AOD-9604 is een synthetisch peptide dat is ontwikkeld op basis van het C-terminale regionen van menselijk groeihormoon (hGH). Wetenschappers hebben dit gemodificeerde fragment ontworpen om te onderzoeken of de invloed van het groeihormoon op de lipolyse (de stofwisseling van vetten) kan worden afgescheiden van zijn bredere effecten die samenhangen met de groei van het organisme [1]. In experimentele modellen werd dit verband vastgesteld met een verhoogde afbraak van het opgeslagen vet, oftewel lipolyse, en een vermindering van de vorming en het opstapelen van vet, gekend als lipogenese [2]. Deze observaties vormden de basis voor onderzoek naar AOD-9604 als een potentieel middel voor het controleren van lichaamsgewicht. De biologische activiteit die in het laboratorium is aangetoond, betekent echter niet dat de klinische effectiviteit is bevestigd.
De interesse voor deze regio voor hGH kwam voort uit onderzoek dat suggereerde dat bepaalde aminozuursequenties verantwoordelijk zijn voor een deel van de invloed van het hormoon op de stofwisseling van vetten. Wetenschappers hebben de structuur van het fragment aangepast om na te gaan of hun activiteit bij de metabole processen kan worden behouden of verhoogd. Volgende studies omvatte niet alleen overgewicht, maar ook de sterkte van de botweefselstructuur, veranderingen in het kraakbeen van de gewrichten en metabolische markers die verband houden met de lever [3–5]. De resultaten uit deze gebieden moeten apart worden geïnterpreteerd. De meeste gegevens over botten en gewrichten stammen uit diermodellen, terwijl het onderzoeksprogramma voor gewichtsreductie bij mensen onduidelijke resultaten heeft opgeleverd.
Wat is AOD-9604? Chemische structuur en onderzoeksvoorstellen
AOD-9604 is een laboratorium geproduceerd peptide dat afkomstig is uit een kort regionen van het menselijk groeihormoon. Het peptide bestaat uit 191 aminozuren. Het werd ontwikkeld op basis van de hypothese dat een gemodificeerd fragment invloed kan hebben op de vetstofwisseling zonder alle endokrine effecten van het volledige hormoon te reproduceren.
De term „gemodificeerd” heeft hier een belangrijke betekenis. AOD-9604 en het niet-gemodificeerde fragment van hGH mogen niet automatisch als identieke stoffen worden beschouwd op chemisch of biologisch vlak.
Structuurkenmerken van een peptide
Net als andere peptiden bestaat AOD-9604 uit aminozuurresten die met peptydenverbindingen zijn verbonden, ook wel amidverbindingen genoemd. De peptidschaal vormt de basis van de structuur van het molecuul, terwijl de chemische groepen die aan de afzonderlijke restjes zijn gekoppeld, invloed hebben op de lading, vorm, stabiliteit en interactie met het biologische milieu [6]. Deze eigenschappen helpen bij het bepalen van het gedrag van het molecuul onder experimentele omstandigheden.
De restaminocyten bevatten verschillende functionele groepen, waaronder aminozuren, carboxyzuur en, afhankelijk van het type aminozuur, groepen die een hydroxylgroep bevatten. Ze kunnen betrokken zijn bij de vorming van waterstofbindingen en andere moleculaire interacties.
De aanwezigheid van deze groepen op zich maakt het echter niet mogelijk om een specifiek receptor te identificeren of aan te tonen dat het peptide de stofwisseling van vetten selectief activeert. Verklaringen van het werkingsmechanisme vereisen experimentele resultaten en niet alleen hypothesen gebaseerd op de structuur.
AOD-9604 bij onderzoek naar botgezondheid en osteoporose
Hoewel AOD-9604 voornamelijk werd onderzocht in het kader van het gewichtsbeheersingsprogramma, analyseerden de wetenschappers ook de invloed ervan op het botweefsel.
In een aantal studies werden muizen gebruikt na ovariectomie (OVX), waarbij de eierstokken chirurgisch verwijderd worden. Deze procedure leidt tot veranderingen die verband houden met een oestrogeentekort, die lijken op bepaalde aspecten van het verlies van botmassa na de menopauze.
Deze modellen helpen bij het onderzoeken van het botverlies, maar reproduceren niet volledig de osteoporose die bij mensen voorkomt.
Fawcett onderzoek uit 2004
Fawcett onderzocht AOD-9604 bij oudere vrouwelijke ratten na ovariectomie gedurende 12 weken [3].
In vergelijking met dieren die het onderzochte peptide niet kregen, vertoonde de experimentele groep een hogere minerale dichtheid van de dijbeen- en wervelknoppen.
De meest duidelijke veranderingen werden waargenomen in de kernbot, de dichte buitenlaag die in hoge mate verantwoordelijk is voor de sterkte van het skelet. Mechanische metingen suggereerden een grotere weerstand van dit deel van het bot tegen krachten die verband houden met breuken.
De reactie van het bot van de bek, dat een porige interne structuur vormt, was minder duidelijk.
De extra observatie bemoeilijkte de interpretatie van de resultaten: de combinatie van AOD-9604 met oestrogeen leek een deel van de veranderingen die bij het gebruik van het peptide alleen al werden waargenomen, te beperken.
Dit resultaat roept vragen op over de interactie tussen oestrogeen-signalisatie en de onderzochte mechanismen. Het stelt echter niet vast hoe een dergelijke interactie bij mensen zou verlopen.
Orale toediening in het onderzoek van Rowe uit 2007
Rowe onderzocht ook muizen na ovariectomie door mondeling toegediend AOD-9604 in doses van 0,25 en 0,5 mg/kg lichaamsgewicht per dag gedurende 12 weken te vergelijken [4].
In beide experimentele groepen werden tekenen van bescherming tegen de verslechtering van de skeletkwaliteiten waargenomen, waaronder veranderingen in de weerstandsparameters en de kwetsbaarheid voor breuken.
