A Bremelanotyd, gyakran PT-141 nevű kutatási névvel illetett, ciklikus heptapeptid, amely a alfa-melanotrop hormonnal (α-MSH) rokon. A szerkezetét általában Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH formában írják le. A ciklo-Ac-[Nle4, Asp5, D-Phe7, Lys10] α-MSH-(4–10)-ként is ismert.
A gyógyszerekkel ellentétben, amelyek fő hatása a keringési erek perifériás merevségének csökkenése, a bremelanotid a melanokortin jelátvitelt befolyásolja az agy mirigyrendszerében.
Legszélesebb körben dokumentált klinikai alkalmazása az időskor előtti nők egy meghatározott csoportjában jelentkező, elterjedt szexuális vágycsökkenéses rendellenesség (HSDD) kezelésére szolgál. 2019-ben az Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügynökség (FDA) engedélyezte a bremelanotid nevű, erre a javallatra szánt receptre kapható készítményt [1,2].
A vizsgálatok magukban foglalták a bremelanotid hatását a szexuális ingerlékenységre, az erekciós reakciókra, a dopaminnal kapcsolatos neuronális rendszerekre és az objektíven értékelhető szexuális működésre is.
Nem szabad azonban mindezeket a kutatási irányokat egyenértékű bizonyítéknak tekinteni. A jóváhagyott javallatban részesülő populációban végzett kontrollos klinikai vizsgálatok, a férfiak körében végzett korai vizsgálatok, az állatkísérletek és az egyedi klinikákból származó megfigyelések különböző kérdésekre adnak választ.
Ez a felülvizsgálat bemutatja az elérhető szakirodalomban leírt eredményeket, és elmagyarázza, hogy hol maradnak a következtetések korlátozottak.
Mi az a bremelanotid (PT-141)?
A PT-141 egy melanokortin receptor-antagonist, amely egy α-MSH-hez kötött módosított peptidlánc alapján készült.
A laktamciklusos szerkezete és az aminosav-alapú összetétele megkülönbözteti azt a természetes hormonnal.
A tudósok elsősorban a 4-es típusú melanokortinreceptor (MC4R) jelzésére összpontosítottak, mint arra a lehetséges magyarázatra, hogy a bromeleantid milyen hatással van a motivációra és a szexuális reakciókra.
A melanokortinok farmakológiai vizsgálata azonban számos receptor-alapú és kapcsolódó biológiai folyamatot érint [1,24,25].
A menopauza előtti nők körében végzett klinikai vizsgálatokban dokumentálták a jóváhagyott javallat követelményeinek megfelelő eredmények javulását a szexuális vágy és az ezzel járó pszichés kellemetlenség csökkenésében.
Ez azonban nem jelenti azt, hogy a bremelanotid a szexuális nehézségek minden formájának kezelésére egyetlen meghatározott módszer, és hogy a nők esetében elért eredményeket automatikusan át lehetne adni a férfiakra.
A merevedési zavarok és más populációk vizsgálata a FDA által jóváhagyott javallat körébe tartozik [1,2].
Bremelanotyd és a női szexuális vágy csökkenése
Az HSDD olyan fennálló szexuális vágycsökkenést jelenti, amelyhez klinikai jelentősége van a pszichés kellemetlenség.
A bremelanotid vizsgálatokban mind a vágy önmagában, mind pedig a csökkentése által okozott kellemetlenséget értékelték.
Ezek más végpontok, mint például a szexuális kapcsolatok gyakorisága vagy az orgazmus elérésének képessége. Emellett a statisztikailag kimutatható változás nem mindig jelent nagy előnyt egy adott személy számára.
Hosszú távú klinikai eredmények
Simon és munkatársai (2019) 684 résztvevőt figyeeltettek meg egy 52 hetes, a 24 hetes kezdeti időszakot követő hosszabbítás során.
A vizsgálatban a bremelanotid 1,75 mg-os adagban történő subcutan beadását használták, és többek között a Female Sexual Function Index (FSFI) mutatót és a Female Sexual Distress Scale-et (FSCS) értékelték.
A kutatók leírták, hogy a szexuális vágyhoz kapcsolódó paraméterek javulása fennmaradt, valamint a hosszabb időszakban nem várt biztonsági jelzések nem jelentkeztek.
A gyakran jelentett mellékhatások közé tartozott az émelygés, a bőr vörössége és a fejfájás. Az émelygés különösen fontos volt a terápiás toleranciában.
Mivel ez egy meghosszabbított vizsgálat volt, a megfigyelések eredményeit figyelembe véve kell értelmezni a résztvevők kiválasztásával és az olyan tényezőkkel kapcsolatban, amelyek befolyásolják a részvétel folytatását [3].
Randomizált vizsgálat különböző adagokban
Clayton és munkatársai (2016) randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos kísérletben a menopauza előtt lévő nőket vizsgáltak, amelynek célja volt a különböző adagok értékelése.
A vizsgálatban olyan csoportokat vettünk figyelembe, amelyek 0,75 mg, 1,25 mg és 1,75 mg bremelanotidot kaptak.
A magasabb adagokat kapó csoportok összesített analízisében a kielégítő szexuális események száma havi szinten 0,7-rel nőtt, szemben a placebó csoportban tapasztalt 0,2-es növekedéssel (p = 0,0180).
A FSFI eredményei +3,6-ra változtak (+1,9), a szexuális kényeltségi skála eredményei pedig −11,1-re változtak (+6,8), a p = 0,0017 szinten.
