Bremelanotidas, dažnai vadinamas tiriamuoju pavadinimu PT-141, yra ciklinis heptapeptidas, giminingas alfa-melanotropiniam hormonui ($\alpha$-MSH). Jo struktūra paprastai apibūdinama kaip Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH. Jis taip pat apibūdinamas kaip cyclo-Ac-[Nle4, Asp5, D-Phe7, Lys10] $\alpha$-MSH-(4–10).
Skirtingai nei vaistai, kurių pagrindinis poveikis pasireiškia periferine kraujagyslių dilatacija, bremelanotidas veikia melanokortino signalizaciją centrinėje nervų sistemoje.
Geriausiai jo dokumentuotas klinikinis pritaikymas yra įgyto, generalizuoto moterų lytinio potraukio sumažėjimo sindromo (HSDD) gydymas tam tikrai prieš menopauzę esančių moterų grupei. 2019 metais JAV Maisto ir vaistų administracija (FDA) patvirtino receptinį bremelanotido preparatą šiai indikacijai [1,2].
Tyrimai taip pat apėmė bremelanotido poveikį seksualiniam susijaudinimui, erekcijos reakcijoms, su dopaminu susijusioms neuroninėms grandinėms ir subjektyviai vertinamai seksualinei funkcijai.
Vis dėlto visų šių tyrimų kryptis nereikėtų vertinti kaip lygiaverčių įrodymų. Kontroliuojami klinikiniai tyrimai populiacijoje, kuriai taikoma patvirtinta indikacija, ankstyvieji tyrimai su vyrais, su gyvūnais atlikti eksperimentai ir atskirų klinikų stebėjimai atsako į skirtingus klausimus.
Šioje apžvalgoje pateikiami turimoje literatūroje aprašyti rezultatai ir paaiškinama, kur išvados lieka ribotos.
Kas yra bremelanotidas (PT-141)?
PT-141 yra sintetinis melanokortino receptorių agonistas, sukurtas remiantis modifikuota peptidine seka, susijusia su α-MSH.
Jo ciklinė laktaminė struktūra ir aminorūgščių pakaitai skiria jį nuo natūraliojo hormono.
Mokslininkai daugiausia dėmesio skyrė 4 tipo melanokortino receptoriaus (MC4R) signalizacijai kaip galimam bremelanotido poveikio motyvacijai ir seksualinėms reakcijoms paaiškinimui.
Melanokortinų farmakologija vis dėlto apima daugybę receptorių poaipių ir su jais susijusių biologinių kelių [1,24,25].
Klinikiniais tyrimais, atliktais su premenopauzinio amžiaus moterimis, atitinkančiomis patvirtintos indikacijos kriterijus, buvo įrodyta geresnių seksualinio noro įvertinimo rezultatų ir su juo susijusio psichologinio diskomforto sumažėjimo pažanga.
Vis dėlto tai nereiškia, kad bremelanotidas yra patvirtintas visų formų seksualinių sunkumų gydymo metodas arba kad moterims gauti rezultatai gali būti automatiškai pritaikyti vyrams.
Eorekcijos sutrikimų ir kitų populiacijų tyrimai išlieka atskiri nuo FDA patvirtintos indikacijos [1,2].
Bremelanotidas ir moterų sumažėjusio lytinio potraukio sutrikimas
HSDD būdingas nuolatinis lytinio potraukio sumažinimas, kurį lydi kliniškai reikšmingas psichologinis diskomfortas.
Bremelanotido tyrimuose buvo vertinamas tiek pats potraukis, tiek su jo sumažėjimu susijęs diskomfortas.
Tai kiti galutiniai taškai, o ne lytinių santykių dažnis ar gebėjimas pasiekti orgazmą. Be to, statistiškai aptinkamas pokytis ne visada reiškia didelę naudą konkrečiam asmeniui.
Ilgalaikiniai klinikiniai rezultatai
Simon ir bendradarbiai (2019) stebėjo 684 participantes per 52 savaičių tyrimo pratęsimą po pradinio 24 savaičių etapo.
Tyrimas buvo atliekamas naudojant po odą vartojamą bremelanotido 1,75 mg formulę, o jo metu buvo vertinamas moterų seksualinės funkcijos indeksas (FSFI) ir moterų seksualinio diskomforto skalė (Female Sexual Distress Scale), be kita ko.
