Bremelanotyd, pogosto znan pod znanstvenim imenom PT-141, je ciklični heptapeptid, ki je soroden hormonu alfa-melanotropnemu (α-MSH). Njegovo strukturo običajno predstavljamo kot Ac-Nle-ciklo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH. Prav tako je opisan kot ciklo-Ac-[Nle4, Asp5, D-Phe7, Lys10] α-MSH-(4–10).
Za razliko od zdravil, katerih glavna učinkovina je periferni spazmolitik, bremelanotid vpliva na melanokortinsko signalizacijo v osrednjem živčnem sistemu.
Njegova najbolje dokumentirana klinična uporaba je zdravljenje pridobljene, generalizirane depresije spolne želje (HSDD) pri določeni skupini žensk pred menopavzo. Leta 2019 je ameriška Agencija za hrano in zdravila (FDA) odobrila zdravilo bremelanotid za uporabo na recept za to indikacijo [1,2].
Raziskave so vključevale tudi vpliv bremelanotida na spolni nagon, erektilne reakcije, nevronalne oblike povezane z dopaminom ter subjektivno ocenjeno spolno delovanje.
Vendar pa ni mogoče vse te področja raziskovanja obravnavati kot enakovredne dokazom. Kontrolo vključene klinične raziskave, zgodnje raziskave pri moških, živalske poskuse in opazovalne študije z enotnih klinik odgovarjajo na različna vprašanja.
Ta pregled predstavlja rezultate, opisane v razpoložljivi literaturi, in pojasnjuje, kje so sklepi omejeni.
Kaj je bremelanotid (PT-141)?
PT-141 je sintetični agonist melanokortinskih receptorjev, razvit na podlagi modificirane peptidne sekvence, povezanega z α-MSH.
Njegova ciklična laktamska struktura in aminokislinska sestava ga ločujeta od naravnega hormona.
Nauki so se predvsem osredotočali na signalizacijo receptorja melanokortin tipa 4 (MC4R), kot na možen razlog za vpliv bremelanotida na motivacijo in spolne odzive.
Farmakologija melanokortinov pa vključuje veliko podvrst receptorjev in povezanih bioloških poti [1,24,25].
V kliničnih raziskavah, ki so vključevale ženske pred menopavzo, ki so izpolnjevale kriterije za odobren indikacijo, so dokumentirali izboljšanje rezultatov ocene spolne želje in zmanjšanje povezanega psihološkega nelagodja.
To pa ne pomeni, da je bremelanotid ustaljena metoda zdravljenja vseh oblik spolnih težav ali da se rezultati, doseženi pri ženskah, lahko avtomatično prenesejo na moške.
Raziskave o erektilnih motnjah in drugih populacijah ostajajo ločene od indikacije, odobrene s strani FDA [1,2].
Bremelanotyd in skupina zmanjšane spolne želje pri ženskah
HSDD se kaže v trajni zmanjšanosti spolnega poželenja, ki jo spremlja klinično pomembno psihološko nelagodje.
V raziskavah z bremelanotom so ocenjevali tako sam pozen kot tudi nelagodje, povezano z njegovo zmanjšanjem.
Gre za druge končne točke kot sta pogostost spolnih odnosov ali sposobnost doseganja orgazma. Poleg tega statistično opazna sprememba ne pomeni vedno velike koristi za določeno osebo.
Dolgoročni klinični rezultati
Simon in sodelavci (2019) so opazovali 684 udeleženk med 52-tedenskim podaljšanjem raziskave po začetni fazi, ki je trajala 24 tednov.
V raziskavi so uporabljali podkožno formulacijo bremelanotida v odmerku 1,75 mg in ocenjevali med drugim indeks Female Sexual Function Index (FSFI) in lestvico Female Sexual Distress Scale.
Raziskovalci so opisali ohranitev izboljšav v parametrih, povezanih s spolnim poželenjem, ter odsotnost nepričakovanih signalov o varnosti med fazo podaljšanega spolnega odnosa.
Med pogostimi neželenimi učinki so bili slabost, pordelost kože in glavobol. Slabost je bila posebej pomembna za toleranco zdravljenja.
Ker je šlo za podaljšano raziskavo, je treba njene rezultate interpretirati ob upoštevanju izbora udeleženk in dejavnikov, ki vplivajo na nadaljevanje sodelovanja [3].
Randomizirano raziskovanje z različnimi odmerki
Clayton in sodelavci (2016) so raziskovali ženske pred menopavzo v randomizirani, dvojno slepi, kontrolirani s placebom preskušanju, katerega cilj je bil ocena različnih odmerkov.
V raziskavi so upoštevali skupine, ki so prejele 0,75 mg, 1,25 mg in 1,75 mg bremelanotida.
V skupni analizi skupin, ki so prejele višje odmerke, se je število zadovoljnih spolnih dogodkov povečalo za 0,7 mesečno, v primerjavi z dvigom za 0,2 v skupini s placebom (p = 0,0180).
Rezultati FSFI so se spremenili za +3,6 v primerjavi s +1,9 (p = 0,0017), medtem ko so se rezultati skale spolnega nelagodja spremenili za −11,1 v primerjavi s −6,8 (p = 0,0014).