A fogyás, a bőrvörösség és a fejfájás továbbra is a toleranciával kapcsolatos legjelentősebb megfigyelések közé tartozott.
A szexuális események gyakoriságában mutatkozó különbség mértéke fontos interpretációs kontextust jelent, még akkor is, ha a megállapítások statisztikailag szignifikánsak [4].
Kingsberg és munkatársai (2014) a 327 résztvevőben a placebo-kezelés előtti 12 hetes próbaidőszak alatt megfigyeltek a pszichés kényeltségszenvedést.
Az 1,75 mg-os csoportban a fájdalomszint változása −13,1 volt.
A 1,25 mg-os és a 1,75 mg-os kombinált csoportokban a változás −11,1 volt, szemben a placebo-csoportban észlelttel mért −6,8-val.
A eredmények támogatják azt a lehetőséget, hogy befolyásolni lehet a vizsgált populációban észlelt kellemetlenséget. Azonban a forrást konferenciális összefoglalóként tüntették fel, nem pedig a klinikai vizsgálat teljes, önálló jelentésénekként [9].
A rendelkezésre bocsátott kézirat ugyanazokat a numerikus eredményeket állapítja meg – +0,7 a FSFI-ben és +0,2 esemény, +3,6 a Seftel 2016-os kiadványában és +1,9 a kényelmetlenségi skálán – [11].
Mivel a [11] állásfoglalás a Clayton-vizsgálat kommentárja, és nem egy független randomizált klinikai vizsgálat, ezeket az értékeket nem szabad egyedi vizsgálatbeli eredmények megerősítésének tekinteni.
Az eredeti idézet megjelölését a tisztaság érdekében megőriztük.
A III. fázisú RECONNECT vizsgálat alcsoportjainak eredményei
Simon és munkatársai (2022) által végzett integrált elemzés a RECONNECT vizsgálat 1202 résztvevőjét foglalta magában.
Az elemzett kor-, testsúly- és testzsír-index (BMI) kategóriákban a belsőleges tesztoszteron kiindulási szintje, a hormonális fogamzásgátló szerek alkalmazása és az HSDD időtartama együtt vezettek a kíváncsiság tartománya javulásához a FSFI-ben, valamint a FSDS-DAO 13 pontszámú skálán végzett kényelmetlenség csökkenéséhez.
A megfigyelt eredmények arra utalnak, hogy ezek nem egyetlen, meghatározott demográfiai alcsoportra korlátozódtak.
Azonban nem bizonyítják, hogy mindenki ugyanazt a választ kapná [10].
Egy különálló elemzés a RECONNECT-ban hormonális fogamzásgátlót alkalmazó résztvevők alcsoportján végzett, amely kimutatta a kíváncsiság számottevő javulását a FSFI-ben, valamint a FSDS-DAO Item 13 pontjának jelentős csökkenését.
Mivel az eredményeket konferencia-összefoglaló formában mutatják be, azoknak körültekintőbb értelmezése szükséges, mint a teljes, ellenőrzött jelentésnek [13].
A résztvevő nők által jelentett tapasztalatok
Koochaki és munkatársai (2021) a vizsgálat befejezése után a RECONNECT programban résztvevő 242 nővel készített interjúkat.
A bremelanotidot szedő nők szexuális érdeklődésbeli változásokat, szubjektív fizikai stimulációt, valamint a szexuális élmények és a párkapcsolatok általános minőségét jellemezte.
A placebót kapó résztvevők szintén beszámoltak az ellátásban való részvételből, a segítségkeresésből vagy a partnerekkel folytatott beszélgetésekről származó előnyökről a szexuális nehézségek kapcsán.
A minőségi eredmények értékes információkat szolgáltatnak a nőbetegek tapasztalatairól, de nem helyettesítik a vakon végzett hatásossági méréseket [5].
A Koochaki és munkatársai (2017) korábbi felmérése 61, menopauza előtti nőt foglalt magába, akik 22–53 évesek voltak, átlagos életkoruk 39 év volt.
A résztvevők hónapokig tartó és több mint tíz évig tartó szexuális nehézségekről számoltak be.
A korábbi 42% próbán kívül egyetlen másik kezelés sem volt eredményes.
A kapcsolatokban megjelentek a félelem, a saját testük képével kapcsolatos aggodalmak, a magabiztosság változása a szexuális életben és a kapcsolatokban jelentkező nehézségek.
Néhány résztvevő javulást írta le a sensibilidadában, a szexuális kapcsolatok kezdeményezésében, a kielégültségen és a magabiztosságban a bremelanotid alkalmazása után.
Az interjúk jobban megértik a nőbetegek tapasztalatait, de kontrollált projekt nélkül nem erősítik meg a komparatív hatékonyságot [23].
A bremelanotidról szóló jelentésben szereplő vizsgálatok nők körében
Diamond és munkatársai (2006) egy kettős vak, randomizált kísérletben 18 menopauza előtti nővel végeztek vizsgálatot a szexuális ingerlékenység zavarainak kimutatása érdekében.
A 20 mg-os adagban alkalmazott kísérleti adagolási formulát használták.
A mellékhatások jelentkezése során a bremelanotid alkalmazása esetén több résztvevő jelentette, hogy mérsékelt vagy magas fokú a vágy, mint a placebo esetén (p = 0,0114).
A genitális stimulációhoz kapcsolódó értékelések javulást mutattak (p = 0,0833), míg a 24 órán belül szexuális kapcsolatot igyekvő nők körében a stimulációra vonatkozó elégedettség jelentősen eltérő volt (p = 0,0256).