Tyrėjai aprašė išlikusį seksualinio potraukio rodiklių pagerėjimą ir netikėtų saugumo signalų nebuvimą pratęstoje fazėje.
Dažnai pasitaikantys šalutiniai poveikiai buvo pykinimas, odos paraudimas ir galvos skausmas. Ypatingą reikšmę vaisto toleravimui turėjo pykinimas.
Kadangi tai buvo pratęstas tyrimas, jo rezultatus reikėtų interpretuoti atsižvelgiant į dalyvių atranką ir veiksnius, turinčius įtakos dalyvavimo tęsimui [3].
Atsitiktinių imčių skirtingų dozių tyrimas
Clayton ir bendradarbiai (2016) tyrė premenopauzės amžiaus moteris atsitiktinių imčių, dvigubai aklame, placebu kontrolliuojamame tyrime, kurio tikslas buvo įvertinti įvairias dozes.
Tyrimas apėmė grupes, gaunusias 0,75 mg, 1,25 mg ir 1,75 mg bremelanotido.
Bendroje didesnes dozes gavusių grupių analizėje patenkinamų seksualinių įvykių skaičius padidėjo 0,7 per mėnesį, palyginti su 0,2 padidėjimu placebo grupėje (p = 0,0180).
FSFI rezultatai pasikeitė +3,6, palyginti su +1,9 (p = 0,0017), o seksualinio diskomforto skalės rezultatai pasikeitė −11,1, palyginti su −6,8 (p = 0,0014).
Pykinimas, odos paraudimas ir galvos skausmas vėl buvo pastebėti kaip reikšmingi toleravimo reiškiniai.
Lytinių santykių dažnumo skirtumo dydis yra svarbus interpretacinis kontekstas, net jei rezultatai pasiekė statistinį reikšmingumą [4].
Kingsberg ir bendraautoriai (2014) analizavo 327 uczestinkių psichologinį diskomfortą per 12 savaičių gydymo laikotarpį, kurį sudarė pradinė placebodazė.
1,75 mg grupėje diskomforto rezultato pokytis buvo −13,1.
Sujungtose 1,25 mg ir 1,75 mg grupėse pokytis buvo −11,1, palyginti su −6,8 placebo grupėje.
Rezultatai patvirtina galimybę daryti įtaką išmatuotam diskomfortui tiriamoje populiacijoje. Tačiau šaltinis pateiktas kaip konferencijos tezės, o ne išsami, savarankiška klinikinio tyrimo ataskaita [9].
Pateiktas rankraštis taip pat priskiria tuos pačius skaitolinius rezultatus — +0,7, palyginti su +0,2 įvykių, +3,6, palyginti su +1,9 FSFI, ir −11,1, palyginti su −6,8 diskomforto skalėje — 2016 m. Seftelio publikacijai [11].
Kadangi [11] šaltinis yra tyrimo „Clayton“ komentaras, o ne nepriklausomas atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas, šios vertės neturėtų būti laikomos rezultatų patvirtinimu atskirame tyrime.
Originalus citavimo žymėjimas buvo išsaugotas aiškumo dėlei.
RECONNECT III fazos tyrimo pogrupių analizės rezultatai
Integruota Simon ir kolegų (2022) analizė apėmė 1202 RECONNECT tyrimo dalyves.
Analizuotose amžiaus, kūno masės, kūno masės indekso (KMI), pradinio biologiškai prieinamo testosterone lygio, hormoninės kontracepcijos vartojimo ir HSDD trukmės kategorijose bremelanotidas buvo susijęs su FSFI noro domeno pagerėjimu ir diskomforto, vertinamo pagal FSDS-DAO skalės 13 punktą, sumažėjimu.
Rezultatai rodo, kad stebėti efektai neapsiribojo viena išmatuota demografine grupe.
Tačiau jos neįrodo vienodos reakcijos kiekvienam asmeniui [10].
Atskira RECONNECT dalyvių, vartojančių hormoninius kontraceptikus, pogrupio analizė parodė skaitmeninį potraukio pagerėjimą pagal FSFI ir reikšmingą FSDS-DAO 13 punkto įverčio sumažėjimą.