Bolečine v trebuhu, rdečina kože in glavobol so bili ponovno med pomembnimi opazovanji glede tolerance.
Velikost razlike v pogostnosti spolnih dogodkov predstavlja pomemben interpretacijski kontekst, tudi če so rezultati dosegli statistično pomembnost [4].
Kingsberg in sodelavci (2014) so analizirali psihološko nelagodje pri 327 udeleženkah med 12-tedenskim obdobjem zdravljenja, ki je bilo predhodno opremljeno s placebom.
V skupini z odmerkom 1,75 mg je bila sprememba rezultata nelagodja −13,1.
V kombiniranih skupinah z odmerjanjem 1,25 mg in 1,75 mg je bila sprememba −11,1, v primerjavi z −6,8 v skupini s placebom.
Rezultati podpirajo možnost vpliva na merjeno nelagodje v raziskovani populaciji. Vendar pa je vir predstavljen kot konferenčni povzetek in ne kot popoln samostojen poročil o kliničnem raziskovanju [9].
Prineseni rokopis prav tako pripisuje enake številčne rezultate — +0,7 v primerjavi z +0,2 dogodkov, +3,6 v primerjavi z +1,9 v FSFI in −11,1 v primerjavi z −6,8 na lestvici nelagodja — publikaciji Seftela iz leta 2016 [11].
Ker je postavka [11] komentarj k raziskavi Claytona in ne neodvisna randomizirana klinična preskušnja, te vrednosti ni mogoče obravnavati kot potrditev rezultatov v ločeni raziskavi.
Izvirno označevanje citiranja je ohranjeno zaradi preglednosti.
Rezultati analiz podskupin iz faze III raziskave RECONNECT
Integrirana analiza Simon in sodelavcev (2022) je vključevala 1202 udeleženk raziskave RECONNECT.
V analiziranih kategorijah starosti, telesne mase, indeksa telesne mase (BMI), začetnega nivoja biološko dostopnega testosterona, uporabe hormonske kontracepcije in trajanja HSDD je bilo belmantenotid povezano s povečanjem področja želje v FSFI ter zmanjšanjem nelagodja ocenjenega s položajem 13 lestvice FSDS-DAO.
Rezultati kažejo, da opaženi učinki niso bili omejeni na eno merjeno demografsko podskupino.
Vendar pa ne dokazujejo enakega odgovora pri vsaki osebi [10].
Ločena analiza podskupine udeleženk programa RECONNECT, ki so uporabljale hormonsko kontracepcijo, je pokazala numerično izboljšanje želje po spolnosti v FSFI in pomembno zmanjšanje rezultata FSDS-DAO Item 13.
Ker so rezultati predstavljeni v obliki konferencejskega povzetka, zahtevajo varnejšo interpretacijo kot popoln recenziran poročil [13].
Izkušnje, ki so jih poročale udeležnice
Koochaki in sodelavci (2021) so po zaključku sodelovanja v raziskavi zbrali poročila 242 udeleženk programa RECONNECT.
Ženske, ki so prejemale bremelanotid, so opisale spremembe spolnega zanimanja, subjektivno fizično stimulacijo ter zaznano kakovost spolnih izkušenj in partnerskih odnosov.
Tudi udeležnice, ki so prejele placebo, so opisale koristi, povezane s sodelovanjem pri oskrbi, iskanju pomoči ali pogovorom s partnerji o težavah v spolnem življenju.
Kakovostni rezultati zagotavljajo dragocene informacije o izkušnjah pacientk, vendar ne nadomeščajo slepih meritev učinkovitosti [5].
Prejšnje raziskovalno raziskovanje Koochake in sodelavcev (2017) je vključevalo 61 žensk pred menopavzo, starih od 22 do 53 let, s povprečno starostjo 39 let.
Istrilice so opisale spolne težave, ki so trajali od nekaj mesecev do več kot deset let.
Pri 42% prejšnjih poskusih z drugim zdravljenjem je bilo neuspešno.
V odnosih so se pojavljale strahovi, skrbi glede podobe lastnega telesa, spremembe samozavesti v spolnem smislu in težave v odnosih.
Nekatere udeležene so opisale izboljšanje občutljivosti, spodbujanje spolnih odnosov, zadovoljstvo in samozavest po uporabi bremelanotida.
Intervjuji omogočajo boljšo razumevanje izkušenj pacientk, vendar brez nadzorovanega projekta ne potrjujejo primerjalne učinkovitosti [23].
Raziskave o učinkovitosti bremelanotida pri ženskah
Diamond in sodelavci (2006) so ocenjevali 18 žensk pred menopavzo z motnjami spolnega vzburjenja v dvojno slepem preskušanju.
Izbrana je bila eksperimentalna formulacija za dajanje v odmerku 20 mg.
Več sodelujočih je poročalo o zmernem ali visokem želju po bremelanotidu kot po placebu (p = 0,0114).
Ocene spolnega vzburjenja so kazale trend izboljšanja (p = 0,0833), medtem ko se je zadovoljstvo s spolnim vzburjanjem med ženskami, ki so poskusili spolni odnos v 24 urah, pomembno razlikovalo (p = 0,0256).
