AOD-9604 ir sintētisks peptīds, kas izstrādāts, pamatojoties uz cilvēka augšanas hormona (hGH) C-gala reģionu. Zinātnieki izstrādāja šo modificēto fragmentu, lai pētītu, vai augšanas hormona ietekmi uz tauku metabolismu var nodalīt no tā plašākās darbības, kas saistīta ar organismu augšanu [1]. Eksperimentos ar modeļiem šis savienojums tika saistīts ar uzkrāto tauku sadalīšanās palielināšanos jeb lipolīzi, kā arī ar tauku veidošanās un uzkrāšanās ierobežošanu, ko dēvē par lipoģenēzi [2]. Šie novērojumi kļuva par pamatu pētījumiem par AOD-9604 kā potenciālu vielu, ko izmanto svara kontrolē. Tomēr laboratorijā uzrādītā bioloģiskā aktivitāte nenozīmē apstiprinātu klīnisko efektivitāti.
Interese par šo hGH reģionu radās no pētījumiem, kas liecina, ka noteiktas aminoskābju secības ir atbildīgas par daļu no hormona ietekmes uz tauku metabolismu. Zinātnieki modificēja fragmenta struktūru, lai pārbaudītu, vai ir iespējams saglabāt vai palielināt tā metabolisko aktivitāti. Turpmākie pētījumi ietvēra ne tikai aptaukošanos, bet arī kaulu audu izturību, locītavu skrimšļu izmaiņas un ar aknām saistītos metaboliskos marķierus [3–5]. Rezultāti šajās jomās ir jāinterpretē atsevišķi. Lielākā daļa datu par kauliem un locītavām nāk no dzīvnieku modeļiem, savukārt cilvēku svara samazināšanas pētījumu programma ir devusi neviennozīmīgus rezultātus.
Kas ir AOD-9604? Ķīmiskā struktūra un pētījumu virzieni
AOD-9604 ir laboratorijā ražots peptīds, kas iegūts no cilvēka augšanas hormona molekulas īsa reģiona, kurš sastāv no 191 aminoskābēm. Tā izstrāde balstījās uz hipotēzi, ka modificētais fragments var ietekmēt tauku vielmaiņu, neatkārtojot visus pilna hormona endokrīnmetaboliskos efektus.
Terminam „modificēts” šeit ir būtiska nozīme. AOD-9604 un nemodificēto hGH fragmentu nevajadzētu automātiski uzskatīt par ķīmiski vai bioloģiski identiskām vielām.
Peptīda strukturālā raksturojuma
Līdzīgi kā citi peptīdi, AOD-9604 sastāv no aminoskābju atlikumiem, kas savienoti ar peptīdsaitēm, kuras dēvē arī par amīdsaitēm. Peptīda mugurkauls veido molekulas struktūras pamatu, savukārt pie atsevišķiem atlikumiem piesaistītās ķīmiskās grupas ietekmē tā lādiņu, formu, stabilitāti un mijiedarbību ar bioloģisko vidi [6]. Šīs īpašības palīdz noteikt savienojuma uzvedību eksperimentālos apstākļos.
Aminoskābju atlikumi satur dažādas funkcionālās grupas, tostarp aminogrupas, karboksilgrupas un, atkarībā no aminoskābes veida, grupas, kas satur hidroksilgrupas. Tās var piedalīties ūdeņraža saišu un citu molekulāro mijiedarbību veidošanā.
Tomēr pati šo grupu klātbūtne neļauj identificēt konkrētu receptoru vai pierādīt, ka peptīds selektīvi aktivizē tauku metabolismu. Apgalvojumi par darbības mehānismu prasa eksperimentālus rezultātus, nevis tikai no struktūras izrietošus pieņēmumus.
AOD-9604 kaulu veselības un osteoporozes pētījumos
Lai gan AOD-9604 pētīja galvenokārt svara kontroles kontekstā, pētnieki analizēja arī tā ietekmi uz kaulu audiem.
Vairākos pētījumos tika izmantotas žurkas pēc ovarektomijas jeb ķirurģiskas olnīku izņemšanas. Šī procedūra izraisa ar estrogēnu deficītu saistītas izmaiņas, kas atgādina dažus kaulu masas zuduma aspektus pēc menopauzes.
Šie modeļi palīdz pētīt kaulu pārveidošanos, taču tie pilnībā neatkārto cilvēkiem novēroto osteoporozi.
Fovseta 2004. gada pētījums
Fovets pētīja AOD-9604 vecākām mātīšu žurkām pēc ovarektomijas 12 nedēļu laikā [3].
Salīdzinājumā ar dzīvniekiem, kuri nesaņēma pētāmo peptīdu, eksperimentālajām grupām bija lielāks augšstilba kaula un skriemeļu minerālblīvums.
Visizteicamākās izmaiņas novērotas garozas kaulā jeb blīvajā ārējā slānī, kas lielā mērā atbild par skeleta izturību. Mehāniskie mērījumi liecināja par šīs kaula daļas lielāku izturību pret spēkiem, kas saistīti ar lūzumiem.
Trabekulārā kaula, kas veido iekšējo poraino struktūru, atbilde bija mazāk izteikta.
Papildu novērojums apgrūtināja rezultātu interpretāciju: AOD-9604 kombinācija ar estrogēnu šķietami ierobežoja dažas no izmaiņām, kas tika novērotas, izmantojot pašu peptīdu.
Šis rezultāts rada jautājumus par estrogēnu signālu pārneses un pētīto mehānismu mijiedarbību. Tomēr tas neļauj noteikt, kā līdzīga mijiedarbība norisinātos cilvēkiem.
Ievadīšana iekšķīgi 2007. gada Rovas pētījumā
Rovs arī pētīja žurkas pēc ovariektomijas, salīdzinot perorāli ievadītu AOD-9604 devās 0,25 un 0,5 mg/kg ķermeņa svara dienā 12 nedēļas [4].
Abās eksperimentālajās grupās tika novērotas aizsardzības pazīmes pret kortikālā kaula īpašību pasliktināšanos, tostarp izmaiņas stiprības un lūzumu jutības parametros.
Dažu trabekulārā kaula parametru gadījumā mazāks eksperimentālais peptīda daudzums izraisīja pamanāmāku atbildes reakciju nekā lielāks.
