Bremelanotiid, mida sageli nimetatakse uurimisnimega PT-141, on tsükliline heptapeptiid, mis on suguluses alfa-melanotsüüte stimuleeriva hormoniga ($\alpha$-MSH). Selle struktuuri esitatakse tavaliselt kujul Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH. Seda kirjeldatakse ka kui cyclo-Ac-[Nle4, Asp5, D-Phe7, Lys10] $\alpha$-MSH-(4–10).
Erinevalt ravimitest, mille peamine toime seisneb veresoonte perifeerses lõõgastamises, mõjutab bremelanotiid melanokortiini signaaliülekannet kesknärvisüsteemis.
Tema kõige paremini dokumenteeritud kliiniline kasutusala on omandatud, generaliseerunud naiste madala seksuaaliha sündroomi (HSDD) raviks kindlal premenopausis naiste rühmal. 2019. aastal kiitis USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) selle näidustuse jaoks heaks bremelanotiidi retseptiravimi [1,2].
Uuringud hõlmasid ka bremelanotiidi mõju seksuaalsele erutusele, erektsioonireaktsioonidele, dopamiiniga seotud neuraalsetele ringidele ja subjektiivselt hinnatud seksuaalfunktsioonile.
Kõiki neid uurimissuundi ei tohiks siiski võtta võrdväärsete tõenditena. Kontrollitud kliinilised uuringud heakskiidetud näidustusega populatsioonis, varajased uuringud meestel, loomkatsed ja üksikute kliinikute vaatlused vastavad erinevatele küsimustele.
Käesolev ülevaade esitleb kättesaadavas kirjanduses kirjeldatud tulemusi ja selgitab, kus järeldused on piiratud.
Mis on bremelanotiid (PT-141)?
PT-141 on sünteetiline melanokortiini retseptorite agonist, mis on välja töötatud α-MSH-ga seotud modifitseeritud peptiidijärjestuse põhjal.
Selle tsükliline laktaamstruktuur ja aminohappelised asendused eristavad teda looduslikust hormoonist.
Teadlased keskendusid eelkõige 4. tüüpi melanokortiiniretseptori (MC4R) signaaliedastusele kui võimalikule selgitusele bremelanotiidi mõju kohta motivatsioonile ja seksuaalreaktsioonidele.
Melanokortiini farmakoloogia hõlmab siiski paljusid retseptori alamtüüpe ja seotud bioloogilisi radu [1,24,25].
Kliinilistes uuringutes naistega enne menopausi, kes vastasid heakskiidetud näidustuse kriteeriumidele, on dokumenteeritud seksuaalse iha hinnangute paranemine ja sellega seotud psühholoogilise ebamugavustunde vähenemine.
See ei tähenda siiski, et bremelanotiid oleks kindlaksmääratud ravimeetod kõigi seksuaalsete raskuste vormide puhul ega seda, et naistel saadud tulemusi saaks automaatselt meestele üle kanda.
Uuringud erektsioonihäirete ja muude populatsioonide kohta on FDA poolt heaks kiidetud näidustusest endiselt eraldi [1,2].
Bremelanotiid ja naiste langenud seksuaaliha sündroom
HSDD-d iseloomustab püsiv seksuaalse iha langus, millega kaasneb kliiniliselt oluline psühholoogiline ebamugavustunne.
Bremelanotiidi uuringutes hinnati nii soovi ennast kui ka selle vähenemisega seotud ebamugavustunnet.
Need on muud tulemusnäitajad kui seksuaalvahekorra sagedus või orgasmi saavutamise võime. Lisaks ei tähenda statistiliselt tuvastatav muutus alati suurt kasu konkreetsele inimesele.
Pikaajalised kliinilised tulemused
Simon ja kolleegid (2019) vaatlesid 684 osalejat 52-nädalases uuringu pikenduses pärast esialgset 24-nädalast faasi.
Uuringus kasutati bremelanotiidi subkutaanset preparaati annuses 1,75 mg ning hinnati muu hulgas naiste seksuaalfunktsiooni indeksi (FSFI) ja naiste seksuaalse stressi skaalat (Female Sexual Distress Scale).
Teadlased kirjeldasid seksuaalse ihuga seotud parameetrite paranemise püsimist ja ootamatute ohutusohupunktide puudumist pikendatud faasis.
Sagedasti teatatud kõrvaltoimed olid iiveldus, naha punetus ja peavalu. Ravimi taluvuse seisukohalt oli eriline tähendus iiveldusel.
Kuna tegu oli pikendatud uuringuga, tuleb selle tulemusi tõlgendada, võttes arvesse osalejate valikut ja uuringus osalemise jätkamist mõjutavaid tegureid [3].
Randomiseeritud uuring erinevate annustega
Clayton ja kaastöötajad (2016) uurisid premenopausaalseid naisi randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud uuringus, mille eesmärk oli hinnata erinevaid annuseid.
Uuringus võeti arvesse rühmad, mis said bremelanotiidi 0,75 mg, 1,25 mg ja 1,75 mg.
Suuremate annuste rühmade koondanalüüsis kasvas rahuldust pakkuvate seksuaalvahekordade arv 0,7 võrra kuus, võrreldes 0,8-se (või: 0,2-se) kasvuga platseeborühmas (p = 0,0180).