Kadangi rezultatai pateikti konferencijos tezės forma, juos reikia interpretuoti atsargiau nei visą recenzuotą ataskaitą [13].
Dalyvių patirtys
Koochaki ir bendraautoriai (2021) surinko 242 RECONNECT dalyvių atsiliepimus, pasibaigus jų dalyvavimui tyrime.
Moterys, gaunančios bremelanotidą, apibūdino seksualinio susidomėjimo, subjektyvaus fizinio jaudulio bei suvokiamos seksualinės patirties ir partnerio santykių kokybės pokyčius.
Placebą gaunančios dalyvės taip pat nurodė naudą, susijusią su dalyvavimu tyrime, pagalbos ieškojimu arba pokalbiais su partneriais apie seksualinius sunkumus.
Kokybiniai rezultatai suteikia vertingos informacijos apie pacienčių patirtį, tačiau nepakeičia aklųjų veiksmingumo matavimų [5].
Ankstesnis Koochaki ir kolegų (2017 m.) stebėjimo tyrimas apėmė 61 premenopauzinio amžiaus moterį nuo 22 iki 53 metų, kurių amžiaus vidurkis buvo 39 metai.
Dalyvės pasakojo apie seksualinius sunkumus, trunkančius nuo kelių mėnesių iki daugiau nei dešimties metų.
Ankstesni kito gydymo bandymai 42% buvo nesėkmingi.
Santykiuose atsirasdavo nerimas, baimės dėl kūno įvaizdio, pasitikėjimo savimi pokyčiai seksualinėje sferoje ir sunkumai santykiuose.
Kai kurios dalyvės po bremelanotido vartojimo pranešė apie geresnį jautrumą, seksualinio kontakto iniciatyvą, pasitenkinimą ir pasitikėjimą savimi.
Interviu leidžia geriau suprasti pacienčių patirtį, tačiau be kontroliuojamo tyrimo jie nepatvirtina lyginamojo veiksmingumo [23].
Intranazalinio bremelanotido tyrimai moterims
Diamond ir bendradarbiai (2006) įvertino 18 moterų iki menopauzės, turinčių lytinio jaudinimosi sutrikimų, taikydami dvigubai aklą kryžminį eksperimentą.
Panaudota eksperimentinė intranazalinė formulacija 20 mg doze.
Daugiau participančių pranešė apie vidutinį arba didelį lytinį potraukį vartojant bremelanotidą nei placebą (p = 0,0114).
Genitalinio jaudinimosi įverčiai turėjo tendenciją gerėti (p = 0,0833), tuo tarpu pasitenkinimas jaudinimusi tarp moterų, kurios bandė turėti lytinių santykių per 24 valandas, skyrėsi reikšmingai (p = 0,0256).
Mažas imties dydis ir senesnis eksperimentinis vartojimo būdas riboja tiesioginio palyginimo su patvirtintu preparatu po oda galimybę [7].
Komentaras iš 2006 metų apibendrino ankstyvuosius tyrimų, atliktų su 22–44 metų amžiaus moterimis, intranazalių tyrimų rezultatus.
Padidėjusį lytinį potraukį nurodė 67% dalyvių, vartojusių bremelanotidą, palyginti su 22% placebo grupėje, o padidėjusį genitalinį jaudinimąsi – atitinkamai 72% ir 39%.
Šios vertės pateiktos pagal pateiktą rankraštį. Tačiau cituojama publikacija yra trumpa apžvalga, o ne išsamus pirminio klinikinio tyrimo ataskaita [12].
Kokia didelė yra klinikinė nauda?
Mayer ir Lynch (2020) išanalizavo II ir III fazės tyrimų duomenis.
Jie pabrėžė, kad statistiškai reikšmingi potraukio ir diskomforto pokyčiai tam tikriems asmenims gali reikšti palyginti nedidelį klinikinį pagerėjimą.
Apžvalgoje nurodoma, kad pykinimas pasireiškė 39,9 % dalyvių, veido paraudimas – 20,4 %, o galvos skausmas – 1 %.
Autoriai taip pat aptarė palyginti ribotus duomenis apie sąveiką ir vis dar besiformuojančią bremelanotido vietą klinikinėje praktikoje [8].