Šīs attiecības nelineārais raksturs ir svarīgs zinātnisks novērojums. Tas parāda, ka vielas daudzuma palielināšanai nav obligāti jārada proporcionāli spēcīgāka bioloģiskā ietekme.
Tā kā pētītās devas žurkām tika lietotas kontrolētos apstākļos, tās nevajadzētu attiecināt uz devu ieteikumiem cilvēkiem.
Perorālā ievadīšanas metode bija eksperimentālā projekta elements, nevis pierādījums perorālās osteoporozes terapijas efektivitātei.
Kamikovska, Renlunda un Grinpasa 2009. gada pētījums
Vēlākā eksperimentā ļāva osteoporozei līdzīgām izmaiņām attīstīties 12 nedēļas pēc ovarektomijas, pirms tika uzsākta AOD-9604 ievadīšana [5].
Pēc tam žurkām 12 turpmākās nedēļas tika ievadīta viena no trim eksperimentālajām dienas devām: 0,01, 0,03 vai 0,25 mg/kg.
Pētnieki novērtēja kortikālā un sūkļveida kaula arhitektūru un to mehāniskās īpašības.
Pētītajās grupās tika novēroti rādītāji, kas atbilst pastiprinātai kaulu veidošanai un to rezorbcijas samazināšanai.
Uzlabojās garozas kaula biezums un tā mehāniskā izturība, savukārt mīkstā (trabekulārā) kaula mērījumi norādīja uz lielāku kaula audu tilpumu un labvēlīgāku strukturālo organizāciju.
Testi uzrādīja arī stingrības, izturības pret plaisāšanu un spēka izturības izmaiņas.
Šiem novērojumiem nebija pievienots būtisks cirkulējošā insulīnam līdzīgā augšanas faktora 1 (IGF-1) pieaugums – hormona, kas saistīts ar daudzām pilnas augšanas hormona molekulas sistēmiskām ietekmēm.
Kopumā eksperimenti ar žurkām sniedz pamatu AOD-9604 ietekmes uz kaulu sistēmu izpētei neatkarīgi no parastās GH signalizācijas.
Tomēr tie neapstiprina, că AOD-9604 novērš lūzumus, atgriež osteoporozi vai palielina kaulu blīvumu sievietēm pēc menopauzes.
AOD-9604 un osteoartrīts: pierādījumi no pētījumiem ar trušiem
Kvons un Parks 2015. gadā pētīja AOD-9604 trušu osteoartrīta modelī [7].
Zinātnieki ievadīja peptīdu slimības skartajām locītavām un analizēja rezultātus, gan izmantojot AOD-9604 vienu pašu, gan kombinācijā ar hialuronskābi (HA), vielu, ko izmanto arī locītavu pētījumos.
Skrimšļa stāvokli novērtēja, pamatojoties uz redzamajām izmaiņām un mikroskopisko izmeklējumu.
Dzīvniekiem, kuri saņēma AOD-9604, novēroja labākus skrimšļu rādītājus nekā dažās salīdzināšanas grupās.
Šķiet, ka savienojums ar HA izraisīja spēcīgāku reakciju nekā pats AOD-9604.
Pētnieki aprakstīja arī uzlabojumus ar atveseļošanos saistītos parametros, tostarp klibuma samazināšanos.
Eksperimentālo injekciju precīzai veikšanai tika izmantota ultrasonogrāfiskā kontrole.
Rezultāti attiecas uz trušu modeli un neapstiprina klīnisko uzlabošanos personām ar osteoartrītu.
Novērotos efektus attiecībā uz kombināciju nevar attiecināt arī tikai uz AOD-9604, jo hialuronskābe bija papildu aktīvā sastāvdaļa.
Pētījums pamato locītavu audu atbildes reakciju tālāku analīzi, taču neļauj uzskatīt peptīdu par nostiprinātu neķirurģisku osteoartrīta ārstēšanas metodi.
Aknu pētījumi: AOD-9604, fiziskās aktivitātes un augsta tauku satura diētas modeļi
Dehbashi un līdzstrautnieki publicēja pētījumus, kuros izmantotas ar augsta tauku satura diētu barotas peles, ko izmanto vielmaiņas traucējumu un taukainas aknu slimības pazīmju analīzei [8,9].
Vienā no eksperimentiem AOD-9604 salīdzināja ar izturības treniņu, pilnu augšanas hormona molēkulu un kontroles apstākļiem bez iejaukšanās.
Galvenie mērījumi ietvēra alanīnaminotransferāzi (ALT), fermentu, kas saistīts ar aknu darbību, un citokeratīnu 18 (CK18) – marķieri, ko pēta hepatocītu bojājuma kontekstā.
Salīdzinājums ar izturības treniņu un somatotropīnu
Vienā no astoņu nedēļu pētījumiem peles tika sadalītas kontroles grupā, izturības treniņu grupā, treniņa un AOD-9604 apvienojuma grupā un somatropīna grupā [8].
Pētnieki aprakstīja labvēlīgas izmaiņas attiecībā uz taukaudu daudzumu un ar ALT saistītajiem parametriem eksperimentālos apstākļos, kas ietvēra AOD-9604.
Novērots arī cits ar insulīnu saistīts atbildes reakcijas profils nekā pilnas GH molekulas gadījumā.
Nākamais analīzes priekšmets bija CK18.
Saskaņā ar avotu Aod-9604 neizraisīja CK18 līmeņa paaugstināšanos, kāda tika novērota salīdzinošajā grupā, kas saņēma GH, savukārt peptīda kombinācija ar fiziskajām aktivitātēm bija saistīta ar labvēlīgiem metaboliskajiem rezultātiem.
Tomēr nemainīts biomarkera līmenis nenozīmē pierādījumu tam, ka viela nevar kaitēt aknām.
Līdzīgi ALT samazinājums pats par sevi neapstiprina aizsardzību pret aknu slimībām.
AOD-9604 ar fiziskām aktivitātēm un bez tām
Saistītajā astoņu nedēļu eksperimentā atsevišķi analizēja izturības treniņa un AOD-9604 ietekmi pelēm, kas barotas ar diētu ar augstu tauku saturu [9].
Salīdzinātas četras grupas: kontroles grupa, tikai treniņš, treniņš ar peptīdu un tikai peptīds bez treniņa.