FSFI tulemused muutusid +3,6 vs. +1,9 (p = 0,0017), samas kui seksuaalse ebamugavustunde skaala tulemused muutusid −11,1 vs. −6,8 (p = 0,0014).
Iiveldus, naha punetus ja peavalu kuulusid taas oluliste taluvusvaatluste hulka.
Erinevuse suurus seksuaalsuhete sageduses on oluline tõlgenduslik kontekst, isegi kui tulemused saavutasid statistilise olulisuse [4].
Kingsberg ja kaastöötajad (2014) analüüsisid 327 naissoost osaleja vaimset ebamugavustunnet 12-nädalase ravijperioodi jooksul, millele eelnes platseeboga eelfaas.
Rühmas 1,75 mg oli ebamugavustunde tulemuse muutuseks −13,1.
Ühendatud 1,25 mg ja 1,75 mg rühmades oli muutuseks −11,1 võrreldes −6,8-ga platseeborühmas.
Tulemused toetavad võimalust mõjutada uuritavas elanikkonnas mõõdetavat ebamugavustunnet. Allikat on aga esitatud konverentsi teesidena, mitte täieliku, iseseisva kliinilise uuringu aruandena [9].
Esitatud käsikiri omistab samad numbrilised tulemused – +0,7 versus +0,2 juhtu, +3,6 versus +1,9 FSFI-s ja −11,1 versus −6,8 ebamugavustunde skaalal – samuti Sefteli 2016. aasta publikatsioonile [11].
Kuna viide [11] on Claytoni uuringu kommentaar, mitte sõltumatu randomiseeritud kliiniline uuring, ei tohiks neid väärtusi käsitleda tulemuste kinnitusena eraldi uuringus.
Algne viitemärge on selguse huvides säilitatud.
RECONNECTi III faasi uuringu alarühmade analüüsi tulemused
Simoni ja kaasautorite (2022) integreeritud analüüs hõlmas 1202 RECONNECT-u uuringu osalejat.
Analüüsitud vanuse, kehakaalu, kehamassiindeksi (KMI), biodosaadava testosterooni algtaseme, hormonaalse kontraseptsiooni kasutamise ja HSDD kestuse kategooriates seostus bremelanotiid FSFI ihumõõtme paranemise ja FSDS-DAO skaala 13. küsimusega hinnatud distressi vähenemisega.
Tulemused viitavad sellele, et täheldatud mõjud ei piirdunud üheainsa mõõdetud demograafilise alagrupiga.
Need ei anna siiski igal inimesel identset vastust [10].
RECONNECTi uuringus osalenud hormonaalseid kontratseptiive kasutavate naiste alarühma eraldi analüüs näitas libiido arvulist paranemist FSFI skaalal ja FSDS-DAO 13. küsimuse tulemuse olulist vähenemist.
Kuna tulemused esitati konverentsi teesidena, vajavad nad ettevaatlikumat tõlgendust kui täielik eelretsenseeritud aruanne [13].
Osalejate teatatud kogemused
Koochaki ja kolleegid (2021) kogusid uuringus osalemise lõppedes kokku 242 RECONNECT-is osalenud naise hinnangud.
Bremelanotiidi saanud naised kirjeldasid muutusi seksuaalses huvis, subjektiivses füüsilises erutuses ning seksuaalsete kogemuste ja partnerlussuhete tajutavas kvaliteedis.
Platseebot saanud osalejad kirjeldasid samuti kasu, mis oli seotud hoolduses osalemise, abi otsimise või partneritega seksuaalsetest raskustest rääkimisega.
Kvalitatiivsed tulemused annavad väärtuslikku teavet patsientide kogemuste kohta, kuid need ei asenda pimestatud efektiivsusmõõtmisi [5].
Koochaki ja kaastöötajate varasem uuring (2017) hõlmas 61 premenopausaalses eas naist vanuses 22–53 aastat, kelle keskmine vanus oli 39 aastat.
Osalejad kirjeldasid seksuaalseid raskusi, mis kestsid mõnest kuust kuni üle kümne aastani.
Varasemad katsed teistsuguse raviga on % eba õnnestunud.
Suhetes esines ärevust, kehakuvaga seotud hirmu, muutusi seksuaalses enesekindluses ja raskusi suhetes.
Mõned osalejad kirjeldasid bremelanotiidi kasutamise järel tundlikkuse, seksuaalse kontakti algatamise, rahulolu ja enesekindluse paranemist.
Intervjuud võimaldavad paremini mõista patsientide kogemusi, kuid ilma kontrollitud uuringuta ei kinnita need võrdlevat efektiivsust [23].
Ninasisese bremelanotiidi uuringud naistel
Diamond ja kaastöötajad (2006) hindasid 18 premenopausaalses eas naist, kellel oli seksuaalse erutuse häire, topeltpimedas ristuvas katses.
Kasutati eksperimentaalset ninasprei preparaati annuses 20 mg.
Rohkem naissoost osalejaid raporteeris mõõdukat või kõrget seksuaaliha bremelanotiidi kui platseebo puhul (p = 0,0114).
Sugutilise erutuse hinnangud näitasid paranemistendentsi (p = 0,0833), samas kui erutusega rahulolu naistel, kes üritasid 24 tunni jooksul vahekorda astuda, erines oluliselt (p = 0,0256).
