PT-141 (bremelanotide): mekanisme molekuler, penelitian klinis, keamanan, dan bukti ilmiah pada wanita dan pria

Bremelanotyd, yang sering disebut dengan nama penelitian PT-141, adalah heptapeptida siklik yang terkait dengan hormon alfa-melanotropik (α-MSH). Struktur molekulnya biasanya ditunjukkan sebagai Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH. Ia juga disebut sebagai cyclo-Ac-[Nle4, Asp5, D-Phe7, Lys10] α-MSH-(4–10).

Tidak seperti obat-obatan yang fungsinya utama adalah merangsang relaksasi pembuluh darah perifer, bremelanotide bertindak pada sinyal melanokortin di sistem saraf pusat.

Penggunaan klinis yang paling terbukti dari produk ini adalah pengobatan sindrom HSDD pada kelompok tertentu wanita sebelum menopause. Pada tahun 2019, Badan Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui bremelanotide yang dijual dengan resep untuk penggunaan pada kondisi ini [1,2].

Penelitian ini juga mencakup efek bremelanotide terhadap rangsangan seksual, reaksi ereksi, rangkaian saraf yang terkait dengan dopamin, dan kinerja seksual yang dinilai secara subjektif.

Namun, tidak semua arah penelitian tersebut harus dianggap sebagai bukti yang setara. Penelitian klinis terkontrol pada populasi yang memenuhi indikasi yang disetujui, penelitian awal pada pria, eksperimen pada hewan, dan observasi dari klinik-klinik terpisah menjawab berbagai pertanyaan.

Ulasan ini menyajikan hasil yang dijelaskan dalam literatur yang tersedia dan menjelaskan di mana kesimpulannya masih terbatas.

Apa itu bremelanotide (PT-141)?

PT-141 adalah agonis reseptor melanokortin sintetis yang dibuat berdasarkan urutan peptida yang dimodifikasi terkait dengan α-MSH.

Struktur laktamnya yang berulang dan struktur asam amino yang berbeda membedakannya dari hormon alami.

Para ilmuwan terutama berfokus pada sinyal dari reseptor melanokortin tipe 4 (MC4R) sebagai kemungkinan penjelasan tentang pengaruh bremelanotid terhadap motivasi dan respons seksual.

Namun, farmakologi melanokortin mencakup banyak subtipe reseptor dan jalur biologis terkait [1,24,25].

Dalam penelitian klinis yang melibatkan wanita sebelum menopause yang memenuhi kriteria indikasi yang disetujui, telah terbukti adanya peningkatan hasil penilaian terkait keinginan seksual serta penurunan ketidaknyamanan psikologis yang terkait dengannya.

Namun, ini tidak berarti bahwa bremelanotide merupakan metode pengobatan yang pasti untuk semua bentuk kesulitan seksual, atau bahwa hasil yang diperoleh pada wanita dapat diterapkan secara otomatis pada pria.

Penyelidikan gangguan ereksi dan populasi lainnya tetap terpisah dari indikasi yang disetujui oleh FDA [1,2].

Bremelanotyd dan tim penurunan libido pada wanita

HSDD ditandai dengan penurunan yang terus-menerus dalam hasrat seksual, disertai dengan ketidaknyamanan psikologis yang secara klinis penting.

Dalam penelitian bremelanotide, baik keinginan sendiri maupun ketidaknyamanan yang terkait dengan penurunan keinginan tersebut dinilai.

Ini adalah titik akhir yang berbeda dari frekuensi hubungan seksual atau kemampuan untuk mencapai orgasme. Selain itu, perubahan yang dapat terdeteksi secara statistik tidak selalu berarti manfaat besar bagi individu tertentu.

Hasil klinis jangka panjang

Simon dan rekan-rekannya (2019) mengamati 684 partisipan selama 52 minggu tambahan dari penelitian tersebut setelah fase awal yang berlangsung selama 24 minggu.

Dalam penelitian ini, formulasi bremelanotide yang disuntikkan ke bawah kulit dengan dosis 1,75 mg digunakan dan dianalisis, antara lain, Indeks Fungsi Seksual Wanita (FSFI) dan Skala Ketidaknyamanan Seksual Wanita (FSDS).

Para peneliti menggambarkan adanya peningkatan dalam parameter yang berkaitan dengan hasrat seksual serta tidak adanya tanda-tanda tidak terduga mengenai keamanan selama fase pra-perpanjangan.

Efek samping yang sering dilaporkan termasuk mual, kemerahan kulit, dan sakit kepala. Mual merupakan faktor yang sangat penting dalam toleransi pengobatan.

Karena ini adalah penelitian yang berlangsung lama, hasilnya harus diinterpretasikan dengan mempertimbangkan pemilihan peserta dan faktor-faktor yang mempengaruhi kelanjutan partisipasi [3].

Penyelidikan berantai dengan berbagai dosis

Clayton dan rekan-rekannya (2016) menguji wanita sebelum menopaus dalam sebuah uji coba terkontrol secara acak dan double-blind dengan plasebo yang bertujuan untuk menilai berbagai dosis.

Dalam penelitian ini, kelompok-kelompok yang menerima 0,75 mg, 1,25 mg, dan 1,75 mg bremelanotide dipertimbangkan.

Dalam analisis keseluruhan pada kelompok yang menerima dosis yang lebih tinggi, jumlah kejadian seksual yang memuaskan meningkat sebesar 0,7 per bulan, dibandingkan dengan peningkatan sebesar 0,2 pada kelompok plasebo (p = 0,0180).

