PT-141 (bremelanotyd): молекулярният механизъм, клинични изпитвания, безопасност и научни доказателства при жени и мъже

Бремеланотидът, често известен с научното наименование PT-141, е цикличен хептапептид, свързан с алфа-меланотропния хормон (α-MSH). Структурата му обикновено се представя като Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH. Също така е описан като cyclo-Ac-[Nle4, Asp5, D-Phe7, Lys10] α-MSH-(4–10).

За разлика от лекарствата, чието основно действие се състои в общопроглаждащо свиване на кръвоносните съдове, бремеланотид влияе върху меланокортиновия сигнал в централната нервна система.

Неговата най-добре документирана клинична употреба е лечението на придобития, генерализиран комплекс от намалено сексуално желание (HSDD) при определена група жени преди менопаузата. През 2019 г. Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) одобри лекарството bremelanotide, издавано по рецепта за тази показаност [1,2].

Проучванията обхванаха също така влиянието на бремеланотид върху сексуалното стимулиране, ерекционните реакции, невроналните пътища, свързани с допамината, и субективно оцененото сексуално функциониране.

Въпреки това, не трябва да приемаме всички тези направления на изследванията за равностойни доказателства. Контролираните клинични проучвания при популация, обхваната от одобреното показание, ранните проучвания при мъже, животинските експерименти и наблюденията от отделни клиники отговарят на различни въпроси.

Този преглед представя резултатите, описани в наличната литература, и обяснява къде изводите остават ограничени.

Какво представлява бремеланотидът (PT-141)?

PT-141 е синтетичен агонист на меланокортиновите рецептори, разработен въз основа на модифицирана пептидна последователност, свързана с α-MSH.

Цикличната му лактамова структура и аминокиселинните съединения го отличават от естествения хормон.

Учените се фокусираха основно върху сигнализацията на рецептора за меланокортин тип 4 (MC4R), като възможен извод за влиянието на бремеланина върху мотивацията и сексуалните реакции.

Фармакологията на меланокортините обаче обхваща множество подтипове на рецепторите и свързаните с тях биологични пътища [1,24,25].

В клинични проучвания при жени преди менопауза, отговарящи на критериите за одобреното показание, е документирано подобрение на резултатите от оценката на сексуалното желание и намаляване на свързания с него психически дискомфорт.

Това обаче не означава, че бремеланотид е стабилна методика за лечение на всички форми на сексуални затруднения, нито че резултатите, получени при жените, могат автоматично да бъдат пренесени върху мъжете.

Проучванията за нарушения на ерекцията и други популации остават отделни от одобрения от FDA показание [1,2].

Бремеланотид и синдром на намалено сексуално желание при жените

ХСДХ се характеризира с продължаващо намаляване на сексуалното желание, което е съпроводено с клинично значим психически дискомфорт.

В проучванията с бремеланот се оценява както само желанието, така и дискомфортът, свързан с намаляването му.

Те са други крайни точки от честотата на сексуалните отношения или способността за постигане на оргазъм. Освен това статистическите промени невинаги означават голяма полза за конкретното лице.

Дългосрочни клинични резултати

Simon и колеги (2019) наблюдаваха 684 участнички в продължение на 52-седмично продължение на изследването след първоначалната фаза от 24 седмици.

В проучването се използва подкожната формулация на бремелатинид в доза от 1,75 mg и се оценява, наред с другите показатели, индексът Female Sexual Function Index (FSFI) и скалата Female Sexual Distress Scale.

Изследователите описаха запазването на подобренията в параметрите, свързани със сексуалното желание, както и липсата на неочаквани сигнали за безопасност по време на фазата с продължителност.

Сред често съобщаваните нежелани реакции бяха гадене, зачервяване на кожата и главоболие. Гаденето беше от особено значение за толерантността към лечението.

Тъй като това е продължено проучване, резултатите от него трябва да се интерпретират с оглед на избора на участничките и факторите, влияещи върху продължаването на участието [3].

Randomizirano проучване с различни дози

Клиътън и колеги (2016) проучвали жени в постменопауза в рандомизирана двойносляпа контролирана плацебо проба, чиято цел била оценка на различни дози.

В проучването бяха включени групи, които получаваха 0,75 mg, 1,25 mg и 1,75 mg бремеланотид.

В общата оценка на групите, получаващи по-високи дози, броят на удовлетворителните сексуални събития се увеличи с 0,7 месеца, в сравнение с увеличението от 0,2 в групата на плацебото (p = 0,0180).

Резултатите от FSFI се промениха с +3,6 спрямо +1,9 (p = 0,0017), а резултатите от скалата за сексуално неудобство се промениха с −11,1 спрямо −6,8 (p = 0,0014).

