AOD-9604 je sintetični peptid, razvit na podlagi C-končnega dela človeškega hormona rastnega faktorja (hGH). Raziskovalci so ta spremenjeni fragment razvili, da bi preučili, ali lahko vpliv hormona rastnega faktorja na presnovo lipidov ločimo od njegovega širšega delovanja, povezanega z rastjo organizma [1]. V eksperimentalnih modelih je bil ta spojina povezan z povečano razgradnjo nabranega maščobe, tj. lipolizo, ter z omejitvijo nastajanja in kopičenja maščobe, imenovanega lipogeneza [2]. Te ugotovitve so postali temelj za raziskave AOD-9604 kot potencialne snovi za nadzor telesne mase. Vendar pa aktivnost v laboratoriju ne pomeni potrjene klinične učinkovitosti.
Zainteresiranje za to področje je bilo posledica raziskav, ki so pokazale, da določene aminokislinske sekvence odgovarjajo za del vpliva hormona na presnovo maščob. Raziskovalci so spremenili strukturo tega fragmenta, da bi preverili, ali je mogoče ohraniti ali povečati njegovo presnovno aktivnost. Naslednja raziskovanja so zajela ne le debelost, temveč tudi trdnost kostnega tkiva, spremembe v sklepni hrustančnici ter presnovne označevalce, povezana z jetri [3–5]. Rezultate iz teh področij je treba interpretirati ločeno. Večina podatkov o kosteh in sklepih izvira iz živalskih modelov, medtem ko program raziskav o redukciji telesne mase pri ljudeh ni prinesel nedvoumnih rezultatov.
Kaj je AOD-9604? Kemijska struktura in raziskovalna zasnova
AOD-9604 je peptid, ki ga laboratorijsko proizvajajo in izvira iz kratkega regija človeškega hormona rastnega faktorja, ki vsebuje 191 aminokislin. Njegovo razvijanje je temeljilo na hipotezi, da lahko spremenjeni fragment vpliva na presnovo maščob brez ponovnega aktiviranja vseh endokrinih učinkov polnega hormona.
Izraz „modificiran” ima tukaj pomembno pomembnost. AOD-9604 in ne-modificiran fragment hGH ne bi smeli samodejno veljati za enake snovi glede na kemijsko ali biološko razmerje.
Strukturna karakteristika peptida
Kot drugi peptidi tudi AOD-9604 sestavljajo aminokislinske ostanke, ki so vezani s peptidnimi vezmi, imenovano tudi amidnimi vezmi. Peptidni skelet je temelj strukture molekule, kemijske skupine pa, ki so vezane na posamezne ostanke, vplivajo na njeno naboj, obliko, stabilnost in interakcijo z biološkim okoljem [6]. Te lastnosti pomagajo določiti vedenje spojine v eksperimentalnih pogojih.
Ostali aminokisline vsebujejo različne funkcionalne skupine, vključno z aminokislinsko, karboksilno in, odvisno od vrste aminokisline, tudi s hidroksilno funkcijo. Te lahko sodelujejo pri tvorjenju vodnih vezi in drugih molekularnih učinkov.
Samo prisotnost teh skupin pa ne omogoča identifikacije konkretnega receptorja ali dokazovanja, da peptid selektivno aktivira presnovo maščob. Trditve o mehanizmu delovanja zahtevajo eksperimentalne rezultate in ne le domneve, ki izhajajo iz strukture.
AOD-9604 v raziskavah o kostnem zdravju in osteoporozi
Čeprav je zdravilo AOD-9604 raziskovali predvsem v kontekstu nadzora telesne mase, so znanstveniki analizirali tudi njegov vpliv na kostno tkivo.
V več raziskavah so uporabljali podgane po ovariektomiji (OVX), kar je kirurški odstranitev jajčnikov. Ta postopek povzroča spremembe, povezane z pomanjkanjem estrogenov, ki spominjajo na nekatere vidike izgube kostne mase po menopavzi.
Ti modeli pomagajo raziskovati preoblikovanje kosti, vendar ne povsem ponazorijo osteoporoze, ki se pojavlja pri ljudeh.
Raziskava Faucetta iz leta 2004
Fawcett je raziskoval AOD-9604 pri starejših samicah podganah po ovariektomiji za 12 tednov [3].
V primerjavi z živalmi, ki niso prejele pregledanega peptida, je bila v eksperimentalni skupini večja gostota mineralnih kostnin kolka in hrbtenice.
Najbolj opazne spremembe so bile v kostnem tkivu, tj. v tesni zunanji plasti, ki v veliki meri odgovarja za trdnost skeleta. Mehanične meritve so pokazale večjo odpornost te dele kostnega tkiva na sile, povezane z zlomi.
Odgovor kostnega mozga, ki tvori porozno notranjo strukturo, je bil manj jasen.
Dodatna opazovanja so otežila interpretacijo rezultatov: kombinacija AOD-9604 z estrogenom se je zdelo omejuje na del sprememb, ki so bile opažene pri uporabi samega peptida.
Ta ugotovitev odpira vprašanja o interakciji med estrogeno signalizacijo in raziskanimi mehanizmi. Vendar pa ne omogoča določitve, kako bi podobna interakcija potekala pri ljudeh.
Peroralna uporaba v raziskavi Roweja iz leta 2007
Rowe je raziskoval tudi podgane po ovariektomiji in primerjal peroralno dajanje AOD-9604 v količinah 0,25 in 0,5 mg/kg telesne mase na dan v obdobju 12 tednov [4].
V obeh eksperimentalnih skupinah so opazili znake zaščite pred poslabšanjem lastnosti koreninskega kostnega tkiva, vključno s spremembami zmogljivosti in dovzetnosti za zlome.
Pri nekaterih parametrih belečkovske kosti manjša eksperimentalna količina peptida povzročila je bolj opazno odziv kot večja količina.