Väike valimi suurus ja vanem eksperimentaalne manustamistee piiravad otsest võrreldavust heakskiidetud nahaaluse preparaadiga [7].
2006. aasta kommentaar võttis kokku 22–44-aastaste naiste varajaste nasaalsete uuringute tulemused.
Seksuaalse iha suurenemisest teatasid 67% bremelanotüüdi saanud osalejat, võrreldes 22%-ga platseeborühmas, ning genitaalse erutuse suurenemisest 72%, võrreldes 39%-ga.
Need väärtused on esitatud esitatud käsikirja kohaselt. Viidatud publikatsioon on aga lühike ülevaade, mitte esmase kliinilise uuringu täielik aruanne [12].
Kui suur on kliiniline kasu?
Mayer ja Lynch (2020) analüüsisid II ja III faasi uuringute tõendeid.
Nad rõhutasid, et statistiliselt olulised muutused libiidos ja ebamugavustundes võivad osal inimestel tähendada suhteliselt väikest kliinilist paranemist.
Ülevaates on märgitud, et 39,9% osalejal esines iiveldust, 20,4%-l näo punetus ja 11%-l peavalu.
Autorid käsitlesid ka suhteliselt piiratud andmeid koostoimete kohta ja bremelanotiidi alles kujunevat rolli kliinilises praktikas [8].
Tasakaalustatud tõlgendus võtab seega arvesse nii valideeritud skaalade tulemuste paranemist kui ka kõrvaltoimete sagedust.
Bremelanotiidi naistele kirjutamise tegeliku praktika uuringud
Ühe kliiniku analüüsis kirjeldasid Goldstein ja kaastöötajad (2023) retsepte, mida täideti alates 2019. aasta lõpust kuni 2022. aasta novembrini.
Premenopausaalses eas naistel registreeriti 64 ravimi väljastamist, uuesti väljastamise määraga 25%, ja postmenopausaalses eas naistel 97 väljastamist, määraga 54%.
Menopausieelsete naiste seas olid kumulatiivsed korduskasutuse määrad 10% aastate 2019–2020 kohta, 17% aastate 2019–2021 kohta, 25% aastate 2019–2022 kohta ja 37% aastate 2021–2022 kohta.
Vastavad väärtused menopausis naistel olid 43%, 52%, 54% ja 65% [19].
Täiendavas 2024. aasta kliinilises aruandes kirjeldati 30. juuniks 2023 premenopausis naiste 76 retsepti (29% korduvretsepti), postmenopausis naiste 104 retsepti (52%) ja meeste 444 retsepti (65%).
Selle perioodi viimase 18 kuu jooksul olid korduvate elluviimiste määrad vastavalt 47 %, 52 % ja 73 % [20].
Retseptide korduv täitmine võib peegeldada tajutud kasulikkust, talutavust, kättesaadavust, maksumust ja ravimite kirjutamise tavasid.
See ei kujuta endast siiski iseseisvat ohutuse ega kliinilise efektiivsuse tõendit.
Kasutamine menopausis naistel ja meestel väljub samuti artiklis käsitletud FDA poolt heaks kiidetud näidustusest.
PT-141 meestel: erektioonihäirete ja seksuaalfunktsiooni uuringud
Ehkki bremelanotiidi on uuritud erektsioonihäirete (ED) ja muude seksuaalhäiretega meestel, ei ole FDA seda meeste seksuaalhäirete raviks heaks kiitnud.
Olemasolevad tõendid hõlmavad varajase faasi kontrollitud uuringuid, sildenafiili eksperimente ja ühe kliinilise asutuse vaatlusi.
Selle tsentraalne melanokortiinne toime erineb 5. tüüpi fosfodiesteraasi inhibiitorite peamisest perifeersest veresoonte mehhanismist.
Mehed, kellel on ebapiisav vastus sildenafiilile
Safarinejad ja Hosseini (2008) viisid läbi randomiseeritud uuringu, millesse kaasati 342 abielus meest vanuses 28–59 aastat, kellel ei olnud sildenafiilist piisavalt abi.
Osalejad määrati saama bremelanotiidi eksperimentaalset ninasprei preparaati annuses 10 mg või platseebot.
Tulemusi hinnati rahvusvahelise erektsioonifunktsiooni indeksi (IIEF) abil.
Positiivseid tulemusi täheldati 33,5% mehel bremelanotiidi rühmas võrreldes 8,5%-ga kontrollrühmas (p = 0,03).
Rahulolu seksuaalsuhtega oli samuti suurem (p = 0,03), kuigi ravimiga seotud kõrvaltoimeid esines sagedamini (p = 0,01).
Tulemused puuduvad konkreetset populatsiooni ja ravimvormi, mitte väljakujunenud ravijuhist [15].
Sildenafiili koostoimeuuringud
Diamond ja kaastöölised (2005) kasutasid randomiseeritud ristkümnendikuga uuringuasetust 19 erektsioonihäiretega mehel.
Katsetingimused hõlmasid 25 mg sildenafiili kombinatsioonis 7,5 mg intranasaalse PT-141-ga, sildenafiili intranasaalse platseeboga ja topeltplatseebot.
RigiScani uuringud näitasid tugevamat erektsioonivastust mõlema aine kasutamisel kui pelgalt sildenafiiliga.