Умората, зачервяването на кожата и главоболието отново бяха сред основните наблюдения относно толерантността.

Разликата в честотата на сексуалните действия представлява важен контекстуален фактор за интерпретация, дори ако резултатите достигат статистическа значимост [4].

Kingsberg и колеги (2014) анализираха психологическата дискомфорт при 327 участнички по време на 12-седмичен период на лечение, предшестван от фаза на плацебо лечение.

В групата с 1,75 mg промяната в резултата на дискомфорта е била −13,1.

В комбинираните групи с дози 1,25 mg и 1,75 mg промяната е била −11,1, в сравнение с −6,8 в групата на плацебо.

Резултатите подкрепят възможността за повлияване върху измервания комфорт при изследваната популация. Въпреки това, източникът е представен като конференционен резюме, а не като пълният самостоятелен доклад от клиничното изпитване [9].

Доставенят ръкопис също така приписва същите количествени резултати — +0,7 спрямо +0,2 случая, +3,6 спрямо +1,9 в FSFI и −11,1 спрямо −6,8 по скалата на дискомфорта — на публикацията на Seftel от 2016 г. [11].

Тъй като позиция [11] е коментар към изследването на Clayton, а не независим рандомизиран клиничен опит, тези стойности не трябва да се считат за потвърждение на резултатите от отделното изследване.

Оригиналният знак за цитиране е запазен за прозрачност.

Резултатите от анализите на подгрупите от изпитванията от фаза III RECONNECT

Интегрираният анализ на Саймън и колеги (2022) обхвана 1202 участнички в изследването RECONNECT.

В анализираните категории възраст, телесно тегло, индекс на телесна маса (BMI), начален нива на биоактивното ниво на тестостерона, употребата на хормонална контрацепция и продължителността на HSDD, бремеланотът свързваше с подобрение в областта на желанието при FSFI и намаляване на дискомфорта, оценен чрез позиция 13 от скалата FSDS-DAO.

Резултатите показват, че наблюдаваните ефекти не се ограничаваха до една измерена демографска подгрупа.

Те обаче не показват еднаква реакция при всеки човек [10].

Специфичен анализ на подгрупата от участнички в RECONNECT, които използват хормонална контрацепция, показа количествено подобрение в желанието за секс по скалата FSFI и значително намаление на резултата по FSDS-DAO Item 13.

Тъй като резултатите са представени под формата на конференционен резюме, изискват по-внимателна интерпретация от пълния рецензиран доклад [13].

Опитът, съобщен от участничките

Коучаки и колеги (2021) събраха доклади от 242 участнички в RECONNECT след завършването на участието в изследването.

Жените, които приемат бремеланотид, съобщаваха за промени в сексуалното удоволствие, субективното физическо стимулиране и преживяванията на сексуалния живот и партньорските отношения.

Жените, които получаваха плацебо, също така описваха ползите от участието в грижата, търсенето на помощ или разговорите с партньорите относно сексуални трудности.

Квалитетните резултати предоставят ценна информация за преживяванията на пациентите, но не заместват слепите измервания на ефективността [5].

Предишното проучване на Кучаки и колеги (2017) обхвана 61 жени в постменопаузален период на възраст от 22 до 53 години, като средната им възраст е била 39 години.

Участничките описваха сексуални трудности, продължаващи от няколко месеца до повече от десет години.

При 42% предишни опити с друго лечение резултатите бяха неуспешни.

В отношенията се появиха тревожност, притеснения относно външния вид на собственото тяло, промяна в увереността в сексуалния живот и трудности в отношенията.

Някои участнички описаха подобрение в чувствителността, инициативата за сексуални контакти, удовлетвореността и увереността след прилагането на бремеланот.

Интервютата позволяват по-добро разбиране на преживяванията на пациентките, но без контролиран проект те не потвърждават сравнителната ефективност [23].

Проучванията на бремеланотид при жени

Diamond и колеги (2006) оцениха 18 жени преди менопаузата с нарушения на сексуалното стимулиране в двойно слепи кръстосани експерименти.

Използвана е експериментална формулировка на дозировката от 20 mg.

Повече участнички съобщаваха за умерено или високо желание за бремланотид в сравнение с плацебо (p = 0,0114).

Оценките за гениталното стимулиране показват тенденция към подобрение (p = 0,0833), докато удовлетвореността от стимулирането сред жените, които са започнали опит за сексуален контакт в рамките на 24 часа, е била значимо по-висока (p = 0,0256).

Малкият брой участници в проучването и по-старата експериментална форма на приложение ограничават възможността за директно сравнение с одобрената подкожна форма [7].