Nepovezani značaj te povezave je pomembna znanstvena opažanja. Pokaže, da povečanje količine snovi ne sme povzročiti sorazmerno močnejšega biološkega učinka.
Ker so raziskane količine uporabljali pri podganah v kontroliranih pogojih, jih ni mogoče prenesti na priporočila za odmerjanje pri ljudeh.
Peroralna oblika uporabe je bila del eksperimentalnega projekta in ni dokazovala učinkovitosti peroralnega zdravljenja osteoporoze.
Raziskava Kamikovskega, Renlunda in Grynpasa iz leta 2009
V kasnejšem poskusu so dovolili, da se spremembe, ki spominjajo na osteoporozo, razvijajo še 12 tednov po operaciji odstranjevanja jajčnikov, preden so začeli dajati AOD-9604 [5].
Nato so podgane dobivale eno od treh eksperimentalnih dnevnih odmerkov: 0,01, 0,03 ali 0,25 mg/kg v nadaljnjih 12 tednih.
Raziskovalci so ocenjevali arhitekturo kostnega in belečnega skeleta ter njihove mehanske lastnosti.
V preučevanih skupinah so zabeležili razmerja, ki so v skladu s povečanim nastajanjem kosti in zmanjšanjem njene resorpcije.
Izboljšale so se debelina koreninskega skeleta in njegova mehanska trdnost, medtem ko so meritve kostnega skeleta v ledvenem delu kostnega tkiva nakazovale večjo prostornino kostnega tkiva in bolj ugodno strukturno organizacijo.
Testi so pokazali tudi spremembe togosti, odpornosti proti razpokam in trdnosti proti delujočim silam.
Ti opazili niso bili spremljani z znatnim povečanjem cirkulirajočega insulina-podobnega rastnega faktorja 1 (IGF-1), hormona, povezanega z mnogimi splošnimi učinki popolne molekule rastnega hormona.
Skupno, poskusi na podganah ponujajo podlago za raziskovanje vpliva AOD-9604 na kostni sistem neodvisno od konvencionalnega signala hormona rastnega faktorja (GH).
Vendar pa ne potrjujejo, da AOD-9604 preprečuje zlome, odpravlja osteoporozo ali povečuje gostoto kosti pri ženskah po menopavzi.
AOD-9604 – degenerativna bolezen sklepov: dokazi iz raziskav na kuncih
Kwon in Park sta leta 2015 raziskovala AOD-9604 pri kuncih z osteoartritisom [7].
Nauki so bolnikom dajali peptid za zdravljenje poškodovanih sklepov in analizirali rezultate tako z uporabo samega AOD-9604 kot v kombinaciji z hialuronskim kislinom (HA), snovjo, ki se tudi uporablja v raziskavah sklepov.
Stanje hrustanca je ocenjeno na podlagi vidnih sprememb in mikroskopskega pregleda.
Pri živalih, ki so prejemale AOD-9604, so opazili boljše rezultate glede hrustančnega tkiva kot v nekaterih primerjalnih skupinah.
Spoj z HA je zdelo povzročati močnejšo reakcijo kot sam AOD-9604.
Raziskovalci so opisali tudi izboljšanje parametrov, povezanih z vrnitvijo v normalno delovanje, vključno z zmanjšanjem zdrsa.
Za natančno izvedbo eksperimentalnih injekcij je bila uporabljena ultrazvočna kontrola.
Rezultati se nanašajo na model za zajce in ne potrjujejo kliničnega izboljšanja pri ljudeh z osteoartritisom.
Učinke, ki so bili opaženi pri spoju, tudi ni mogoče pripisati izključno AOD-9604, saj je hialuronska kislina predstavljala dodatni aktivni sestavni del.
Raziskava upravičuje nadaljnjo analizo odgovorov sklepnih tkiv, vendar ne omogoča, da bi se peptid štel za ustaljeno nekirurško metodo zdravljenja osteoartritisa sklepov.
Preiskave jeter: AOD-9604, telesna aktivnost in modeli prehrane z visoko vsebnostjo maščob
Dehbashi in sodelavci so objavili raziskavo z mišmi, hranjenimi z visoko maščobno dieto, ki se uporablja za analizo presnovnih motenj in sprememb, ki spominjajo na maščobno bolezen jeter [8,9].
AOD-9604 je bil primerjan z vadbo za vzdržljivost, polno molekulno zdravilo hormona rastnega faktorja v enem od poskusov ter kontrolnimi pogoji brez intervencije.
Glavni meritvi sta bila alaninska aminotransferaza (ALT), encim, povezan z delovanjem jeter, in citokeratinin 18 (CK18), marker, raziskan v kontekstu poškodbe hepatocitov.
Primerjava z vadbo za vzdržljivost in somatropinom
V enem od osmi tednov dolgih raziskav so miši razdelili v kontrolno skupino, skupino za trening vzdržljivosti, skupino, ki je združevala trening z AOD-9604, in skupino s somatropinom [8].
Raziskovalci so opisali pozitivne spremembe v količini maščobne tkive in parametrov, povezanih z ALT, v eksperimentalnih pogojih, ki vključujejo AOD-9604.
Opazili so tudi drugačen profil odziva na insulin v primerjavi z uporabo popolne molekule GH.
Naslednji predmet analize je bila CK18.
Po mnenju raziskovalca AOD-9604 ni povzročal povečanja CK18, kot je bilo opaženo v primerjalni skupini, ki je prejemala GH; pa je povezava med peptidom in fizično aktivnostjo povezana z koristnimi presnovnimi rezultati.
Nedoločena raven biomarkerja še ne pomeni dokaza, da snov ne more poškodovati jeter.
Podobno zmanjšanje ALT samega po sebi ne potrjuje preprečevanja bolezni jeter.