Katse oli väike ja keskendus lühiajalistele füsioloogilistele mõõtmistele.
Ei võimalda kindlaks teha pikaajalist ohutust ega õigustada nende ainete iseseisvat kombineerimist [16].
Varased farmakodünaamilised uuringud
Rosen ja kaastöötajad (2004) uurisid nahaalust PT-141 tervetel meestel ja meestel, kellel oli sildenafiilile ebapiisav vastus.
Esitatud käsikiri kirjeldab olulisi erektsioonireaktsioone annuste korral, mis ületavad 1,0 mg tervetel vabatahtlikul, ning vastuseid 4 ja 6 mg korral erektsioonihäiretega meestel visuaalse seksuaalse stimulatsiooni ajal.
Need olid eksperimentaalsed annusetasemed, mida kasutati farmakodünaamiliste toimete the iseloomustamiseks [17].
Eraldi topeltpimedas uuringus hindasid Diamond ja kaasautorid (2004) intranasaalset PT-141 tervetel meestel ning kerge kuni mõõduka erektsioonihäirega meestel.
Statistiliselt olulised erektsioonivastused registreeriti annuste korral, mis ületasid 7 mg.
Esimesed erektsioonid ilmnesid umbes 30 minutit pärast manustamist.
Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid naha punetus ja iiveldus.
Hinnatud elulistes näitajates, elektrokardiogrammides, laboratoorsetes uuringutes ega füüsilises läbivaatuses ei täheldatud kliiniliselt olulisi muutusi.
Tulemused viitavad lühiajalise uuringu konkreetsetele tingimustele [18].
Vaatlusaruanded meestel
Goldstein ja kolleegid (2024) kirjeldasid 444 retsepti, mis kirjutati välja meestele 2019. aasta septembrist 2023. aasta juunini.
Üldine kordustellimuste määr oli 65% ja viimase 18 kuu jooksul 73%.
Väikeses vastajate rühmas nõustus osalema 25 meest ja 20 läbis hindamise.
Teatatud muudatused hõlmasid:
- suuremat rahulolu seksuaalelu ja selle kestusega — 75%;
- lihtsamat tupesse sisenemist – 88%;
- lihtsam orgasmini jõudmine — 67%;
- suurem mugavus seksuaalse tegevuse algatamisel — 80%;
- suurem ootus meeldivate kogemuste järele – 73%.
Patient Global Impression of Improvement (PGI-I) skaalal teatasid 72% seksuaalse funktsioneerimise paranemisest.
Teatatud kõrvaltoimed hõlmasid iiveldust (30%), naha punetust (22%), peavalu (13%) ja soovimatuid spontaanseid erektsioone (13%) [21].
Teises, 2024. aasta aruandes värvati 21 meest. Nendest 19 täitsid veebipõhised küsimustikud ja 12 osales täiendavates intervjuudes.
Küsimustikule vastanute seas:
- 80% teatas suuremast rahulolust seksuaaleluga;
- 93% lihtsam tupe läbitungimine;
- 71% lihtsam orgasmini jõudmine;
- 86% suurem vabadus seksuaalse tegevuse algatamisel;
- 79% suurem naudinguootus;
- 69% rahuldustpakkuvam orgasm;
- 73% suurem nauding seksuaalsest aktiivsusest;
- 79% partneri kogemuse tajutavat paranemist.
PGI-I paranemist täheldati 53%.
Küsitluses märkisid 69% osalejat erektsioonihäireid retsepti saamise põhjusena, samas kui 64% kirjeldasid täiendavaid seksuaaltervisega seotud probleeme.
Nende raskuste hulgas toodi esile seksiga seotud hirm (54%) ja vähenenud libiido (45%).
Intervjuude osalejad kirjeldasid seksuaalfunktsioonide paranemist (91%) ning seksiga seotud ärevuse vähenemist (64%).
Teatatud kõrvaltoimed hõlmasid naha punetust ja iiveldust (mõlemad 36%), peavalu ja spontaanseid erektsioone (mõlemad 27%) ning uriinipidamatust, kõhukrampe või -põletustunnet (mõlemad 9%) [22].
Kirjeldavaid tulemusi ei tohki käsitleda platseebokontrollitud uuringus saadud tõendina.
Väikesed, ise valitud valimid, üksainik kliinik, subjektiivsed tulemusnäitajad ja kattuvad vaatlusperioodid piiravad tulemuste üldistatavust.
Mõlemad aruanded võivad hõlmata osaliselt samu kliinilisi populatsioone ja neid ei tohiks liita sõltumatute osalejate rühmadena.
Kuidas bremelanotiid mõjutab seksuaalset iha ja erutust?
Prekliinilised uuringud paigutavad melanokortiini signaalirajad laiemasse närvivõrgustikku, mis osaleb motivatsioonis, seksuaalsete stiimulite suunamises ja käitumuslikes reaktsioonides.
MC4R-i aktiveerumine on seotud hüpotaalamuse ja ühendustega, mis hõlmavad mediaalset eeltuumala piirkonda (mPOA), ventraalset tegmentaalset ala (VTA) ja mandeltuuma.
Üks pakutud edasise signalisatsiooni elemente on dopamiinisüsteem, sealhulgas D1-retseptoritega seotud protsessid [24,25].