Hasil FSFI berubah menjadi +3,6 dibandingkan dengan +1,9 (p = 0,0017), sedangkan hasil skala ketidaknyamanan seksual berubah menjadi −11,1 dibandingkan dengan −6,8 (p = 0,0014).

Mual, kemerahan kulit dan sakit kepala kembali menjadi observasi penting terkait toleransi.

Ukuran perbedaan frekuensi aktivitas seksual merupakan konteks interpretatif yang penting, bahkan jika hasilnya mencapai signifikansi statistik [4].

Kingsberg dan rekan-rekannya (2014) menganalisis ketidaknyamanan psikologis pada 327 peserta selama periode perawatan selama 12 minggu, yang sebelumnya diikuti oleh fase pra-perawatan dengan plasebo.

Dalam kelompok dosis 1,75 mg, perubahan hasil ketidaknyamanan adalah −13,1.

Dalam kelompok yang dikombinasikan antara 1,25 mg dan 1,75 mg, perubahan tersebut adalah −11,1, dibandingkan dengan −6,8 dalam kelompok plasebo.

Hasil penelitian mendukung kemungkinan mempengaruhi ketidaknyamanan yang diukur pada populasi yang diteliti. Namun, sumbernya ditampilkan sebagai ringkasan konferensi, bukan laporan lengkap dan independen dari penelitian klinis [9].

Manuskrip yang dikirimkan juga menyertakan hasil numerik yang sama — +0,7 dibandingkan +0,2 kejadian, +3,6 dibandingkan +1,9 dalam FSFI, dan −11,1 dibandingkan −6,8 dalam skala ketidaknyamanan — dengan publikasi Seftel tahun 2016 [11].

Karena posisinya [11] adalah komentar terhadap penelitian Clayton dan bukan percobaan klinis acak independen, nilai-nilai tersebut tidak boleh dianggap sebagai konfirmasi hasil dalam penelitian terpisah.

Label kutipan asli dipertahankan untuk transparansi.

Hasil analisis subkelompok dari penelitian fase III RECONNECT

Analisis terintegrasi oleh Simon dan rekan-rekannya (2022) mencakup 1202 peserta penelitian RECONNECT.

Dalam kategori usia, massa tubuh, indeks massa tubuh (BMI), tingkat awal testosteron yang tersedia secara biologis, penggunaan kontrasepsi hormonal, dan durasi HSDD, bremelanotide dikaitkan dengan peningkatan jangkauan keinginan dalam FSFI serta penurunan ketidaknyamanan yang dinilai melalui skor 13 pada skala FSDS-DAO.

Hasilnya menunjukkan bahwa efek yang diamati tidak terbatas pada satu subkelompok demografis yang diukur.

Namun, tidak ada bukti bahwa respon yang sama terjadi pada setiap orang [10].

Analisis terpisah pada subkelompok peserta RECONNECT yang menggunakan kontrasepsi hormonal menunjukkan peningkatan numerik dalam keinginan seksual (FSFI) serta penurunan yang signifikan dalam hasil tes FSDS-DAO Item 13.

Karena hasilnya disajikan dalam bentuk ringkasan konferensi, mereka memerlukan interpretasi yang lebih hati-hati daripada laporan lengkap yang telah ditinjau [13].

Pengalaman yang dilaporkan oleh para peserta

Koochaki dan rekan-rekannya (2021) mengumpulkan laporan dari 242 peserta RECONNECT setelah mereka menyelesaikan studi tersebut.

Wanita yang menerima bremelanotide melaporkan perubahan minat seksual, rangsangan fisik subjektif, serta persepsi kualitas pengalaman seksual dan hubungan seksual.

Peserta yang menerima plasebo juga melaporkan manfaat terkait partisipasi dalam perawatan, mencari bantuan, atau pembicaraan dengan pasangan tentang kesulitan seksual.

Hasil kualitas memberikan informasi berharga tentang pengalaman pasien, tetapi tidak menggantikan pengukuran efektivitas yang dilakukan secara acak [5].

Kajian riset pendahuluan oleh Koochaki dan rekan-rekannya (2017) melibatkan 61 wanita sebelum menopause berusia 22–53 tahun, dengan usia rata-rata 39 tahun.

Para peserta menggambarkan kesulitan seksual yang berlangsung selama beberapa bulan hingga lebih dari sepuluh tahun.

Dalam 42% percobaan sebelumnya, upaya pengobatan lain berakhir dengan kegagalan.

Dalam hubungan tersebut muncul rasa takut, kekhawatiran tentang penampilan tubuh sendiri, perubahan kepercayaan diri dalam hal seksual, dan kesulitan dalam hubungan.

Beberapa peserta melaporkan peningkatan sensitivitas, inisiasi hubungan seksual, kepuasan, dan kepercayaan diri setelah menggunakan bremelanotide.

Wawancara memungkinkan kita untuk lebih memahami pengalaman para pasien, tetapi tanpa proyek yang terencana secara cermat, mereka tidak dapat menegaskan efektivitas perbandingan [23].

Kajian tentang bremelanotide pada wanita

Diamond dan rekan-rekannya (2006) mengamati 18 wanita sebelum menopaus dengan gangguan rangsangan seksual dalam sebuah percobaan terkontrol secara double-blind.

Formulasi laporan eksperimental dengan dosis 20 mg digunakan.

Beberapa peserta lebih banyak melaporkan hasrat seksual yang sedang atau tinggi setelah menggunakan bremelanotide dibandingkan dengan plasebo (p = 0,0114).