Saskaņā ar aprakstītajiem rezultātiem ALT līmenis samazinājās intervences vai fizisko aktivitāšu grupās.
Pats treniņš izraisīja vislielāko CK18 samazināšanos, savukārt AOD-9604 bez treniņa atstāja ierobežotāku ietekmi uz šo marķieri.
Pētnieki aprakstīja arī ar jutību pret insulīnu saistīto parametru uzlabošanos grupā, kas apvienoja vingrinājumus un peptīdu.
Novērojumi liecina, ka fiziskās aktivitātes varēja būtiski veicināt iegūtos rezultātus, kas apgrūtina kopējā efekta piedēvēšanu tikai peptīdam.
Kopumā pētījumi par aknām ir preklīniski.
Tie nepierāda, ka AOD-9604 ārstē vielmaiņas disfunkcijas izraisītu taukaino aknu slimību, novērš aknu bojājumus vai ir drošāka apstiprinātu cilvēku ārstēšanas metožu alternatīva.
AOD-9604 pētījumos par aptaukošanos un svara samazināšanu: dzīvnieku un klīniskie pierādījumi
Ķermeņa masas kontrole bija galvenais AOD-9604 attīstības virziens.
Pētījumu vēsture ietver šūnu eksperimentus, dzīvnieku aptaukošanās modeļus un randomizētus klīniskos pētījumus ar cilvēkiem.
Pierādījumi ir jāizvērtē kopsakarībā, jo agrīno pētījumu iepriecinošie rezultāti nav konsekventi atkārtojušies lielāka mēroga klīniskajos pētījumos.
Lipīdu metabolisms un β3-adrenerģiskais receptors
Heffernan un līdzstrādnieki pētīja peptīdu apaļīgām pelēm, tostarp dzīvniekiem, kuriem nebija β3-adrenerģiskā receptora (β3-AR) [10].
14 dienu eksperimentālajā periodā AOD-9604 bija saistīts ar mazāku svara pieaugumu un tauku vielmaiņas izmaiņām dzīvniekiem ar saglabātu receptoru sistēmu.
Notiekošas atbildes trūkums par ķermeņa masu pelēm ar izslēgtu β3-AR receptora gēnu liecināja, ka ar šo receptoru saistītais ceļš bija būtisks novērotajam efektam.
Tomēr dažas īstermiņa tauku oksidācijas reakcijas saglabājās arī modelī, kurā trūka receptora.
Tas liecināja, ka peptīda bioloģisko aktivitāti nevar izskaidrot, pamatojoties tikai uz vienu ceļu.
Zinātnieki novērtēja arī ar glikozi un IGF-1 saistītos marķierus, lai noteiktu, vai modificētais fragments uzvedas citādi nekā pilna GH molekula.
Atsevišķā proteomiskajā pētījumā Libinaki ar līdzstrādniekiem analizēja olbaltumvielu ekspresijas profilu izmaiņas, kas saistītas ar AOD-9604 iedarbību [2].
Šādi rezultāti var palīdzēt formulēt hipotēzes par enerģijas metabolismu, taču pašas olbaltumvielu ekspresijas izmaiņas neapstiprina klīniski nozīmīgu ķermeņa svara samazināšanos.
Papildu pētījumi ar aptaukojušām pelēm un žurkām
Heffernans un līdzstrādnieki arī salīdzināja pilnu hGH molekulu ar modificētu C-gala fragmentu aptaukojušām pelēm [15].
Abas vielas bija saistītas ar tauku oksidēšanās un ķermeņa masas rādītāju izmaiņām, savukārt fragmentam bija atšķirīgs profils daļā glikozes metabolisma mērījumu.
Salīdzinājums veicināja hipotēzes izveidi, ka ar lipīdiem saistīto aktivitāti var pētīt, neatjaunojot visus GH efektus.
Ng un līdzstrādnieki novērtēja iekšķīgi lietojamu AOD-9604 taukainiem Zucker žurkām 19 dienas [16].
Dzīvnieki, kuri saņēma peptīdu, pieņemas svarā mazāk nekā neārstētie salīdzināmie dzīvnieki.
Saskaņā ar avotu vienlaikus netika reģistrēts salīdzināms jutības pret insulīnu parametru pasliktinājums.
Tas sniedza jaunus dzīvnieku pierādījumus par metabolisko aktivitāti pēc iekšķīgas lietošanas, taču neapstiprināja iekšķīgās lietošanas efektivitāti cilvēkiem.
Agrīns 12 nedēļu klīniskais pētījums ar cilvēkiem
Viens no visbiežāk apspriestajiem klīniskajiem pētījumiem ietvēra aptuveni 300 pieaugušos ar aptaukošanos randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā [11–13].
Dalībnieki saņēma dažādas perorālas AOD-9604 devas no 1 līdz 30 mg dienā vai placebo 12 nedēļas.
Šie daudzumi raksturo klīniskās izpētes protokolu un nav ieteikumi lietošanai.
Saskaņā ar uzrādītajiem rezultātiem grupa, kas saņēma 1 mg dienā, zaudēja vidēji apmēram 2,6 kg, salīdzinot ar 0,8 kg placebo grupā.
Atšķirība izraisīja interesi, jo pētījumā netika reģistrētas arī būtiskas ar ārstēšanu saistītas izmaiņas IGF-1 līmenī vai insulīna rezistences parametros.
Dažus lipīdu un glikozes tolerances rādītājus raksturoja kā labvēlīgus, un kopsavilkumā nebija īpaši pamanāmas nopietnas blakusparādības.
Tomēr svara zuduma atšķirība bija mērena, un viens agrīns pozitīvs pētījums nepārliecina par eksperimentālā medikamenta galīgo efektivitāti.
Avota materiāls daļēji balstās arī uz kopsavilkumu un sekundāro apskatu, nevis uz pilnībā detalizētu visu pētījuma rezultātu ziņojumu.
Šiem ierobežojumiem ir nozīme, vērtējot pieejamo pierādījumu spēku.
Lielāks 24 nedēļu pētījums un izstrādes programmas noslēgums
Klīniskās programmas nākamais posms ietvēra lielāku, 24 nedēļu pētījumu, kurā piedalījās aptuveni 536 dalībnieki.