Коментар от 2006 г. обобщи ранните резултати от изследванията при жени на възраст от 22 до 44 години.

67% участнички, приемали бремеланотид, съобщаваха за повишен интерес, докато при групата плацебо този процент е бил 22%, а повишението в сексуалното стимулиране е било 72% спрямо 39%.

Тези стойности са представени в съответствие с предоставен ръкопис. Обаче цитираната публикация представлява кратък преглед, а не пълния отчет от първоначалното клинично изпитване [12].

Какви са клиничните ползи?

Mayer и Lynch (2020) анализираха доказателствата от проучванията от фаза II и III.

Те подчертаха, че статистически значимите промени в желанието и дискомфорта могат да доведат до сравнително незначително подобрение в клиничната картина при част от хората.

В прегледа бяха отчетени гадене при 39,9% участнички, зачервяване на лицето при 20,4% и главоболие при 11%.

Авторите също така обсъдиха сравнително ограничените данни за взаимодействията и все още неясната роля на бремеланотид в клиничната практика [8].

Поради това балансираното тълкуване отчита както подобрението на резултатите от валидираните скали, така и честотата на нежеланите реакции.

Проучвания за реалната практика на предписване на бремеланотид при жени

В анализа на една клиника Голдщайн и колеги (2023) описаха рецептите, изпълнени от края на 2019 г. до ноември 2022 г.

Бележки са направени за 64 случая при жени преди менопаузата, с процент на повторни случаи от 25%, и за 97 при жени след менопаузата, с процент от 54%.

Сред жените преди менопаузата, сборните показатели за повторно изпълнение са били 10% за периода 2019–2020 г., 17% за 2019–2021 г., 25% за 2019–2022 г. и 37% за 2021–2022 г.

При жените след менопаузата подходящите стойности са били 43%, 52%, 54% и 65% [19].

Допълнителен клиничен отчет от 2024 г. съобщава за 76 рецепти при жени преди менопаузата (29% повторни реализации), 104 при жени след менопаузата (52%) и 444 при мъже (65%) към 30 юни 2023 г.

През последните 18 месеца от този период показателите за повторно изпълнение са били съответно 47%, 52% и 73% [20].

Реализацията отново на рецепти може да отразява възприетата полезност, толерантност, достъпност, цена и практиките при предписването на лекарства.

Това обаче не представлява самостоятелен доказателствен материал за безопасността или клиничната ефективност.

Приложението при жени след менопауза и при мъже също надхвърля одобреното от FDA показание, обсъдено в статията.

PT-141 при мъжете: изследвания на нарушенията на ерекцията и сексуалната функция

Въпреки че бремеланотид е проучен при мъже с нарушения на ерекцията (ED) и други сексуални проблеми, FDA не го е одобрила за лечение на сексуални нарушения при мъжете.

Наличните доказателства включват контролирани проучвания в ранните фази, експерименти с силденафил и наблюдения от един клиничен център.

Централното му действие на меланокортините се различава от основния кръвоносен механизъм на фибростатините тип 5.

Мъжете с недостатъчен отговор към силденафил

Сафаринеджад и Хосейни (2008) проведоха рандомизирано проучване, обхващащо 342 женени мъже на възраст от 28 до 59 години, които не получаваха достатъчен отговор на силденафил.

Участниците бяха разпределени в група, която получаваше експериментална формулировка на бремелатинид в доза от 10 mg или плацебо.

Резултатите бяха оценени чрез Международния индекс за еректилна функция.

Положителни резултати бяха отчетени при 33,5% мъже в групата на бремелатинид, спрямо 8,5% в контролната група (p = 0,03).

Удовлетворението от сексуалния контакт също беше по-високо (p = 0,03), въпреки че нежеланите реакции, свързани с лекарството, се срещаха по-често (p = 0,01).

Резултатите се отнасят до конкретна популация и формулировка, а не до определено терапевтично препоръчване [15].

Проучвания за свързването с силденафил

Diamond и колеги (2005) са провели рандомизиран кръстосан проект при 19 мъже с проблеми с ерекцията.

Експерименталните условия включваха 25 mg силденафил в комбинация с 7,5 mg напълно идентичен с действието на силденафил PT-141, силденафил с напълно идентичен плацебо и двойно-плацебо.

Регистрациите на RigiScan показват по-силно ерекционно действие при приложението и на двете вещества, отколкото при самостоятелното приложение на силденафил.

Експериментът беше малък и беше насочен към краткосрочни физиологични измервания.

Това не позволява да се установи дългосрочната безопасност или да се обоснове самостоятелното свързване на тези вещества [16].

Ранни фармакодинамични проучвания

Розен и колеги (2004) изследваха подкожното приложение на PT-141 при здрави мъже и мъже с недостатъчна реакция към силденафил.