AOD-9604 z fizično aktivnostjo in brez nje
V povezanem osmo-tedenskem eksperimentu so ločeno analizirali vpliv treninga vzdržljivosti in AOD-9604 pri miših, hranjenih z visoko maščobno dieto [9].
Primerjali so štiri skupine: kontrolno, sam trening, trening s peptidom in sam peptid brez treninga.
V skladu z opisnimi rezultati se je raven ALT zmanjševala v skupinah, ki so bile deležne intervencije ali telesne dejavnosti.
Samo vadba je povzročila največje znižanje CK18, medtem ko je AOD-9604 brez vadbe imel manjši vpliv na ta marker.
Raziskovalci so tudi opisali izboljšanje parametrov, povezanih z občutljivostjo na insulin, v skupini, ki je vključevala vadbo in peptid.
Opazovanja kažejo, da je telesna aktivnost lahko dejansko prispevala k doseženim rezultatom, kar otežuje pripisovanje skupnega učinka izključno peptidom.
Na splošno so raziskave na področju jeter predklinične narave.
Niso dokazali, da AOD-9604 zdravi maščobno obolenje jeter, povezano z motnjami presnove, preprečuje poškodbe jeter ali predstavlja varnejši nadomestek za odobrene metode zdravljenja pri ljudeh.
AOD-9604 pri raziskavah o debelosti in redukciji telesne mase: živalski in klinični dokazi
Kontrola telesne mase je bila glavna usmeritev razvoja AOD-9604.
Zgodovina raziskav vključuje celice v eksperimentalnih raziskavah, modele debelosti pri živalih ter randomizirane klinične raziskave pri ljudeh.
Dokaze je treba obravnavati skupaj, saj spodbudni rezultati prvih raziskav niso bili dosledno ponovljeni v večjih kliničnih preskušanjih.
Metabolizem lipidov in β3-adrenoreceptor
Heffernan in sodelavci so raziskovali peptid pri debelih miših, vključno z živalmi brez β3-adrenergnega receptorja (β3-AR) [10].
V 14-dnevnem poskusnem obdobju je imel AOD-9604 manjši povečanje telesne mase in spremembe metabolizma maščob pri živalih z ohranjenim receptornim sistemom.
Nedostopna trajna odzivnost na telesno maso pri miših z izklopljenim genom receptorja β3-AR je nakazovala, da je pot, povezana s tem receptorjem, pomembna za opaženi učinek.
Nekatere kratkoročne reakcije oksidacije maščob so se vendarle ohranile tudi v modelu brez receptorja.
To je pokazalo, da biološka aktivnost peptida ni mogoče razložiti zgolj z enim potekom.
Nauki so ocenjevali tudi označevalce, povezana z glukozo in IGF-1, da bi ugotovili, ali je spremenjeni fragment drugačen od celotne molekule GH.
V ločenem proteomskem raziskovanju so Libinaki in sodelavci analizirali spremembe profila ekspresije beljakovin, povezanih z izpostavljenostjo AOD-9604 [2].
Takšni rezultati lahko pomagajo pri oblikovanju hipotez o energetskem metabolizmu, vendar same spremembe v ekspresiji beljakovin ne potrjujejo klinično pomembnega zmanjšanja telesne mase.
Dodatna raziskovanja pri debelih miših in podganah
Heffernan in sodelavci so tudi primerjali popolno molekulo hGH z modificiranim C-končnim fragmentom pri debelih miših [15].
Oba snov sta povezana s spremembami oksidacije maščob in parametrih, ki se nanašajo na telesno maso, medtem ko je v delu meritev metabolizma glukoze pokazal drugačen profil.
Primerjava je prispevala k nastanku hipoteze, da je aktivnost, povezana z lipidom, mogoče preučiti brez ponovnega ustvarjanja vseh učinkov GH.
Ng in sodelavci so 19 dni vrednotili peroralno uporabo AOD-9604 pri debelih podganah Zucker [16].
Živali, ki so prejele peptid, so pridobile manj teže kot nezdravljene primerjalne živali.
Po viru ni bilo zabeleženega primerov primerljivega poslabšanja meril občutljivosti na insulin.
To je zagotovilo dodatnih živalskih dokazov o presnovni aktivnosti po peroralnem dajanju, vendar ni potrdilo učinkovitosti peroralnega dajanja pri ljudeh.
Zgodnje 12-tedensko klinično raziskovanje pri ljudeh
Eden najpogosteje obravnavanih kliničnih raziskav je vključeval približno 300 odraslih oseb z debelostjo v randomizirani, dvojno slepi, kontrolirani s placebom študiji [11–13].
Udeleženci so 12 tednov prejemali različne peroralne odmerke AOD-9604 v razponu od 1 do 30 mg na dan ali placebo.
Te količine so opisane v poročilu o kliničnem preskušanju in ne predstavljajo priporočil za uporabo.
Po navedenih rezultatih je skupina, ki je jemala 1 mg na dan, izgubila v povprečju približno 2,6 kg, v primerjavi z 0,8 kg v skupini s placebom.
Ta razlika je vzbudila zanimanje, saj v raziskavi niso bili opaženi pomembni spremembe v ravni IGF-1 ali v parametrih insulinooporčnosti v povezavi z zdravljenjem.
Nekatere rezultate glede lipidov in tolerancije na glukozo so opisali kot pozitivne, resne neželene dogodke pa v povzetku niso bili posebej opazni.
Razlika v izgubi telesne mase je bila vendarle zmerna, in posamezen zgodnji pozitivni rezultat ne pomeni dokončne učinkovitosti eksperimentalnega zdravila.
Vir podatkov deloma temelji tudi na abstraktu in sekundarnem opisu, ne pa na popolnoma podrobnem poročilu o vseh rezultatih raziskave.
Ti omejitvi so pomembni pri ocenjevanju moči razpoložljivih dokazov.