Saskaņā ar avota materiāla kopsavilkumu tajā neizdevās atveidot pietiekami nozīmīgu svara samazināšanas ieguvumu.
AOD-9604 izstrādes programma aptaukošanās ārstēšanai tika pabeigta ap 2007. gadu [14].
Šis vēlākais rezultāts būtiski maina datu vispārējo interpretāciju.
Apgalvojums, ka AOD-9604 ir efektīva metode svara samazināšanai cilvēkiem, pamatojoties tikai uz labvēlīgu atšķirību pirmajā 12 nedēļu pētījumā, būtu maldinošs.
Klīnisko pētījumu vēsture drīzāk parāda, cik liela var būt atšķirība starp daudzsološiem rezultātiem ar dzīvniekiem, sākotnējiem rezultātiem cilvēkiem un efektivitāti, ko iespējams atveidot lielākos pētījumos.
AOD-9604 drošība un tolerance: kas ir pētīts?
AOD-9604 daļēji tika izstrādāts, lai pārbaudītu, vai ir iespējams panākt metabolisku ietekmi bez IGF-1 līmeņa paaugstināšanās vai glikozes metabolisma traucējumiem, kas var pavadīt pilnas GH molekulas darbību.
Šie jautājumi tika novērtēti vairākos klīniskajos pētījumos un preklīniskajos toksikoloģiskajos eksperimentos [17,18].
Rezultāti ir nozīmīgi, taču tie nav pierādījums nevienas zāļu formas, ievadīšanas ceļa, populācijas vai ekspozīcijas laika drošumam.
Randomizēto klīnisko pētījumu rezultāti
Stīrs, Voss un Kenli apkopoja drošuma datus no sešiem randomised, dubultmaskētiem, placebo kontrolētiem pētījumiem [17].
Analizētajos apstākļos autori nekonstatēja būtisku IGF-1 pieaugumu, konsekventu glikozes regulācijas vai jutības pret insulīnu pasliktināšanos, kā arī nosakāmas antivielas pret AOD-9604.
Ziņoto nevēlamo blakusparādību profili parasti bija līdzīgi placebo grupās novērotajiem.
Rezultāti palīdz raksturot īstermiņa drošumu kontrolētos klīniskajos apstākļos.
Tomēr tās neapstiprina pašu veiktu injekciju, no neapstiprinātiem piegādātājiem iegūtu produktu vai ilgstošas, atkārtotas iedarbības drošumu.
Notikuma neNovērošana pētījumā ar ierobežotu dalībnieku skaitu un noteiktu ilgumu neizslēdz arī retas blakusparādības.
Dzīvnieku toksikoloģija un farmakokinētika
Morē un Kenli veica toksikoloģisko un metabolisko pētījumu apskatu, tostarp genotoksiskuma testus, hromosomu pētījumus, kā arī eksperimentus ar žurkām un garastastes makakiem [18].
Veiktie testi uzrādītajos apstākļos neuzrādīja būtiskas ģenētiskās toksicitātes pazīmes vai orgānu bojājumus.
Dažos eksperimentos dzīvnieku ekspozīcijas periodi, šķiet, sasniedza deviņus mēnešus.
Farmakokinētiskie pētījumi uz žurkām un cūkām ietvēra vielas uzsūkšanos un izplatību pēc perorālas ievadīšanas.
Rezultāti palīdz aprakstīt peptīda eksperimentālo apstrādi organismā, taču starpsugu atšķirības, formulējuma atšķirības un no ievadīšanas ceļa atkarīgie riski ierobežo to tiešu piemērošanu cilvēkiem.
Pareizais secinājums ir tāds, ka dažos kontrolētos pētījumos ir uzrādīts salīdzinoši labvēlīgs drošuma profils.
Tomēr tas nenozīmē ilgtermiņa drošuma apstiprinājumu, apstiprinātas devas noteikšanu vai pierādījumu tam, ka visi komercpieejamie preparāti patiešām satur norādīto vielu.
Cilvēka augšanas hormona fragments 176–191: saistīta, bet atšķirīga pētniecības joma
Cilvēka augšanas hormons sastāv no 191 aminoskābei un piedalās augšanas un vielmaiņas regulēšanā [19].
Tā C-gala fragments, bieži saukts par hGH 176–191 fragmentu, tika pētīts saistībā ar lipīdu bioloģisko aktivitāti.
AOD-9604 ir modificēts atvasinājums, kas saistīts ar šo pētījumu jomu.
Tomēr rezultātus, kas attiecas uz nemodificēto fragmentu, nedrīkst automātiski attiecināt uz AOD-9604.
Tauku metabolisms un mehānisko pierādījumu ierobežojumi
C-terminālais reģions izraisīja zinātnisku interesi eksperimentu rezultātu dēļ, kas attiecas uz tauku oksidēšanos un taukaudu metabolismu.
Šie efekti ir mehānistiski novērojumi.
Tie neapstiprina, ka fragments 176–191 vai AOD-9604 nodrošina uzticamu un ilgstošu svara zudumu cilvēkiem, īpaši ņemot vērā vēlāko AOD-9604 klīnisko pētījumu rezultātus.
Doksorubicīnu saturošas nanodaļiņas krūts vēža šūnās
Habibullah un līdzstrādnieki pētīja zāļu formu, kurā hGH 176–191 fragments bija apvienots ar doksorubicīnu saturošām hitozāna nanocipariņām [19].
Eksperimentos ar MCF-7 krūts vēža šūnām kombinētā nanodaļiņu sistēma uzrādīja lielāku citotoksisko aktivitāti nekā pētījumā aprakstītais salīdzinošais preparāts.
Zinātnieki novērtēja arī zāļu piegādes sistēmas īpašības, tostarp tās stabilitāti un mijiedarbību ar eksperimentālajiem mērķiem.
Tas bija laboratorijas pētījums par zāļu piegādes formulāciju, nevis pierādījums tam, ka pats peptīds ārstē vēzi.
Rezultāti, kas iegūti vēža šūnu kultūrās, neļauj noteikt audzēja atbildes reakciju, drošumu vai ieguvumu attiecībā uz pacientu izdzīvošanu.
Turklāt eksperiments attiecās uz hGH fragmentu 176–191, tāpēc to nevajadzētu pasniegt kā tiešu klīnisko rezultātu attiecībā uz AOD-9604.