Voor sommige parameters van het bekkenbot veroorzaakte een kleinere experimentele hoeveelheid peptide een meer merkbare reactie dan een grotere hoeveelheid.
Het onlineere karakter van deze relatie is een belangrijke wetenschappelijke observatie. Het laat zien dat een toename van de hoeveelheid stof niet noodzakelijkerwijs leidt tot een proportioneel sterkere biologische effect.
Omdat de onderzochte hoeveelheden bij ratten werden gebruikt onder gecontroleerde omstandigheden, mogen ze niet worden vertaald naar aanbevelingen voor de dosering bij mensen.
De orale toedieningsweg was een onderdeel van een experimenteel project en geen bewijs van de effectiviteit van orale osteoporosebehandeling.
Het onderzoek van Kamikowski, Renlund en Grypants uit 2009
In een latere experimenten werd het mogelijk gemaakt dat veranderingen die op osteoporose lijken zich ontwikkelden gedurende 12 weken na de ovariektomie, voordat AOD-9604 werd toegediend [5].
Daarna kregen de muizen gedurende 12 weken een van de drie experimentele dagelijkse doses: 0,01, 0,03 of 0,25 mg/kg.
De onderzoekers beoordeelden de architectuur van de ribbenstructuur en de beenschacht en hun mechanische eigenschappen.
In de onderzochte groepen werden meetwaarden waargenomen die overeenkwamen met een verhoogde botvorming en een beperking van de botafbraak.
De dikte van de kernbeenwervels en de mechanische sterkte ervan zijn verbeterd, terwijl de metingen van de bekkenbeenwervels een grotere hoeveelheid botweefsel en een gunstiger structurele organisatie suggereerden.
De tests toonden ook veranderingen in de stijfheid, de barrière tegen scheuren en de weerstand tegen actieve krachten aan.
Deze observaties werden niet vergezeld van een significante toename van het circulerende insuline-achtige groeifactor 1 (IGF-1), een hormoon dat betrokken is bij veel grootschalige effecten van het volledige hormoon.
In totaal leveren de experimenten met ratten grondig bewijsmateriaal voor het onderzoek naar de invloed van AOD-9604 op het skeletstelsel, onafhankelijk van de conventionele signalering van GH.
Ze bevestigen echter niet dat AOD-9604 botbreuken voorkomt, osteoporose tegengaat of de botdichtheid bij vrouwen na de menopauze verhoogt.
AOD-9604: een degeneratieve ziekte van de gewrichten: bewijzen uit onderzoek bij konijnen
Kwon en Park onderzochten AOD-9604 bij een muismodell van degeneratieve artritis in 2015 [7].
Wetenschappers toedienden peptiden aan gewrichtsziekten en analyseerden de resultaten zowel met AOD-9604 alleen als in combinatie met hyaluronzuur (HA), een stof die ook in studies naar gewrichten wordt gebruikt.
De toestand van het kraakbeen werd beoordeeld op basis van zichtbare veranderingen en een microscopisch onderzoek.
Bij dieren die AOD-9604 kregen werden gunstiger resultaten waargenomen met betrekking tot de kraakbeenstructuur dan in sommige vergelijkende groepen.
De combinatie met HA leek een sterkere reactie te veroorzaken dan AOD-9604 op zichzelf.
De onderzoekers beschreven ook een verbetering van de parameters die verband houden met het herstel naar de normale conditie, waaronder een vermindering van de zwakte van de spieren.
Voor de nauwkeurige uitvoering van de experimentele injecties werd een echografiecontrole gebruikt.
De resultaten zijn betrekking hebbend op het konijnermodel en bevestigen geen klinische verbetering bij mensen met een degeneratieve ziekte van de gewrichten.
De effecten die bij de combinatie werden waargenomen kunnen ook niet uitsluitend worden toegeschreven aan AOD-9604, omdat hyaluronzuur een extra actief ingrediënt vormde.
Het onderzoek rechtvaardigt een verdere analyse van de reacties van de gewrichtsvliezen, maar stelt het niet mogelijk om het peptide als een vaststaand niet-chirurgisch middel voor de behandeling van degeneratieve gewrichtsziekten te beschouwen.
Leveronderzoek: AOD-9604, fysieke activiteit en modellen van een hoog vetdieet
Dehbashi en zijn collega's publiceerden onderzoek met muizen die een hoog vetdieet kregen toegediend, dat werd gebruikt om metabole stoornissen en veranderingen die lijken op zwaarlijvigheid bij de leverziekte te analyseren [8,9].
AOD-9604 werd vergeleken met een trainingsprogramma voor uithoudingsvermogen, een volledige dosis groeihormoon in één van de experimenten en controlegroepen zonder interventie.
De belangrijkste metingen bestreken alanineaminotransferase (ALT), een enzym dat betrokken is bij de werking van de lever, en cytokeratine 18 (CK18), een marker die wordt onderzocht in het licht van beschadiging van hepatocyten.
Vergelijking met spiermassa en somatropine
In één van de achtweekse studies werden muizen toegewezen aan een controlegroep, een krachttrainingsgroep, een groep die training combineerde met AOD-9604 en een somatropine-groep [8].
De onderzoekers beschreven gunstige veranderingen met betrekking tot de hoeveelheid vetweefsel en parameters die verband houden met ALT onder experimentele omstandigheden waarin AOD-9604 werd gebruikt.
Er werd ook een ander responsprofiel waargenomen in verband met insuline dan bij het gebruik van de volledige GH-molecule.
Het volgende onderwerp voor analyse was CK18.
Volgens bron AOD-9604 veroorzaakte het geen toename van CK18 zoals in de vergelijkingseenheid met GH werd waargenomen; het gebruik van het peptide in combinatie met fysieke activiteit leidde echter tot gunstige metabole resultaten.
Een onveranderd niveau van het biomarker betekent echter niet dat de stof geen schade aan de lever kan toebrengen.
Net zo min bevestigt het verminderen van ALT op zichzelf de preventie van leverziekten.