A kísérlet alacsony létszáma és a subcutan alkalmazott, korábbi klinikai vizsgálati módszer korlátozza a közvetlen összehasonlítás lehetőségét a jóváhagyott subcutan készítménnyel [7].
A 2006-os kommentár összefoglalta a korai eredményeket a jelentéstevők szerint 22–44 éves nők körében végzett vizsgálatokban.
A kíváncsiság növekedését 67% nő jelentette, akik a bremelanotidot kapták, szemben a placebó csoport 22% tagjával, valamint a genitális ingerlékenység növekedését 72% nő jelentette, szemben a 39%-ével.
Ezeket az értékeket a rendelkezésre bocsátott manuszktről számolták össze. A hivatkozott publikáció azonban csak egy rövid áttekintést tartalmaz, nem pedig a korábbi klinikai vizsgálat teljes jelentését [12].
Mennyire jelentős a klinikai előny?
Mayer és Lynch (2020) a II. és III. fázisú vizsgálatokból származó bizonyítékokat elemezték.
Felhívták a figyelmet arra, hogy a statisztikailag jelentős változások a vágyban és a kellemetlenségben viszonylag kevés klinikai javulást eredményezhetnek egyeseknél.
A felmérés szerint 39,9% résztvevőnél jelentkezett hányinger, 20,4% -nél arcpirosság és 11%-nél fejfájás.
A szerzők az interakciókkal kapcsolatos viszonylag korlátozott adatokról is beszéltek, valamint arról, hogy a bremelanotid milyen helyet foglal el a klinikai gyakorlatban [8].
A fenntartható interpretáció ezért figyelembe veszi mind a validált skálák eredményeinek javulását, mind a nemkívánatos események gyakoriságát.
A bremelanotid terápia nők körében való alkalmazásának valós gyakorlatát vizsgáló vizsgálatok
A Goldstein és munkatársai (2023) által végzett egyedi klinikai vizsgálatban leírták a 2019 végén és 2022 novemberéig végzett receptjeit.
64 esete volt megfigyelhető menopauza előtti időszakban, a visszatérő események aránya pedig 25% volt, míg 97 volt megfigyelhető menopauza utáni időszakban, a visszatérő események aránya pedig 54% volt.
A menopauza előtti időszakban a visszatérő terhességek összegzett aránya 10% volt a 2019–2020-as időszakban, 17% a 2019–2021-es időszakban, 25% a 2019–2022-es időszakban és 37% a 2021–2022-es időszakban.
A menopauza utáni nők esetében a megfelelő értékek 43%, 52%, 54% és 65% voltak [19].
A 2024-es klinikai jelentés további részletei szerint 2023. június 30-ig 76 receptet adtak ki menopauza előtti nőknek (29% új beadás), 104 receptet menopauza utáni nőknél (52%) és 444 receptet férfiaknak (65%).
Az időszak utolsó 18 hónapjában a visszafizetési arányok 47%, 52% és 73% volt [20].
A receptek újbóli alkalmazása a látott hasznosságot, a toleranciát, a hozzáférhetőséget, a költségeket és a gyógyszerek felírásának gyakorlatát is tükrözheti.
Ez azonban nem jelent önálló bizonyítékot a biztonságra vagy a klinikai hatékonyságra.
A menopauzát követően alkalmazása nőknél és férfiaknál szintén túlmutat az FDA által jóváhagyott, a cikkben tárgyalt indikációkon.
PT-141 férfiaknál: vizsgálat erekciós zavarokról és szexuális funkcióról
Bár a bromeleantidot erekciós zavarokkal (ED) és egyéb szexuális problémákkal küzdő férfiaknál vizsgálták, az FDA nem engedélyezte a szexuális zavarok kezelésére.
A rendelkezésre álló bizonyítékok közé tartoznak a korai szakaszokban végzett kontrollos vizsgálatok, a sildenafil-kezelésű kísérletek és egyetlen klinikai vizsgálatból származó megfigyelések.
A melanokortin hatása központi szempontból különbözik a fő perifériás, foszfor-diészteráz-tipus 5-gátló mechanizmusától.
A férfiaknál a sildenafillára adott válasz nem megfelelő
Safarinejad és Hosseini (2008) randomizált vizsgálatot végeztek 342, 28–59 éves házas férfivel, akik nem kaptak kielégítő választ a sildenafillal szemben.
A résztvevőket egy olyan csoportba osztották be, amelynek a 10 mg-os bremelanotid adag vagy a placebo adagja volt a vizsgálati adag.
Az eredményeket az International Index of Erectile Function módszerével értékelték.
Az eredmények kedvezőek voltak a bremelanotid csoportban 33,5% férfinál szemben a kontrollcsoportban 8,5% férfinál (p = 0,03).
A szexuális kapcsolatból eredő elégedettség szintje szintén magasabb volt (p = 0,03), bár a gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások gyakoribbak voltak (p = 0,01).
Az eredmények egy konkrét populációra és egy meghatározott terápiás javaslatra vonatkoznak, nem pedig egy meghatározott terápiás javaslatra [15].
A sildenafilellel való kapcsolat vizsgálata
Diamond és munkatársai (2005) randomizált, kereszt-projektet alkalmaztak 19 erekciós zavarban szenvedő férfival.
A kísérleti körülmények közé tartozott 25 mg sildenafil kombinációja 7,5 mg jelentős hatású PT-141-nel, jelentős hatású placebo-val kombinált sildenafil és dupla placebo.