Hasil evaluasi rangsangan genital menunjukkan adanya peningkatan (p = 0,0833), sedangkan kepuasan rangsangan pada wanita yang mencoba melakukan hubungan seksual dalam waktu 24 jam berbeda secara signifikan (p = 0,0256).

Jumlah sampel yang kecil dan metode pemberian eksperimental yang lebih tua membatasi kemungkinan perbandingan langsung dengan preparat subkutan yang telah disetujui [7].

Komentar dari tahun 2006 menyimpulkan hasil awal dari penelitian pada wanita berusia 22-44 tahun.

67% wanita yang menerima bremelanotide melaporkan peningkatan keinginan, dibandingkan dengan 22% wanita dalam kelompok plasebo, dan 72% wanita mengalami peningkatan rangsangan genital dibandingkan dengan 39% wanita.

Nilai-nilai tersebut disajikan sesuai dengan manuskrip yang dikirimkan. Namun, publikasi yang dikutip ini hanya merupakan tinjauan singkat, bukan laporan lengkap dari penelitian klinis asli [12].

Berapa besar manfaat klinisnya?

Mayer dan Lynch (2020) menganalisis bukti dari penelitian fase II dan III.

Mereka menekankan bahwa perubahan secara statistik dalam keinginan dan ketidaknyamanan dapat mengarah pada peningkatan klinis yang relatif kecil pada sebagian orang.

Dalam tinjauan tersebut, mual terjadi pada 39,9% peserta, kemerahan wajah terjadi pada 20,4%, dan sakit kepala terjadi pada 11%.

Para penulis juga membahas data yang relatif terbatas mengenai interaksi dan posisi bremelanotide yang masih dalam proses penyesuaian dalam praktik klinis [8].

Interpretasi yang berkelanjutan mengacu pada peningkatan hasil dari skala yang telah diverifikasi serta frekuensi terjadinya efek samping.

Penelitian tentang praktik pemberian bremelanotide kepada perempuan secara praktis

Dalam analisis sebuah klinik, Goldstein dan rekan-rekannya (2023) menguraikan resep yang diberikan sejak akhir tahun 2019 hingga November 2022.

Ada 64 kasus pada wanita sebelum menopaus dengan angka keberhasilan berulang sebesar 25%, dan 97 pada wanita setelah menopaus dengan angka keberhasilan berulang sebesar 54%.

Di antara wanita sebelum menopause, nilai kumulatif untuk replikasi kembali adalah 10% untuk periode 2019–2020, 17% untuk 2019–2021, 25% untuk 2019–2022, dan 37% untuk 2021–2022.

Nilai yang sesuai pada wanita setelah menopaus adalah 43%, 52%, 54% dan 65% [19].

Laporan klinis tambahan dari tahun 2024 mencatat 76 resep pada wanita sebelum menopause (29% rekonstitusi), 104 pada wanita setelah menopause (52%), dan 444 pada pria (65%) hingga 30 Juni 2023.

Dalam 18 bulan terakhir periode tersebut, angka realisasi ulang berkisar antara 47%, 52% dan 73% [20].

Penggunaan kembali resep dapat mencerminkan kebermanfaatan, toleransi, aksesibilitas, biaya, dan praktik resep obat yang dipandang wajar.

Namun, hal tersebut tidak merupakan bukti keselamatan atau efektivitas klinis yang independen.

Penggunaan pada wanita setelah menopause dan pada pria juga melampaui indikasi yang disetujui oleh FDA yang dibahas dalam artikel ini.

PT-141 pada pria: penelitian tentang gangguan ereksi dan fungsi seksual

Meskipun bremelanotide telah dipelajari pada pria dengan gangguan ereksi (ED) dan masalah seksual lainnya, FDA tidak menyetujui penggunannya untuk mengobati gangguan seksual pada pria.

Bukti yang tersedia mencakup penelitian terkontrol pada fase awal, percobaan dengan sildenafile, dan observasi dari satu tempat klinis.

Efek melanokortin pusatnya berbeda dari mekanisme peredaran utama inhibitor fosfodiesterase tipe 5.

Pria dengan respons yang tidak memadai terhadap sildenafil

Safarinejad dan Hosseini (2008) melakukan penelitian acak yang melibatkan 342 pria yang sudah menikah berusia 28–59 tahun yang tidak mendapatkan respon yang memadai terhadap sildenafil.

Peserta dibagi menjadi dua kelompok, satu kelompok menerima formulasi eksperimental bremelanotide dengan dosis 10 mg, dan satu kelompok menerima plasebo.

Hasil diukur menggunakan International Index of Erectile Function.

Hasil yang positif tercatat pada 33,5% pria dalam kelompok bremelanotide dibandingkan dengan 8,5% dalam kelompok kontrol (p = 0,03).

Kepuasan dari hubungan seksual juga lebih tinggi (p = 0,03), meskipun efek samping yang terkait dengan obat tersebut lebih sering terjadi (p = 0,01).

Hasilnya berkaitan dengan populasi dan formulasi tertentu, bukan rekomendasi terapeutik yang ditetapkan [15].

Kajian mengenai hubungan dengan sildenafile

Diamond dan rekan-rekannya (2005) menerapkan desain uji coba acak pada 19 pria dengan gangguan ereksi.

Kondisi eksperimental mencakup 25 mg sildenafil dalam kombinasi dengan 7,5 mg PT-141 yang efektif, sildenafil dengan plasebo yang efektif, dan plasebo ganda.