Majhna velikost preskuševalnega vzorca in starejša eksperimentalna pot dajanja omejujejo možnost neposrednega primerjave z odobrenim podkožnim pripravkom [7].
Komentar z leta 2006 je povzel zgodnje rezultate raziskav pri ženskah v starosti od 22 do 44 let.
67% udeleženk, ki so prejele bremelanotid, so poročale o povečanju želje, v primerjavi s 22% udeleženkami v skupini s placebom, in 72% udeleženk, ki so prejele bremelanotid, so poročale o povečanju spolnega vzburjenja, v primerjavi s 39% udeleženkami v skupini s placebom.
Te vrednosti so predstavljene v skladu z dostavljenim rokopisom. Navedena publikacija je pa le kratek pregled in ne popoln poročilo izvirnega kliničnega raziskovanja [12].
Kakšne so klinične koristi?
Mayer in Lynch (2020) so analizirali podatke iz raziskav II. in III. faze.
Poudarili so, da lahko statistično pomembne spremembe želje in nelagodja v nekaterih primerih povzročijo le razmeroma majhno klinično izboljšanje.
V pregledu so navedli navzeo pri 39,9% udeleženkah, rdečico na obrazu pri 20,4% in glavobol pri 11%.
Avtorji so tudi predstavili razmeroma omejene podatke o interakcijah in še vedno razvijajoče se mesto bremelanotida v kliničnem postopku [8].
Uravnotežena interpretacija torej upošteva tako izboljšanje rezultatov validiranih skal kot tudi pogostost neželenih učinkov.
Raziskave o dejanski praksi predpisovanja bremelanotida ženskam
V analizi ene same klinike sta Goldstein in sodelavci (2023) opisali recepte, ki so bili izvedeni od konca leta 2019 do novembra 2022.
Pri ženskah pred menopavzo je bilo zabeleženo 64 primerov ponovnih zanositev z indeksom ponovnih zanositev v višini 25%, pri ženskah po menopavzi pa 97 z indeksom 54%.
Med ženskami pred menopavzo so bile kumulativne stopnje ponovnega nastanka 10% za obdobje 2019–2020, 17% za obdobje 2019–2021, 25% za obdobje 2019–2022 in 37% za obdobje 2021–2022.
Ustrezne vrednosti pri ženskah po menopavzi so bile 43%, 52%, 54% in 65% [19].
Dodatni klinični poroček iz leta 2024 je opisoval 76 receptov pri ženskah pred menopavzo (29% ponovitev), 104 pri ženskah po menopavzi (52%) in 444 pri moških (65%) do junija 2023.
V zadnjih 18 mesecih tega obdobja so bili kazalniki ponovne izvedbe v razmerju 47%, 52% in 73% [20].
Ponovno uvedba receptov lahko odraža zaznano uporabnost, toleranco, dostopnost, stroške in prakse predpisovanja zdravil.
Vendar pa ne predstavlja samostojnega dokaza o varnosti ali klinični učinkovitosti.
Uporaba pri ženskah po menopavzi in pri moških presega tudi indikacijo, odobreno s strani FDA, o kateri je opisano v članku.
PT-141 pri moških: raziskave o motnjah erekcije in spolnih funkcijah
Čeprav je blemralantoin raziskan pri moških z erektilno disfunkcijo (ED) in drugimi težavami s spolnostjo, ga FDA ni odobrila za zdravljenje spolnih težav pri moških.
Razpoložljivi dokazi vključujejo kontrolirane raziskave v zgodnjih fazah, poskuse s sildenafilom in opazovanja iz enega samega kliničnega centra.
Njegov osrednji melanokortinski učinek se razlikuje od glavnega perifernega krvnega mehanizma zaviralcev fosfodiesteraze tipa 5.
Moški z nezadostnim odzivom na sildenafil
Safarinejad in Hosseini (2008) so izvedli randomizirano študijo, v kateri je sodelovalo 342 poročenih moških, starih od 28 do 59 let, ki niso dosegli zadostnega odziva na sildenafil.
Udeležencem je bila dodeljena skupina, ki je prejemala eksperimentalno formulacijo bremelanotida v odmerku 10 mg ali placebo.
Rezultate so ocenjevali z uporabo Mednarodnega indeksa erektilne funkcije.
U 33,5% moških v skupini z bremelanotom so bili opaženi pozitivni rezultati v primerjavi z 8,5% v kontrolni skupini (p = 0,03).
Zadovoljstvo s spolnim odnosom je bilo tudi višje (p = 0,03), čeprav so neželeni učinki zdravila pogostejši (p = 0,01).
Rezultati veljajo za določeno populacijo in formulacijo, ne pa za določen terapevtski priporočil [15].
Raziskave o povezavi s sildenafilem
Diamond in sodelavci (2005) so izvedli randomiziranu študijo pri 19 moških z erektilno disfunkcijo.
Ekstrapiratski pogoji so vključevali 25 mg sildenafila v kombinaciji z 7,5 mg donosnega PT-141, sildenafilom v kombinaciji z donosnim placebo in dvojnim placebo.