Доставенят ръкопис описва значимите ерективни реакции при дози над 1,0 mg при здрави доброволци и отговорите при 4 и 6 mg при мъже с проблеми с ерекцията при зрителна сексуална стимулация.

Тези стойности на дозите са били експериментални и са били използвани за характеризиране на фармакодинамичните ефекти [17].

В отделно двойносляпо проучване Diamond и колеги (2004) оценявали ефикасността на дозата PT-141 при здрави мъже и мъже с леки или умерени нарушения на ерекцията.

Има статистически значими резултати за ерективни реакции при дози над 7 mg.

Първите ерекции се появиха около 30 минути след прилагане.

Най-често съобщаваните нежелани реакции бяха зачервяване на кожата и гадене.

Клинично значими промени в оценяваните жизнени показатели, електрокардиограмите, лабораторните изследвания и физикалните изследвания не са описани.

Резултатите се отнасят до конкретните условия на краткосрочното проучване [18].

Обозначителни доклади при мъжете

Голдщайн и колеги (2024) описаха 444 рецепти, издадени на мъже между септември 2019 г. и юни 2023 г.

Общият процент на повторните изпълнения е бил 65%, а през последните 18 месеца – 73%.

В малка група от 25 мъже, одобрението за участие беше дадено, а 20 завършиха оценката.

Присъединените промени включваха:

• по-голяма удовлетвореност от взаимоотношенията и продължителността им — 75%;
• по-лесно проникване в влагалището — 88%;
• По-лесно постигане на оргазъм — 67%;
• По-голям комфорт при започване на сексуална активност — 80%;
• По-голямо очакване на приятни преживявания — 73%.

В скалата Patient Global Impression of Improvement (PGI-I) 72% са заявили подобрение в сексуалното функциониране.

Приписаните нежелани реакции включваха гадене (30%), зачервяване на кожата (22%), главоболие (13%) и спонтанни ерекции (13%) [21].

В друг доклад от 2024 г. бяха наети 21 мъже. От тях 19 попълниха онлайн въпросници, а 12 участваха в допълнителни интервюта.

Сред респондентите в анкетата:

• 80% съобщаваха за по-голяма удовлетвореност от взаимоотношенията;
• 93% – за по-лесно проникване в матката;
• 71% – По-лесно постигане на оргазъм;
• 86% по-голяма свобода при започване на сексуална активност;
• 79% – по-голямо очакване на удоволствие;
• 69% по-задоволителен оргазъм;
• 73% по-голяма наслада от сексуалната активност;
• 79% наблюдавана подобрена удовлетвореност от партньорската връзка.

53% души съобщиха за подобрение в PGI-I.

В проучването за проучване на поведението 69% участници посочиха нарушенията на ерекцията като причина за получаване на рецепта, а 64% описаха допълнителни затруднения във сексуалното здраве.

Сред тези трудности бяха посочени страхът от секса (54%) и намаленото желание за секс (45%).

Участниците в интервютата описваха подобрение на сексуалните функции (91%) и намаляване на страха от секс (64%).

Приложените нежелани реакции включваха зачервяване на кожата и гадене (след 36%), главоболие и спонтанен ерекционен акт (след 27%), както и уриниране без контрол, спазми или парене в корема (след 9%) [22].

Описателните резултати не трябва да се считат за доказателство за постигнати резултати в контролирано плацебо проучване.

Малките, самостоятелно подбрани проучвания, единичната клиника, субективните крайни точки и преплитащите се периоди на наблюдение ограничават възможността за обобщаване.

И двата доклада могат частично да включват същите клинични популации и не трябва да бъдат съпоставени като независими групи участници.

Как bremelanotide влияе върху сексуалното желание и стимулиране?

Предклиничните изследвания поставят сигнализацията с меланокортин в по-широка мрежа от неврони, участващи в мотивацията, насочването на вниманието към сексуалните стимули и поведенческите реакции.

Активността на MC4R е свързана с хипоталамуса и връзките, които обхващат предцентралната предна област на зрителния нерв (mPOA), областта на предния лоб (VTA) и хипоталамуса.

Един от предложените елементи на по-нататъшното сигнализиране е допаминният апарат, включително процесите, свързани с D1 рецепторите [24,25].

В животински експерименти са наблюдавани маркери за активация в областите на мозъка, свързани със сексуалните поведения.

Проучванията при женски плъхове след отстраняване на яйчниците показват по-често поведение, насърчаващо сексуалния контакт, като скачания, бързи движения и други действия за сближаване.

Въпреки това, не са наблюдавани еквивалентни промени в скоростта на контактите или лордозата.