Večje 24-tedensko raziskovanje in zaključek razvojnega programa
Naslednji korak kliničnega programa je vključeval večji 24-tedenski raziskovalni program z udeležbo približno 536 udeležencev.
Po oceni v viru v njem ni bilo mogoče ponazoriti dovolj pomembne koristi v zvezi z zmanjšanjem telesne mase.
Program razvoja AOD-9604 za zdravljenje debelosti je bil končan okoli leta 2007 [14].
Ta poznejši rezultat znatno spreminja splošno interpretacijo podatkov.
Ugotovitev, da je AOD-9604 učinkovita metoda za zmanjšanje telesne mase pri ljudeh, zgolj na podlagi ugodne razlike v prvem 12-tedenskem preskušanju, bi bila zavajajoča.
Zgodovina kliničnih raziskav kaže bolj na to, kako velika lahko je razlika med obetavnimi živalskimi rezultati, začetnimi rezultati pri ljudeh in učinkovitostjo, ki bi jo bilo mogoče ponoviti v večjih poskusih.
Varnost in toleranca AOD-9604: kaj so preučili?
AOD-9604 je deloma razvijal z namenom preveriti, ali je mogoče doseči metabolične učinke brez povečanja IGF-1 ali motenj glukozne gospodarnosti, ki bi lahko spremljale učinke popolne molekule GH.
V več kliničnih raziskavah in predkliničnih toksikoloških poskusih so bili ti vidiki ocenjeni [17,18].
Rezultati so pomembni, vendar ne predstavljajo dokaza o varnosti nobene formulacije, poti dajanja, populacije ali časa izpostavljenosti.
Rezultati randomiziranih kliničnih raziskav
Stier, Vos in Kenley so povzeli podatke o varnosti iz šestih randomiziranih, dvojno slepih, kontroliranih preskušanjih [17].
V analiziranih pogojih avtorji niso opazili pomembnega zvišanja IGF-1, nenehnih poslabšanj regulacije glukoze ali občutljivosti na insulin ter zaznanih protiteles proti AOD-9604.
Profil neželenih dogodkov, o katerih so poročali, je bil na splošno podoben tistemu, ki so ga opazili v skupinah s placebom.
Rezultati pomagajo opredeliti kratkoročno varnost v kontroliranih kliničnih pogojih.
Vendar ne potrjujejo varnosti samostojnih injiciranja, izdelkov, ki jih dobavljajo nepreverjeni dobavitelji, ali dolgoročne, ponavljajoče se izpostavljenosti.
Neupoštevanje določenega dogodka v raziskavi z omejeno število udeležencev in določenim časovnim obdobjem tudi ne izključuje redkih neželenih učinkov.
Zaradičnega raziskovanja in farmakokinetike
Moré in Kenley so pregledali toksikološke in metabolične raziskave, vključno z testiranjem genotoksičnosti, raziskavami kromosomov ter eksperimenti na podganah in morskih ptičih [18].
Opisani testi niso pokazali pomembnih znakov genetskega toksičnosti ali poškodb organov v analiziranih pogojih.
V nekaterih poskusih so trajanje izpostavljenosti živali sicer dosegale devet mesecev.
Farmakokinetična raziskovanja pri kuncih in prašičih so vključevala absorpcijo in razgradnjo snovi po peroralnem dajanju.
Rezultati pomagajo opisati eksperimentalno predelavo peptida v organizmu, vendar razlike med vrstami, razlike v formulaciji in tveganja, odvisna od poti dajanja, omejujejo njihovo neposredno uporabo pri ljudeh.
Ustrezna ugotovitev je, da so nekateri nadzorovani raziskovalni projekti pokazali razmeroma ugoden profil varnosti.
To pa ne pomeni potrditve dolgoročne varnosti, določitve odobrenega odmerjanja ali dokaza, da vsi komercialno dostopni pripravki dejansko vsebujejo deklarirano snov.
Fragment človeškega hormona rasti 176–191: povezan, vendar ločen področje raziskav
Ljudski rastni hormon je sestavljen iz 191 aminokislin in sodeluje pri uravnavanju rasti in metabolizmu [19].
Njegov končni del C, pogosto imenovan del hGH 176–191, je bil raziskan glede biološke aktivnosti, povezane z lipidom.
AOD-9604 je spremenjena podvrsta, povezana s tem področjem raziskav.
Rezultate glede nepreoblikovanega fragmenta pa ni mogoče avtomatično prenesti na AOD-9604.
Metabolizem maščob in omejitve mehanističnih dokazov
Regija C-končni del je vzbudila znanstveni interes zaradi rezultatov eksperimentov o razgradnji maščob in metabolizmu maščobne tkive.
Ti učinki so mehanistične opazovalne metode.
Ne potrjujejo, da bi del 176–191 ali AOD-9604 zagotovil zanesljivo in trajno zmanjšanje telesne mase pri ljudeh, zlasti glede na poznejše rezultate kliničnih raziskav AOD-9604.
Nanodelci, ki vsebujejo doksorubicin, v celicah raka dojke
Habibullah in sodelavci so raziskovali formulacijo, ki združuje fragment hGH 176–191 z nanocelijami chitozana, ki vsebujejo doksorubicin [19].
V eksperimentih z rakovnimi celicami MCF-7 je povezani sistem nanokugic pokazal večjo citotoksično aktivnost kot primerjalni pripravek, opisan v raziskavi.
Nauki so ocenjevali tudi lastnosti sistema za dovajanje snovi, vključno z njegovo stabilnostjo in vplivom na eksperimentalne cilje.
Gre za laboratorijsko raziskavo formulacije za dajanje zdravila, in ne za dokaz, da bi sam peptid zdravilno učinkoval pri raku.
Rezultati, pridobljeni z gojenjem tumorskih celic, ne omogočajo določanja odziva tumorja, varnosti ali koristi za preživetje bolnikov.