Rekaman dari RigiScan menunjukkan respons ereksi yang lebih kuat saat menggunakan kedua zat tersebut dibandingkan dengan hanya menggunakan sildenafil saja.

Percobaan tersebut bersifat kecil dan berfokus pada pengukuran fisiologis jangka pendek.

Hal ini tidak memungkinkan untuk menetapkan keamanan jangka panjang maupun untuk membenarkan penggabungan sendiri dari bahan-bahan tersebut [16].

Pemeriksaan farmakodinamik awal

Rosen dan rekan-rekannya (2004) mempelajari PT-141 yang disuntikkan ke bawah kulit pada pria sehat dan pria dengan respon yang tidak memadai terhadap sildenafil.

Manuskrip yang dikirimkan tersebut menggambarkan reaksi ereksi yang signifikan pada dosis melebihi 1,0 mg pada sukarelawan sehat, serta respons pada dosis 4 dan 6 mg pada pria dengan gangguan ereksi saat stimulasi seksual visual.

Ini adalah tingkat dosis eksperimental yang digunakan untuk mengkarakterisasi efek farmakodinamik [17].

Dalam penelitian terpisah yang double-blinded, Diamond dan rekan-rekannya (2004) menilai efektivitas PT-141 pada pria sehat serta pria dengan gangguan ereksi ringan atau sedang.

Respon ereksi yang secara statistik signifikan tercatat pada dosis yang melebihi 7 mg.

Ereksi pertama terjadi sekitar 30 menit setelah pemberian.

Efek samping yang paling sering dilaporkan adalah kemerahan kulit dan mual.

Tidak ada perubahan klinis yang signifikan dilaporkan dalam parameter vital yang dinilai, elektrokardiogram, tes laboratorium, atau tes fisik.

Hasilnya berkaitan dengan kondisi spesifik dari penelitian jangka pendek [18].

Laporan observasi pada pria

Goldstein dan rekan-rekannya (2024) merinci 444 resep yang diberikan kepada pria antara September 2019 hingga Juni 2023.

Indeks kelayakan kembali adalah 65%, dan dalam 18 bulan terakhir adalah 73%.

Dalam kelompok kecil responden yang terdiri dari 25 pria, 20 orang menyetujui partisipasi dan 20 orang menyelesaikan penilaiannya.

Perubahan yang dilaporkan mencakup:

• kepuasan yang lebih besar dalam kehidupan berpasangan dan durasinya — 75%;
• penetrasi vagina yang lebih mudah — 88%;
• Peningkatan kemudahan mencapai orgasme — 67%;
• Keamanan yang lebih besar dalam memulai aktivitas seksual — 80%;
• Harapan yang lebih besar akan pengalaman yang menyenangkan — 73%.

Dalam skala Patient Global Impression of Improvement (PGI-I), 72% orang melaporkan peningkatan fungsi seksual.

Tindakan yang tidak diinginkan yang dilaporkan meliputi mual (30%), kemerahan kulit (22%), sakit kepala (13%), dan ereksi spontan yang tidak diinginkan (13%) [21].

Dalam laporan lain pada tahun 2024, 21 pria direkrut. Dari mereka, 19 orang mengisi kuesioner online, dan 12 orang mengikuti wawancara tambahan.

Di antara responden dalam kuesioner:

• 80% melaporkan kepuasan yang lebih besar dalam kehidupan berpasangan;
• 93% memudahkan penetrasi vagina;
• 71%. Lebih mudah mencapai orgasme;
• 86% lebih banyak kebebasan untuk memulai aktivitas seksual;
• 79% keinginan yang lebih besar untuk menikmati kesenangan;
• 69% orgasme yang lebih memuaskan;
• 73% lebih menikmati aktivitas seksual;
• 79% peningkatan yang dirasakan dalam pengalaman pasangan.

53% orang melaporkan peningkatan dalam PGI-I.

Dalam uji survei, 69% peserta menyebut gangguan ereksi sebagai alasan mereka menerima resep, sedangkan 64% lainnya melaporkan kesulitan tambahan terkait kesehatan seksual.

Antara kesulitan tersebut disebutkan kecemasan terkait seks (54%) dan penurunan hasrat seksual (45%).

Peserta dalam studi tersebut melaporkan peningkatan fungsi seksual (91%) dan penurunan kecemasan terkait seks (64%).

Tindakan yang tidak diinginkan yang dilaporkan meliputi kemerahan kulit dan mual (setelah 36%), sakit kepala dan ereksi spontan (setelah 27%), serta inkontinensia urin, kram atau terbakar di perut (setelah 9%) [22].

Hasil deskriptif tidak boleh dianggap sebagai bukti yang diperoleh melalui penelitian yang dikontrol dengan plasebo.

Percobaan yang kecil dan dipilih secara mandiri, satu klinik saja, titik akhir yang subjektif, dan periode observasi yang melebar membatasi kemungkinan generalisasi.

Kedua laporan tersebut dapat mencakup sebagian populasi klinis yang sama dan tidak boleh digabungkan sebagai kelompok partisipan yang terpisah.

Bagaimana bremelanotide mempengaruhi hasrat seksual dan dorongan seksual?

Penelitian praklinis menempatkan sinyal melanokortin dalam jaringan neuron yang lebih luas yang terlibat dalam motivasi, orientasi perhatian terhadap stimulus seksual, dan respons perilaku.

Aktivasi MC4R terkait dengan hipotalamus dan jalur sinaptik yang mencakup bidang prefrontal tengah (mPOA), bidang ventrolateral anterior (VTA), dan area amigdala.