Разграничението предполага, че някои измерени поведения, свързани със сексуалната мотивация, са по-податливи на влиянието от другите елементи на копулативното поведение [24,25].

Експериментите с блокирането на меланокортиновите или допаминовите рецептори допълнително подкрепят участието на тези пътеки.

Но невронната сигнализация не се ограничава до една поведенческа функция, а изследванията върху примати не потвърждават същия механизъм и същата степен на рецепторна селективност при хората.

Източникът също така описва резултатите от невросъня за хипофизната жлеза, островчето, мозъка, допълнителната двигателна област и вторичната соматосензорна кора [20].

Преди да бъдат признати тези описания за решаващи доказателства от невросъдебна гледна точка, трябва да се провери цитираното съобщение за конференция.

Проучени формулировки и начини на приложение

Приетият в Съединените щати препарат на бремеланотид е подкожна инжекционна писалка, издавана по рецепта.

Първоначалният ръкопис описва доза от 1,75 mg, приложение в областта на корема или бедрото, минимален интервал между дозите от поне 24 часа и максимален брой дози месечно до осем.

Тези сведения описват маркировката на одобрения продукт, а не индивидуалното предписание. Решенията относно предписването на лекарството изискват съгласуване с актуалната официална документация и оценка от квалифициран лекар [1,2,8].

Изследователските публикации също така описват по-стари формулировки на дозировката, включително експериментални дози от 20 mg при жени и различни дози при мъже в проучванията [7,15–18].

Не трябва да се приема, че тези формулировки са еквивалентни на одобрения продукт за инжектиране.

По-специално твърдението в предоставения ръкопис, че дозировката от 10 mg за аерозоли представлява „стандартната доза”, не е потвърдено в цитираните клинични доказателства.

Оригиналните инструкции за приготвяне на аерозол за инхалиране не трябва да се представят като валидни указания за неакредитирана формулация.

По същия начин, посочените в източника времена на началото на действието, вариращи от 30 до 60 минути, и времето на продължаване на ефекта, вариращ от 6 до 12 часа, трябва да се считат за обобщаващи твърдения.

Те не са надеждно установени фармакокинетични или клинични граници за всеки отделен пациент.

Сексуалната реакция и експозицията към лекарството не са еднакви мерки.

Регулиращ статут и клинична употреба

FDA одобри бремеланотид, продаван под името Vyleesi, през 2019 г. за строго определено показание HSDD при жени преди менопауза.

Одобряването не обхваща мъжете, жените след менопаузата или всички случаи на намалено сексуално влечение.

Регламентационните разрешения също могат да се различават между отделните държави.

Само одобрението в Съединените щати не означава допускане до търговия, нито легален статут на продажба в Полша или други държави [1,2].

Източникът разглежда както одобреното клинично приложение, така и експерименталното или нерегламентираното приложение.

Разграничаването на тези категории е необходимо при представянето на резултатите от изследванията, практиките на предписване и безопасността.

Безопасност и нежелани реакции при проучванията с бремелатиниб

Анализът на безопасността, включващ клиничния програма за развитие, показа чести нежелани реакции при проучванията във фаза III.

Бележки:

• нудиране при около 40,0% участнички, приемащи бремеланотид, спрямо 1,3% в групата на плацебо;
• зачервяване на кожата при 20,3% спрямо 1,3%;
• главоболие при 11,3% спрямо 1,9%;
• реакции в мястото на инжектиране при 5,4% спрямо 0,5%.

Първоначалният ръкопис описва 1247 участнички в 18-месечен период на клинично изпитване.

Безосъществеността беше важен фактор, допринасящ за прекъсване на лечението [6].

Другото признато опасност е пигментацията на кожата.

Източникът посочва локалното потъмняване на кожата при над една трета от участниците, които получават 16 последователни дневни дози при определени условия на изпитването.

Това не е оценка на риска при обикновено приложение в съответствие с одобрения продукт.

Лекарството може също да причини временно повишаване на артериалното налягане, което е от особено значение при оценката на безопасността при хора с сърдечно-съдови заболявания [6,8].

Прегледа показа, че неконтролираното високо кръвно налягане и диагностицираната сърдечно-съдова болест са важни въпроси, свързани с противопоказанията.

Тя също така споменава фармакокинетичните взаимодействия при пероралното приложение на имунодепресантите индометацин и налтрексон.

Поради това не е необходимо тези данни да се тълкуват като доказателство, че бремеланотид не оказва клинично значими взаимодействия.

В отделно рандомизирано проучване се оценява едновременното прилагане на етанол при здрави доброволци, но резултатите не разкриват всички възможни взаимодействия или въпроси относно дългосрочната безопасност [14].