Eksperimentālās devas, ievadīšanas ceļi un kāpēc tās nav lietošanas rekomendācijas
Avota materiālā ir runa par devu iekšķīgu lietošanu klīniskajos pētījumos, iekšķīgu lietošanu eksperimentos ar dzīvniekiem, intraartikulārām injekcijām trušiem un zemādas injekciju praksi, kas aprakstīta komerciālās vai neformālās vietnēs [3–5,7,12,20–22].
Šie ir dažādi stāvokļi, un tos nevajadzētu apvienot vienā ieteiktajā lietošanas shēmā.
Publicētajos pētījumos tika izmantoti noteikti daudzumi, iedarbības laiki un formulējumi, lai atbildētu uz konkrētiem zinātniskiem jautājumiem.
Piemēram, klīniskajā pētījumā par aptaukošanos tika salīdzinātas iekšķīgi lietojamās devas 12 nedēļu garumā, savukārt eksperimentos ar kauliem tika izmantotas devas, kas pielāgotas žurku ķermeņa masai.
Šie protokoli ir pētījumu apraksti, nevis apstiprinātas instrukcijas patstāvīgai lietošanai.
Daži nezinātniski avoti popularizē injekciju shēmas, kuru pamatā ir mikrogrami, noteiktu ievadīšanas laiku attiecībā pret ēdienreizēm vai fiziskajām aktivitātēm, kā arī vairāku nedēļu ilgus ciklus [20–22].
Piegādātais materiāls neatspoguļo kontrolētus klīniskos pētījumus, kas apstiprinātu šādas shēmas.
Līdz ar to nepastāv FDA apstiprināts AOD-9604 pašievadīšanas režīms.
Apgalvojumus par ideālo injekciju biežumu vai maksimālo drošo dienas devu nevajadzētu uzskatīt par uz pierādījumiem balstītiem ieteikumiem.
Šķīdināšana un glabāšanas apstākļi
Avotā ir apskatīta arī peptīdu preparātu sajaukšana ar injekciju šķīdinātājiem un uzglabāšana ledusskapja apstākļos.
Tomēr stabilitāte, sterilitāte, sastāvdaļu saderība un uzglabāšanas prasības ir atkarīgas no konkrētā sastāva un ražošanas procesa kontroles.
Vispārīgi paziņojumi par peptīdu uzglabāšanu nevar apstiprināt konkrēta, neapstiprināta injicējamā preparāta drošumu.
Tāpēc rakstā nav sniegtu instrukciju par šķīdināšanu vai injekciju veikšanu.
AOD-9604 statuss saskaņā ar WADA un antidopinga ierobežojumi
Pasaules Antidopinga aģentūra (WADA) ir atsaukusies uz AOD-9604 kā uz vielu bez apstiprināta terapeitiska lietojuma [23].
Avota materiālā ir sniegts WADA skaidrojums, saskaņā ar kuru AOD-9604 ir pakļauts aizliegto vielu noteikumiem, kas attiecas uz neapstiprinātiem farmaceitiskajiem līdzekļiem.
Tam ir nozīme augstas klases sportistiem, jo vielas pieejamība internetā nenoteic tās atļautību saskaņā ar antidopinga noteikumiem.
Minētais WADA dokuments attiecas uz 2013. gada aizliegto vielu sarakstu.
Sportistiem un viņu apkārtējiem cilvēkiem ir jāpārbauda jaunākais aizliegto vielu saraksts un attiecīgās antidopinga iestādes prasības.
Vēsturisko nostāju nevajadzētu uztvert kā pilnīgu visu turpmāko regulējošo izmaiņu aprakstu.
FDA apstiprinājums un regulatīvais statuss
AOD-9604 nav saņēmis ASV Pārtikas un zāļu pārvaldes (FDA) apstiprinājumu kā zāles aptaukošanās vai citas slimības ārstēšanai.
Iepriekš apspriestie klīniskie pētījumi nesniedza pietiekami reproducējamus pierādījumus par efektivitāti, kas pamatojuma norādi par svara samazināšanu.
Tāpēc mārketinga apraksti, kas liek domāt, ka peptīds ir apstiprināts vai klīniski pierādīts līdzeklis svara kontroles palīdzībai, negūst apstiprinājumu sniegtajos pierādījumos.
Sastāvdaļas klātbūtne interneta katalogā, labsajūtas pakalpojumu reklāmā vai produktā, kas norādīts kā paredzēts pētniecībai, nav apliecinājums farmaceitiskajam apstiprinājumam, ražošanas kvalitātei vai klīniskajai efektivitātei.
Noteikumi dažādās valstīs atšķiras, un konkrēta produkta juridiskais statuss ir atkarīgs no vairākiem faktoriem, ne tikai no pašas vielas nosaukuma.
Iespējamās blakusparādības un neatrisinātie drošības jautājumi
Kontrolētos klīniskajos pētījumos, kas apkopoti sniegtajos avotos, nav konstatētas būtiskas ar ārstēšanu saistītas izmaiņas vairākos ar GH iedarbību saistītos laboratorijas marķieros [17,18].
Vienlaikus materiālā tiek pieminētas tādas sūdzības kā galvassāpes, slikta dūša, meteorisms un lokāls kairinājums diskusijās par pakļaušanu peptīda iedarbībai.
Ja nav datu par šo notikumu sastopamības biežumu atsevišķos pētījumos, tos nevajadzētu atspoguļot kā precīzi definētu blakusparādību profilu.
Svarīgu neatrisinātu jautājumu vidū ir ilgstoša iedarbība, retas blakusparādības, ietekme uz cilvēkiem ar daudzām blakus slimībām, kā arī to injicējamo preparātu drošums, kas iegūti ārpus regulētiem klīniskajiem pētījumiem.
Labvēlīgie īstermiņa rezultāti neatbild uz visiem šiem jautājumiem.
Vai pastāv zinātniski pamatots AOD-9604 devu kalkulators?
Klīniski validēta devu kalkulatora AOD-9604 kā apstiprinātas zāles nepastāv.
Avotā aprakstītajos pētījumos tika izmantoti eksperimentāli protokoli, un vielai nav FDA apstiprinātas indikācijas vai tai atbilstoša devu shēma.