Salah satu elemen pendukung sinyalisasi selanjutnya yang diusulkan adalah sistem dopamin, termasuk proses yang terkait dengan reseptor D1 [24,25].

Dalam percobaan hewan, penanda aktivasi di wilayah-wilayah otak yang terkait dengan perilaku seksual diamati.

Penelitian pada tikus betina setelah pengangkatan ovarium menunjukkan perilaku yang lebih sering memicu kontak seksual, seperti melompat, gerakan cepat, dan perilaku mendekat lainnya.

Namun, tidak ada perubahan yang sebanding dalam kecepatan kontak atau lordosis yang diamati.

Perbedaan tersebut menunjukkan bahwa beberapa perilaku yang diukur terkait dengan motivasi seksual lebih rentan terhadap pengaruh daripada elemen-elemen perilaku reproduksi lainnya [24,25].

Percobaan penghambatan reseptor melanokortin atau dopamin juga mendukung partisipasi jalur-jalur tersebut.

Namun, sinyalasi neuron tidak terbatas pada satu fungsi perilaku, dan penelitian pada hewan tidak menunjukkan mekanisme yang sama maupun tingkat selektivitas reseptor yang sama pada manusia.

Sumber tersebut juga menjelaskan hasil neuroimaging mengenai bagian otak pituitari, pulau hemisferis, korteks serebral, bidang motorik tambahan, dan korteks somatosensori sekunder [20].

Sebelum menganggap deskripsi tersebut sebagai bukti neuroimaging yang meyakinkan, perlu diperiksa ringkasan konferensi yang dikutip tersebut.

Formulasi dan cara pemberian yang diteliti

Obat bremelanotide yang telah disetujui di Amerika Serikat adalah alat suntik subkutan yang diberikan dengan resep dokter.

Manuskrip aslinya menjelaskan dosis dengan karakteristik produk sebesar 1,75 mg, pemberian di sekitar perut atau di bagian paha, interval antara dosis minimal 24 jam dan maksimal delapan dosis per bulan.

Informasi ini menjelaskan label produk yang telah disetujui, bukan rekomendasi individual. Keputusan mengenai pemberian resep obat memerlukan pertimbangan terhadap dokumentasi resmi yang terkini dan evaluasi oleh dokter yang berkualifikasi [1,2,8].

Publikasi penelitian juga mencakup formulasi laporan yang lebih lama, termasuk dosis eksperimental 20 mg pada wanita dan dosis yang berbeda pada pria dalam penelitian [7,15–18].

Tidak boleh menganggap kesesuaian antara formulasi tersebut dengan produk injeksi yang telah disetujui.

Khususnya, pernyataan dalam manuskrip yang dikirimkan bahwa aerosol donos 10 mg merupakan „dosis standar” tidak didukung oleh bukti klinis yang dikutip.

Petunjuk awal untuk membuat aerosol pencahar tidak boleh dianggap sebagai petunjuk yang valid untuk formulasi yang belum disetujui.

Demikian juga, waktu awal aktivitas yang dinyatakan dalam sumber tersebut, yaitu 30–60 menit, dan waktu berlangsungnya efeknya, yaitu 6–12 jam, harus dianggap sebagai pernyataan umum.

Ini bukan rentang farmakokinetik maupun rentang klinis yang telah ditetapkan secara pasti untuk setiap orang.

Seksual respons dan paparan terhadap obat tidak sama dengan ukuran yang sama.

Status regulasi dan lingkup penggunaannya dalam praktik klinis

FDA telah menyetujui bremelanotide, yang dijual dengan nama merek Vyleesi, pada tahun 2019 untuk indikasi HSDD pada wanita sebelum menopause.

Pengesahan ini tidak mencakup pria, wanita yang sudah menopang, maupun semua kasus penurunan minat seksual.

Sertifikat peraturan juga dapat berbeda-beda di antara negara-negara.

Hanya persetujuan di Amerika Serikat tidak berarti persetujuan untuk dijual maupun status legal penjualan di Polandia atau negara-negara lain [1,2].

Sumber tersebut membahas baik penggunaan klinis yang telah disetujui maupun penggunaan eksperimental atau di luar indikasi yang terdaftar.

Pembagian kategori-kategori ini sangat penting saat menyajikan hasil penelitian, praktik resep, dan keamanan.

Keamanan dan efek samping dalam penelitian bremelanotide

Analisis keamanan yang mencakup program pengembangan klinis menunjukkan adanya kejadian yang sering terjadi dalam penelitian fase III.

Ditemukan:

• mual pada sekitar 40,0% peserta yang menerima bremelanotide dibandingkan dengan 1,3% dalam kelompok plasebo;
• merah pada kulit 20,3% dibandingkan dengan 1,3%;
• sakit kepala pada 11,3% dibandingkan dengan 1,9%;
• Reaksi di tempat injeksi pada 5,4% dibandingkan dengan 0,5%.

Manuskrip aslinya mencatat 1.247 partisipan selama periode pengembangan klinis selama 18 bulan.

Mual merupakan faktor penting yang berkontribusi terhadap penghentian pengobatan [6].

Penyebab yang diketahui lainnya adalah perubahan warna kulit.

Sumber tersebut menunjukkan penipisan kulit yang terjadi pada lebih dari sepertiga dari peserta yang menerima 16 dosis harian secara berturut-turut dalam kondisi studi tertentu.