Продолжаване на участието в открития фаза на проучването е наблюдавано при 70% участнички, получаващи бремеланотид, и при 87% участнички, получаващи плацебо.

Разликата трябва да се разглежда заедно с честотата на нежеланите реакции.

Самото продължаване на участието не е пряка мярка за удовлетвореност или ползи [6].

Ограниченията на доказателствата и тяхната интерпретация

Литературата обхваща различни клинични показания, формулировки, периоди на проучвания, крайни точки и популации.

Най-важните доказателства за одобреното показание идват от контролирани проучвания при жени в постменопауза с HSDD.

Ранните изследователски доклади и малките проучвания при мъжете предоставят научни данни, но не потвърждават същата ефективност или безопасност при други групи.

Ветеринарните експерименти предоставят хипотетични механистични предположения, докато статистическите данни за повторното прилагане на рецепти и малките опити за проучване описват реалните преживявания, а не причинните ефекти на лечението.

Част от цитатите в предоставения ръкопис се отнасят до кратки прегледи на конференции, коментари или допълващи се доклади за същите изследвания.

Затова числата от източниците не трябва да се идентифицират с броя на независимите изследвания, потвърждаващи резултатите.

Библиографията, цитирана в източника, не беше независимо проверена за точност.

Най-често задаваните въпроси относно PT-141

Какво представлява PT-141?

PT-141 е научното наименование на бремелатинид, цикличен синтетичен пептид, който активира рецепторите на меланокортините. Той е проучен за влиянието му върху желанието за секс и сексуалното стимулиране. Той има одобрен от FDA показание за употреба по рецепта при определени жени преди менопауза с HSDD [1,2].

Бремланотидът е ли разрешен за употреба при мъже с проблеми с ерекцията?

Не. Проучванията при мъжете показват промени в ерекционните реакции и субективно оценяемите сексуални функции, но те не представляват основание за одобрение от FDA за лечение на нарушения на ерекцията при мъжете [15–18,21,22].

Работи ли бремеланотид по същия начин като силденафил?

Не. Бремланотид се изследва предимно като централнодействащ агонист на рецепторите на меланокортин, докато силденафил действа чрез инхибиране на фосфодиестераза тип 5. В малки проучвания и двата вещества се анализират заедно, но това не определя стандартен режим на комбинирана терапия [16,24].

Какви резултати показват клиничните изследвания при жени с HSDD?

Контролирани проучвания показват подобрение на валидираните показатели за сексуално желание и свързания с него дискомфорт. Някои разлики, включително промяна в месечната честота на удовлетворителни сексуални събития, са сравнително незначителни, а нежеланите реакции като гадене често са наблюдавани [3,4,8,10].

Какви нежелани реакции се съобщават най-често?

Умората, зачервяването на кожата, главоболието и реакциите на мястото на инжектиране бяха сред най-често съобщаваните събития при клиничните проучвания. Допълнителни рискове включват преходно повишаване на артериалното налягане и промени в цвета на кожата [6,8].

А дали докладваният PT-141 е одобрена алтернатива на инжектирането?

Източникът описва експерименталните формулировки на доклада, използвани в предишни проучвания. Тези резултати обаче не трябва да се тълкуват като одобрение на стандартизиран дозов продукт, заместващ одобрения автопишещ инхалатор [7,15–18].

Доказват ли високите нива на повторна реализация на рецепти ефективността на PT-141?

Не. На повторното прилагане на рецептата влияят много фактори, а тези данни не съдържат контролирано сравнение, необходимо за установяване на ефекта на лекарството. Цитираните доклади от реалната практика предоставят полезна описателна информация, но не заместват рандомизирани клинични проучвания [19–22].

Бремеланотидът е ли разрешен в Полша?

Предоставените източници удостоверяват одобрението от американската FDA, а не от полската или европейската лицензия за пускане на пазара. Правният статус на конкретен продукт или формулировка трябва да бъде проверен в актуалните местни регулаторни регистри [1,2].

Резюме

Бремеланотид е пептид, свързан с меланокортиновия апарат, който действа централно и има доказателства от контролирани клинични проучвания, които показват подобрение на сексуалното желание и намаляване на свързания с него дискомфорт при определени жени преди менопауза с HSDD.

Проучванията при мъжете, докладваните формулировки и невроналните механизми предоставят допълнителен научен контекст, но силата на тези доказателства е значително различна.

Отговорната интерпретация изисква съпоставяне на измеримите ползи от нежеланите действия, разграничаване на одобреното приложение от експериментална практика или практика извън указаните в регистрационните документи, както и избягване на третирането на наблюдаваните доклади като окончателен доказателствен материал за ефективността.