Loomkatsetes täheldati aktiveerimismarkereid seksuaalkäitumisega seotud ajupiirkondades.
Munasarjadeta emaste ratsude uuringud on näidanud sagedasemat seksuaalset kontakti algatavat käitumist, nagu hüplemine, äkilised liigutused ja muu lähenemiskäitumine.
Siiski ei täheldatud samaväärseid muutusi kontaktide sageduses ega lordoosis.
Eristus viitab sellele, et mõned seksuaalse motivatsiooniga seotud mõõdetud käitumised olid teistest kopulatsioonikäitumise elementidest vastuvõtlikumad [24,25].
Melanokortiini- või dopamiiniretseptorite blokeerimise eksperimendid toetavad täiendavalt nende radade osalust.
Neuraalne signalisatsioon ei piirdu siiski üheainsa käitumusliku funktsiooniga ning närilistega tehtud uuringud ei kinnita inimestel identset mehhanismi ega samaväärset retseptorite selektiivsuse taset.
Allikas kirjeldab ka amügdala, saarekese, väikeaju, motoorse lisapiirkonna ja sekundaarse somatosensoorse koore neuroimaging tulemusi [20].
Enne nende kirjelduste lugemist veenvateks neurokujutise tõenditeks tuleb viidatud konverentsi teesid üle kontrollida.
Halvad ravimvormid ja manustamisteed
Ameerika Ühendriikides heaks kiidetud bremelanotiidi preparaat on retseptiga väljastatav nahaalune autosüstal.
Algne käsikiri kirjeldab ravimi omaduste kokkuvõttel põhinevat annust 1,75 mg, manustamist kõhu või reie piirkonda, vähemalt 24-tunnist ajavahemikku annuste vahel ja maksimaalselt kaheksat annust kuus.
Need andmed kirjeldavad heakskiidetud toote märgistust, mitte individuaalset soovitust. Ravimi väljakirjutamise otsused eeldavad kehtiva ametliku dokumentatsiooni arvessevõtmist ja kvalifitseeritud arsti hinnangut [1,2,8].
Uuringud kirjeldavad ka vanemaid ninasprei koostisi, sealhulgas eksperimentaalseid 20 mg annuseid naistel ja erinevaid annuseid uuringutes meestega [7,15–18].
Nende ravimvormide samaväärsust heakskiidetud süstitava tootega ei tohiks eeldada.
Eelkõige ei leia kinnitust esitatud käsikirja väide, et 10 mg ninasprei kujutab endast „standardset annust”, viidatud kliinilistes tõendites.
Ninaaerosooli esialgseid valmistamisjuhiseid ei tohiks esitada valideeritud juhistena heakskiitmata ravimvormi kohta.
Samamoodi tuleks allikas esitatud toime algusaega 30–60 minutit ja toime kestust 6–12 tundida võtta üldistatud väidetena.
Need ei ole iga inimese jaoks usaldusväärselt kindlaks tehtud farmakokineetilised ega kliinilised vahemikud.
Seksuaalne reaktsioon ja ravimiga kokkupuude ei ole identsed näitajad.
Regulatiivne staatus ja kliinilise kohaldamise ala
FDA kiitis bremelanotiidi, mida müüakse nime all Vyleesi, 2019. aastal heaks rangelt määratletud näidustuseks – hüpoaktiivse seksuaaliha häireks (HSDD) premenopausaalses eas naistel.
Heakskiit ei hõlma mehi, postmenopausis naisi ega kõiki vähenenud seksuaalse huvi juhtumeid.
Regulatiivsed load võivad riigiti erineda.
Pelgalt heakskiit Ameerika Ühendriikides ei tähenda turustamisluba ega seaduslikku müügistatust Poolas või teistes riikides [1,2].
Allikas käsitleb nii heakskiidetud kliinilist kasutust kui ka eksperimentaalset või näidustustevälist kasutamist.
Nende kategooriate eristamine on uuringute tulemuste, kirjutamistavade ja ohutuse esitamisel hädavajalik.
Ohutus ja kõrvaltoimed bremelanotiidi uuringutes
Ohutuse analüüs, mis hõlmas kliinilise arenduse programmi, näitas III faasi uuringutes sagedasi kõrvaltoimeid.
Märgitud:
- iiveldust esines umbes 40,0%-l bremelanotiidi saanud osalejatest, võrreldes 1,3%-ga platseebogrupis;
- naha punetus 20,3% rühmas võrreldes 1,3% rühmaga;
- peavalu 11,3 % võrreldes 1,9 %-ga;
- süstikohas esinevad reaktsioonid 5,41 TP30T puhul võrreldes 0,51 TP30T-ga.
Algne käsikiri kirjeldab 1247 osalejat 18-kuulise kliinilise arengu programmi jooksul.
Iiveldus oli ravi katkestamise oluline põhjustaja [6].
Järgmine tuvastatud oht on naha värvimuutus.
Allikas viitab kohalikule naha tumenemisele enamikul kui ühel kolmandikul osalejatest, kes said 16 järjestikust ööpäevast annust kindlates uuringutingimustes.
See ei ole riskihinnang tavapärasel kasutamisel vastavalt heakskiidetud ravimi omaduste kokkuvõttele.