Poleg tega je bil poskus namenjen fragmentu hGH 176–191, zato ga ni mogoče predstavljati kot neposreden klinični rezultat v zvezi z zdravilom AOD-9604.
Eksperimentalne odmerke, droge za dajanje in razlogi za to, zakaj ne veljajo za priporočene odmerke
V viru so opisani peroralni odmerki v kliničnih raziskavah, peroralno dajanje v živalskih eksperimentih, sistemska injekcija pri kuncih ter prakse podkožnih injekcij, opisane na komercialnih ali neformalnih spletnih straneh [3–5,7,12,20–22].
Gre za različne pogoje in njihovo združevanje v eno priporočeno shemo dajanja ni mogoče.
V objavljenih raziskavah so bile uporabljene določene količine, časi izpostavljenosti in formulacije, da bi se odgovorili na konkretna znanstvena vprašanja.
Na primer, v kliničnem raziskovanju o debelosti so primerjali peroralne odmerke v obdobju 12 tednov, medtem ko so v eksperimentih za koste uporabljali odmerke, prilagojene telesni masi podgan.
Ti protokoli predstavljajo opise raziskav in ne odobrene navodila za samostojno uporabo zdravila.
Nekatere neznanstvene vire priporočajo sheme injiciranja, ki temeljijo na mikrogramih, določenem času med jemanjem zdravila in obroki ali telesno aktivnostjo ter večtedenskih ciklih [20–22].
Posredovan material ne predstavlja kontroliranih kliničnih raziskav, ki bi potrdile take sheme.
Posledično ne obstaja odobren program samostojnega dajanja zdravila AOD-9604, ki ga je odobrila FDA.
Trditve o idealni pogostosti injiciranja ali maksimalni varnem dnevnem odmerku ne smemo obravnavati kot priporočila, ki temeljijo na znanstvenih dokazih.
Raztopitev in pogoji shranjevanja
V viru je opisano tudi mešanje peptidnih pripravkov z vehikli za injiciranje ter shranjevanje v hladnih pogojih.
Stabilnost, brezhibnost, skladnost sestavin in zahteve glede shranjevanja pa so odvisne od specifične formulacije in nadzora proizvodnega procesa.
V splošnih navodilih za shranjevanje peptidov ni mogoče potrditi varnosti določenega, še ni odobrenega pripravka za injiciranje.
Zato članek ne ponuja navodil za razredčenje ali dajanje injekcij.
Status AOD-9604 po mnenju WADA in protidopinški omejitvi
Svetovna antidopinška agencija (WADA) je označila AOD-9604 kot snov brez odobrenega terapevtskega namena [23].
V viru je naveden pojasnilo WADA, v skladu s katerim AOD-9604 spada pod pravila o prepovedanih substancah, ki veljajo za neregulirane farmacevtske izdelke.
To je pomembno za vrhunske športnike, saj razpoložljivost snovi na spletu ne pomeni, da je dovoljena v skladu s protidopinškimi predpisi.
Vzpostavljeni dokument WADA se nanaša na seznam prepovedanih snovi iz leta 2013.
Športniki in njihova okolica morajo redno preverjati aktualni seznam prepovedanih snovi ter zahteve ustreznega protidopinškega organa.
Zgodovinsko stališče ni treba razumeti kot popolno opisovanje vseh kasnejših regulativnih sprememb.
Odobritev s strani FDA in regulativni status
AOD-9604 ni bil odobren s strani ameriške Agencije za hrano in zdravila (FDA) kot zdravilo za debelost ali za katero koli drugo bolezen.
Prejšnji klinični raziskavi nista zagotovili zadostno ponovljivih dokazov učinkovitosti, ki bi upravičevali priporočilo za zmanjšanje telesne mase.
Zato opisni tržni prikazi, ki navajajo, da je peptid odobren ali klinično potrjen kot dodatek pri uravnavanju telesne mase, niso potrjeni z navedenimi dokazi.
Navzočnost sestavine v spletnem katalogu, oglaševanju wellness storitev ali izdelku označenem kot namenjeno za raziskave ne pomeni potrditve farmacevtskega odobritve, kakovosti proizvodnje ali klinične učinkovitosti.
Predpisi se razlikujejo tudi med državami, pravni status konkretnega izdelka pa je odvisen od več dejavnikov, ne le od samega imena snovi.
Možne neželene učinke in nerešena vprašanja glede varnosti
V kontroliranih kliničnih raziskavah, povzetoih v zagotovljenih virih, niso bili opaženi pomembni spremembe v zvezi z zdravljenjem v več laboratorijskih markerjih, povezanih z delovanjem hormona rastnega faktorja [17,18].
Hkrati pa v članku omenjajo težave, kot so glavobol, slabost, napenjanje in lokalna draženja v razpravah o izpostavljenosti peptidom.
Ne glede na to, da v posameznih raziskavah ni podatkov o pogostnosti teh dogodkov, jih ni mogoče predstaviti kot natančno določenega profila neželenih učinkov.
Med pomembne nerešene vprašanja spadajo dolgoročna izpostavljenost, redki neželeni dogodki, vpliv na ljudi z več sočasnimi boleznimi ter varnost injekcijskih pripravkov, pridobljenih zunaj reguliranih kliničnih raziskav.
Ugodni kratkoročni rezultati ne odgovarjajo na vsa ta vprašanja.
Ali obstaja kalkulator odmerjanja AOD-9604, ki temelji na znanstvenih dokazih?
Nič ni potrjeno klinično kot odobren zdravilni pripravek za AOD-9604.
Raziskave, predstavljene v viru, so temeljile na eksperimentalnih protokolih, zadevna snov pa nima dovoljenja FDA ali ustreznega sheme odmerjanja.
Kalkulator za prenos mase ali pričakovane vrednosti na odmerek za samostojno dajanje bi torej kazal stopnjo kliničnega potrdila, ki pa ga razpoložljivi dokazi ne zagotavljajo.