Registracije RigiScan so pokazale močnejšo erektilno reakcijo pri uporabi obeh zdravil v primerjavi z uporabo samo sildenafila.
Eksperiment je bil majhen in se je osredotočal na kratkoročne fiziološke meritve.
Ne omogoča določitve dolgoročne varnosti ali utemeljitve samostojnega združevanja teh snovi [16].
Zgodnje farmakodinamske raziskave
Rosen in sodelavci (2004) so raziskovali podkožno uporabo PT-141 pri zdravih moških in moških z nezadostno odzivnostjo na sildenafil.
Poslan izvod opisuje pomembne erektilne odzive pri odmerkih, ki presegajo 1,0 mg pri zdravih prostovoljcih ter odzive pri odmerkih 4 in 6 mg pri moških z motnjami erekcije med vizualno spolno stimulacijo.
To so bili eksperimentalni nivoji odmerkov, ki so se uporabljali za karakterizacijo farmakodinamičnih učinkov [17].
V ločenem dvojno slepem preskušanju so Diamond in sodelavci (2004) ocenjevali učinek zdravila PT-141 na zdravih moških in moških z blagimi ali zmernimi motnjami erekcije.
Statistično pomembne erektilne odzive so zabeležili pri odmerkih, ki so presegali 7 mg.
Prve erekcije so se pojavile približno 30 minut po dajanju.
Najpogostejši neželeni učinki so bili pordelost kože in slabost.
Nisu opisane klinično pomembne spremembe v ocenjenih vitalnih parametrih, elektrokardiogramih, laboratorijskih preiskavah ali fizikalnih preiskavah.
Rezultati se nanašajo na specifične pogoje kratkoročnega raziskovanja [18].
Opazovalne poročila pri moških
Goldstein in sodelavci (2024) so opisali 444 recept za zdravila, ki so jih moškim izdali med septembrom 2019 in junijem 2023.
Skupni odstotek ponovnih izvedb je znašal 65%, v zadnjih 18 mesecih pa 73%.
V majhni skupini 25 moških je bilo 20 udeležencev, ki so izpolnili anketo in 25 pa je odobrilo sodelovanje.
Prijavljene spremembe so vključevale:
- večjo zadovoljstvo s spolnim življenjem in njegovo trajnostjo — 75%;
- lažjo penetracijo v vagino — 88%;
- lažje doseganje orgazma — 67%;
- večje udobje pri sproščanju spolne aktivnosti — 80%;
- večje pričakovanja prijetnih doživetij — 73%.
Na lestvici Patient Global Impression of Improvement (PGI-I) je 72% poročalo o izboljšanju spolnega delovanja.
Prijavljene neželene učinke so vključevale slabost (30%), rdečico kože (22%), glavobol (13%) in neželene spontane erekcije (13%) [21].
V drugem poročilu iz leta 2024 je bilo zaposlenih 21 moških. Med njimi je 19 izpolnilo spletne vprašalnike, 12 pa je sodelovalo v dodatnih pogovorih.
Med ankietiranci:
- 80% je poročalo o večji zadovoljstvu s spolnim življenjem;
- 93% lažjo penetracijo v vagino;
- 71% lažje doseganje orgazma;
- 86% večjo svobodo pri spodbujanju spolnega življenja;
- 79% večje pričakovanje užitka;
- 69% bolj zadovoljiv orgazem;
- 73% večje zadovoljstvo s spolnim aktivnostjo;
- 79% opaženega izboljšanja partnerjevega doživljanja.
53% je poročalo o izboljšanju v PGI-I.
V raziskavi o anketiranju je 69% udeležencev navajalo motnje erekcije kot razlog za pridobitev recepta, medtem ko jih je 64% opisalo dodatne težave v zvezi s spolnim zdravjem.
Med temi težavami so navajali spolno nelagodje (54%) in zmanjšano željo po spolnosti (45%).
Udeleženci intervjujev so opisovali izboljšanje spolnih funkcij (91%) in zmanjšanje strahu v zvezi s spolnostjo (64%).
Prijavljene neželene učinke so vključevale rdečico kože in slabost (po 36%), glavobol in spontane erekcije (po 27%) ter motnje urina, krče ali pekoč občutek v trebuhu (po 9%) [22].
Opisne rezultate ni treba obravnavati kot dokaz o doseženem rezultatu v kontroliranem preskušanju s placebom.
Majhne, samostojno izbrane skupine bolnikov, ena sama klinika, subjektivni končni rezultati in prekinjena obdobja opazovanja omejujejo možnost generalizacije.
Oba poročila lahko deloma zajemata iste klinične populacije in ne bi smela biti združena kot neodvisne skupine udeležencev.
Kako bremelanotid vpliva na željo po spolnosti in spolni vzburjenost?
Predklinične raziskave postavljajo melanokortinsko signalizacijo v širši mreži nevronov, ki sodelujejo pri motivaciji, usmerjanju pozornosti na spolne dražljaje in vedenjskih reakcijah.
Aktivacija MC4R je povezana z hipofizo in povezavami, ki vključujejo prednje vidno polje (mPOA), ventralno polje zaščitnega tkiva (VTA) in področje v možganih (corpus callosum).