A RigiScan-ra vonatkozó adatok azt mutatták, hogy a két anyag együttes alkalmazása esetén erősebb erekciós válasz jelentkezik, mint a szildenafil egyedül alkalmazása esetén.
Az kísérlet kicsi méretű volt és a fiziológiai paraméterek rövid távú mérésére összpontosított.
Nem teszi lehetővé a hosszú távú biztonság megállapítását, illetve nem indokolja ezeknek az anyagoknak a sajátos összekapcsolását [16].
Korai farmakodinámiás vizsgálatok
Rosen és munkatársai (2004) egészséges férfiak és olyan férfiak subcutan alkalmazott PT-141-et vizsgáltak, akik nem reagáltak megfelelően a sildenafillra.
A rendelkezésre bocsátott kézirat jelentős erekciós reakciókat ír le az 1,0 mg-ot meghaladó adagokban egészséges önkénteseknél, valamint 4 és 6 mg-os adagokban az erekciós zavarokkal küzdő férfiaknál a vizuális szexuális stimuláció során.
Ezek voltak az kísérleti adagolási szintek, amelyeket a farmakodinámiás hatások jellemzésére használtak [17].
Egy külön, kettős-vak vizsgálatban (Diamond and colleagues, 2004) a Diamond és munkatársai egészséges férfiak és a merevedési zavarok enyhébb vagy közepes súlyossági fokú megfigyeléseit értékelték a PT-141-nel.
Statisztikailag jelentős erekciós válaszokat 7 mg-ot meghaladó adagokban figyeltünk meg.
Az első erekciók körülbelül 30 perccel a beadás után jelentkeztek.
A leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatások a bőr vörössége és a hányás voltak.
Klinikailag jelentős változásokat nem jelentettek a megvizsgált életfunkciós paraméterekben, elektrokardiogramokban, laboratóriumi vizsgálatokban vagy fizikai vizsgálatokban.
A eredmények a konkrét rövid távú vizsgálati körülményekre vonatkoznak [18].
Megfigyelő jelentések férfiak körében
Goldstein és munkatársai (2024) 444 receptet írtak le férfiak számára 2019 szeptemberétől 2023 júniusáig.
A visszautalási arány átlagosan 65% volt, az elmúlt 18 hónapban pedig 73%.
A kismértékben válaszadók csoportjában 25 férfi beleegyezett a részvételbe, és 20 végzett a felmérésen.
A bejelentett változtatások a következők voltak:
- nagyobb elégedettséget az együttélés és annak időtartama terén – 75%;
- könnyebb vaginális penetráció — 88%;
- Az orgazmus könnyebb elérését – 67%;
- nagyobb kényelem a szexuális aktivitás megkezdéséhez — 80%;
- nagyobb várakozás a kellemes élményekre — 73%.
A Patient Global Impression of Improvement (PGI-I) skálán 72% ember jelentette a szexuális működés javulását.
A jelentett mellékhatások közé tartozott a hányinger (30%), a bőr vörössége (22%), a fejfájás (13%) és a spontán erekciók (13%) [21].
Egy másik, 2024-es jelentés szerint 21 férfit toboroztak be. Közülük 19 töltötte ki az internetes kérdőíveket, és 12 vett részt a kiegészítő interjúkban.
A kérdőív válaszadóinak körében:
- 80% -an jelentették, hogy nagyobb elégedettséget éreznek az együttélésükben;
- 93% – könnyebb a hüvelybe hatolás;
- 71% könnyebb orgazmus eléréséhez;
- 86% nagyobb szabadságot jelent a szexuális aktivitás kezdeményezésében;
- 79% nagyobb várakozás a kellemességre;
- 69% -es: kielégítőbb orgazmus;
- 73% nagyobb élvezetet szerez a szexuális aktivitásban;
- 79% észlelt javulást tapasztalt a partneri élményben.
Az 53%-at a PGI-I javulásról jelentették be.
A felmérésben résztvevők 69% -e erekciós zavarokat emelt ki az orvosi rendelvények indokaként, míg 64% -en további szexuális egészségügyi problémákat soroltak fel.
A nehézségek között szerepelt a szexnel kapcsolatos félelem (54%) és a csökkent vágy (45%).
A felmérések résztvevői a szexuális funkciók javulását (91%) és a szexuális kapcsolódó félelem csökkenését (64%) jellemezték.
A jelentett mellékhatások közé tartozott a bőr vörössége és a émelygés (36% esetben), a fejfájás és a spontán erekció (27% esetben), valamint a vizelési nehézség, a hasi görcsök vagy viszketés (9% esetben) [22].
A deskriptív eredményeket nem szabad placebo-kontrollos vizsgálatban elért bizonyítéknak tekinteni.
A kis számú, önállóan kiválasztott kísérletek, egyetlen klinika, a szubjektív végpontok és a egymást átfedő megfigyelési időszakok korlátozzák a általánosítás lehetőségét.
Mindkét jelentés részben ugyanazokat a klinikai populációkat foglalja magában, és nem kell őket független résztvevőcsoportként összesíteni.
A bremelanotid hogyan befolyásolja a vágyat és a szexuális izgatottságot?
A preklinikai vizsgálatok a melanokortin jelzéseket a motivációban, a szexuális ingerekre való figyelem irányításában és a viselkedési reakciókban részt vevő neuronális hálózatok szélesebb rendszerében helyezik el.
A MC4R aktiválódása az agyalapi mirigyvel és olyan összeköttetésekkel függ össze, amelyek az agy központi előérdekpontját (mPOA), a hasi fedőmagot (VTA) és a mirigytestet érintik.