AOD-9604 met en zonder fysieke activiteit
In een gerelateerd achtwekelijks experiment werd afzonderlijk het effect van krachttraining en AOD-9604 bij muizen die een hoog vetdieet kregen geanalyseerd [9].
Er werden vier groepen vergeleken: de controlegroep, de individuele training, de training met peptyd en de peptyd alleen zonder training.
Volgens de beschreven resultaten daalde het niveau ALT in de groepen die een interventie of fysieke activiteit kregen.
De training zelf veroorzaakte de grootste daling van CK18, terwijl AOD-9604 zonder training een meer beperkt effect op deze marker had.
De onderzoekers beschreven ook een verbetering van de parameters die verband houden met de gevoeligheid voor insuline in de groep die zowel oefeningen als een peptide gebruikte.
Observaties suggereren dat fysieke activiteit een aanzienlijke bijdrage kon leveren aan de verkregen resultaten, waardoor het moeilijk is om het totale effect uitsluitend toe te schrijven aan het peptide.
Over het algemeen zijn de onderzoeken naar de lever preklinische aard.
Ze bewijzen niet dat AOD-9604 de zwaarlijvigheidshepatitis veroorzaakt die wordt gekoppeld aan een metabole dysfunctie, de beschadiging van de lever voorkomt of een veiligere vervanger is van de goedgekeurde behandelingen bij mensen.
AOD-9604 bij onderzoeken naar obesitas en gewichtsvermindering: dierlijke en klinische gegevens
De controle van het lichaamsgewicht was de belangrijkste richting van ontwikkeling van de AOD-9604.
De geschiedenis van de studies omvat cellulaire experimenten, modellen voor obesitas bij dieren en gerandomiseerde klinische studies bij mensen.
De bewijzen moeten samen worden beoordeeld, omdat de bemoedigende resultaten van eerdere studies niet consequent zijn herhaald in grotere klinische studies.
Lipidmetabolisme en de β3-adrenerge receptor
Heffernan en zijn collega's bestudeerden het peptide bij overgewichtende muizen, inclusief dieren zonder β3-adrenerge receptor (β3-AR) [10].
In een 14-daags experimenteel onderzoek werd AOD-9604 geassocieerd met een geringere gewichtstoename en veranderingen in de vetmetabolisme bij dieren met behoud van het receptorensysteem.
Het ontbreken van een blijvende respons op het lichaamsgewicht bij muizen met het gen voor het β3-AR-receptor gen suggereerde dat het traject dat met dit receptor samenhangt, belangrijk was voor het waargenomen effect.
Sommige kortetermijnreacties op vetoxidatie bleven echter ook bestaan in het model zonder receptor.
Dit toonde aan dat de biologische activiteit van het peptide niet alleen door één route kan worden verklaard.
De wetenschappers beoordeelden ook markers die verband houden met glucose en IGF-1 om te bepalen of het gemodificeerde fragment anders werkt dan het volledige GH-molecuul.
In een afzonderlijk proteomisch onderzoek analyseerden Libinaki en zijn collega's de veranderingen in de proteïneexpressieprofielen in verband met de blootstelling aan AOD-9604 [2].
Deze resultaten kunnen helpen bij het formuleren van hypothesen over het energetische metabolisme, maar de veranderingen in de eiwitexpressie op zichzelf bevestigen niet klinisch significante gewichtsvermindering.
Extra onderzoeken bij overgewichtige muizen en ratten
Heffernan en zijn collega's vergeleken ook de volledige hGH-molecule met een gemodificeerd C-terminal fragment bij dikke muizen [15].
Beide stoffen waren gekoppeld aan veranderingen in de oxidatie van vetten en gewichtskenmerken, terwijl het fragment een ander profiel vertoonde in sommige metingen van het glucosemetabolisme.
Het vergelijken leidde tot de hypothese dat de activiteit die verband houdt met lipiden kan worden bestudeerd zonder alle effecten van GH te reproduceren.
Ng en collega’s beoordeelden de orale toediening van AOD-9604 aan overgewichtige Zucker-ratten gedurende 19 dagen [16].
Dieren die peptyd kregen, kregen minder massa toe te nemen dan niet-behandelde vergelijkende dieren.
Volgens de bron werd geen vergelijkbaar verslechtering van de gevoeligheidsparameters voor insuline waargenomen.
Dit leverde nog meer dierlijke bewijzen op van metabole activiteit na orale toediening, maar bevestigde niet de effectiviteit van orale toediening bij mensen.
Vroege 12-weken klinische studie bij mensen
Een van de meest besproken klinische studies omvatte ongeveer 300 volwassenen met obesitas in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde proef [11–13].
Deelnemers kregen verschillende orale doses AOD-9604, van 1 tot 30 mg per dag, of placebo gedurende 12 weken.
Deze hoeveelheden worden beschreven in het protocol van het klinisch onderzoek en vormen geen aanbevelingen voor gebruik.
Volgens de getoonde resultaten verloor de groep die 1 mg per dag kreeg gemiddeld ongeveer 2,6 kg, in vergelijking met 0,8 kg in de placebogroep.
Het verschil zorgde voor interesse, omdat in het onderzoek ook geen significante veranderingen werden waargenomen in de IGF-1-spiegels of in de parameters van de insuline-resistentie in verband met de behandeling.
Sommige resultaten met betrekking tot lipiden en glucosetolerantie werden als gunstig beschreven, en de ernstige bijwerkingen waren niet bijzonder zichtbaar in de samenvatting.
De verschillen in gewichtsverlies waren echter gering, en een enkel vroegtijdig positief onderzoek kan niet zeggen of het experimentele medicijn uiteindelijk effectief zal zijn.
Het bronmateriaal van het artikel is ook gedeeltelijk gebaseerd op een abstract en een secundaire beschrijving, in plaats van op een volledig gedetailleerd verslag van alle resultaten van het onderzoek.