Ini bukan perkiraan risiko saat digunakan secara normal sesuai dengan karakteristik produk yang telah disetujui.

Obat ini juga dapat menyebabkan peningkatan tekanan darah sementara, yang sangat penting dalam menilai keamanan penggunaannya pada orang dengan penyakit kardiovaskular [6,8].

Ringkasan yang diberikan menunjukkan hipertensi yang tidak terkontrol dan penyakit kardiovaskular yang terdiagnosis sebagai masalah penting terkait dengan kontraindikasi.

Dia juga membahas interaksi farmakokinetik antara indometacine dan naltrekson yang dikonsumsi secara oral.

Oleh karena itu, informasi tersebut tidak boleh disimpulkan bahwa bremelanotide tidak memiliki interaksi klinis yang signifikan.

Dalam penelitian acak yang terpisah, pemberian etanol bersamaan pada sukarelawan yang sehat telah dipelajari, tetapi hasilnya tidak dapat menentukan semua interaksi yang mungkin terjadi maupun masalah keamanan jangka panjang [14].

Kontinuitas partisipasi dalam fase terbuka dari penelitian tercatat pada 70% peserta yang menerima bremelanotide dan 87% peserta yang menerima plasebo.

Perbedaan tersebut harus dilihat secara keseluruhan bersama dengan frekuensi terjadinya efek samping.

Hanya melanjutkan partisipasi bukanlah ukuran langsung dari kepuasan maupun manfaat [6].

Batasan bukti dan interpretasinya

Literatur mencakup berbagai indikasi klinis, formulasi, periode penelitian, endpoint, dan populasi.

Bukti yang paling penting untuk indikasi yang disetujui berasal dari penelitian terkontrol pada wanita sebelum menopause dengan HSDD.

Penelitian awal dan beberapa studi pada pria memberikan informasi ilmiah, tetapi tidak menegaskan efektivitas dan keamanan yang setara pada kelompok lain.

Percobaan hewan memberikan hipotesis mekanistik, sedangkan statistik hasil pengulangan resep dan uji coba kecil menggambarkan pengalaman yang sebenarnya, bukan efek pengobatan yang bersifat penyebab.

Beberapa kutipan dalam manuskrip yang dikirimkan mencakup ringkasan konferensi, komentar, atau laporan yang saling tumpang tindih dari penelitian yang sama.

Oleh karena itu, angka-angka dari sumber tersebut tidak boleh disamakan dengan jumlah penelitian independen yang mendukung temuan tersebut.

Bibliografi yang dikutip dalam bahan sumber tidak diverifikasi secara independen dari segi kebenarannya.

Pertanyaan yang paling sering diajukan tentang PT-141

Apa itu PT-141?

PT-141 adalah nama penelitian untuk bremelanotide, sebuah peptida sintetis berantai siklik yang mengaktifkan reseptor melanokortin. Ia telah dipelajari untuk pengaruhnya terhadap hasrat seksual dan dorongan seksual. Ia memiliki indikasi yang disetujui oleh FDA untuk penggunaan resep pada beberapa wanita sebelum menopause dengan HSDD [1,2].

Apakah bremelanotide disetujui untuk pria dengan gangguan ereksi?

Tidak. Penelitian pada pria menunjukkan perubahan dalam respons ereksi dan fungsi seksual yang dinilai secara subjektif, tetapi tidak memberikan dasar untuk pengesahan oleh FDA untuk pengobatan gangguan ereksi pada pria [15–18,21,22].

Apakah bremelanotide bekerja sama seperti sildenafil?

Tidak. Bremelanotyd dipelajari terutama sebagai agonis reseptor melanokortin yang bekerja secara sentral, sedangkan sildenafil bekerja dengan menghambat fosfodiesterase tipe 5. Dalam beberapa penelitian, kedua senyawa tersebut dipelajari secara bersamaan, tetapi hal ini tidak menetapkan skema pengobatan kombinasi secara rutin [16,24].

Apa yang ditemukan dalam penelitian klinis pada wanita dengan HSDD?

Kajian terkontrol menunjukkan peningkatan dalam beberapa indikator yang terverifikasi terkait dengan keinginan seksual dan ketidaknyamanan yang terkait dengannya. Beberapa perbedaan, termasuk perubahan jumlah kejadian seksual yang memuaskan setiap bulan, relatif kecil, dan efek samping seperti mual sering terjadi [3,4,8,10].

Apa saja efek samping yang paling sering dilaporkan?

Mual, kemerahan kulit, sakit kepala, dan reaksi di tempat suntikan merupakan kejadian yang paling sering dilaporkan dalam penelitian klinis. Masalah keamanan tambahan lainnya adalah peningkatan tekanan darah sementara dan perubahan warna kulit [6,8].

Apakah PT-141 yang dilaporkan merupakan alternatif yang disetujui untuk injeksi?

Sumber tersebut menggambarkan formulasi eksperimental yang dilaporkan dalam penelitian sebelumnya. Namun, hasil tersebut tidak boleh diartikan sebagai pengesahan penggunaan produk formulasi eksperimental yang terstandarisasi sebagai pengganti suntik otomatis resep yang telah disetujui [7,15–18].

Apakah angka keberhasilan pengulangan resep yang tinggi menunjukkan efektivitas PT-141?

Tidak. Banyak faktor yang mempengaruhi keberhasilan pengobatan, dan data ini tidak mencakup perbandingan terkontrol yang diperlukan untuk menentukan efek obat. Laporan-laporan yang dikutip dari praktik klinis sebenarnya memberikan informasi deskriptif yang berguna, tetapi tidak dapat menggantikan penelitian klinis yang dilakukan secara acak [19–22].