Kalkulators, kas pārrēķina ķermeņa masu vai sagaidāmo rezultātu devā pašai lietošanai, tāpēc norādītu uz klīniskā apstiprinājuma pakāpi, ko pieejamie pierādījumi nenodrošina.
Vai AOD-9604 var ietekmēt asins analīžu rezultātus?
Klīniskajos pētījumos analizētajos apstākļos netika novērots nekonsekvents IGF-1 pieaugums vai ar glukozi saistīto parametru pasliktināšanās [17].
Tomēr tas nenozīmē, ka AOD-9604 nekad nevar ietekmēt laboratorisko izmeklējumu rezultātus.
Aknu enzīmi, lipīdi, glikozes marķieri un citi parametri var mainīties atkarībā no blakusslimībām, pētījuma dizaina, paralēlām intervencēm un organisma individuālās bioloģijas.
Vispamatotākais apgalvojums ir tāds, ka izvēlētie marķieri citētajos pētījumos saglabājās relatīvi stabili.
Piegādātais materiāls neapstiprina plašāku apgalvojumu, ka AOD-9604 neietekmē ikdienas asins analīzes.
AOD-9604 pieejamība un produkta kvalitātes jautājumi
AOD-9604 tiek apspriests un reklamēts, ko dara daži pētniecisko materiālu piegādātāji un ar labsajūtas nozari saistīti uzņēmumi.
Komercializācijas pieejamība tomēr nav regulatīvā apstiprinājuma vai klīniskā ieguvuma pierādījums.
Produkta identiskumu, tīrību, sterilitāti un koncentrāciju nevar apstiprināt, pamatojoties tikai uz pārdevēja aprakstu.
Tādi apzīmējumi kā „pētniecības nolūkiem” nemaina vielas statusu par apstiprinātu zāļu līdzekli.
Izglītojošā zinātniskajā rakstā ir svarīgi jautājumi par materiāla ķīmisko raksturojumu, analītisko pētījumu dokumentāciju un tā regulatīvās klasifikācijas pareizu pasniegšanu.
Avota materiāls nenorāda ticamu iegādes kanālu vai validētu lietošanas protokolu patērētājiem.
Kā AOD-9604 tika lietots zinātniskajos pētījumos?
Pētniecības programmās tika analizēts vairāk nekā viens lietošanas ceļš.
Tās ietvēra perorālu ievadīšanu klīniskajos pētījumos par svara samazināšanu un atsevišķos eksperimentos ar dzīvniekiem, kā arī injekciju metodes citos eksperimentālos apstākļos [3–5,7,12].
Katrs ievadīšanas ceļš maina vērtējamo jautājumu loku, piemēram, uzsūkšanos, ekspozīciju, zāļu formas stabilitāti un vietējo iedarbību uz audiem.
Pētnieciskās metodes nedrīkst pielīdzināt noteiktām klīniskās ievadīšanas instrukcijām.
Eksperimentāla injekciju protokola pastāvēšana nepierāda, ka patērētājiem paredzētais injekcijas produkts ir drošs, efektīvs vai apstiprināts medicīniskai lietošanai.
AOD-9604 un tirzepatīds svara kontrolē
AOD-9604 un tirzepatīds parādās daļā no tām pašām interneta diskusijām, jo abi savienojumi ir saistīti ar ķermeņa masas pētījumiem.
Tomēr to darbības mehānismi un pierādījumu bāze būtiski atšķiras [24,25].
AOD-9604 tika izstrādāts no modificēta augšanas hormona fragmenta, lai pētītu lipīdu metabolismu.
Eksperimentos ar dzīvniekiem un agrīnajos klīniskajos pētījumos tika novērotas labvēlīgas metabolisma vai ar ķermeņa masu saistītas izmaiņas, taču lielāks klīniskais pētījums neapstiprināja pietiekamu ieguvumu ķermeņa masas samazināšanā.
AOD-9604 nav FDA apstiprinātas norādes svara kontrolei.
Tirzepatīds ir glikozei atkarīga insulinotropā polipeptīda (GIP) un glukagonam līdzīgā peptīda 1 (GLP-1) receptoru dubultais agonists.
Tā darbība ietver apetītes regulēšanas, no glikozes atkarīgas insulīna sekrēcijas un kuņģa iztukšošanās izmaiņas.
Tas ir ticis vērtēts plašās klīniskajās programmās un ir sastāvdaļa FDA apstiprinātos produktos specifiskām indikācijām, tostarp 2. tipa cukura diabētam un hroniskai svara kontrolei.
Ir jānošķir tirdzniecības nosaukumi un indikācijas, nevis visi produkti, kas satur tirzepatīdu, jāuzskata par savstarpēji aizvietojamiem.
Pie zināmajām tirzepatīda blakusparādībām pieder kuņģa-zarnu trakta simptomi, piemēram, slikta dūša un caureja.
Hipoglikēmijas risks ir īpaši nozīmīgs, vienlaikus lietojot noteiktus glikozes līmeni pazeminošus medikamentus.
AOD-9604 ir daudz mazāka un mazāk pārliecinoša klīnisko pierādījumu bāze.
Tāpēc salīdzinājumam nevajadzētu liecināt, ka abiem savienojumiem ir līdzvērtīga, pierādīta efektivitāte svara samazināšanā.
Kā ir ar AOD-9604 kombinēšanu ar tirzepatīdu?
Piegādātais materiāls nenorāda uz kontrolētiem klīniskajiem pētījumiem, kas apstiprinātu, ka šo vielu kombinācija uzlabo rezultātus vai ir droša [24,25].
Atšķirības ierosinātajos darbības mehānismos nepierāda, ka to apvienošana dod labumu.
Bez tiešiem pētījumiem apgalvojumi par papildinošiem vai summējošiem efektiem paliek spekulatīvi.
AOD-9604 un tesamorelīna
Tesamorelīns ir sintētisks augšanas hormonu atbrīvojošā hormona (GHRH) analogs.
Tas iedarbojas agrākā hormonālās regulācijas posmā, stimulējot augšanas hormona sekrēciju no hipofīzes, un var palielināt IGF-1 līmeni.