A további jelzésrendszer egyik javasolt eleme a dopaminrendszer, beleértve a D1-receptorokkal kapcsolatos folyamatokat is [24,25].
Állatkísérletek során azonosították az agyi régiókban a szexuális viselkedéssel kapcsolatos aktivációs markereket.
A petesejtek eltávolítása után végzett patkányok vizsgálatai azt mutatták, hogy gyakoribb a szexuális kapcsolatot indító viselkedés, mint például a ugrások, a gyors mozgások és a közelebb kerülésének egyéb formái.
Bár nem figyeltek meg az érintkezések sebességének vagy a lordozus állapotnak megfelelő változásokat.
A különbség arra utal, hogy egyes, a szexuális motivációval kapcsolatos megfigyelt viselkedések hajlamosabbak voltak a hatásra, mint a kopulációs viselkedés többi elemei [24,25].
A melanokortin- vagy dopaminreceptorblokkoló kísérletek tovább erősítik ezeknek a szekvenciáknak a szerepét.
A neuronális jelzés azonban nem korlátozódik egyetlen viselkedési funkcióra, és a kísérleti állatokkal végzett vizsgálatok nem igazolják az emberben előforduló hasonló mechanizmust vagy azonos szintű receptorselektivitást.
A forrás a agyi képalkotás eredményeit is ismerteti a petefészekagy, a agyagyi rész, az agykéreg, a kiegészítő mozgófelület és a szomatikus-érzékelő másodlagos lebeny vonatkozásában [20].
Mielőtt ezeket a leírásokat az idegbiométeres bizonyítékokként elismernénk, meg kell vizsgálni a hivatkozott konferenciaanyagot.
Vizsgált formulák és alkalmazási módok
A bremelanotid nevű gyógyszer az Egyesült Államokban engedélyezett, subcutan alkalmazható, receptre kapható injekciós eszköz.
Az eredeti kézirat a termékleírásban megadott adagot 1,75 mg-nak jelölte meg, a beadás helyét a has vagy a comb környékén határozta meg, a adagok közötti időtartamot legalább 24 órának, a maximális adagokat havonta nyolc adagot jelentette.
Ezek az információk a jóváhagyott termék címkéjét írják le, nem pedig egyedi javaslatot. A gyógyszer felírásával kapcsolatos döntésekhez figyelembe kell venni a legfrissebb hivatalos dokumentációt és a képzett orvos által végzett értékelést [1,2,8].
A kutatási publikációk az idősebb jelentésekben szereplő formulákat is leírják, beleértve a 20 mg-os kísérleti adagokat a nők körében és a férfiakban alkalmazott különböző adagokat [7,15–18].
Nem szabad azt feltételezni, hogy ezek a formulációk egyenértékűek a jóváhagyott injekciós készítménnyel.
Különösen az a megállapítás, amely az átadott kéziratban szerepel, miszerint a 10 mg-os aeroszol „szabványos adag”, nem találja igazolását a hivatkozott klinikai bizonyítékokban.
A jelentéstevő aeroszol előállítására vonatkozó eredeti utasításokat nem szabad hitelesített útmutatásokként bemutatni a nem jóváhagyott formulációhoz.
Hasonlóképpen, a forrásban szereplő, a hatás kezdete időtartamát 30–60 percnek és a hatás időtartamát 6–12 óraknak feltüntetett adatok általános állításokként kell kezelni.
Ez nem egy megbízhatóan meghatározott farmakokinetikai vagy klinikai tartomány minden egyes személy esetében.
A szexuális válasz és a gyógyszernek való kitettség nem egyenértékű mutatók.
Regulační status a klinický rozsah použití
Az FDA 2019-ben a Vyleesi néven forgalmazott bremelanotidot hagyta jóvá a menopauza előtti nők HSDD-jének pontosan meghatározott indikációjára.
A jóváhagyás nem vonatkozik a férfiakra, a menopauza utáni nőkre vagy az összes olyan esetben, amikor csökkent a szexuális érdeklődés.
A szabályozási engedélyek országonként is eltérhetnek.
Csak az Egyesült Államokban való engedélyezés nem jelent forgalomba hozatalra való jogosultságot, vagy Lengyelországban vagy más országokban való legális értékesítési státuszt [1,2].
A forrás mind az engedélyezett klinikai alkalmazást, mind a kísérleti vagy a regisztrációs javaslatokon kívüli alkalmazást tárgyalja.
Ezeknek a kategóriáknak a megkülönböztetése elengedhetetlen a vizsgálati eredmények, a felírt gyógyszerek és a biztonságosság terén.
A bremelanotid vizsgálatokban jelentkező biztonságossági és mellékhatások
A klinikai fejlesztési programot magában foglaló biztonságossági elemzés a III. fázisú vizsgálatokban gyakori mellékhatásokat mutatott.
Megfigyeltek:
- a bremelanotidot kapó körülbelül 40,0% résztvevőnél jelentkezett hányinger, a placebót kapó csoportban pedig 1,3% -nál;
- a bőr vörössége 20,3% szemben 1,3%-kal;
- fejfájás 11,3% esetében 1,9%;
- A beadás helyén jelentkező reakciók száma 5,4% volt, szemben a 0,5%-tel.
Az eredeti kézirat 1247 résztvevő adatait tartalmazza egy 18 hónapos klinikai fejlesztési programban.
A hányinger fontos tényező volt a kezelés megszakításában [6].
Egy másik felismerhető veszély a bőr elszíneződése.
A forrás szerint a vizsgálat meghatározott körülményei között több mint egyharmad az 16 egymást követő napi adagban részesülő résztvevőnél jelentősen elhomályosodott a bőr.