Apakah bremelanotide telah disetujui di Polandia?

Sumber yang dikirimkan mencatat bahwa persetujuan tersebut diberikan oleh FDA Amerika Serikat, bukan oleh izin edar Polandia atau Eropa. Status hukum produk atau formulasi tertentu harus diperiksa di registrasi regulasi lokal yang saat ini berlaku [1,2].

Ringkasan

Bremelanotyd adalah peptida yang terkait dengan sistem melanokortin yang bekerja secara pusat dan memiliki bukti dari penelitian klinis terkontrol yang menunjukkan peningkatan keinginan seksual serta penurunan diskomfort yang terkait dengannya pada wanita tertentu sebelum mengalami menopause akibat HSDD.

Penelitian pada pria, formulasi laporan, dan mekanisme neuron memberikan konteks ilmiah tambahan, tetapi kekuatan bukti tersebut sangat bervariasi.

Penafsiran yang bertanggung jawab memerlukan perbandingan antara manfaat yang terukur dari tindakan yang tidak diinginkan, pembedaan antara penggunaan yang disetujui dengan praktik eksperimental atau di luar indikasi registrasi, serta menghindari menganggap laporan observasional sebagai bukti yang meyakinkan tentang efektivitas.

Referensi

1. Edinoff, A.N., Sanders, N.M., Lewis, K.B., Apgar, T.L., Cornett, E.M., Kaye, A.M. dan Kaye, A.D., 2022. Bremelanotide untuk pengobatan disfungsi seksual pada wanita. Neurologi internasional, 14(1), hal.75-88. https://www.mdpi.com/2035-8377/14/1/6
2. Bartlik B, Sugarman A, Seenaraine S, Green S. Obat-obatan yang Disetujui FDA (Bremelanotide, Flibanserin) dan Obat-obatan Tanpa Label (Testosteron, Sildenafil) untuk Meningkatkan Hasrat / Fungsi Seksual pada Wanita. Di J Complement & Alt Med. 4(1): 2020. OJCAM. MS.ID.000578. DOI: 10.33552/OJCAM.2020.04.000578 Link ke Studi Lengkap
3. Simon, James A et al. “Keamanan dan Efektivitas Jangka Panjang Bremelanotide untuk Gangguan Desir Seksual yang Rendah.” Kebidanan dan Kandungan 134,5 (2019): 909-917. doi:10.1097/AOG.0000000000003514 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31599847/
4. Clayton, A. H., Althof, S. E., Kingsberg, S., DeRogatis, L. R., Kroll, R., Goldstein, I., Kaminetsky, J., Spana, C., Lucas, J., Jordan, R., & Portman, D. J. (2016). Bremelanotide untuk disfungsi seksual pada wanita sebelum menopause: sebuah uji coba pengujian dosis secara acak dan terkontrol plasebo. Kesehatan Perempuan (London, Inggris), 12(3), 325–337. https://doi.org/10.2217/whe-2016-0018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5384512/
5. Koochaki, Patricia et al. “Pengalaman Pasien Wanita Pra-menopause yang Dirawat dengan Bremelanotide untuk Gangguan Keinginan Seksual yang Rendah: Hasil Studi RECONNECT Exit.” Jurnal kesehatan wanita (2002) 30,4 (2021): 587-595. doi:10.1089/jwh.2020.8460 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33538638/
6. Clayton, Anita H et al. “Profil Keamanan Bremelanotide selama Program Pengembangan Klinis.” Jurnal kesehatan wanita (2002) 31,2 (2022): 171-182. doi:10.1089/jwh.2021.0191 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35147466/
7. Diamond, Lisa E et al. “Efek pada respons seksual subjektif pada wanita pra-menopause dengan gangguan rangsangan seksual oleh bremelanotide (PT-141), sebuah agonis reseptor melanokortin.” Jurnal kedokteran seksual 3,4 (2006): 628-638. doi:10.1111/j.1743-6109.2006.00268.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16839319/
8. Mayer, Danielle, dan Sarah E Lynch. “Bremelanotide: Obat Baru yang Disetujui untuk Mengobati Gangguan Keinginan Seksual yang Rendah.” Catatan sejarah farmakoterapi 54,7 (2020): 684-690. doi:10.1177/1060028019899152 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31893927/
9. Kingsberg, S., DeRogatis, L.R., Edelson, J., Jordan, R. dan Krychman, M.L., 2014. Pengurangan stres dalam disfungsi seksual wanita: sebuah studi mengenai dosis bremelanotide subkutan. Kebidanan & Kandungan, 123hal.29S-30S. https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/2014/05001/Distress_Reduction_in_Female_Sexual_Dysfunctions_.60.aspx
10. Simon, James A et al. “Analisis Subkelompok yang Ditetapkan dan Terintegrasi dari Studi Fase 3 RECONNECT tentang Bremelanotide.” Jurnal kesehatan wanita (2002) 31,3 (2022): 391-400. doi:10.1089/jwh.2021.0225 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35230162/
11. Seftel, Allen D. (2016). Re: Bremelanotide untuk Disfungsi Seksual Wanita pada Wanita Premenopause: Uji Coba Penentuan Dosis Terkontrol Plasebo Secara Acak. Jurnal Urologi, (), S0022534716310485. doi:10.1016/j.juro.2016.08.063  https://pismin.com/10.1016/j.juro.2016.08.063