Subrendusi interpretacija todėl atsižvelgia tiek į patvirtintų skalės rezultatų pagerėjimą, tiek į nepageidaujamų reiškinių dažnumą.
Bremelanotido išrašymo moterims realiosios praktikos tyrimai
Goldstein ir bendraautoriai (2023), atlikdami vienos klinikos analizę, aprašė receptus, išrašytus nuo 2019 metų pabaigos iki 2022 metų lapkričio mėnesio.
U moterų iki menopauzės užregistruoti 64 atvejai, o pakartotinių atvejų rodiklis siekė 25%, tuo tarpu moterų po menopauzės grupėje užregistruoti 97 atvejai, o rodiklis buvo 54%.
Tarp premenopauzės amžiaus moterų sukaupti pakartotinio realizavimo rodikliai buvo 10% 2019–2020 m. laikotarpiui, 17% – 2019–2021 m., 25% – 2019–2022 m. ir 37% – 2021–2022 m.
Atitinkamos vertės moterims po menopauzės buvo 43%, 52%, 54% ir 65% [19].
Papildoma 2024 m. klinikinė ataskaita aprašė 76 receptus moterims iki menopauzės (29% pakartotinių išrašymų), 104 receptus po menopauzės (52%) ir 444 receptus vyrams (65%) iki 2023 m. birželio 30 d.
Per pastaruosius 18 šio laikotarpio mėnesių pakartotinio įgyvendinimo rodikliai buvo atitinkamai 47%, 52% ir 73% [20].
Pakartotinis receptų vykdymas gali atspindėti suvokiamą veiksmingumą, toleravimą, prieinamumą, kainą ir vaistų išrašymo praktiką.
Tačiau tai nėra savarankiškas saugumo ar klinikinio veiksmingumo įrodymas.
Vartojimas moterims po menopauzės ir vyrams taip pat peržengia straipsnyje aptariamą FDA patvirtintą indikaciją.
PT-141 vyrams: erekcijos sutrikimų ir lytinės funkcijos tyrimai
Nors bremelanotidas buvo tiriamas vyrams, turintiems erekcijos sutrikimų (ED) ir kitų seksualinių sunkumų, FDA jo nepatvirtino vyrų seksualiniams sutrikimams gydyti.
Turimi įrodymai apima ankstyvosios stadijos kontroliuojamus tyrimus, eksperimentus su sildenafiliu ir vienos klinikos stebėjimus.
Jo centrinis melanokortininis poveikis skiriasi nuo pagrindinio periferinio kraujagyslinio 5 tipo fosfodiesterazės inhibitorių mechanizmo.
Vyrai, kurių atsakas į sildenafilą yra nepakankamas
Safarinejad ir Hosseini (2008) atliko atsitiktinių imčių tyrimą, kuriame dalyvavo 342 susituokę 28–59 metų vyrai, kuriems sildenafilis nepadėjo pakankamai.
Dalyviai buvo priskirti prie grupės, gaunančios eksperimentinę 10 mg bremelanotido nosies purškalo formulę arba placebą.
Rezultatai buvo vertiniami naudojant Tarptautinį erekcijos funkcijos indeksą.
Teigiami rezultatais pasižymėjo 33,5% vyrų bremelanotido grupėje, palyginti su 8,5% kontrolinėje grupėje (p = 0,03).
Pasitenkinimas lytiniais santykiais taip pat buvo didesnis (p = 0,03), nors su vaistu susiję nepageidaujami reiškiniai pasireiškė dažniau (p = 0,01).
Rezultatai taikomi konkrečiai populiacijai ir formuluotei, o ne nustatytai terapinei rekomendacijai [15].
Sildenafilio sąveikos tyrimai
Diamond ir bendradarbiai (2005) pritaikė atsitiktinių imčių kryžminį tyrimo planą su 19 vyrų, turinčių erekcijos sutrikimų.
Eksperimento sąlygos apėmė 25 mg sildenafilio derinį su 7,5 mg į nosį purškiamo PT-141, sildenafilį su placebu į nosį ir dvigubą placebą.