Eden od predlaganih elementov nadaljnje signalizacije je dopaminov sistem, vključno s procesi, povezanimi z receptorji D1 [24,25].
V živalskih eksperimentih so opazili označevalce aktivacije v regijah možganov, povezanih s spolnimi vedenji.
Raziskave samic podgan po odstranitvi jajčnikov so pokazale pogostejše vedenje, ki sproži spolni stik, kot so skoki, nagli premiki in druge vedenjske akcije, povezane s približevanjem.
Vendar pa niso opazili enakovrednih sprememb hitrosti premikanja sklepov ali lordoze.
Razlikovanje kaže, da so bile nekatere merjene vedenjske dejavnike, povezane s seksualno motivacijo, bolj dovzetne za vpliv kot druge elemente spolnega vedenja [24,25].
Eksperimenti z blokiranjem melanokortinskih ali dopaminnih receptorjev dodatno podpirajo vlogo teh poti.
Neuronalna signalizacija pa ni omejena na eno samo funkcijo vedenja, raziskave na primatih pa ne potrjujejo enakega mehanizma ali iste stopnje receptorne selektivnosti pri ljudeh.
Vir navaja tudi rezultate nevroobrazcev glede migdanske korenine, možganov, dodatnega gibalnega polja in sekundarne somatosensorne korenine [20].
Pred priznanjem teh opisov kot odločujočih nevroobraznih dokazov je treba preveriti navedeno konferenčno poročilo.
Raziskani formulaciji in poti dajanja
Odobren v Združenih državah Amerike je pripravek bremelanotide podkožni samovbrizgalnik, ki se izdaja na recept.
Izvirni rokopis opisuje odmerek z označbo izdelka v vrednosti 1,75 mg, dajanje v predelu trebuha ali gležnja, najmanj 24-urni presledek med odmerki in največ osem odmerkov na mesec.
Te informacije opisujejo označitev odobrenega izdelka in ne individualno priporočilo. Odločitve o predpisovanju zdravila zahtevajo upoštevanje aktualne uradne dokumentacije in oceno s strani kvalificiranega zdravnika [1,2,8].
Raziskovalne publikacije opisujejo tudi starejše formulacije poročil, vključno z eksperimentalnimi odmerki 20 mg pri ženskah in različnimi odmerki pri moških v raziskavah [7,15–18].
Ni treba domnevati, da so te formulacije enakovredne z odobrenim zdravilom za injiciranje.
Zlasti trditev v priloženem rokopisu, da je aerosol s 10 mg aktivnega snovi „standardna odmerek”, ni potrjena s citiranimi kliničnimi dokazi.
Originalna navodila za pripravo aerosola za inhaliranje ne bi smela biti predstavljena kot potrjena navodila za neodobreno formulacijo.
Podobno je treba čas začetka delovanja, ki je naveden v viru, razmisljati kot približno 30–60 minut in čas trajanja učinka 6–12 ur.
To niso zanesljivo določeni farmakokinetični ali klinični razponi za vsako posamezno osebo.
Seksualna odzivnost in izpostavljenost zdravilu nista enaka merila.
Uredniški status in področje uporabe v klinični praksi
FDA je leta 2019 odobrila uporabo bremelanotida, ki se trži pod imenom Vyleesi, za natančno določeno indikacijo HSDD pri ženskah pred menopavzo.
Odobritev ne velja za moške, ženske po menopavzi ali za vse primere zmanjšane spolne želje.
Regulatorna dovoljenja se lahko tudi razlikujejo med državami.
Samo odobritev v Združenih državah ne pomeni dovoljenja za promet ali legalnega statusa prodaje v Poljski ali drugih državah [1,2].
Vir obravnava tako odobreno klinično uporabo kot tudi eksperimentalno ali izven registriranih indikacij.
Razvrščanje teh kategorij je nujno pri predstavljanju rezultatov raziskav, praks pri predpisovanju zdravil in varnosti.
Varnost in neželeni učinki v raziskavah z bremelanotom
Analiza varnosti, ki je vključevala program kliničnega razvoja, je pokazala pogoste neželene učinke v študijah faze III.
Ugotovljeno je bilo:
- slabost pri približno 40,0% udeleženkah, ki so prejele bremelanotid, v primerjavi z 1,3% v skupini s placebom;
- rdečica kože pri 20,3% proti 1,3%;
- glavobol pri 11,3% proti 1,9%;
- reakcije na mestu injiciranja pri 5,4% proti 0,5%.
Izvirni rokopis opisuje 1247 udeleženk v 18-mesečnem obdobju kliničnega razvoja programa.
Astenija je bil pomemben dejavnik, ki je prispeval k prekinitvi zdravljenja [6].
Drugim prepoznanim tveganjem je razbarvanje kože.
Vir navaja lokalno zatemnitev kože pri več kot treh četrtinah udeležencev, ki so prejeli 16 nadaljnjih dnevnih odmerkov v določenih pogojih raziskave.
To ni ocena tveganja pri običajni uporabi v skladu s potrjeno karakterizacijo izdelka.