Ali lahko AOD-9604 vpliva na rezultate krvnih preiskav?
V kliničnih raziskavah niso zabeležili stalnega zvišanja IGF-1 ali poslabšanja nekaterih parametrov, povezanih z glukozo, v analiziranih pogojih [17].
To pa še ne pomeni, da AOD-9604 nikoli ne more vplivati na rezultate laboratorijskih testov.
Jetrni encimi, lipidi, označevalci glukoze in drugi parametri se lahko spreminjajo glede na sočasne bolezni, raziskovalni projekt, sočasne intervencije in individualno biološko stanje organizma.
Najbolj utemeljeno trditev je ta, da so bili izbrani označevalci v omenjenih raziskavah razmeroma stabilni.
Posredovan material ne potrjuje širšega trdila, da AOD-9604 ne vpliva na rutinske preiskave krvi.
Dostopnost AOD-9604 in vprašanja glede kakovosti izdelka
AOD-9604 se pogovarja in oglašuje s strani nekaterih ponudnikov raziskovalnih materialov ter podjetij v wellness sektorju.
Komercialna razpoložljivost pa ne pomeni dokaza za regulativno dovoljenje ali klinične koristi.
Identiteta, čistost, nedotakljivost in koncentracija izdelka ni mogoče potrditi le na podlagi opisa prodajalca.
Označbe, kot so „za raziskovalne namene”, ne spreminjajo snovi v odobren zdravilni pripravek.
V izobraževalnem znanstvenem članku so pomembna vprašanja o kemijski sestavi materiala, dokumentacija analitskih raziskav ter pravilno predstavitev njegove regulatorne klasifikacije.
Vir podatkov ne navaja verodostojnega kanala nakupa ali potrjenega postopka uporabe s strani potrošnikov.
Kako so AOD-9604 uporabljali v znanstvenih raziskavah?
V raziskovalnih programih so analizirali več kot eno pot dajanja.
Vključevale so peroralno dajanje v kliničnih raziskavah za zmanjšanje telesne mase in izbranih živalskih poskusih ter injekcijske metode v drugih eksperimentalnih pogojih [3–5,7,12].
Vsak način dajanja spreminja obseg vprašanj, ki zahtevajo oceno, kot so absorpcija, izpostavljenost, stabilnost formulacije in lokalni učinek na tkiva.
Raziskovalni postopek ni mogoče enačiti s določenimi navodili za klinično uporabo.
Obstoj eksperimentalnega protokola za injiciranje ne dokazuje, da je injekcijski izdelek, namenjen potrošnikom, varen, učinkovit ali dovoljen za medicinsko uporabo.
AOD-9604 in kontroli telesne mase: tirzepatid
AOD-9604 in tirzepatid se pojavljata v delu istih spletnih diskusij, saj sta oba spojin povezana z raziskavami o telesni masi.
Njihovi mehanizmi delovanja in dokazna podlaga se vendar v bistvu razlikujejo [24,25].
AOD-9604 je razvito iz modificiranega fragmenta hormona rastnega faktorja za raziskovanje metabolizma lipidov.
Živalski poskusi in zgodnje klinično raziskovanje so pokazale pozitivne spremembe v presnovi ali povezane s telesno maso, vendar večja klinična raziskava ni potrdila zadostne koristi v smislu zmanjšanja telesne mase.
AOD-9604 nima navedbe o kontroli telesne mase, odobrene s strani FDA.
Tirzepatid je dvojni agonist receptorjev za glukozni polipeptid insulina (GIP) in glukagonopodobnega peptida 1 (GLP-1).
Njegovo delovanje vključuje spremembe regulacije apetita, od glukoze odvisnega izločanja insulina in praznjenja želodca.
Je uporabljen v razširjenih kliničnih programih in je sestavni del zdravil, odobrenih s strani FDA za določene indikacije, vključno s sladkorno boleznijo tipa 2 in kronično težo.
Moramo razlikovati med trgovskimi imeni in navedbami, namesto da bi vse izdelke, ki vsebujejo tirzepatid, obravnavali kot nadomestne.
Medzi znane neželene učinke tirzeptadina spadajo gastrointestinalni simptomi, kot sta slabost in driska.
Tveganje za hipoglikemijo je še posebej pomembno pri sočasni uporabi nekaterih zdravil za zniževanje glukoze.
AOD-9604 ima veliko manjši in manj odločilen sklop kliničnih dokazov.
Zato primerjave ne smejo pomeniti, da imata oba zdravila enako, potrjeno učinkovitost pri zmanjševanju telesne mase.
In kaj je z kombinacijo AOD-9604 in tirzepatidom?
Posredovan material ne navaja nadzorovanih kliničnih raziskav, ki bi potrdile, da bi kombinacija teh snovi izboljšala rezultate ali da je varna [24,25].
Razlike v predlaganih mehanizmih delovanja ne kažejo, da bi njihovo združitev prineslo koristi.
Ne glede na neposredne raziskave trditve o dopolnilnih ali skupnih učinkih ostajajo špekulativne.
AOD-9604 in tesamorelina
Tesamorelina je sintetični analog hormona, ki sprošča rastni hormon (GHRH).
Deluje v zgodnjem stadiju hormonskih regulacij, spodbuja izločanje hormona rastnega hormona iz hipofize in lahko poveča raven IGF-1.
Ima odobreno navodilo FDA glede prekomerne količine trebuhnega maščevja pri odraslih z lipodistrofijo zaradi HIV, v skladu s trenutno specifikacijo izdelka in merili za upravičenost [26–28].
AOD-9604 se razlikuje od tesamoreline zaradi tega, ker izvira iz fragmenta hormona rastnega faktorja in je bil razvit za raziskovanje vpliva na presnovo maščob, vendar brez istega vzorca stimulacije IGF-1.