Препратки

1. Edinoff, A.N., Sanders, N.M., Lewis, K.B., Apgar, T.L., Cornett, E.M., Kaye, A.M. и Kaye, A.D., 2022. Бремеланотид за лечение на хипоактивна сексуална полов интерес у жени. Международна неврология, 14(1), стр.75-88. https://www.mdpi.com/2035-8377/14/1/6
2. Bartlik B, Sugarman A, Seenaraine S, Green S. Одобрени от FDA (бремеланотид, флибансерин) и нерегистрирани лекарства (тестостерон, силденафил) за подобряване на сексуалното желание/функция при жените. On J Complement & Alt Med. 4(1): 2020. OJCAM. MS.ID.000578. DOI: 10.33552/OJCAM.2020.04.000578 Връзка към пълното проучване
3. Саймън, Джеймс А. и др. “Дългосрочна безопасност и ефикасност на бремеланотид при хипоактивна сексуална дисфория.” Акушерство и гинекология 134,5 (2019): 909-917. doi:10.1097/AOG.0000000000003514 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31599847/
4. Clayton, A. H., Althof, S. E., Kingsberg, S., DeRogatis, L. R., Kroll, R., Goldstein, I., Kaminetsky, J., Spana, C., Lucas, J., Jordan, R., & Portman, D. J. (2016). Bremelanotide за лечение на сексуални дисфункции при жени в предменопауза: рандомизирано, плацебо-контролирано проучване за определяне на дозата. Здраве на жените (Лондон, Англия), 12(3), 325–337. https://doi.org/10.2217/whe-2016-0018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5384512/
5. Koochaki, Patricia и др. “Опитът на пациентките с предменопаузален период, лекувани с бремеланотит за нарушение на сексуалното желание: резултати от изследването RECONNECT Exit.” Журнал за женско здраве (2002) 30,4 (2021): 587-595. doi:10.1089/jwh.2020.8460 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33538638/
6. Клиънтън, Анита Х. и др. “Профил на безопасността на бремеланотид през клиничната програма за разработване на продукта”.” Журнал за женско здраве (2002) 31,2 (2022): 171-182. doi:10.1089/jwh.2021.0191 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35147466/
7. Diamond, Lisa E. et al. “Ефект върху субективната сексуална реакция при жени в постменопауза с нарушение на сексуалното възбуждане чрез бремеланотид (PT-141), агонист на рецептора на меланокортините.” Списание за сексуална медицина 3,4 (2006): 628-638. doi:10.1111/j.1743-6109.2006.00268.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16839319/
8. Мейър, Даниел и Сара Е Линч. “Бремланотид: ново лекарство, одобрено за лечение на нарушение на сексуалното желание с ниска активност.” Годишник на фармакотерапията 54,7 (2020): 684-690. doi:10.1177/1060028019899152 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31893927/
9. Kingsberg, S., DeRogatis, L.R., Edelson, J., Jordan, R. и Krychman, M.L., 2014. Намаляване на стреса при женските сексуални дисфункции: проучване на дозата на подкожното приложение на бремеланотид. Акушерство и гинекология, 123, стр.29S-30S. https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/2014/05001/Distress_Reduction_in_Female_Sexual_Dysfunctions_.60.aspx
10. Simon, James A. и др. “Предварително определени и интегрирани анализи на подгрупите от проучванията RECONNECT фаза 3 на бремеланотид”.” Журнал за женско здраве (2002) 31,3 (2022): 391-400. doi:10.1089/jwh.2021.0225 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35230162/
11. Seftel, Allen D.. (2016). Re: Bremelanotide for Female Sexual Dysfunctions in Premenopausal Women: A Randomized, Placebo-Controlled Dose-Finding Trial (Бремеланотид за женски сексуални дисфункции при жени в предменопауза: Рандомизирано, плацебо-контролирано проучване за определяне на дозата). The Journal of Urology, (), S0022534716310485. doi:10.1016/j.juro.2016.08.063  https://pismin.com/10.1016/j.juro.2016.08.063
12. “Бремланотид: женската версия на Виагра?” Експертен преглед по ендокринология и метаболизъм 1,4 (2006): 465-466. doi:10.1586/17446651.1.4.465 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30290453/
13. Клейтън, А.Х., Кингсберг, С., Саймън, Дж.А., Джордан, Р., Уилямс, Л. и Кроп, Дж., 2019. Бремеланотид за нарушение на хипоактивна сексуална либидо: анализ на ефикасността при контрацептивни подгрупи [15OP]. Акушерство и гинекология, 133, стр.S1-2. https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/2019/05001/Bremelanotide_for_Hypoactive_Sexual_Desire.4.aspx