Ez nem a szokásos, jóváhagyott termékleírásnak megfelelő alkalmazás során felmerülő kockázat becslése.
A gyógyszer szintén okozhat a vérnyomás átmeneti emelkedését, ami különösen fontos a szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő betegek biztonságának értékelésekor [6,8].
A megvizsgált áttekintés szerint a kontrollálatlan magas vérnyomás és a felismerhető szív- és érrendszeri betegség fontos tényezőként szerepel a kontraindikációkkal kapcsolatban.
Emellett a szájon át alkalmazott indometacint és naltreksont érintő farmakokinetikai interakciókról is beszél.
Ezért nem szabad ezeket az információkat úgy összegzni, hogy a bremelanotid klinikai szempontból nem jelent jelentős interakciót.
Egy külön randomizált vizsgálatban egészséges önkénteseknek egyidejűleg etanolt adtak be, de az eredmények nem zárják ki az összes lehetséges interakciót vagy a hosszú távú biztonságosság kérdését [14].
A bremelanotidot kapó 70% nő és a placebót kapó 87% nő esetében megfigyelték a nyílt vizsgálat első szakaszában való részvétel folytatását.
A különbséget a nemkívánatos események gyakoriságával együtt kell megvizsgálni.
Csak a részvétel folytatása nem közvetlen mérője a elégedettségnek vagy a haszonnak [6].
A bizonyítékok korlátozása és értelmezése
A literatura tartalmazza a különböző klinikai indikációkat, a formulációkat, a vizsgálati időszakokat, a végpontokat és a populációkat.
A jóváhagyott javallat vonatkozásában a legfontosabb bizonyítékok a menopauza előtti nők HSDD-jével kapcsolatos, kontrollos vizsgálatokból származnak.
A korai jelentések és a kevésbé nagy számban végzett vizsgálatok férfiak körében tudományos információkat szolgáltatnak, de nem igazolják az egyenértékű hatékonyságot vagy biztonságot más csoportokban.
Az állatkísérletek mechanista hipotéziseket szolgáltatnak, a visszatérő recept-végrehajtási statisztikák és a kevés kutatási kísérletek pedig a valós tapasztalatokat írják le, nem pedig a terápiás hatások okait.
A beszolgáltatott kézirat egyes idézetei konferencia-összeállításokra, megjegyzésekre vagy ugyanazon vizsgálatokról szóló egymást követő jelentésekre vonatkoznak.
Ezért a források számát nem szabad az eredményeket megerősítő független vizsgálatok számával összetéveszteni.
A forrásanyagban hivatkozott bibliográfia nem függetlenül ellenőrizte a helyességét.
A leggyakrabban feltett kérdések a PT-141-ről
Mi az a PT-141?
PT-141 a bromeleutanid, egy ciklikus szintetikus peptidek, amelyek aktiválják a melanokortin receptorokat, kutatási neve. A bromeleutanid a vágy és a szexuális ingerlést befolyásoló hatásának vizsgálata céljából lett beválasztva az FDA engedélyezett listájára. A HSDD-vel (Hormone Dysregulation Syndrome) küzdő, menopauza előtt lévő nők számára receptre kapható gyógyszerként engedélyezett alkalmazásáról rendelkezik [1,2].
A bremelanotid az erekciós zavarokkal küzdő férfiak számára engedélyezett-e?
Nem. A férfiakban végzett vizsgálatok megmutatták az erekciós reakciók és az objektíven értékelhető szexuális funkciók változását, de ezek nem alapulhatnak az FDA általi erekciós zavarok férfiakban történő kezelésének engedélyezésére [15–18,21,22].
A bremelanotid ugyanolyan hatással van-e a szildenafilre, mint a sildenafil?
Nem. A Bremelanotyd elsősorban a melanokortin receptorok központi hatású agonistaként vizsgálják, míg a sildenafil a foszfodiészteráz-tipus 5 gátlása révén hat. Kis méretű vizsgálatokban mindkét vegyületet együttesen vizsgálták, de ez nem jelenteti a kombinált terápiás kezelés rutinszerű rendjét [16,24].
Milyen klinikai vizsgálatok eredményei vannak a HSDD-ben szenvedő nők esetében?
A kontrollált vizsgálatok javítottak a szexuális vágy és az ezzel járó kellemetlenségek validált mutatóit. Néhány különbség, beleértve a kielégítő szexuális események havi számának változását, viszonylag alacsony volt, és a mellékhatások, mint például a hányinger gyakran jelentkeztek [3,4,8,10].
Mely mellékhatások jelentkeztek leggyakrabban?
A hányás, a bőr elpirulása, a fejfájás és az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók voltak a leggyakrabban jelentett események a klinikai vizsgálatokban. A további biztonságossági kérdések közé tartozik a átmeneti szívnyomás-emelkedés és a bőr elszíneződése [6,8].
A PT-141 nevű adagoló eszköz egy jóváhagyott alternatívája a fecskendezésnek?
A forrás a korábbi vizsgálatokban alkalmazott kísérleti adatszövegeket ismerteti. Ezek eredményeit azonban nem szabad a jóváhagyott receptre kapható öninjekciós adagoló eszköz helyettesítő standard adatszövegeinek elfogadására vonatkozóan értelmezni [7,15–18].
A visszajuttatási arányok magas szintjei igazolják a PT-141 hatékonyságát?