Lek lahko povzroči tudi začasen zvišanje krvnega tlaka, kar je še posebej pomembno pri oceni varnosti pri ljudeh z boleznimi srca in ožilja [6,8].
Pregled, ki je bil pripravljen, kaže na nenadzorovano visok krvni tlak in prepoznano srčno-žilno bolezen kot pomembna vprašanja v zvezi z kontraindikacijami.
Prav tako omenja farmakokinetične interakcije med peroralno indometacinom in naltreksonom.
Zato teh informacij ni mogoče splošno uporabiti za trditev, da bremelanotid nima klinično pomembnih interakcij.
V ločenem randomiziranem preskušanju so ocenjevali sočasno dajanje etanola zdravim prostovoljcem, vendar rezultati ne odločajo o vseh možnih interakcijah ali vprašanjih dolgoročne varnosti [14].
Kontinuirano sodelovanje v odprtem delu študije so zabeležile 70% udeleženk, ki so prejemale bremelanotid, in 87% udeleženk, ki so prejemale placebo.
Razliko je treba upoštevati skupaj s pogostnostjo neželenih učinkov.
Samo nadaljevanje sodelovanja ni neposredna merila zadovoljstva ali koristi [6].
Omejitve dokazov in njihova interpretacija
Literatura obsega različne klinične indikacije, formulacije, obdobja raziskav, končne točke in populacije.
Najpomembnejši dokazi za odobreno indikacijo izvirajo iz kontroliranih raziskav pri ženskah pred menopavzo z HSDD.
Zgodnji poročevalski podatki in majhni študiji pri moških zagotavljajo znanstvene informacije, vendar ne potrjujejo enake učinkovitosti ali varnosti v drugih skupinah.
Živalski poskusi ponujajo mehanistične hipoteze, medtem ko statistika ponovitev receptov in majhne raziskave opazovanja opisujejo dejanske izkušnje in ne vzročne učinke zdravljenja.
Del citatov v priloženem rokopisu se nanaša na konferencejske povzetke, komentarje ali prepletene poročila o istih raziskavah.
Zato se številke virov ne smejo enačiti z številom neodvisnih raziskav, ki potrjujejo rezultate.
Bibliografija, navedena v viru, ni bila neodvisno preverjena glede na pravilnost.
Najpogostejša vprašanja o PT-141
Kaj je PT-141?
PT-141 je znanstveno ime za bremelanotid, cikličnega sintetičnega peptida, ki aktivira melanokortinske receptorje. Raziskovali so ga glede vpliva na željo in spolno vzburjenje. Ima odobreno indikacijo za uporabo na recept pri določenih ženskah pred menopavzo z HSDD [1,2].
Ali je bremelanotid odobren za uporabo pri moških z motnjami erekcije?
Ne. Raziskave pri moških so pokazale spremembe erektilnih odzivov in subjektivno ocenjenih spolnih funkcij, vendar ne predstavljajo podlage za odobritev zdravljenja erektilnih motenj pri moških s strani FDA [15–18,21,22].
Ali bremelanotid deluje enako kot sildenafil?
Ne. Bremelanotyd se preučuje predvsem kot agonist receptorjev melanokortinov, ki deluje na centralni živčni sistem, medtem ko sildenafil deluje z zaviranjem fosfodiesteraze tipa 5. V majhnih raziskavah sta bila oba spojina analizirana skupaj, vendar to ne pomeni rutinskega shema kombinirane terapije [16,24].
Kaj so pokazale klinične raziskave pri ženskah z HSDD?
Kontrolojeni raziskovalni podatki so pokazali izboljšanje validiranih kazalnikov spolnega poželenja in povezanega z njim nelagodja. Nekatere razlike, vključno z zmanjšanjem mesečnega števila zadovoljivih spolnih dogodkov, so bile sorazmerno majhne, neželeni učinki pa, kot so slabost, pa so se pogosto pojavljali [3,4,8,10].
Katera neželena učinka so najpogosteje poročali?
Omotica, pordelost kože, glavobol in reakcije na mestu injiciranja so bili najpogostejši neželeni učinki v kliničnih raziskavah. Dodatni varnostni vidiki so prehodno zvišanje krvnega tlaka in spremembe na koži [6,8].
Ali je zdravilo PT-141, ki ga priporoča FDA, sprejemljiva alternativa za injiciranje?
Vir opisuje eksperimentalne formulacije poročil, ki so bile uporabljene v prejšnjih raziskavah. Rezultate teh pa ni treba interpretirati kot potrditev standardiziranega poročilnega pripravka, ki nadomešča odobren samovpraznilec na recept [7,15–18].
Ali visoki indeksi ponovnega izvajanja receptov kažejo na učinkovitost PT-141?
Ne. Ponovni izvajanje receptov vpliva na veliko dejavnikov, ti podatki pa ne vključujejo nadzorovanega primerjave, ki je potrebna za ugotavljanje učinka zdravila. Navedeni poročili o dejanski praksi zagotavljajo uporabne deskriptivne informacije, vendar ne nadomeščajo randomiziranih kliničnih raziskav [19–22].
Je li bremelanotid odobren v Poljski?