Ravim võib põhjustada ka vererõhu ajutist tõusu, mis on eriti oluline ohutuse hindamisel südame-veresoonkonna haigustega patsientidel [6,8].
Esitatud ülevaade viitab kontrollimatule hüpertensioonile ja diagnoositud südame-veresoonkonnahaigusele kui olulistele vastunäidustustega seotud küsimustele.
Ta mainib ka farmakokineetilisi koostoimeid, mis on seotud suukaudse indometatsiini ja naltreksooniga.
Seetõttu ei tohiku seda teavet üldistada väiteks, et bremelanotiidil puuduvad kliiniliselt olulised koostoimed.
Eraldi randomiseeritud uuringus hinnati etanooli samaaegset manustamist tervetele vabatahtlikele, kuid tulemused ei anna ammendavat vastust kõigi võimalike koostoimete ega pikaajalise ohutuse küsimustele [14].
Uuringu avatud faasis jätkas osalemist 70% bremelanotiidi saanud osalejast ja 87% platseebot saanud osalejast.
Erinevust tuleb vaadelda koos kõrvaltoimete sagedusega.
Pelk osalemise jätkamine ei ole otsene rahulolu ega kasu mõõdik [6].
Tõendite piirangud ja nende tõlgendamine
Kirjandus hõlmab erinevaid kliinilisi näidustusi, ravimvorme, uuringuperioode, tulemusnäitajaid ja populatsioone.
Kõige olulisemad tõendid heakskiidetud näidustuse kohta pärinevad kontrollitud uuringutest premenopausis naistega, kellel on HSDD.
Varajased ninaõõne uuringud ja väikesed uuringud meestel pakuvad teaduslikku teavet, kuid ei kinnita samaväärset efektiivsust ega ohutust teistes rühmades.
Loomkatsetused pakuvad mehhaanilisi hüpoteese, samas kui retseptide lunastamise statistika ja väikesed intervjuuvalimid kirjeldavad tegelikke kogemusi, mitte aga põhjuslikke raviefekte.
Osa esitatud käsikirja viidetest viitab konverentsi teesidele, kommentaaridele või samade uuringute kattuvatele aruannetele.
Seetõttu ei tohhi allikate arvu samastada tulemusi kinnitavate sõltumatute uuringute arvuga.
Lähtematerjalile lisatud bibliograafiat ei ole sisulise õigsuse osas sõltumatult kontrollitud.
Korduma kippuvad küsimused PT-141 kohta
Mis on PT-141?
PT-141 on melanokortiiniretseptoreid aktiveeriva tsüklilise sünteetilise peptiidi bremelanotiidi uurimisnimi. Seda on uuritud selle mõju osas seksuaalsele soovile ja erutusele. Sellel on FDA poolt heaks kiidetud retseptiravimi näidustus teatud premenopausis naistele, kellel on HSDD [1,2].
Kas bremelanotiid on heaks kiidetud erektsioonihäiretega meestele?
Ei. Uuringud meestel on näidanud muutusi erektsioonireaktsioonides ja subjektiivselt hinnatud seksuaalfunktsioonides, kuid need ei ole FDA poolt meestel erektsioonihäirete raviks heakskiidu aluseks [15–18,21,22].
Kas bremelanotiid toimib samamoodi nagu sildenafiil?
Ei. Bremelanotiidi uuritakse eelkõige kesknärvisüsteemi kaudu toimiva melanokortiiniretseptorite agonistina, samas kui sildenafiil toimib 5. tüüpi fosfodiesteraasi pärssimise teel. Väikestes uuringutes on mõlemat ainet uuritud koos, kuid see ei loo rutiinset kombineeritud ravi skeemi [16,24].
Mida näitasid kliinilised uuringud HSDD-ga naistel?
Kontrollitud uuringud on näidanud valideeritud seksuaalse iha ja sellega seotud ebamugavustunde näitajate paranemist. Mõned erinevused, sealhulgas muutus rahuldust pakkuvate seksuaalvahekordade kuises arvus, olid suhteliselt väikesed ning kõrvaltoimed, nagu iiveldus, esinesid sagedasti [3,4,8,10].
Milliseid kõrvaltoimeid on kõige sagedamini teatatud?
Iiveldus, naha punetus, peavalu ja süstekoha reaktsioonid kuulusid kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud nähtude hulka. Täiendavateks ohutusprobleemideks on vererõhu mööduv tõus ja naha hüperpigmentatsioon [6,8].
Kas ninasisene PT-141 on heakskiidetud alternatiiv süstimisele?
Allikas kirjeldab varasemates uuringutes kasutatud eksperimentaalseid ninasprei preparaate. Neid tuleks aga tõlgendada mitte kui heakskiitu standardiseeritud ninaspreile, mis asendaks heakskiidetud retseptiga autoinjektorit [7, 15–18].
Kas retseptide korduvtäitmise kõrged näitajad tõestavad PT-141 tõhusust?
Ei. Retseptide uuesti täitmist mõjutavad paljud tegurid ja need andmed ei sisalda ravimi toime kindlakstegemiseks vajalikku kontrollitud võrdlust. Tsiteeritud reaalse praktika aruanded pakuvad kasulikku kirjeldavat teavet, kuid ei asenda randomiseeritud kliinilisi uuringuid [19–22].
Kas bremelanotiid on Poolas heaks kiidetud?
