatási módszereket nem szabad a meghatározott klinikai adagolási utasításokkal azonosítani.
Az injekciók experimentális protokolljának léte nem bizonyítja, hogy a fogyasztók számára szánt injekciós készítmény biztonságos, hatékony vagy orvosi felhasználásra engedélyezett.
AOD-9604 a zsírvesztésben jelentős hatással bíró tirzepatid
Az AOD-9604 és a tirzepatid ugyanazon internetes fórumokon jelenik meg, mivel mindkét vegyület a testsúlyra vonatkozó vizsgálatokkal van összefüggésben.
A működési mechanizmusuk és a bizonyítékok alapjai azonban lényegében különböznek [24,25].
Az AOD-9604 egy módosított növekedési hormon-fragmentból készült, hogy lipidmetabolizmust vizsgáljon.
Az állatkísérletek és a korai klinikai vizsgálatok kedvező metabolikus vagy testsúlyhoz kapcsolódó változásokat mutattak, de a nagyobb klinikai vizsgálat nem erősítette meg a testsúlycsökkentés terén jelentkező elégséges előnyök fennállását.
Az AOD-9604 nem rendelkezik az FDA által jóváhagyott testsúlyellenőrzésre vonatkozó iránymutatással.
A tirzepatid a glukózérzékelő polipeptid-inzulinoceptor (GIP) és a glukagon-szerű peptid-1 (GLP-1) kettős agonistája.
A hatása magában foglalja az étvágy szabályozásában bekövetkező változásokat, amelyek a glükózra és az inzulin kiválasztódására és a gyomor kiürülésére támaszkodnak.
A klinikai vizsgálatokban is részt vett, és az FDA által bizonyos indikációkban, többek között a 2-es típusú cukorbetegség és a krónikus testsúlykontroll kezelésében engedélyezett termékek részét képezi.
A kereskedelmi nevek és a jelölések közötti különbséget kell felismernünk, a tirzapátidot tartalmazó összes terméket nem szabad pedig alternatívként kezelni.
A tirzepatid ismert mellékhatásai a gyomor-bélrendszeri tünetek, mint például a hányinger és a hasmenés.
A hipoglikémia kockázata különösen nagy az egyes glükózszintet csökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén.
Az AOD-9604 jelentősen kisebb és kevésbé döntő klinikai bizonyítékokbázissal rendelkezik.
Ezért a összehasonlítások nem szabad azt sugallniuk, hogy mindkét összetevő egyenértékű, bizonyítottan hatásos a testsúlycsökkentésben.
Mi a helyzet az AOD-9604 és a tirzepatid kombinációjával?
A rendelkezésre bocsátott anyag nem mutat olyan kontrollos klinikai vizsgálatokat, amelyek megerősítik, hogy ezeknek a hatóanyagoknak a kombinációja javítja a teljesítményt vagy biztonságos [24,25].
A javasolt működési mechanizmusok közötti különbségek nem bizonyítják, hogy ezek kombinációja előnyöket jelentene.
A közvetlen vizsgálatok hiányában a kiegészítő vagy összegező hatásokról szóló állítások továbbra is spekulatívak maradnak.
AOD-9604 a tesamorelina
A tesamorelina a növekedési hormon-fejtő hormon (GHRH) szimulánsának szintetikus analógja.
A hormonális szabályozás korábbi szakaszában működik, stimulálva a növekedési hormon kiválasztását az agy mirigyéből, és növelheti az IGF-1 szintjét.
A ma FDA által jóváhagyott javaslat az HIV-vel összefüggő lipodistrofiaban szenvedő felnőtteknél jelentkező túlzott hasi zsírtartalomra vonatkozik, a hatóanyag aktuális jellemzőinek és a minősítési kritériumoknak megfelelően [26–28].
Az AOD-9604 különbözik a tesamorelintől, mivel a növekedési hormon egy részéből származik, és úgy lett kifejlesztve, hogy az IGF-1 metabolizmusára gyakorolt hatását vizsgálja anélkül, hogy ugyanolyan IGF-1 stimuláló hatást eredményezne.