Posredovani viri dokumentirajo odobritev s strani ameriške FDA, ne pa tudi poljskega ali evropskega dovoljenja za promet z zdravilom. Pravni status konkretnega izdelka ali formulacije je treba preveriti v aktualnih lokalnih regulativnih registrih [1,2].
Povzetek
Bremelanotyd je peptid, povezan z melanokortinskim sistemom, ki deluje centralno in ima dokaze iz kontroliranih kliničnih raziskav, ki kažejo na izboljšanje spolnega poželenja in zmanjšanje povezanega z njim nelagodja pri določenih ženskah pred menopavzo z HSDD.
Raziskave pri moških, poročevalske formulacije in nevroanatomski mehanizmi zagotavljajo dodatno znanstveno kontekst, vendar razlika v moči teh dokazov je zelo velika.
Odgovorna interpretacija zahteva primerjavo merljivih koristi z neželenimi učinki, razlikovanje med odobrenim uporabo in eksperimentalno prakso ali prakso izven registriranih indikacij ter preprečevanje obravnavanja opazovalnih poročil kot odločilnega dokaza učinkovitosti.
Reference
- Edinoff, A.N., Sanders, N.M., Lewis, K.B., Apgar, T.L., Cornett, E.M., Kaye, A.M. in Kaye, A.D., 2022. Bremelanotide za zdravljenje hipoaktivne spolne želje pri ženskah. Mednarodna nevrologija, 14(1), str. 75-88. https://www.mdpi.com/2035-8377/14/1/6
- Bartlik B, Sugarman A, Seenaraine S, Green S. Zdravila, odobrena s strani FDA (bremelanotid, flibanserin), in zdravila brez dovoljenja (testosteron, sildenafil) za izboljšanje spolne želje/funkcije pri ženskah. On J Complement & Alt Med. 4(1): 2020. OJCAM. MS.ID.000578. DOI: 10.33552/OJCAM.2020.04.000578 Povezava do celotne študije
- Simon, James A. in drugi. “Dolgoročna varnost in učinkovitost zdravila Bremelanotide pri motnji hipoaktivne spolne želje.” Porodništvo in ginekologija 134,5 (2019): 909-917. doi:10.1097/AOG.0000000000003514 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31599847/
- Clayton, A. H., Althof, S. E., Kingsberg, S., DeRogatis, L. R., Kroll, R., Goldstein, I., Kaminetsky, J., Spana, C., Lucas, J., Jordan, R. in Portman, D. J. (2016). Bremelanotid za ženske spolne motnje pri ženskah v predmenopavzalnem obdobju: randomizirana, s placebom nadzorovana študija za določitev optimalne odmerke. Zdravje žensk (London, Anglija), 12(3), 325–337. https://doi.org/10.2217/whe-2016-0018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5384512/
- Koochaki, Patricia in drugi. “Izkušnje bolnic z menopavzo, ki so se zdravile z zdravilom Bremelanotide za motnjo hipoaktivne spolne želje: rezultati študije RECONNECT Exit.” Revija za žensko zdravje (2002) 30,4 (2021): 587-595. doi:10.1089/jwh.2020.8460 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33538638/
- Clayton, Anita H. in drugi. “Varnostni profil bremelanotida v celotnem programu kliničnega razvoja.” Revija za žensko zdravje (2002) 31,2 (2022): 171-182. doi:10.1089/jwh.2021.0191 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35147466/
- Diamond, Lisa E. in drugi. “Vpliv bremelanotida (PT-141), agonista melanokortinskih receptorjev, na subjektivno spolno odzivanje pri ženskah v predmenopavzi z motnjami spolne vzburjenosti.” Revija za spolno medicino 3,4 (2006): 628-638. doi:10.1111/j.1743-6109.2006.00268.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16839319/
- Mayer, Danielle in Sarah E Lynch. “Bremelanotide: Novo zdravilo, odobreno za zdravljenje motnje hipoaktivne spolne želje.” Letnik farmakoterapije 54,7 (2020): 684-690. doi:10.1177/1060028019899152 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31893927/
- Kingsberg, S., DeRogatis, L.R., Edelson, J., Jordan, R. in Krychman, M.L., 2014. Zmanjšanje stresa pri spolnih motnjah pri ženskah: raziskava z odmerki subkutane bremelanotide. Porodništvo in ginekologija, 123, str. 29S-30S. https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/2014/05001/Distress_Reduction_in_Female_Sexual_Dysfunctions_.60.aspx
- Simon, James A. in drugi. “Predhodno določene in integrirane analize podskupin iz študij RECONNECT 3. faze za Bremelanotide.” Revija za žensko zdravje (2002) 31,3 (2022): 391-400. doi:10.1089/jwh.2021.0225 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35230162/
- Seftel, Allen D.. (2016). Zadeva: Bremelanotid za ženske spolne motnje pri ženskah pred menopavzo: randomizirano, s placebom nadzorovano preskušanje z ugotavljanjem odmerka. The Journal of Urology, (), S0022534716310485. doi:10.1016/j.juro.2016.08.063 https://pismin.com/10.1016/j.juro.2016.08.063