Esitatud allikad dokumenteerivad USA FDA heakskiitu, mitte Poola või Euroopa müügiloa väljastamist. Konkreetse toote või ravimvormi õiguslikku staatust tuleb kontrollida kehtivatest kohalikest regulatiivsetest registritest [1,2].
Kokkuvõte
Bremelanotiid on melanokortiinisüsteemiga seotud peptiid, mis toimib kesknärvisüsteemi kaudu ja mille kohta on kontrollitud kliiniliste uuringute tõendeid, mis näitavad seksuaalse iha paranemist ja sellega seotud ebamugavustunde vähenemist teatud premenopausis naistel, kellel esineb HSDD.
Uuringud meestel, intranasaalsetel ravimvormidel ja neuronaalsetel mehhanismidel pakuvad täiendavat teaduslikku konteksti, kuid nende tõendite tugevus on märkimisväärselt erinev.
Vastutustundlik tõlgendamine eeldab mõõdetavate kasude kõrvutamist kõrvaltoimetega, heakskiidetud näidustuse eristamist eksperimentaalsest või näidustusevälisest praktikast ning vaatlusuudete kohtlemisest tõhuse veenva tõendina hoidumist.
Viited
- Edinoff, A.N., Sanders, N.M., Lewis, K.B., Apgar, T.L., Cornett, E.M., Kaye, A.M. ja Kaye, A.D., 2022. Bremelanotiid naiste hüpoaktiivse seksuaaliha raviks. Rahvusvaheline neuroloogia, 14(1), lk 75-88. https://www.mdpi.com/2035-8377/14/1/6
- Bartlik B, Sugarman A, Seenaraine S, Green S. FDA poolt heaks kiidetud (Bremelanotide, Flibanserin) ja mitteametlikud ravimid (Testosteroon, Sildenafiil) seksuaalse soovi / funktsiooni suurendamiseks naistel. On J Complement & Alt Med. 4(1): 2020. OJCAM. MS.ID.000578. DOI: 10.33552/OJCAM.2020.04.000578. Viide täielikule uuringule
- Simon, James A et al. “Bremelanotiidi pikaajaline ohutus ja efektiivsus hüpoaktiivse seksuaalse soovi häire ravis.” Sünnitusabi ja günekoloogia 134,5 (2019): 909-917. doi:10.1097/AOG.0000000000003514 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31599847/
- Clayton, A. H., Althof, S. E., Kingsberg, S., DeRogatis, L. R., Kroll, R., Goldstein, I., Kaminetsky, J., Spana, C., Lucas, J., Jordan, R. ja Portman, D. J. (2016). Bremelanotiid premenopausaalses eas naiste seksuaalfunktsiooni häirete raviks: randomiseeritud, platseebokontrollitud annuse leidmise uuring. Naiste tervis (London, Inglismaa), 12(3), 325–337. https://doi.org/10.2217/whe-2016-0018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5384512/
- Koochaki, Patricia et al. “Hüpoaktiivse seksuaalse iha häire raviks bremelanotiidiga ravitud premenopausaalsete naiste patsientide kogemus: uuringu RECONNECT järeluuringu tulemused.” Naiste terviseteaduste ajakiri (2002) 30,4 (2021): 587-595. doi:10.1089/jwh.2020.8460 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33538638/
- Clayton, Anita H et al. “Bremelanotiidi ohutusprofil kliinilises arendusprogrammis.” Naiste terviseteaduste ajakiri (2002) 31,2 (2022): 171-182. doi:10.1089/jwh.2021.0191 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35147466/
- Diamond, Lisa E jt. “Bremelanotiidi (PT-141), melanokortiini retseptori agonisti mõju premenopausis naiste subjektiivsele seksuaalreaktsioonile seksuaalse erutuse häire korral.” The Journal of Sexual Medicine 3,4 (2006): 628-638. doi:10.1111/j.1743-6109.2006.00268.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16839319/
- Mayer, Danielle ja Sarah E Lynch. “Bremelanotiid: uus ravim hüpoaktiivse seksuaalse iha häire raviks.” Farmakoteraapia aastaraamat 54,7 (2020): 684-690. doi:10.1177/1060028019899152 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31893927/
- Kingsberg, S., DeRogatis, L.R., Edelson, J., Jordan, R. ja Krychman, M.L., 2014. Distress reduction in female sexual dysfunctions: a dose-ranging study of subcutaneous bremelanotide. Sünnitusabi ja günekoloogia, 123, lk 29S-30S. https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/2014/05001/Distress_Reduction_in_Female_Sexual_Dysfunctions_.60.aspx
- Simon, James A jt. “Prespecified and Integrated Subgroup Analyses from the RECONNECT Phase 3 Studies of Bremelanotide.” Naiste terviseteaduste ajakiri (2002) 31,3 (2022): 391-400. doi:10.1089/jwh.2021.0225 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35230162/
- Seftel, Allen D.. (2016). Re: Bremelanotiid naiste seksuaalhäirete raviks premenopausaalsetel naistel: randomiseeritud, platseebokontrollitud annuse leidmise uuring. The Journal of Urology, (), S0022534716310485. doi:10.1016/j.juro.2016.08.063 https://pismin.com/10.1016/j.juro.2016.08.063