14. Клиънтън, Анита Х. и др. “Рандомизирано, плацебо-контролирано двойно-сляпо проучване фаза I за безопасност и поносимост на бремеланотид, прилаган едновременно с етанол при здрави мъже и жени участници.” Клинична терапия 39,3 (2017): 514-526.e14. doi:10.1016/j.clinthera.2017.01.018 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28189361/
15. Сафаринеджад, Мохаммад Реза и Сеид Юсуф Хоссени. “Спасяване на случаи на нежелани реакции при прием на силденафил с бремеланотид: рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване.” Журналът по урология 179,3 (2008): 1066-71. doi:10.1016/j.juro.2007.10.063 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18206919/
16. Diamond, L. E. и др. “Съвместната употреба на ниски дози интраназално PT-141, агонист на рецептора на меланокортин, и силденафил при мъже с еректилна дисфункция води до повишена еректилна реакция.” Урология 65,4 (2005): 755-9. doi:10.1016/j.urology.2004.10.060 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15833522/
17. Rosen, R C et al. “Оценка на безопасността, фармакокинетиката и фармакодинамичните ефекти на подкожното приложение на PT-141, агонист на рецептора на меланокортините, при здрави мъже и при пациенти с недостатъчен отговор към Виагра.” Международен журнал за изследвания на импотентността 16,2 (2004): 135-42. doi:10.1038/sj.ijir.3901200 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999221/
18. Diamond, L. E. и др. “Двойно-сляпо, плацебо-контролирано изпитване за безопасност, фармакокинетични свойства и фармакодинамични ефекти на интраназалното PT-141, агонист на рецептора на меланокортините, при здрави мъже и пациенти с лека до умерена еректилна дисфункция.” Международен журнал за изследвания на импотентността 16,1 (2004): 51-9. doi:10.1038/sj.ijir.3901139 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14963471/
19. Goldstein, S.W., Goldstein, I., Spana, C., Jordan, R. и Wills, S.T., 2023. (020) Реално използване на бремеланотид в една клиника за сексуална медицина, обслужваща жени с нарушение на сексуалното желание с хипоактивна сексуална мотивация. Списание за сексуална медицина, 20(Supplement_2), pp.qdad061-020. https://academic.oup.com/jsm/article/20/Supplement_2/qdad061.020/7165568
20. Goldstein, I. и Goldstein, S.W., 2024. (227) Използване на агента на ЦНС Bremelanotide при мъже с сексуална дисфункция: резултати от клиника по сексуална медицина. Списание за сексуална медицина, 21(Supplement_1), стр. 217-220. https://academic.oup.com/jsm/article/21/Supplement_1/qdae001.217/7600941
21. Goldstein, S.W. и Goldstein, I., 2024. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ № 52-03: ИЗПОЛЗВАНЕ НА АГЕНТА НА ЦНС БРЕМЕЛАНОТИД ПРИ МЪЖОВЕ С СЕКСУАЛНА ДИСФУНКЦИЯ: РЕЗУСТАLT от КЛИНИКА ЗА СЕКСУАЛНА ЛЕКАРСТВА. Journal of Urology, 211(5S), p.e1072. https://www.auajournals.org/doi/10.1097/01.JU.0001009412.04863.1b.03#
22. Goldstein, S. и Goldstein, I., 2024. (235) Използване на бремеланотит (Vyleesi) при мъже с сексуални дисфункции. The Journal of Sexual Medicine, 21(Supplement_1), стр.qdae001-225. https://academic.oup.com/jsm/article/21/Supplement_1/qdae001.225/7600627?login=false
23. Koochaki, P.E., Althof, S., Kingsberg, S.A., Perelman, M.A., Lucas, J., Jordan, R. и Revicki, D.A., 2017. 235 Разговорни разговора с жени относно сексуалната дисфункция при жените (FSD) и лечението с бремеланотид. Списание за сексуална медицина, 14(Supplement_2), pp.e101-e101. https://academic.oup.com/jsm/article-abstract/14/Supplement_2/e101/6997760
24. Джеймс Г. Пфаус;Амама Садик;Карл Спана;Анита Х. Клейтън;. (2021). Невробиологията на бремеланотид за лечението на нарушение на сексуалното желание при жени в постменопауза. CNS Spectrums, (), –. doi:10.1017/s109285292100002x https://pismin.com/10.1017/S109285292100002X
25. Pfaus, James et al. “Bremelanotide: преглед на предклиничните ефекти върху ЦНС върху сексуалната функция при жените.” Списание за сексуална медицина 4 Suppl 4 (2007): 269-79. doi:10.1111/j.1743-6109.2007.00610.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17958619/