12. “Bremelanotide: Viagra wanita?” Ulasan ahli tentang endokrinologi & metabolisme 1,4 (2006): 465-466. doi:10.1586/17446651.1.4.465 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30290453/
13. Clayton, A.H., Kingsberg, S., Simon, J.A., Jordan, R., Williams, L. dan Krop, J., 2019. Bremelanotide untuk Gangguan Desir Seksual Hipoaktif: Analisis Efektivitas Subkelompok Kontrasepsi [15OP]. Kebidanan & Kandungan, 133hal.S1-2. https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/2019/05001/Bremelanotide_for_Hypoactive_Sexual_Desire.4.aspx
14. Clayton, Anita H et al. “Studi Terkontrol dengan Plasebo dan Teracak Secara Random Phase I: Keamanan dan Toleransi Bremelanotide yang Ditadapi Bersama dengan Ethanol pada Peserta Pria dan Wanita yang Sehat.” Terapi klinis 39,3 (2017): 514-526.e14. doi:10.1016/j.clinthera.2017.01.018 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28189361/
15. Safarinejad, Mohammad Reza, dan Seyyed Yousof Hosseini. “Pemulihan dari kegagalan pengobatan sildenafil dengan bremelanotide: sebuah penelitian acak, double-blind, dan terkontrol plasebo.” Jurnal Urologi 179,3 (2008): 1066-71. doi:10.1016/j.juro.2007.10.063 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18206919/
16. Diamond, L E et al. “Penggunaan bersama dosis rendah PT-141, sebuah agonis reseptor melanokortin, dan sildenafil pada pria dengan disfungsi ereksi menghasilkan peningkatan respons ereksi.” Urologi 65,4 (2005): 755-9. doi:10.1016/j.urology.2004.10.060 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15833522/
17. Rosen, R C et al. “Evaluasi keamanan, farmakokinetika, dan efek farmadinamik dari PT-141 yang diberikan secara subkutan, sebuah agonis reseptor melanokortin, pada subjek laki-laki sehat dan pada pasien dengan respon yang tidak memadai terhadap Viagra.” Jurnal Internasional Penelitian Impotensi 16,2 (2004): 135-42. doi:10.1038/sj.ijir.3901200 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999221/
18. Diamond, L E et al. “Evaluasi double-blind, terkontrol plasebo terhadap keamanan, sifat farmakokinetik, dan efek farmakodinamik PT-141 yang disuntikkan ke dalam hidung, sebuah agonis reseptor melanokortin, pada laki-laki sehat dan pasien dengan disfungsi ereksi ringan hingga sedang.” Jurnal Internasional Penelitian Impotensi 16,1 (2004): 51-9. doi:10.1038/sj.ijir.3901139 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14963471/
19. Goldstein, S.W., Goldstein, I., Spana, C., Jordan, R., dan Wills, S.T., 2023. (020) Penggunaan Bremelanotide dalam Kehidupan Nyata di Salah Satu Klinik Medis Seksual yang Mengobati Wanita dengan Gangguan Desir Seksual Rendah. Jurnal Pengobatan Seksual, 20(Supplement_2), pp.qdad061-020. https://academic.oup.com/jsm/article/20/Supplement_2/qdad061.020/7165568
20. Goldstein, I. dan Goldstein, S.W., 2024. (227) Penggunaan Agen Saraf Pusat Bremelanotide pada Pria dengan Disfungsi Seksual: Hasil dari Klinik Medis Seksual. Jurnal Pengobatan Seksual, 21(Supplement_1), hal. ppqdae001-217. https://academic.oup.com/jsm/article/21/Supplement_1/qdae001.217/7600941
21. Goldstein, S.W. dan Goldstein, I., 2024. Penggunaan Agen Sistem Saraf Pusat Bremelanotide pada Pria dengan Disfungsi Seksual: ResusLT dari Klinik Kedokteran Seksual. Jurnal Urologi, 211(5S), hlm. 1072. https://www.auajournals.org/doi/10.1097/01.JU.0001009412.04863.1b.03#
22. Goldstein, S. dan Goldstein, I., 2024. (235) Penggunaan Bremelanotide (Vyleesi) pada Pria dengan Disfungsi Seksual. The Journal of Sexual Medicine, 21(Supplement_1), hal.qdae001-225. https://academic.oup.com/jsm/article/21/Supplement_1/qdae001.225/7600627?login=false
23. Koochaki, P.E., Althof, S., Kingsberg, S.A., Perelman, M.A., Lucas, J., Jordan, R. dan Revicki, D.A., 2017. 235 Percakapan dengan Wanita Tentang Disfungsi Seksual Wanita (FSD) dan Pengobatan dengan Bremelanotide. Jurnal Pengobatan Seksual, 14(Suplemen_2), hal. e101-e101. https://academic.oup.com/jsm/article-abstract/14/Supplement_2/e101/6997760
24. James G. Pfaus;Amama Sadiq;Carl Spana;Anita H. Clayton;. (2021). Neurobiologi bremelanotide untuk pengobatan gangguan keinginan seksual hipoaktif pada wanita pra-menopause. CNS Spectrums, (), –. doi:10.1017/s109285292100002x https://pismin.com/10.1017/S109285292100002X
25. Pfaus, James et al. “Bremelanotide: gambaran umum efek praklinis pada sistem saraf pusat terhadap fungsi seksual wanita.” Jurnal kedokteran seksual 4 Suppl 4 (2007): 269-79. doi:10.1111/j.1743-6109.2007.00610.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17958619/