Deze beperkingen zijn van belang bij de beoordeling van de kracht van de beschikbare bewijzen.
Een groter 24-weekse onderzoek en afsluiting van het ontwikkelingsprogramma
De volgende fase van het klinische programma omvatte een groter, 24-weekse onderzoek met ongeveer 536 deelnemers.
Volgens de samenvatting in het bronmateriaal lukte het er niet om voldoende significant voordeel te realiseren op het gebied van gewichtsreductie.
Het AOD-9604-ontwikkelingsprogramma voor de behandeling van obesitas werd rond 2007 beëindigd [14].
Deze laatste uitkomst verandert de algemene interpretatie van de gegevens aanzienlijk.
De constatering dat AOD-9604 een effectieve methode is voor het verminderen van lichaamsgewicht bij mensen, uitsluitend op basis van het voordelige verschil in het eerste 12-weken durende onderzoek, zou misleidend zijn.
De geschiedenis van klinische studies laat eerder zien hoe groot het verschil kan zijn tussen belovende dierstudies, voorlopige resultaten bij mensen en de effectiviteit die in grotere studies kan worden gereproduceerd.
Veiligheid en tolerantie AOD-9604: wat is er onderzocht?
AOD-9604 werd gedeeltelijk ontwikkeld om te testen of er metabolische effecten konden worden verkregen zonder een toename van IGF-1 of verstoringen van de glucosehuishouding die kunnen optreden bij de werking van de volledige GH-molecule.
In verschillende klinische onderzoeken en preklinische toxicologische experimenten werden deze aspecten beoordeeld [17,18].
De resultaten zijn belangrijk, maar ze vormen geen bewijs voor de veiligheid van elke formulering, de route van toediening, de populatie of de tijdspanne van de blootstelling.
Resultaten van gerandomiseerde klinische studies
Stier, Vos en Kenley hebben de veiligheidsgegevens van zes gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies samengevat [17].
In de onderzochte omstandigheden merkten de auteurs geen significante stijging van IGF-1, een consequente verslechtering van de glucoseregulatie of de insulinegevoeligheid, of detecteerbare antilichamen tegen AOD-9604.
Het profiel van de gemelde bijwerkingen was over het algemeen vergelijkbaar met dat van de groepen met placebo.
De resultaten helpen bij het karakteriseren van de korte termijn veiligheid in gecontroleerde klinische omstandigheden.
Ze bevestigen echter niet de veiligheid van zelfstandige injecties, producten van niet-gecontroleerde leveranciers of langdurige, herhaalde blootstelling.
Het ontbreken van observatie van een bepaald verschijnsel in een onderzoek met een beperkte deelnemerspopulatie en een bepaalde duur elimineert ook niet de mogelijkheid van zeldzame bijwerkingen.
Veterinair toxicologie en farmacokinetiek
Moré en Kenley hebben een overzicht gemaakt van toxicologische en metabolische studies, waaronder genotoxicitetest, chromosomonderzoek en experimenten met ratten en krokodillen [18].
De beschreven tests vertoonden geen significante signalen van genetische toxiciteit of schade aan organen bij de onderzochte omstandigheden.
In sommige experimenten duurden de blootstellingsperioden van de dieren naar verluidt negen maanden.
Farmacokinetische studies bij ratten en varkens bestonden uit de absorptie en de ontleding van de stof na orale toediening.
De resultaten helpen het experimentele verwerken van het peptide door het organisme te beschrijven, maar de interspeciesverschillen, formuleringseisen en risico's afhankelijk van de toedieningsroute beperken hun directe toepassing bij mensen.
Het juiste gevolg is dat sommige gecontroleerde studies een relatief gunstig veiligheidsprofiel hebben aangetoond.
Dit betekent echter niet dat het bewijs is geleverd van de veiligheid op lange termijn, van een goedgekeurd doseringsschema of dat alle commercieel verkrijgbare preparaten daadwerkelijk de geadverteerde stof bevatten.
Fragment van menselijk groeihormoon 176–191: een gerelateerd maar afzonderlijk onderzoeksterrein
De menselijke groeihormoon bestaat uit 191 aminozuren en speelt een rol bij de regulering van de groei en de stofwisseling [19].
Het C-terminus-segment ervan, vaak aangeduid als het hGH-segment van 176-191, werd onderzocht op basis van de biologische activiteit in verband met lipiden.
AOD-9604 is een gemodificeerde afgeleide van dit onderzoeksterrein.
De resultaten met betrekking tot het ongewijzigde fragment mogen echter niet automatisch worden overgezet naar AOD-9604.
Metabolisme van vetten en beperkingen van de mechanistische bewijzen
Regio C-final is van wetenschappelijke belangstelling vanwege de resultaten van experimenten over het oxideren van vetten en het metabolisme van vetweefsel.
Deze effecten zijn mechanistische waarnemingen.
Ze bevestigen niet dat fragment 176–191 of AOD-9604 een betrouwbare en duurzame vermindering van het lichaamsgewicht bij mensen biedt, vooral gezien de latere resultaten van klinische studies met AOD-9604.
Nanodeeltjes die doksorubicine bevatten in cellen van borstkanker
Habibullah en zijn collega's bestudeerden een formule die het fragment hGH 176–191 combineert met chitosan-nanostructuren die doksorubicine bevatten [19].
In experimenten waarbij MCF-7 borstkankercellen werden gebruikt, toonde het gecombineerde nanodeeltjesysteem een grotere cytotoxische activiteit dan het vergelijkende preparaat beschreven in het onderzoek.
De wetenschappers beoordeelden ook de eigenschappen van het substraatleveringssysteem, waaronder de stabiliteit en de interacties met de experimentele doelstellingen.
Dit was een laboratoriumonderzoek naar een formulering die bedoeld is om het medicijn te leveren, en geen bewijs dat het peptide zelf kanker kan genezen.
De resultaten die zijn verkregen in modellen van tumorcellen maken het niet mogelijk om antwoorden over de tumor, veiligheid of het overlevingspercentage van patiënten vast te stellen.