V nasprotju s tesamorelinom AOD-9604 pa ni pokazal učinkovitosti, ki bi zadostovala za pridobitev kliničnega indikacije, odobrene s strani FDA.
Te zveze ni treba predstavljati kot nadomestne možnosti splošnega zmanjšanja telesne mase.
Odobreno področje uporabe tesamoreline je strogo določeno, tveganja in zahteve za spremljanje pa izhajajo iz njenega endokrinih učinkov.
Nedoločitev odobrenega indikacije za AOD-9604 odraža drugačno in bistveno slabše potrjeno bazo kliničnih dokazov.
Ali je AOD-9604 prepovedan ali legalen?
Zdravstveno dovoljenje, komercialna prodaja in možnost uporabe v športu so ločeni vidiki.
AOD-9604 ni odobren s strani FDA za terapevtske namene.
Nacionalna pravila glede pridobivanja, dobave, priprave, uvoza in raziskav se lahko razlikujejo.
Zato ni mogoče trditi, da je izdelek, ki je na voljo za prodajo v eni državi, zakonit ali medicinsko odobren v drugi.
V športu za vrhunsko športno dejavnostjo veljajo regulativni okviri WADA glede prepovedanih snovi [23].
Športniki bi se morali opreti na veljavne protidopinške predpise in ne na promocijske materiale ali neaktualne povzetke.
Izdelek, oglašen kot peptidni dodatek, ni samodejno dovoljen v športu.
Kar potrjujejo raziskave o AOD-9604, kar pa ostaja negotovo?
AOD-9604 ima razširjeno zgodovino eksperimentalnih raziskav, ki vključujejo metabolizem lipidov, predelavo kostnega tkiva, preiskave sklepov, jetrne biokemijske markere in oceno varnosti.
Pri debelih podganah so znanstveniki opazovali spremembe v oksidaciji maščob in telesni masi.
Pri podganah po ovariektomiji je del raziskav pokazal izboljšanje parametrov kostnega tkiva v predelu kosti hrbtnega dela in kostnega tkiva v predelu kostnega tkiva ledvenega dela.
Pri miših, ki so bili hranjeni z visoko maščobno hrano, so se spremenili markerji, povezani z jetri, v pogojih, ki vključujejo peptid in fizično aktivnost [3–10,15,16].
Dokazi o učinkovitosti zmanjšanja telesne mase pri ljudeh so omejeni in manj ugodni, kot bi lahko nakazuje posamezen zgodnji raziskovalni izid.
V 12-tedenski klinični študiji je bilo zabeleženo zmerno prednost pred placebom, vendar večje 24-tedensko raziskavo ni potrdila klinično preverljive koristi in razvoj zdravila za zdravljenje debelosti je bil končan [11–14].
Rezultati glede kratkoročne tolerance so koristni, vendar ne potrjujejo varnosti vseh poti uporabe ali dolgoročnega zdravljenja [17,18].
Najpomembnejši znanstveni razločki se nanašajo na eksperimentalne biološke aktivnosti in . potrjenega kliničnega učinka.
AOD-9604 ostaja predmetom raziskav in ne določenim načinom zdravljenja debelosti, osteoporoze, osteoartritisa, maščobne bolezni jeter ali raka.
Izobraževalna opozorila: Članek povzema predstavljen znanstveni material in ne vsebuje navodil za pridobivanje, pripravo, injiciranje ali odmerjanje AOD-9604. Opisi raziskovalnih protokolov niso terapevtski priporočili.
Reference
- Stier, H., Vos, E. in Kenley, D., 2013. Varnost in prenašanje heksadekapeptid AOD9604 pri ljudeh. Journal of Endocrinology and Metabolism, 3(1-2), str. 7-15. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Tolerability-of-the-Hexadecapeptide-in-Stier-Vos/838ae62b2cacd2b44753ee9d2584546fb9ec9f54
- Libinaki, R.; Gianello, R.; Ogru, E.; Heffernan, M.; Ng, F. . (2000). Uporaba proteomike za razumevanje delovanja spojine Anti-Obestty AOD9604 pri zdravljenju debelosti. Biochemical Society Transactions, 28(5), A261.4–A261.4. doi:10.1042/bst028a261c https://pismin.com/10.1042/bst028a261c
- Fawcett, E.E., 2004. Sklepalni učinki peptida, pridobljenega iz rastnega hormona (AOD9604), na starostnem modelu osteoporoze po menopavzi pri podganah. https://utoronto.scholaris.ca/items/1ab5818e-ccf6-4a4b-a7cf-c4e0a75f186e
- Rowe, E.J., 2007. Ali lahko peptid, pridobljen iz rastnega hormona (AOD9604), prepreči izgubo kosti in krhkost v modelu osteoporoze pri podganah?. https://utoronto.scholaris.ca/items/9cedc766-f5b6-4459-ba6b-3e67fae4e88a
- Kamikovski; R. Renlund; M.D. Grynpas. (2009). Ali peptid AOD9604, pridobljen iz rastnega hormona, ima anaboličen učinek na kosti? , 44(supp-S2), 0–. doi:10.1016/j.bone.2009.03.047 https://pismin.com/10.1016/j.bone.2009.03.047
- https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Unii-7UP768IP4M
- Kwon, D.R. in Park, G.Y., 2015. Učinek intrarartikularne injekcije AOD9604 z ali brez hialuronske kisline pri modelu osteoartritisa pri kuncih. Letniki klinične in laboratorijske znanosti, 45(4), str. 426-432. http://www.annclinlabsci.org/content/45/4/426.short