A tesamorelin AOD-9604-hez képest azonban nem mutatott olyan hatékonyságot, amely elegendő lenne az FDA által jóváhagyott klinikai javallat eléréséhez.
Ezeket a kapcsolatokat nem szabad átmeneti lehetőségeknek tekinteni a testtömeg csökkentésének általános módjainak helyett.
A tesamorelin jóváhagyott alkalmazása szigorúan meghatározott, és az ezzel járó kockázatok és a nyomonkövetési követelmények az endokrin hatásából erednek.
Az AOD-9604 esetében nem áll rendelkezésre jóváhagyott indoklás, ami egy eltérő és sokkal kevésbé megerősített klinikai bizonyítékok alapjait tükrözi.
Az AOD-9604 tiltott vagy legális?
A gyógyszerészeti engedélyezés, a kereskedelmi forgalmazás és a sportban való alkalmazás lehetősége külön kérdések.
Az AOD-9604 nem kapta meg az FDA jóváhagyását terápiás célokra.
A birtoklásról, a készítmények előállításáról, az importról és a vizsgálatokról szóló nemzeti rendelkezések eltérőek lehetnek.
Ezért nem lehet feltételezni, hogy egy adott országban forgalmazott termék egy másikban legális vagy orvosi szempontból engedélyezett legyen.
A profi sportban a szer hatálya alá tartozik a tiltott anyagokra vonatkozó WADA szabályok [23].
A sportolóknak az aktuális antidoping szabályokra kell támaszkodniuk, nem pedig promóciós anyagokra vagy nem naprakész összefoglalókra.
A peptide-kiegészítőként reklámozott termék nem automatikusan engedélyezett a sportban.
Mit bizonyítanak az AOD-9604-gyel kapcsolatos vizsgálatok, és mit továbbra is bizonytalan?
Az AOD-9604 rendelkezik részletes tapasztalatokkal kísérleti vizsgálatokban, amelyek magukban foglalják a lipidmetabolizmust, a csontvelő-regenerációt, a porcbetegségek vizsgálatát, a májszintjegyeket és a biztonságosságot.
Az elhízott kétéltűeknél a kutatók a zsírok oxidációjának és a testsúly változásait figyelték meg.
A denevérek esetében az ovitrectomy után a vizsgálatok egy része javallt a csigolyatest és a csigolyatestfal paraméterei állapotát.
A magas zsírtartalmú étrenddel táplált egerekben a májhoz kapcsolódó markerek változtak a peptiddal és a fizikai aktivitással összefüggő körülmények között [3–10,15,16].
Az emberekben végzett testsúlycsökkentés hatékonyságára vonatkozó bizonyítékok kevésbé megbízhatók és kevésbé kedvezőek, mint azt egyetlen korai vizsgálat sugallhatná.
Egy 12 hetes klinikai vizsgálatban mérsékelt előnyt észleltünk a placebóval szemben, de a nagyobb 24 hetes vizsgálat nem erősítette meg a klinikai szempontból jelentős előnyöket, és az elhízás kezelésére szolgáló készítmény fejlesztése befejeződött [11–14].
A rövid távú toleranciára vonatkozó eredmények értékesek, de nem igazolják az összes beadási mód biztonságát vagy a hosszú távú alkalmazást [17,18].
A legfontosabb tudományos különbség az, hogy kísérleti biológiai aktivitás és megerősített klinikai előny.
Az AOD-9604 továbbra is vizsgálat tárgya marad, és nem egy meghatározott kezelési módszer az elhízás, az osteoporózis, a gyulladásos ízületi betegség, a zsíros májbetegség vagy a rákok kezelésére.
Figyelemfelhívó megjegyzés: A cikk összefoglalja a rendelkezésre bocsátott tudományos anyagot, és nem tartalmaz útmutatást az AOD-9604 gyógyszer előállítására, elkészítésére, beadására vagy adagolására vonatkozóan. A vizsgálati jegyzőkönyvek leírása nem gyógyszerészeti javaslatot jelent.