Tam ir FDA apstiprināts indikācija attiecībā uz pārmērīgu vēdera tauku daudzumu pieaugušajiem ar HIV saistītu lipodistrofiju saskaņā ar aktuālo produkta aprakstu un kvalifikācijas kritērijiem [26–28].
AOD-9604 atšķiras no tesamorelīnas ar to, ka tas ir atvasināts no augšanas hormona fragmenta un ir izstrādāts, lai pētītu ietekmi uz tauku metabolismu bez tāda paša IGF-1 stimulācijas rakstura.
Atšķirībā no tesamorelīna, AOD-9604 tomēr neuzrādīja pietiekamu efektivitāti, lai iegūtu FDA apstiprinātu klīnisko indikāciju.
Šos savienojumus nevajadzētu uzskatīt par aizvietojamām iespējām vispārējai svara samazināšanai.
Tesamorelīna apstiprinātā indikācija ir stingri noteikta, un ar to saistītie riski un uzraudzības prasības izriet no tās endokrīnās iedarbības.
Apstiprinātas indikācijas trūkums AOD-9604 atspoguļo atšķirīgu un daudz vājāk pamatotu klīnisko pierādījumu bāzi.
Vai AOD-9604 ir aizliegts vai legāls?
Medicīniskā atļauja, komerciālā tirdzniecība un izmantošanas iespējas sportā ir dažādi jautājumi.
FDA nav apstiprinājusi AOD-9604 terapeitiskiem nolūkiem.
Valsts tiesību akti attiecībā uz glabāšanu, piegādi, pagatavošanu, importu un pētniecību var atšķirties.
Tāpēc nevar uzskatīt, ka produkts, ko piedāvā pārdošanai vienā valstī, ir legāls vai medicīniski apstiprināts citā.
Augsta sasnieguma sportā viela ir pakļauta WADA reglamentējošajam satvaram par aizliegtajām vielām [23].
Sportotājiem vajadzētu paļauties uz aktuālajiem antidopinga noteikumiem, nevis uz reklāmas materiāliem vai novecojušiem kopsavilkumiem.
Produkts, kas tiek reklamēts kā peptīdu piedāvajums, nav automātiski atļauts sportā.
Ko apstiprina pētījumi par AOD-9604 un kas joprojām nav skaidrs?
AOD-9604 ir plaša eksperimentālo pētījumu vēsture, kas ietver tauku vielmaiņu, kaulu audu pārveidi, locītavu audu pētījumus, aknu biomarkerus un drošības novērtējumu.
Uz resnām grauzējām zinātnieki novēroja tauku oksidēšanās un ķermeņa masas izmaiņas.
Pētījumos ar žurkām pēc ovarektomijas daļā gadījumu tika novērota kortikālā un trabekulārā kaula parametru uzlabošanās.
Pelēm, kuras tika barotas ar ar taukiem bagātinātu diētu, mainījās ar aknām saistītie marķieri apstākļos, kas ietvēra peptīdu un fiziskās aktivitātes [3–10, 15, 16].
Pierādījumi par svara samazināšanas efektivitāti cilvēkiem ir ierobežotāki un mazāk labvēlīgi, nekā varētu šķist pēc viena agrīna pētījuma.
12 nedēļu klīniskajā pētījumā tika novērota mērena priekšrocība salīdzinājumā ar placebo, taču lielāks 24 nedēļu pētījums neapstiprināja klīniski pārliecinošu ieguvumu, un vielas izstrāde aptaukošanās ārstēšanai tika pārtraukta [11–14].
Rezultāti attiecībā uz īstermiņa toleranci ir vērtīgi, bet tie neapstiprina visu ievadīšanas ceļu drošumu vai ilgstošu lietošanu [17,18].
Vissvarīgākais zinātniskais nošķīrums attiecas uz eksperimentālās bioloģiskās aktivitātes un apstiprināta klīniskā ieguvuma.
AOD-9604 joprojām ir pētījumu priekšmets, nevis noteikta aptaukošanās, osteoporozes, osteoartrīta, taukainas aknu slimības vai vēža ārstēšanas metode.
Izglītojoša piezīme: Raksts apkopo sniegto zinātnisko materiālu un nav instrukcija AOD-9604 iegūšanai, sagatavošanai, injicēšanai vai dozēšanai. Pētniecības protokolu apraksti nav terapeitiski ieteikumi.
Atsauces
- Stier, H., Vos, E. un Kenley, D., 2013. Heksadekapeptīda AOD9604 drošums un panesamība cilvēkiem. Endokrinoloģijas un metabolisma žurnāls, 3(1.-2.), 7.–15. lpp. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Tolerability-of-the-Hexadecapeptide-in-Stier-Vos/838ae62b2cacd2b44753ee9d2584546fb9ec9f54
- Libinaki, R.; Gianello, R.; Ogru, E.; Heffernan, M.; Ng, F. . (2000). Proteomikas izmantošana pretaptaukošanās savienojuma AOD9604 darbības izpratnei aptaukošanās ārstēšanā. Biochemical Society Transactions, 28(5), A261.4–A261. doi:10.1042/bst028a261c https://pismin.com/10.1042/bst028a261c
- Fawcett, E.E., 2004. Augšanas hormona atvasinātā peptīda (AOD9604) skeleta efekti novecojušu žurku postmenopauzes osteoporozes modelī. https://utoronto.scholaris.ca/items/1ab5818e-ccf6-4a4b-a7cf-c4e0a75f186e
- Rowe, E.J., 2007. Vai no augšanas hormona atvasināts peptīds (AOD9604) var novērst kaulu zudumu un trauslumu osteoporozes žurku modelī?. https://utoronto.scholaris.ca/items/9cedc766-f5b6-4459-ba6b-3e67fae4e88a
- Kamikovski; R. Renlund; M.D. Grynpas. (2009). Vai no augšanas hormona atvasinātajam peptīdam AOD9604 ir anaboliska ietekme uz kauliem?. , 44(supp-S2), 0–. doi:10.1016/j.bone.2009.03.047 https://pismin.com/10.1016/j.bone.2009.03.047
- https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Unii-7UP768IP4M
- Kwon, D.R. un Park, G.Y., 2015. AOD9604 intraartikulāras injekcijas ar vai bez hialuronskābes efekts trušu osteoartrīta modelī. Klīnisko un laboratorijas zinātņu gadagrāmatas, 45(4), 426-432. lpp. http://www.annclinlabsci.org/content/45/4/426.short