Bovendien ging het experiment over een fragment van hGH 176–191, daarom mag het niet worden beschouwd als een direct klinisch resultaat met betrekking tot AOD-9604.
Experimentele doses, toegangsroutes en waarom ze geen aanbevelingen voor gebruik vormen
Het bronmateriaal bespreekt de orale dosering in klinische studies, de orale toediening in dierproeven, de injecties voor toediening aan konijnen en de praktijken met subcutane injecties die op commerciële of informele websites worden beschreven [3–5,7,12,20–22].
Dit zijn verschillende voorwaarden en ze mogen niet allemaal in één aanbevolen doseringsschema worden opgenomen.
In gepubliceerde studies werden bepaalde hoeveelheden, blootstellingsperioden en formuleringen gebruikt om specifieke wetenschappelijke vragen te beantwoorden.
Bijvoorbeeld, in een klinisch onderzoek naar obesitas werden orale doses gedurende 12 weken vergeleken, terwijl in experimenten betreffende botten doses werden gebruikt die waren afgestemd op het lichaamsgewicht van de varkens.
Deze protocollen zijn beschrijvingen van onderzoeken en geen goedgekeurde instructies voor zelfmedicatie.
Sommige niet-wetenschappelijke bronnen promoten injectieschema's op basis van microgrammen, een bepaalde tijdsduur tussen de doses in verhouding tot de maaltijden of de fysieke activiteit, en meerweekse cycli [20–22].
Het verstrekte materiaal bevat geen gecontroleerde klinische studies die dergelijke schema's bevestigen.
Daarom bestaat er geen goedgekeurd schema voor zelfmedicatie met AOD-9604 door de FDA.
Bevindingen over de ideale frequentie van injecties of de maximale veilige dagelijkse dosis mogen niet worden beschouwd als aanbevelingen gebaseerd op wetenschappelijk bewijs.
Verdunning en bewaarcondities
In de bron wordt ook het mengen van peptische preparaten met injectieoplossingen en het bewaren onder koelcondities besproken.
De stabiliteit, de onzuiverheden en de vereisten voor de opslag zijn echter afhankelijk van de specifieke formulering en de controle van het productieproces.
Algemene verklaringen over de opslag van peptiden kunnen de veiligheid van een niet goedgekeurd injectieproduct niet bevestigen.
Daarom bevat het artikel geen instructies voor het oplossen of injecteren van de medicatie.
Status AOD-9604 volgens WADA en antidopingbeperkingen
De Wereldbank voor Anti-Doping (WADA) beschreef AOD-9604 als een stof zonder goedgekeurde therapeutische toepassing [23].
In het bronmateriaal wordt een verklaring van WADA aangehaald, volgens welke AOD-9604 onder de regels voor verboden stoffen valt die van toepassing zijn op niet-goedkeurde farmaceutische middelen.
Dit is belangrijk voor topsporters, omdat de beschikbaarheid van een stof op internet niet bepaalt of deze in overeenstemming is met de antidopingregels.
Het opgeroepen WADA-document betreft de lijst met verboden stoffen uit 2013.
Sportfans en hun omgeving moeten de actuele lijst van verboden stoffen en de vereisten van de desbetreffende antidopingautoriteit controleren.
Het historische standpunt moet niet worden beschouwd als een volledige beschrijving van alle latere regelgevende wijzigingen.
Goedgekeurd door de FDA en statutair erkend
AOD-9604 heeft geen goedkeuring gekregen van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) als medicijn voor obesitas of andere aandoeningen.
De eerder beschreven klinische studies leverden niet voldoende herhaalbare bewijzen voor de werkzaamheid op om een indicatie voor gewichtsreductie te rechtvaardigen.
Daarom zijn de marketingbeschrijvingen die suggereren dat het peptide een goedgekeurd of klinisch bevestigd middel is voor het ondersteunen van gewichtsbeheersing, niet bevestigd door de getoonde bewijzen.
De aanwezigheid van een bestanddeel in een online catalogus, reclame voor wellnessdiensten of een product dat als bedoeld voor onderzoek wordt aangeboden, vormt geen bewijs van een farmaceutische goedkeuring, de kwaliteit van de productie of de klinische effectiviteit.
De regels verschillen ook per land, en de juridische status van een bepaald product hangt af van meerdere factoren dan alleen de naam van de stof.
Mogelijke bijwerkingen en onopgeloste veiligheidskwesties
In gecontroleerde klinische studies, die in de verstrekte bronnen zijn samengevat, zijn geen significante wijzigingen in verband met de behandeling geconstateerd bij verschillende laboratoriummarkers die gerelateerd zijn aan de werking van GH [17,18].
Aan de andere kant wordt in het materiaal melding gemaakt van klachten zoals hoofdpijn, misselijkheid, winderigheid en plaatselijke irritatie in discussies over de blootstelling aan peptiden.
Zonder gegevens over de frequentie van deze voorvallen in individuele onderzoeken mogen deze niet worden gepresenteerd als een nauwkeurig gedefinieerd profiel van bijwerkingen.
Belangrijke onbeslisterde kwesties zijn de langetermijnexpositie, zeldzame bijwerkingen, de invloed op mensen met veel voorkomende comorbiditeiten en de veiligheid van injectiespreparaten die worden toegediend buiten gecontroleerde klinische studies.
Kortetermijnefficiënte resultaten beantwoorden niet aan al deze vragen.
Is er een doseringscalculator voor de AOD-9604 die gebaseerd is op wetenschappelijke gegevens?
Er bestaat geen klinisch gevalideerd doseringscalculator voor AOD-9604 als een goedgekeurd medicijn.
De onderzoeksresultaten in de bron gebruikten experimentele protocollen en het middel heeft geen FDA-goedkeurde indicatie of een overeenkomend doseringsschema.