- “Bremelanotiid: naiste Viagra?” Endokrinoloogia ja ainevahetuse eksperdiülevaade 1,4 (2006): 465-466. doi:10.1586/17446651.1.4.465 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30290453/
- Clayton, A.H., Kingsberg, S., Simon, J.A., Jordan, R., Williams, L. ja Krop, J., 2019. Bremelanotide for Hypoactive Sexual Desire Disorder: Contraceptive Subgroups Efficacy Analysis [15OP]. Sünnitusabi ja günekoloogia, 133, lk S1-2. https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/2019/05001/Bremelanotide_for_Hypoactive_Sexual_Desire.4.aspx
- Clayton, Anita H jt. “I faasi randomiseeritud, platseebokontrollitud, topeltpime bremelanotiidi ja etanooli koosmanustamise ohutuse ja taluvuse uuring tervetel mees- ja naissoost osalejatel.” Kliiniline teraapia 39,3 (2017): 514-526.e14. doi:10.1016/j.clinthera.2017.01.018 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28189361/
- Safarinejad, Mohammad Reza ja Seyyed Yousof Hosseini. “Salvage of sildenafil failures with bremelanotide: a randomized, double-blind, placebo controlled study.” The Journal of urology 179,3 (2008): 1066-71. doi:10.1016/j.juro.2007.10.063 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18206919/
- Diamond, L E et al. “Madalate annuste intranasaalse PT-141, melanokortiini retseptori agonisti, ja sildenafiili koosmanustamine erektsioonihäirega meestele suurendab erektsioonivastust.” Uroloogia 65,4 (2005): 755-9. doi:10.1016/j.urology.2004.10.060 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15833522/
- Rosen, R C et al. “Melanokortiini retseptori agonisti PT-141 subkutaanse manustamise ohutuse, farmakokineetika ja farmakodünaamiliste toimete hindamine tervetel meessubjektidel ja patsientidel, kellel on ebapiisav ravivastus Viagrale.” International Journal of Impotence Research 16,2 (2004): 135-42. doi:10.1038/sj.ijir.3901200 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999221/
- Diamond, L E et al. “Intranasaalse melanokortiini retseptori agonisti PT-141 ohutuse, farmakokineetiliste omaduste ja farmakodünaamiliste toimete topeltpime platseebokontrollitud uuring tervetel meestel ja kerge kuni mõõduka erektsioonihäirega patsientidel.” International Journal of Impotence Research 16,1 (2004): 51-9. doi:10.1038/sj.ijir.3901139 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14963471/
- Goldstein, S.W., Goldstein, I., Spana, C., Jordan, R. ja Wills, S.T., 2023. (020) Bremelanotiidi reaalne kasutamine ühes seksuaalmeditsiini kliinikus, mis ravib naisi, kellel on hüpoaktiivne seksuaalse iha häire. Seksuaalmeditsiini ajakiri, 20(Supplement_2), pp.qdad061-020. https://academic.oup.com/jsm/article/20/Supplement_2/qdad061.020/7165568
- Goldstein, I. ja Goldstein, S.W., 2024. (227) Kesknärvisüsteemi toimeaine bremelanotiidi kasutamine seksuaalfunktsiooni häiretega meestel: seksuaalmeditsiini kliiniku tulemused. Seksuaalmeditsiini ajakiri, 21(Supplement_1), lk qdae001-217. https://academic.oup.com/jsm/article/21/Supplement_1/qdae001.217/7600941
- Goldstein, S.W. ja Goldstein, I., 2024. PD52-03 KESKNÄRVISÜSTEEMI TOIMEAINE BREMELANOTIIDI KASUTAMINE SEKSUAALHÄIRETEGA MEESTEL: SEKSUAALMEDITSIINI KLINIKU TULEMUSED LT. Uroloogia ajakiri, 211(5S), lk e1072. https://www.auajournals.org/doi/10.1097/01.JU.0001009412.04863.1b.03#
- Goldstein, S. ja Goldstein, I., 2024. (235) Bremelanotiidi (Vyleesi) kasutamine seksuaalhäiretega meestel. The Journal of Sexual Medicine, 21(Supplement_1), lk qdae001-225. https://academic.oup.com/jsm/article/21/Supplement_1/qdae001.225/7600627?login=false
- Koochaki, P.E., Althof, S., Kingsberg, S.A., Perelman, M.A., Lucas, J., Jordan, R. ja Revicki, D.A., 2017. 235 vestlust naistega naiste seksuaalfunktsiooni häirest (FSD) ja ravist bremelanotiidiga. Seksuaalmeditsiini ajakiri, 14(Supplement_2), lk. e101-e101. https://academic.oup.com/jsm/article-abstract/14/Supplement_2/e101/6997760
- James G. Pfaus;Amama Sadiq;Carl Spana;Anita H. Clayton;. (2021). Bremelanotiidi neurobioloogia hüpoaktiivse seksuaalse soovi häire raviks premenopausaalses eas naistel. CNS Spectrums, (), –. doi:10.1017/s109285292100002x https://pismin.com/10.1017/S109285292100002X
- Pfaus, James et al. “Bremelanotide: an overview of preclinical CNS effects on female sexual function.” The Journal of Sexual Medicine 4 Suppl 4 (2007): 269-79. doi:10.1111/j.1743-6109.2007.00610.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17958619/