- Dehbashi, M., Fathi, M., Attarzadeh Hosseini, S.R. un Mosaferi Ziaaldini, M., 2021. Astuņu nedēļu izturības treniņa, somatropīna injekcijas un tā lipolītiskā fragmenta (AOD9604) ietekme uz citokeratīnu-18 un pelēm ar augsta tauku satura diētas izraisītiem aknu bojājumiem. Internal Medicine šodien, 27(4), 502-517. lpp. https://imtj.gmu.ac.ir/browse.php?a_id=3621&sid=1&slc_lang=en&html=1
- Dehbashi, M., Fathie, M., Hosseini, S.R., & Ziaaldini, M.M. (2021). اثر هشت هفته تمرین استقامتی و تزریق قطعه لیپولیتیک هورمون رشد (AOD9604) بر آنزیمهای کبد و CK18 موشهای سوری القاء شده به کبد چرب غیرالکلی ناشی از رژیم غذایی پر چرب. Saite
- Heffernan, M., Summers, R.J., Thorburn, A., Ogru, E., Gianello, R., Jiang, W.J. un Ng, F.M., 2001. Cilvēka GH un tā lipolītiskā fragmenta (AOD9604) ietekme uz lipīdu metabolismu pēc hroniskas ārstēšanas aptaukojušām pelēm unβ 3-AR izslēgtām pelēm. Endokrinoloģija, 142(12), 5182-5189. lpp. https://academic.oup.com/endo/article-abstract/142/12/5182/2988749
- https://www.news-medical.net/news/2004/12/16/6878.aspx
- Herd, C., Viterš, G., Katersons, L., Proieto, D., Štrauss, B., Prins, D., Stoks, A., Vos, E. un Belija, K., 2005. AOD9604 ietekme uz svara zudumu aptaukošanās slimniekiem: randomizēta, dubultmaskēta, placebo kontrolēta, multicentra pētījuma rezultāti. Aptaukošanās pētījumi, 13(3), A27-A27 lpp. https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpendo.2000.279.3.E501
- Brējs, Dž.A. un Raiens, Dž.H., 2007. Liekā svara pacientu medikamentozā ārstēšana. Gastroenteroloģija, 132(6), 2239-2252. lpp. https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085%2807%2900574-4/pdf
- Misra M. Aptaukošanās farmakoterapija: pašreizējās perspektīvas un nākotnes virzieni. Curr Cardiol Rev. 2013 Feb 1;9(1):33-54. doi: 10.2174/157340313805076322. PMID: 23092275; PMCID: PMC3584306. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3584306/#
- Heffernan, M., Thorburn, A.W., Fam, B.C., Summers, R.J., Conway-Campbell, B.L., Waters, M., & Ng, F.M. (2001). Tauku oksidācijas palielināšanās un svara zudums aptaukojušamies pelēm, ko izraisa hroniska ārstēšana ar cilvēka augšanas hormonu vai modificētu C-gala fragmentu. International Journal of Obesity, 25, 1442-1449. https://www.semanticscholar.org/paper/Increase-of-fat-oxidation-and-weight-loss-in-obese-Heffernan-Thorburn/fec91f4576f0c0d1795b8cfba5ad8eccb16b1c4b
- Ng, F.M., Sun, J., Sharma, L., Libinaka, R., Jiang, W.J. un Gianello, R., 2000. Cilvēka augšanas hormona sintētiskā lipolītiskā domēna (AOD9604) metaboliskie pētījumi. Hormonu pētījumi, 53(6), 274-278. lpp. https://karger.com/hrp/article-abstract/53/6/274/371690/Metabolic-Studies-of-a-Synthetic-Lipolytic-Domain?redirectedFrom=fulltext
- Stier, H., Vos, E. un Kenley, D., 2013. Heksadekapeptīda AOD9604 drošums un panesamība cilvēkiem. Endokrinoloģijas un metabolisma žurnāls, 3(1.-2.), 7.–15. lpp. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Tolerability-of-the-Hexadecapeptide-in-Stier-Vos/838ae62b2cacd2b44753ee9d2584546fb9ec9f54
- Moré, M.I., & Kenley, D.L. (2014). AOD9604, jaunas uztura bagātinātāja sastāvdaļas metabolisma uzlabošanai, drošība un metabolisms. Journal of Endocrinology and Metabolism, 4, 64-77. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Metabolism-of-AOD9604%2C-a-Novel-for-Mor%C3%A9-Kenley/3dfd33b87b7a620653288e23e2a1afe5b3bdaab3
- Habibullah MM, Mohan S, Syed NK, Makeen HA, Jamal QMS, Alothaid H, Bantun F, Alhazmi A, Hakamy A, Kaabi YA, Samlan G, Lohani M, Thangavel N, Al-Kasim MA. Human Growth Hormone Fragment 176-191 Peptide Enhances the Toxicity of Doxorubicin-Loaded Chitosan Nanoparticles Against MCF-7 Breast Cancer Cells. Drug Des Devel Ther. 2022 Jun 27;16:1963-1974. doi: 10.2147/DDDT.S367586. PMID: 35783198; PMCID: PMC9249349. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9249349/
- https://www.fortexpharma.com/hgh-fragment
- https://www.indiamart.com/proddetail/anabolic-monster-hgh-fragment-176-191-25318524288.html
- https://muscleandbrawn.com/peptides/hgh-frag/
- https://www.wada-ama.org/en/news/wada-statement-substance-aod-9604
- https://resources.mobilecarehealth.com/tirzepatide-and-aod9604/
- https://www.rejuvcryo.com/the-science/2023/9/23/comprehensive-review-of-weight-loss-medications-ozempic-semaglutide-tirzepatide-mounjaro-wegovy-and-aod-9604-peptide
- https://chicagoarthritis.com/peptides-for-weight-loss-explained-glp-1-cjc-1295-aod-9604-more/
- https://wittmerrejuvenationclinic.com/top-peptides-for-weight-loss/?srsltid=AfmBOoqZfOnVChqys6MfjceLDrrqoQWimZt5cVevh7EFJ9pbtTKu8-qj
- https://coloradomedicalsolutions.com/denver-aod-9604-peptide-therapy-alternatives/