- “Bremelanotid: ženska Viagra?” Strokovni pregled endokrinologije in presnove 1,4 (2006): 465-466. doi:10.1586/17446651.1.4.465 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30290453/
- Clayton, A.H., Kingsberg, S., Simon, J.A., Jordan, R., Williams, L. in Krop, J., 2019. Bremelanotide za motnjo hipoaktivne spolne želje: analiza učinkovitosti pri kontracepcijskih podskupinah [15OP]. Porodništvo in ginekologija, 133, str. S1-2. https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/2019/05001/Bremelanotide_for_Hypoactive_Sexual_Desire.4.aspx
- Clayton, Anita H. in drugi. “Ispitna študija prve faze z randomizacijo, kontrolirano s placebom, in dvojno slepo študija o varnosti in prenašanju Bremelanotida v kombinaciji z etanolom pri zdravih moških in ženskih udeležencih.” Klinična terapija 39,3 (2017): 514-526.e14. doi:10.1016/j.clinthera.2017.01.018 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28189361/
- Safarinejad, Mohammad Reza in Seyyed Yousof Hosseini. “Odzravnjenje neuspehov sildenafila z bremelanotidom: randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija.” Revija za urologijo 179,3 (2008): 1066-71. doi:10.1016/j.juro.2007.10.063 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18206919/
- Diamond, L. E. in sod. “Sočasna uporaba nizkih odmerkov intranazalnega PT-141, agonista melanokortinskih receptorjev, in sildenafila pri moških z erektilno disfunkcijo povzroča izboljšan erektilni odziv.” Urologija 65,4 (2005): 755-9. doi:10.1016/j.urology.2004.10.060 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15833522/
- Rosen, R C et al. “Ocena varnosti, farmakokinetičnih in farmakodinamičnih učinkov subkutano apliciranega PT-141, agonista melanokortinskih receptorjev, pri zdravih moških preiskovancih in pri bolnikih z nezadostnim odzivom na zdravilo Viagra.” Mednarodni časopis za raziskovanje impotence 16,2 (2004): 135-42. doi:10.1038/sj.ijir.3901200 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999221/
- Diamond, L E in drugi. “Dvojno slepa, s placebom nadzorovana ocena varnosti, farmakokinetičnih lastnosti in farmakodinamičnih učinkov intranazalnega PT-141, agonista melanokortinskih receptorjev, pri zdravih moških in bolnikih z blago do zmerno erektilno disfunkcijo.” Mednarodni časopis za raziskovanje impotence 16,1 (2004): 51-9. doi:10.1038/sj.ijir.3901139 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14963471/
- Goldstein, S.W., Goldstein, I., Spana, C., Jordan, R. in Wills, S.T., 2023. (020) Uporaba Bremelanotida v praksi v eni kliniki za spolno medicino, ki zdravi ženske s težavami zaradi pomanjkanja spolne želje. Revija za spolno medicino, 20(Supplement_2), pp.qdad061-020. https://academic.oup.com/jsm/article/20/Supplement_2/qdad061.020/7165568
- Goldstein, I. in Goldstein, S.W., 2024. (227) Uporaba sredstva za CNS Bremelanotide pri moških z motnjami v spolni funkciji: rezultati iz klinike za spolno medicino. Revija za spolno medicino, 21(Supplement_1), str.qdae001-217. https://academic.oup.com/jsm/article/21/Supplement_1/qdae001.217/7600941
- Goldstein, S.W. in Goldstein, I., 2024. UPORABA CNS AGENTA BREMELANOTIDE PRI MOŠKIH Z SPOLNO FUNKCIONALNOSTJO: RESULTS iz klinike za spolno zdravljenje. Journal of Urology, 211(5S), p.e1072. https://www.auajournals.org/doi/10.1097/01.JU.0001009412.04863.1b.03#
- Goldstein, S. in Goldstein, I., 2024. (235) Uporaba zdravila Bremelanotide (Vyleesi) pri moških z spolnimi motnjami. Journal of Sexual Medicine, 21(Supplement_1), str.qdae001-225. https://academic.oup.com/jsm/article/21/Supplement_1/qdae001.225/7600627?login=false
- Koochaki, P.E., Althof, S., Kingsberg, S.A., Perelman, M.A., Lucas, J., Jordan, R. in Revicki, D.A., 2017. 235 pogovorov z ženskami o spolnih motnjah pri ženskah (FSD) in zdravljenju z Bremelanotidom. Revija za spolno medicino, 14(Supplement_2), str. e101-e101. https://academic.oup.com/jsm/article-abstract/14/Supplement_2/e101/6997760
- James G. Pfaus;Amama Sadiq;Carl Spana;Anita H. Clayton;. (2021). Nevrobiologija bremelanotida za zdravljenje motnje hipoaktivnega spolnega hrepenenja pri ženskah v predmenopavzi. CNS Spectrums, (), –. doi:10.1017/s109285292100002x https://pismin.com/10.1017/S109285292100002X
- Pfaus, James in drugi. “Bremelanotid: pregled predkliničnih učinkov na centralni živčni sistem na spolno funkcijo pri ženskah.” Revija za spolno medicino 4 Suppl 4 (2007): 269-79. doi:10.1111/j.1743-6109.2007.00610.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17958619/