Hivatkozások
- Stier, H., Vos, E. és Kenley, D., 2013. A hexadecapeptid AOD9604 biztonsága és tolerálhatósága emberekben. Journal of Endocrinology and Metabolism (Endokrinológiai és anyagcsere-folyóirat), 3(1-2), pp.7-15. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Tolerability-of-the-Hexadecapeptide-in-Stier-Vos/838ae62b2cacd2b44753ee9d2584546fb9ec9f54
- Libinaki, R.; Gianello, R.; Ogru, E.; Heffernan, M.; Ng, F. . (2000). A proteomika alkalmazása az Anti-Obestty Compound AOD9604 hatásának megértéséhez az elhízás kezelésében. Biochemical Society Transactions, 28(5), A261.4–A261.4. doi:10.1042/bst028a261c https://pismin.com/10.1042/bst028a261c
- Fawcett, E.E., 2004. A növekedési hormonnal kiváltott peptidek (AOD9604) csontszerkezeti hatásai a postmenopausális osteoporosis idős patkánymodelljében. https://utoronto.scholaris.ca/items/1ab5818e-ccf6-4a4b-a7cf-c4e0a75f186e
- Rowe, E.J., 2007. Lehet-e a növekedési hormonnal kiváltott peptide (AOD9604) megelőzni a csontvesztést és a törékenységet az osteoporosis patkánymodelljében?. https://utoronto.scholaris.ca/items/9cedc766-f5b6-4459-ba6b-3e67fae4e88a
- Kamikovski; R. Renlund; M.D. Grynpas. (2009). Van-e az AOD9604 nevű növekedési hormon eredetű peptide anabolikus hatása a csontokra? , 44(supp-S2), 0–. doi:10.1016/j.bone.2009.03.047 https://pismin.com/10.1016/j.bone.2009.03.047
- https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Unii-7UP768IP4M
- Kwon, D.R. és Park, G.Y., 2015. Az AOD9604 intraartikuláris injekciójának hatása a hyaluronsavval vagy anélkül egy nyulak osteoartritisus modelljében. Annals of Clinical & Laboratory Science, 45(4), pp. 426-432. http://www.annclinlabsci.org/content/45/4/426.short
- Dehbashi, M., Fathi, M., Attarzadeh Hosseini, S.R. és Mosaferi Ziaaldini, M., 2021. A nyolchetes kitartási edzés, a szomatropin injekció és annak lipolytikus fragmentja (AOD9604) hatása a magas zsírtartalmú étrend miatt okozott májkárosodásban szenvedő egerek citokróm-18 és májenzimeinek vizsgálata. Belgyógyászat ma, 27(4), pp. 502-517. https://imtj.gmu.ac.ir/browse.php?a_id=3621&sid=1&slc_lang=en&html=1
- Dehbashi, M., Fathie, M., Hosseini, S.R., & Ziaaldini, M.M. (2021). اثر هشت هفته تمرین استقامتی و تزریق قطعه لیپولیتیک هورمون رشد (AOD9604) بر آنزیمهای کبد و CK18 موشهای سوری القاء شده به کبد چرب غیرالکلی ناشی از رژیم غذایی پر چرب. Link
- Heffernan, M., Summers, R.J., Thorburn, A., Ogru, E., Gianello, R., Jiang, W.J. és Ng, F.M., 2001. Az emberi GH és annak lipolitikus fragmentuma (AOD9604) hatása a lipidanyagcserére elhízott egerek ésβ 3-AR Knock-Out egerek krónikus kezelését követően. Endokrinológia, 142(12), pp. 5182-5189. https://academic.oup.com/endo/article-abstract/142/12/5182/2988749
- https://www.news-medical.net/news/2004/12/16/6878.aspx
- Herd, C., Wittert, G., Caterson, L., Proietto, J., Strauss, B., Prins, J., Stocks, A., Vos, E. és Belyea, C., 2005. Az AOD9604 hatása az elhízott felnőttek súlycsökkenésére: egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus vizsgálat eredményei. Elhízás kutatás, 13(3), pp.A27-A27. https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpendo.2000.279.3.E501