Een rekenmachine waarmee het lichaamsgewicht of het verwachte resultaat per dosis kunnen worden berekend zou dus een niveau van klinische bevestiging suggereren waarvoor de beschikbare gegevens geen bewijs bieden.
Kan AOD-9604 invloed hebben op de bloedonderzoeken?
In klinische studies werd geen consequent stijging van IGF-1 waargenomen, noch een verslechtering van sommige parameters die met glucose samenhangen in de onderzochte omstandigheden [17].
Dit betekent echter niet dat AOD-9604 nooit invloed kan hebben op de resultaten van laboratoriumonderzoeken.
Leverenzymen, lipidenen, glucosemarkers en andere parameters kunnen verschillen afhankelijk van bijkomende aandoeningen, het onderzoeksproject, gelijktijdige interventies en de individuele biologische kenmerken van het organisme.
De meest gegronde verklaring is dat de geselecteerde markers relatief stabiel bleven in de onderzochte studies.
Het verstrekte materiaal bevestigt niet het bredere argument dat AOD-9604 geen invloed heeft op routinematige bloedonderzoeken.
Beschikbaarheid van AOD-9604 en kwesties rond de kwaliteit van het product
AOD-9604 wordt besproken en verkocht door sommige onderzoeksmaterialenleveranciers en bedrijven die betrokken zijn bij de wellnesssector.
De kommersiële beschikbaarheid vormt echter geen bewijs van een vergunning voor het gebruik of klinische voordelen.
De identiteit, zuiverheid, onreinheid en concentratie van het product kunnen niet uitsluitend worden bevestigd op basis van de beschrijving van de verkoper.
Aanduidingen zoals „voor onderzoeksdoeleinden” veranderen de stof niet in een goedgekeurd medicijn.
In een wetenschappelijk educatief artikel zijn vragen over de chemische samenstelling van het materiaal, de documentatie van analytische onderzoeken en een correcte presentatie van de regelgevende classificatie belangrijk.
Het bronmateriaal geeft geen betrouwbare aankoopkanalen of een gevalideerd protocol voor het gebruik door consumenten aan.
Hoe werd AOD-9604 gebruikt in wetenschappelijke studies?
In onderzoeksprogramma's werd meer dan één toedieningsroute geanalyseerd.
Deze omvatte orale toediening in klinische studies voor gewichtsreductie en in bepaalde dierproeven, evenals injectieprocedures onder andere experimentele omstandigheden [3–5,7,12].
Elke toedieningsweg verandert de reikwijdte van de onderwerpen die moeten worden beoordeeld, zoals de absorptie, de blootstelling, de stabiliteit van de formulering en de plaatselijke effecten op weefsels.
De onderzoeksmethode mag niet worden gelijkgesteld met vastgestelde klinische instructies voor gebruik.
Het bestaan van een experimenteel injectieprotocol bewijst niet dat het injectiemiddel dat bedoeld is voor consumenten veilig, effectief of toegelaten voor medisch gebruik is.
AOD-9604 en tirzepatide bij het gewichtsbeheersingsprogramma
AOD-9604 en tirzepatide komen voor in een deel van dezelfde online discussies, omdat beide verbindingen worden geassocieerd met studies naar lichaamsgewicht.
Hun werkingsmechanismen en bewijsvoering verschillen echter in wezen [24,25].
AOD-9604 is ontwikkeld uit een gemodificeerd fragment van het groeihormoon om de lipidenmetabolisme te onderzoeken.
Dierstudies en vroege klinische studies toonden gunstige metabole of gewichtgerelateerde veranderingen aan, maar een grotere klinische studie bevestigde niet voldoende voordelen op het gebied van gewichtsvermindering.
AOD-9604 heeft geen FDA-goedgekeurde aanwijzing voor het controleren van het lichaamsgewicht.
Tirzepatide is een dubbel agonist voor de glucosesensitiviteitsreceptor voor insuline (GIP) en het glucagon-achtige peptide 1 (GLP-1).
Zijn werking omvat veranderingen in de regulatie van de eetlust, afhankelijk van de glucoseafgifte van insuline en de maagontlading.
Het werd beoordeeld in uitgebreide klinische programma's en maakt deel uit van producten die door de FDA zijn goedgekeurd voor bepaalde indicaties, waaronder type 2 diabetes en chronische gewichtscontrole.
Handelsnamen en indicaties moeten worden onderscheiden, in plaats van alle producten die tirzepatide bevatten als alternatieven te beschouwen.
Bekende bijwerkingen van tirzepatide zijn maag-darmklachten zoals misselijkheid en diarree.
Het risico op hypoglykemie is bijzonder belangrijk bij gelijktijdige toediening van bepaalde medicijnen die de glucoseconcentratie verlagen.
AOD-9604 heeft een veel kleiner en minder doorslaggevend bewijsmateriaal.
Daarom mogen vergelijkingen niet suggereren dat beide verbindingen een gelijkwaardige, bevestigde effectiviteit hebben bij het verminderen van lichaamsgewicht.
En wat is de combinatie van AOD-9604 met tirzepatide?
Het verstrekte materiaal wijst niet op gecontroleerde klinische studies die bevestigen dat de combinatie van deze stoffen de resultaten verbetert of veilig is [24,25].
De verschillen in de voorgestelde werkmethoden bewijzen niet dat de combinatie ervan voordelen oplevert.
Zonder directe studies blijven beweringen over aanvullende of samendragende effecten slechts speculatie.
AOD-9604 en tesamorelina
Tesamorelina is een synthetisch equivalent van het hormoon groeihormoon-afbrekende hormoon (GHRH).
Het werkt op een vroegere fase van de hormonale regulatie door het stimuleren van de afgifte van groeihormoon uit de hypofyse en kan het IGF-1-niveau verhogen.
Het heeft een door de FDA goedgekeurd indicatie voor overmatige buikvetting bij volwassenen met lipodystrofie in verband met HIV, in overeenstemming met de huidige productbeschrijving en de kwalificatiecriteria [26–28].