Nem. A recept újbóli alkalmazására számos tényező hatással van, és ezek az adatok nem tartalmaznak a hatás megállapításához szükséges kontrollált összehasonlítást. A tényszerű gyakorlatra vonatkozó idézett jelentések hasznos leírási információkat szolgáltatnak, de nem helyettesítik a randomizált klinikai vizsgálatokat [19–22].
A bremelanotidot engedélyezték-e Lengyelországban?
A rendelkezésre bocsátott források dokumentálják az amerikai FDA által kiadott engedélyt, és nem a lengyel vagy európai forgalomba hozatali engedélyt. A konkrét termék vagy formuláció jogi státuszát a jelenlegi helyi szabályozási nyilvántartásokban kell ellenőrizni [1,2].
Összefoglaló
A Bremelanotyd egy melanokortin rendszerrel kapcsolatos peptid, amely központi idegrendszeren keresztül hat, és a kontrollos klinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok szerint javítja a szexuális vágyat és csökkenti a kapcsolódó kellemetlenséget a HSDD-vel küzdő bizonyos menopauza előtti nők körében.
A férfiakra vonatkozó vizsgálatok, a jelentett adatok és az idegrendszeri mechanizmusok további tudományos kontextust nyújtanak, de ezeknek az eredményeknek a jelentősége jelentősen eltér.
A felelős interpretáció megköveteli a nem kívánt tevékenységekkel kapcsolatos mérhető előnyök összevetését, a jóváhagyott alkalmazás és a kísérleti vagy nem a regisztrációs adatokra vonatkozó előírások közötti különbségtételét, valamint annak elkerülését, hogy az észlelési jelentéseket a hatékonyság megállapításának döntő bizonyítékként kezeljék.
Hivatkozások
- Edinoff, A.N., Sanders, N.M., Lewis, K.B., Apgar, T.L., Cornett, E.M., Kaye, A.M. és Kaye, A.D., 2022. Bremelanotide női hipoaktív szexuális vágy kezelésére. Neurológia nemzetközi, 14(1), 75-88. o. https://www.mdpi.com/2035-8377/14/1/6
- Bartlik B, Sugarman A, Seenaraine S, Green S. Az FDA által engedélyezett (Bremelanotide, Flibanserin) és nem engedélyezett gyógyszerek (tesztoszteron, Sildenafil) a szexuális vágy/funkció fokozására nőknél. On J Complement & Alt Med. 4(1): 2020. OJCAM. MS.ID.000578. DOI: 10.33552/OJCAM.2020.04.000578. A teljes tanulmány linkje
- Simon, James A és mtsai. “A Bremelanotide hosszú távú biztonságossága és hatékonysága a hipoaktív szexuális vágy-szindrómában.” Szülészet és nőgyógyászat 134,5 (2019): 909-917. doi:10.1097/AOG.0000000000003514 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31599847/
- Clayton, A. H., Althof, S. E., Kingsberg, S., DeRogatis, L. R., Kroll, R., Goldstein, I., Kaminetsky, J., Spana, C., Lucas, J., Jordan, R. & Portman, D. J. (2016). Bremelanotide a premenopausális nők szexuális diszfunkciói kezelésére: randomizált, placebo-kontrollos dózistérfogat-kijelölő vizsgálat. Női egészség (London, Anglia), 12(3), 325–337. https://doi.org/10.2217/whe-2016-0018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5384512/
- Koochaki, Patricia és mtsai. “A premenopauzális időszakban szenvedő, hypoactive sexual desire disorder-ben (alacsony szexuális vágy) szenvedő nők tapasztalatai: a RECONNECT exit study eredményei.” Women’s Health Journal (2002) 30,4 (2021): 587-595. doi:10.1089/jwh.2020.8460 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33538638/
- Clayton, Anita H. és mtsai. “A Bremelanotide biztonsági profilja a klinikai fejlesztési program során.” Women’s Health Journal (2002) 31,2 (2022): 171-182. doi:10.1089/jwh.2021.0191 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35147466/
- Diamond, Lisa E et al. “A bremelanotid (PT-141), egy melanokortin receptor-agonista hatása a premenopauzális nők szubjektív szexuális válaszára a szexuális ingerlés zavarában.” A szexuális medicina folyóirata 3,4 (2006): 628-638. doi:10.1111/j.1743-6109.2006.00268.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16839319/
- Mayer, Danielle és Sarah E Lynch. “Bremelanotide: Új gyógyszer, amely a hipoaktív szexuális vágy zavar kezelésére engedélyezett.” A farmakoterápia évkönyvei 54,7 (2020): 684-690. doi:10.1177/1060028019899152 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31893927/
- Kingsberg, S., DeRogatis, L.R., Edelson, J., Jordan, R. és Krychman, M.L., 2014. A női szexuális diszfunkciók kezelése: egy subcutan bremelanotid adagolási tartományban végzett vizsgálat. Szülészet és nőgyógyászat, 123, pp.29S-30S. https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/2014/05001/Distress_Reduction_in_Female_Sexual_Dysfunctions_.60.aspx
- Simon, James A és mtsai. “A Bremelanotide-t tartalmazó RECONNECT 3. fázisú vizsgálatok előre meghatározott és integrált alcsoport-elemzései.” Women’s Health Journal (2002) 31,3 (2022): 391-400. doi:10.1089/jwh.2021.0225 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35230162/
- Seftel, Allen D. (2016). Tárgy: Bremelanotid a női szexuális diszfunkciók kezelésére premenopauzális nőknél: randomizált, placebo-kontrollált dózis-meghatározó vizsgálat. The Journal of Urology, (), S0022534716310485. doi:10.1016/j.juro.2016.08.063 https://pismin.com/10.1016/j.juro.2016.08.063