- Bray, G.A. és Ryan, D.H., 2007. A túlsúlyos beteg gyógyszerszedése. Gasztroenterológia, 132(6), pp.2239-2252. https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085%2807%2900574-4/pdf
- Misra M. Elhízás gyógyszeres kezelése: jelenlegi perspektívák és jövőbeli irányok. Curr Cardiol Rev. 2013 Február 1;9(1):33-54. doi: 10.2174/157340313805076322. PMID: 23092275; PMCID: PMC3584306. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3584306/#
- Heffernan, M., Thorburn, A.W., Fam, B.C., Summers, R.J., Conway-Campbell, B.L., Waters, M., & Ng, F.M. (2001). A köhögés és a súlycsökkenés fokozódása az elhízott egerekben a humán növekedési hormon vagy egy módosított C-terminális fragment tartós kezelésének hatására. International Journal of Obesity, 25, 1442-1449. https://www.semanticscholar.org/paper/Increase-of-fat-oxidation-and-weight-loss-in-obese-Heffernan-Thorburn/fec91f4576f0c0d1795b8cfba5ad8eccb16b1c4b
- Ng, F.M., Sun, J., Sharma, L., Libinaka, R., Jiang, W.J. és Gianello, R., 2000. A humán növekedési hormon szintézises lipolytikus doménjának (AOD9604) metabolikus vizsgálatai. Hormonkutatás, 53(6), pp. 274-278. https://karger.com/hrp/article-abstract/53/6/274/371690/Metabolic-Studies-of-a-Synthetic-Lipolytic-Domain?redirectedFrom=fulltext
- Stier, H., Vos, E. és Kenley, D., 2013. A hexadecapeptid AOD9604 biztonsága és tolerálhatósága emberekben. Journal of Endocrinology and Metabolism (Endokrinológiai és anyagcsere-folyóirat), 3(1-2), pp.7-15. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Tolerability-of-the-Hexadecapeptide-in-Stier-Vos/838ae62b2cacd2b44753ee9d2584546fb9ec9f54
- Moré, M.I., & Kenley, D.L. (2014). Az AOD9604, egy új táplálék-összetevő biztonságossága és metabolizmusa a metabolikus egészség javítására. Journal of Endocrinology and Metabolism, 4, 64-77. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Metabolism-of-AOD9604%2C-a-Novel-for-Mor%C3%A9-Kenley/3dfd33b87b7a620653288e23e2a1afe5b3bdaab3
- Habibullah MM, Mohan S, Syed NK, Makeen HA, Jamal QMS, Alothaid H, Bantun F, Alhazmi A, Hakamy A, Kaabi YA, Samlan G, Lohani M, Thangavel N, Al-Kasim MA. A humán növekedési hormon fragmentum 176-191 peptid fokozza a Doxorubicinnel töltött kitozán nanorészecskék toxicitását az MCF-7 emlőráksejtekkel szemben. Drug Des Devel Ther. 2022 Jun 27;16:1963-1974. doi: 10.2147/DDDT.S367586. PMID: 35783198; PMCID: PMC9249349. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9249349/
- https://www.fortexpharma.com/hgh-fragment
- https://www.indiamart.com/proddetail/anabolic-monster-hgh-fragment-176-191-25318524288.html
- https://muscleandbrawn.com/peptides/hgh-frag/
- https://www.wada-ama.org/en/news/wada-statement-substance-aod-9604
- https://resources.mobilecarehealth.com/tirzepatide-and-aod9604/
- https://www.rejuvcryo.com/the-science/2023/9/23/comprehensive-review-of-weight-loss-medications-ozempic-semaglutide-tirzepatide-mounjaro-wegovy-and-aod-9604-peptide
- https://chicagoarthritis.com/peptides-for-weight-loss-explained-glp-1-cjc-1295-aod-9604-more/
- https://wittmerrejuvenationclinic.com/top-peptides-for-weight-loss/?srsltid=AfmBOoqZfOnVChqys6MfjceLDrrqoQWimZt5cVevh7EFJ9pbtTKu8-qj
- https://coloradomedicalsolutions.com/denver-aod-9604-peptide-therapy-alternatives/