AOD-9604 verschilt van tesamorelin omdat het afkomstig is van een fragment van het groeihormoon en is ontworpen om de invloed op de vetstofwisseling te onderzoeken zonder hetzelfde stimulatiepatroon van IGF-1.
In tegenstelling tot tesamorelin AOD-9604 toonde het echter geen voldoende werkzaamheid om een klinische indicatie te verkrijgen die goedgekeurd is door de FDA.
Deze verbindingen mogen niet worden gepresenteerd als alternatieve opties voor een algemene gewichtsreductie.
De goedgekeurde toepassing van tesamorelin is streng gedefinieerd en de bijbehorende risico's en monitoringvereisten zijn te wijten aan haar endocriene werking.
Het ontbreken van een goedgekeurd indicatie voor AOD-9604 weerspiegelt een andere en veel zwakkere bevestigde basis van klinische gegevens.
Is AOD-9604 verboden of legaal?
Medisch gebruik, commerciële verkoop en het gebruik in de sport zijn afzonderlijke kwesties.
AOD-9604 is niet goedgekeurd door de FDA voor therapeutische toepassingen.
De nationale wetgeving betreffende het bezit, de levering, de bereiding van preparaten, de invoer en de onderzoeken kan verschillen.
Daarom kan niet worden aangenomen dat het product dat in één land wordt verkocht, in een ander land legaal is of medisch toegelaten is.
In competitief sport wordt het middel onderworpen aan de regelgeving van WADA betreffende verboden stoffen [23].
Sportivisten moeten zich baseren op de huidige antidopingregels en niet op promotionele materiaal of niet-actuele samenvattingen.
Een product dat wordt verkocht als een peptydensupplement is niet automatisch toegestaan in de sportwereld.
Wat bevestigen de onderzoeken naar AOD-9604 en wat blijft onzeker?
AOD-9604 heeft een uitgebreide geschiedenis van experimentele studies die de lipidenmetabolisme, de botweefselreconstructie, onderzoek naar gewrichtsvloeistoffen, leverbiomarkers en veiligheidsbeoordeling omvatten.
Bij dikke knaagdieren observeerden wetenschappers veranderingen in de oxidatie van vetten en gewicht.
Bij ratten na ovariectomie toonde een deel van de studies een verbetering van de parameters van de kern- en bekkenbeenderen.
Bij muizen die een hoog vetdieet kregen, veranderden de markers die gerelateerd zijn aan de lever in omstandigheden waarin peptiden en fysieke activiteit betrokken waren [3–10,15,16].
De bewijzen over de effectiviteit van gewichtsreductie bij mensen zijn beperkter en minder gunstig dan een enkel eerdere onderzoek zou kunnen suggereren.
In een 12-weekse klinische studie werd een matig voordeel ten opzichte van placebo waargenomen, maar een groter 24-weekse onderzoek bevestigde geen klinisch overtuigende voordelen en de ontwikkeling van het middel voor de behandeling van obesitas werd beëindigd [11–14].
De resultaten met betrekking tot de korte-termijntolerantie zijn waardevol, maar bevestigen niet de veiligheid van alle toedieningsroutes of de langdurige toepassing [17,18].
Het belangrijkste wetenschappelijke onderscheid heeft betrekking op experimentele biologische activiteit en geïdentificeerde klinische voordelen.
AOD-9604 blijft een onderwerp van onderzoek en geen vastgesteld behandelingsprotocol voor obesitas, osteoporose, artrose, vette leverziekte of kanker.
Educatieve opmerking: Het artikel bevat een samenvatting van het wetenschappelijke materiaal dat is verstrekt en vormt geen instructie voor het verkrijgen, bereiden, injecteren of doseren van AOD-9604. Beschrijvingen van onderzoeksprotocollen vormen geen therapeutische aanbevelingen.
Referenties
- Stier, H., Vos, E. en Kenley, D., 2013. Veiligheid en verdraagbaarheid van het hexadecapeptide AOD9604 bij mensen. Tijdschrift voor Endocrinologie en Metabolisme, 3(1-2), pp.7-15. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Tolerability-of-the-Hexadecapeptide-in-Stier-Vos/838ae62b2cacd2b44753ee9d2584546fb9ec9f54
- Libinaki, R.; Gianello, R.; Ogru, E.; Heffernan, M.; Ng, F. . (2000). Het gebruik van proteomics om de werking van het anti-obesitivermiddel AOD9604 in de behandeling van obesitas te begrijpen. Biochemical Society Transactions, 28(5), A261.4–A261.4. doi:10.1042/bst028a261c https://pismin.com/10.1042/bst028a261c
- Fawcett, E.E., 2004. De skeletale effecten van een peptide afkomstig van groeihormoon (AOD9604) bij het verouderende ratmodel van postmenopauzale osteoporose. https://utoronto.scholaris.ca/items/1ab5818e-ccf6-4a4b-a7cf-c4e0a75f186e
- Rowe, E.J., 2007. Kan een peptide afgeleid van groeihormoon (AOD9604) botverlies en fragiliteit in een ratmodel van osteoporose voorkomen?. https://utoronto.scholaris.ca/items/9cedc766-f5b6-4459-ba6b-3e67fae4e88a
- Kamikovski; R. Renlund; M.D. Grynpas. (2009). Heeft het groeihormoon-afgeleide peptide AOD9604 een anabool effect op het bot? , 44(supp-S2), 0–. doi:10.1016/j.bone.2009.03.047 https://pismin.com/10.1016/j.bone.2009.03.047
- https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Unii-7UP768IP4M