- “Bremelanotide: a női Viagra?” Az endokrinológia és anyagcsere szakértői áttekintése 1,4 (2006): 465-466. doi:10.1586/17446651.1.4.465 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30290453/
- Clayton, A.H., Kingsberg, S., Simon, J.A., Jordan, R., Williams, L. és Krop, J., 2019. A Bremelanotide a hipoaktív szexuális vágy-szindróma kezelésére: a fogamzásgátló csoportok hatásossági analízise [15OP]. Szülészet és nőgyógyászat, 133, S1-2. https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/2019/05001/Bremelanotide_for_Hypoactive_Sexual_Desire.4.aspx
- Clayton, Anita H. és mtsai. “I. fázisú randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak vizsgálat a Bremelanotide és etanol együttes alkalmazásának biztonságosságáról és tolerálhatóságáról egészséges férfi és női résztvevők körében.” Klinikai terápia 39,3 (2017): 514-526.e14. doi:10.1016/j.clinthera.2017.01.018 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28189361/
- Safarinejad Mohammad Reza és Seyyed Yousof Hosseini: “A sildenafil hatástalanságának megelőzése bremelanotidtal: randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat.” Az Urológiai Lap 179,3 (2008): 1066-71. doi:10.1016/j.juro.2007.10.063 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18206919/
- Diamond, L. E. és mtsai. “Az intranazális PT-141, egy melanokortin receptor-agonista gyógyszer alacsony dózisainak egyidejű alkalmazása és a sildenafil az erektilis diszfunkcióban szenvedő férfiaknál: fokozott erekciós válasz jelentkezik.” Urológia 65,4 (2005): 755-9. doi:10.1016/j.urology.2004.10.060 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15833522/
- Rosen, R. C. és mtsai. “A subcutan alkalmazott PT-141 (melanokortin receptor agonista) hatásainak értékelése egészséges férfiakban és olyan betegekben, akik nem reagáltak megfelelően a Viagra-ra.” Nemzetközi folyóirat az impotenciával kapcsolatos kutatásokról 16,2 (2004): 135-42. doi:10.1038/sj.ijir.3901200 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999221/
- Diamond, L. E. és mtsai. “Kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat a melanokortin receptor agonista, az intranazális PT-141 biztonságosságáról, farmakokinetikai tulajdonságairól és farmakodinámiás hatásairól egészséges férfiakban és enyhe-közepes fokú erekciós diszfunkcióban szenvedő betegekben.” Nemzetközi folyóirat az impotenciával kapcsolatos kutatásokról 16,1 (2004): 51-9. doi:10.1038/sj.ijir.3901139 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14963471/
- Goldstein, S.W., Goldstein, I., Spana, C., Jordan, R. és Wills, S.T., 2023. (020) A Bremelanotide valós világban alkalmazása egy olyan szexuális gyógyítási klinikában, amely hypoactive sexual desire disorderban szenvedő nőket kezel. A szexuális orvostudomány folyóirat, 20(Supplement_2), pp.qdad061-020. https://academic.oup.com/jsm/article/20/Supplement_2/qdad061.020/7165568
- Goldstein, I. és Goldstein, S.W., 2024. (227) A CNS-szerek, a Bremelanotide, alkalmazása szexuális diszfunkcióban szenvedő férfiaknál: eredmények egy szexuális gyógyászatot végző klinikáról. A szexuális orvostudomány folyóirat, 21(Supplement_1), pp.qdae001-217. https://academic.oup.com/jsm/article/21/Supplement_1/qdae001.217/7600941
- Goldstein, S.W. és Goldstein, I., 2024. PD52-03 A CNS-hatóanyag, a bremelanotid alkalmazása szexuális diszfunkcióban szenvedő férfiaknál: a szexuális gyógyászat klinikai gyakorlatából származó tapasztalatokLT. Urológiai folyóirat, 211(5S), p.e1072. https://www.auajournals.org/doi/10.1097/01.JU.0001009412.04863.1b.03#
- Goldstein, S. és Goldstein, I., 2024. (235) A Bremelanotide (Vyleesi) alkalmazása szexuális diszfunkcióban szenvedő férfiaknál. The Journal of Sexual Medicine, 21(Supplement_1), pp.qdae001-225. https://academic.oup.com/jsm/article/21/Supplement_1/qdae001.225/7600627?login=false
- Koochaki, P.E., Althof, S., Kingsberg, S.A., Perelman, M.A., Lucas, J., Jordan, R. és Revicki, D.A., 2017. 235 beszélgetés nőkkel a női szexuális diszfunkcióról (FSD) és a Bremelanotide kezelésről. A szexuális orvostudomány folyóirat, 14(Supplement_2), pp.e101-e101. https://academic.oup.com/jsm/article-abstract/14/Supplement_2/e101/6997760
- James G. Pfaus;Amama Sadiq;Carl Spana;Anita H. Clayton;. (2021). A bremelanotid idegbiológiai hatása a hypoactive sexual desire disorder (alacsony szexuális vágy) kezelésében a premenopauzális nők körében. CNS Spectrums, (), –. doi:10.1017/s109285292100002x https://pismin.com/10.1017/S109285292100002X
- Pfaus, James et al. “Bremelanotide: áttekintés a preklinikai CNS-hatásokról a női szexuális funkcióra.” A szexuális medicina folyóirata 4 Suppl 4 (2007): 269-79. doi:10.1111/j.1743-6109.2007.00610.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17958619/