- Dehbashi, M., Fathi, M., Attarzadeh Hosseini, S.R. in Mosaferi Ziaaldini, M., 2021. Vpliv osmih tednov vadbe za vzdržljivost, injekcije somatropina in njenega lipolitičnega fragmenta (AOD9604) na citokeratin-18 in jetrne encime pri miših z poškodbo jeter, ki je posledica prehrane z veliko vsebnostjo maščob. Interna medicina danes, 27(4), str. 502-517. https://imtj.gmu.ac.ir/browse.php?a_id=3621&sid=1&slc_lang=en&html=1
- Dehbashi, M., Fathie, M., Hosseini, S.R., & Ziaaldini, M.M. (2021). اثر هشت هفته تمرین استقامتی و تزریق قطعه لیپولیتیک هورمون رشد (AOD9604) بر آنزیمهای کبد و CK18 موشهای سوری القاء شده به کبد چرب غیرالکلی ناشی از رژیم غذایی پر چرب. Povezava
- Heffernan, M., Summers, R.J., Thorburn, A., Ogru, E., Gianello, R., Jiang, W.J. in Ng, F.M., 2001: Učinki človeškega GH in njegovega lipolitičnega fragmenta (AOD9604) na presnovo lipidov po kroničnem zdravljenju pri debelih miših in miših z izločenimβ 3-AR. Endokrinologija, 142(12), str. 5182-5189. https://academic.oup.com/endo/article-abstract/142/12/5182/2988749
- https://www.news-medical.net/news/2004/12/16/6878.aspx
- Herd, C., Wittert, G., Caterson, L., Proietto, J., Strauss, B., Prins, J., Stocks, A., Vos, E. in Belyea, C., 2005. Vpliv AOD9604 na izgubo telesne mase pri debelih odraslih: rezultati randomizirane, dvojno slepe, s placebom nadzorovane, multicentrične študije. Raziskave o debelosti, 13(3), str. A27-A27. https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpendo.2000.279.3.E501
- Bray, G.A. in Ryan, D.H., 2007. Zdravljenje prekomerne telesne mase pri bolnikih. Gastroenterologija, 132(6), str. 2239-2252. https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085%2807%2900574-4/pdf
- Misra M. Farmakoterapija debelosti: trenutni vidiki in prihodnji razvoj. Curr Cardiol Rev. 2013 Feb 1;9(1):33-54. doi: 10.2174/157340313805076322. PMID: 23092275; PMCID: PMC3584306. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3584306/#
- Heffernan, M., Thorburn, A.W., Fam, B.C., Summers, R.J., Conway-Campbell, B.L., Waters, M., & Ng, F.M. (2001). Zvišanje oksidacije maščob in izguba teže pri debelih miših zaradi kroničnega zdravljenja z ljudskim rastnim hormonom ali spremenjenim fragmentom C-terminala. International Journal of Obesity, 25, 1442-1449. https://www.semanticscholar.org/paper/Increase-of-fat-oxidation-and-weight-loss-in-obese-Heffernan-Thorburn/fec91f4576f0c0d1795b8cfba5ad8eccb16b1c4b
- Ng, F.M., Sun, J., Sharma, L., Libinaka, R., Jiang, W.J. in Gianello, R., 2000. Metabolični študiji sintetičnega lipolitičnega domena (AOD9604) človeškega rastnega hormona. Hormonske raziskave, 53(6), str. 274-278. https://karger.com/hrp/article-abstract/53/6/274/371690/Metabolic-Studies-of-a-Synthetic-Lipolytic-Domain?redirectedFrom=fulltext
- Stier, H., Vos, E. in Kenley, D., 2013. Varnost in prenašanje heksadekapeptid AOD9604 pri ljudeh. Journal of Endocrinology and Metabolism, 3(1-2), str. 7-15. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Tolerability-of-the-Hexadecapeptide-in-Stier-Vos/838ae62b2cacd2b44753ee9d2584546fb9ec9f54
- Moré, M.I., & Kenley, D.L. (2014). Varnost in metabolizem AOD9604, nove prehranske sestavine za izboljšanje presnovnega zdravja. Journal of Endocrinology and Metabolism, 4, 64-77. https://www.semanticscholar.org/paper/Safety-and-Metabolism-of-AOD9604%2C-a-Novel-for-Mor%C3%A9-Kenley/3dfd33b87b7a620653288e23e2a1afe5b3bdaab3
- Habibullah MM, Mohan S, Syed NK, Makeen HA, Jamal QMS, Alothaid H, Bantun F, Alhazmi A, Hakamy A, Kaabi YA, Samlan G, Lohani M, Thangavel N, Al-Kasim MA. Human Growth Hormone Fragment 176-191 Peptide Enhances the Toxicity of Doxorubicin-Loaded Chitosan Nanoparticles Against MCF-7 Breast Cancer Cells. Drug Des Devel Ther. 2022 Jun 27;16:1963-1974. doi: 10.2147/DDDT.S367586. PMID: 35783198; PMCID: PMC9249349. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9249349/
- https://www.fortexpharma.com/hgh-fragment
- https://www.indiamart.com/proddetail/anabolic-monster-hgh-fragment-176-191-25318524288.html
- https://muscleandbrawn.com/peptides/hgh-frag/
- https://www.wada-ama.org/en/news/wada-statement-substance-aod-9604
- https://resources.mobilecarehealth.com/tirzepatide-and-aod9604/
- https://www.rejuvcryo.com/the-science/2023/9/23/comprehensive-review-of-weight-loss-medications-ozempic-semaglutide-tirzepatide-mounjaro-wegovy-and-aod-9604-peptide
- https://chicagoarthritis.com/peptides-for-weight-loss-explained-glp-1-cjc-1295-aod-9604-more/
- https://wittmerrejuvenationclinic.com/top-peptides-for-weight-loss/?srsltid=AfmBOoqZfOnVChqys6MfjceLDrrqoQWimZt5cVevh7EFJ9pbtTKu8-qj
- https://coloradomedicalsolutions.com/denver-aod-9604-peptide-therapy-alternatives/