- Kwon, D.R. en Park, G.Y., 2015. Effect van intra-artikulair injecteren van AOD9604 met of zonder hyaluronzuur bij een model van artrose bij konijnen. Annalen van Klinische en Laboratoriumwetenschappen, 45(4), pp.426-432. http://www.annclinlabsci.org/content/45/4/426.short
- Dehbashi, M., Fathi, M., Attarzadeh Hosseini, S.R. en Mosaferi Ziaaldini, M., 2021. Het effect van acht weken duurtrainingen, somatropineinjectie en het lipolytische fragment (AOD9604) op de cytokeratine-18 en leverenzymen bij muizen die leverbeschadiging hebben opgelopen door een dieet met veel vet. Interne geneeskunde vandaag, 27(4), pp.502-517. https://imtj.gmu.ac.ir/browse.php?a_id=3621&sid=1&slc_lang=en&html=1
- Dehbashi, M., Fathie, M., Hosseini, S.R., & Ziaaldini, M.M. (2021). اثر هشت هفته تمرین استقامتی و تزریق قطعه لیپولیتیک هورمون رشد (AOD9604) بر آنزیمهای کبد و CK18 موشهای سوری القاء شده به کبد چرب غیرالکلی ناشی از رژیم غذایی پر چرب. Link
- Heffernan, M., Summers, R.J., Thorburn, A., Ogru, E., Gianello, R., Jiang, W.J. and Ng, F.M., 2001. The Effects of Human GH and Its Lipolytic Fragment (AOD9604) on Lipid Metabolism Following Chronic Treatment in Obese Mice andβ 3-AR Knock-Out Mice. Endocrinologie, 142(12), pp.5182-5189. https://academic.oup.com/endo/article-abstract/142/12/5182/2988749
- https://www.news-medical.net/news/2004/12/16/6878.aspx
- Herd, C., Wittert, G., Caterson, L., Proietto, J., Strauss, B., Prins, J., Stocks, A., Vos, E. en Belyea, C., 2005. Het effect van AOD9604 op gewichtsverlies bij obese volwassenen: resultaten van een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde multicenterstudie. Onderzoek naar obesitas, 13(3), pp.A27-A27. https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpendo.2000.279.3.E501
- Bray, G.A. en Ryan, D.H., 2007. Medicatie bij patiënten met overgewicht. Gastro-enterologie, 132(6), pp.2239-2252. https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085%2807%2900574-4/pdf
- Misra M. Farmacotherapie bij obesitas: huidige perspectieven en toekomstige ontwikkelingen. Curr Cardiol Rev. 2013 Feb 1;9(1):33-54. doi: 10.2174/157340313805076322. PMID: 23092275; PMCID: PMC3584306. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3584306/#
- Heffernan, M., Thorburn, A.W., Fam, B.C., Summers, R.J., Conway-Campbell, B.L., Waters, M., & Ng, F.M. (2001). Verhoging van de vetoxidatie en gewichtsverlies bij obese muizen die het gevolg zijn van chronische behandeling met menselijk groeihormoon of een gemodificeerd C-terminal fragment. Internationaal Tijdschrift voor Obesitas, 25, 1442-1449. https://www.semanticscholar.org/paper/Increase-of-fat-oxidation-and-weight-loss-in-obese-Heffernan-Thorburn/fec91f4576f0c0d1795b8cfba5ad8eccb16b1c4b
- Ng, F.M., Sun, J., Sharma, L., Libinaka, R., Jiang, W.J. en Gianello, R., 2000. Metabole studies van een synthetisch lipolytisch domein (AOD9604) van menselijk groeihormoon. Hormoononderzoek, 53(6), pp.274-278. https://karger.com/hrp/article-abstract/53/6/274/371690/Metabolic-Studies-of-a-Synthetic-Lipolytic-Domain?redirectedFrom=fulltext
- Stier, H., Vos, E. en Kenley, D., 2013. Veiligheid en verdraagbaarheid van het hexadecapeptide AOD9604 bij mensen. Tijdschrift voor Endocrinologie en Metabolisme, 3(1-2), pp.7-15. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Tolerability-of-the-Hexadecapeptide-in-Stier-Vos/838ae62b2cacd2b44753ee9d2584546fb9ec9f54
- Moré, M.I., & Kenley, D.L. (2014). Safety and Metabolism of AOD9604, a Novel Nutraceutical Ingredient for Improved Metabolic Health. Tijdschrift voor endocrinologie en metabolisme, 4, 64-77. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Metabolism-of-AOD9604%2C-a-Novel-for-Mor%C3%A9-Kenley/3dfd33b87b7a620653288e23e2a1afe5b3bdaab3
- Habibullah MM, Mohan S, Syed NK, Makeen HA, Jamal QMS, Alothaid H, Bantun F, Alhazmi A, Hakamy A, Kaabi YA, Samlan G, Lohani M, Thangavel N, Al-Kasim MA. Human Growth Hormone Fragment 176-191 Peptide Enhances the Toxicity of Doxorubicin-Loaded Chitosan Nanoparticles Against MCF-7 Breast Cancer Cells. Drug Des Devel Ther. 2022 Jun 27;16:1963-1974. doi: 10.2147/DDDT.S367586. PMID: 35783198; PMCID: PMC9249349. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9249349/
- https://www.fortexpharma.com/hgh-fragment
- https://www.indiamart.com/proddetail/anabolic-monster-hgh-fragment-176-191-25318524288.html
- https://muscleandbrawn.com/peptides/hgh-frag/
- https://www.wada-ama.org/en/news/wada-statement-substance-aod-9604
- https://resources.mobilecarehealth.com/tirzepatide-and-aod9604/
- https://www.rejuvcryo.com/the-science/2023/9/23/comprehensive-review-of-weight-loss-medications-ozempic-semaglutide-tirzepatide-mounjaro-wegovy-and-aod-9604-peptide
- https://chicagoarthritis.com/peptides-for-weight-loss-explained-glp-1-cjc-1295-aod-9604-more/
- https://wittmerrejuvenationclinic.com/top-peptides-for-weight-loss/?srsltid=AfmBOoqZfOnVChqys6MfjceLDrrqoQWimZt5cVevh7EFJ9pbtTKu8-qj
- https://coloradomedicalsolutions.com/denver-aod-9604-peptide-therapy-alternatives/