„RigiScan“ tyrimo duomenys rodo stipresnį erekcinį atsaką naudojant abi medžiagas, lyginant su vien sildenaFiliu.
Eksperimentas buvo nedidelis ir orientuotas į trumpalaikius fiziologinius matavimus.
Neleidžia nustatyti ilgalaikio saugumo ar pagrįsti savarankio šių medžiagų derinimo [16].
Anstybiniai farmakodinaminiai tyrimai
Rosen su bendradarbiais (2004 m.) tyrė po odą švirkščiamą PT-141 sveikiems vyrams ir vyrams, kuriems sildenafilis buvo neveiksmingas.
Pateiktajame rankraštyje aprašomos reikšmingos erekcijos reakcijos, pasireiškiančios sveikiems savanoriams vartojant didesnes nei 1,0 mg dozes, bei reakcijos į 4 ir 6 mg dozes vyrams, turintiems erekcijos sutrikimų, taikant vizualinę seksualinę stimuliaciją.
Tai buvo eksperimentinės dozių lygiai, naudojami farmakodinaminiams poveikiams charakterizuoti [17].
Atskirame dvigubai aklame tyrime Diamond su kolegomis (2004 m.) vertino PT-141 vartojimą į nosį sveikiems vyrams ir vyrams, turintiems lengvą arba vidutinį erekcijos sutrikimą.
Statistiškai reikšmingas erekcinis atsakas buvo užfiksuotas esant didesnėms nei 7 mg dozėms.
Pirmosios erekcijos pasireikšdavo praėjus maždaug 30 minučių po vaisto vartojimo.
Dažniausiai pranešami šalutiniai poveikiai buvo odos paraudimas ir pykinimas.
Nenustatyta kliniškai reikšmės pokyčių vertintuose gyvybiniuose parametruose, elektrokardiogramose, laboratoriniuose tyrimuose ar fizinio ištyrimo rezultatuose.
Rezultatai susiję su konkrečiomis trumpalaikio tyrimo sąlygomis [18].
Stebėjimo ataskaitos vyrams
Goldstein ir bendradarbiai (2024) aprašė 444 receptus, išrašytus vyrams nuo 2019 m. rugsėjo iki 2023 m. birželio mėn.
Bendras pakartotinio įvykdymo rodiklis buvo 65%, o per pastaruosius 18 mėnesių – 73%.
Nedidelėje respondentų grupėje 25 vyrai sutiko dalyvauti, o 20 baigė vertinimą.
Pateikti pakeitimai apėmė:
- didesnį pasitenkinimą lytiniu gyvenimu ir jo trukme — 75%;
- lengvesnė makšties penetracija — 88%;
- lengvesnis orgazmo pasiekimas — 67%;
- didesnis lytinio aktyvumo inicijavimo komfortas – 80%;
- didesnis malonių patirčių lūkestis – 73%.
Pagal paciento bendrojo pagerėjimo įspūdžio (PGI-I) skalę, 72% pranešė apie seksualinės funkcijos pagerėjimą.
Pranešti nepageidaujami reiškiniai buvo pykinimas (30%), odos paraudimas (22%), galvos skausmas (13%) ir nepageidaujami spontaniniai erekcijos sutrikimai (13%) [21].
Kitoje 2024 metų ataskaitoje buvo atrinkti 21 vyras. Iš jų 19 užpildė internetines anketas, o 12 dalyvavo papildomuose interviu.
Tarp anketos respondentų:
- 80% pranešė apie didesnį pasitenkinimą lytiniu gyvenimu;
- 93% lengvesnė makšties penetracija;
- 71% lengvesnis orgazmo pasiekimas;
- 86% didesnę laisvę inicijuoti seksualinę veiklą;
- 79% didesnis malonumo lūkesčio laukimas;
- 69% labiau tenkinantis orgazmas;
- 73% didesnį malonumą iš seksualinės veiklos;
- 79 % pastebėtas partnerio patirties pagerėjimas.
Pagerėjimą pagal PGI-I skalę nurodė 53%.
Bandomajame tyrime 69 % dalyvių nurodė erekcijos sutrikimus kaip recepto gavimo priežastį, o 64 % nurodė papildomų sunkumų, susijusių su seksualine sveikata.
Tarp šių sunkumų buvo minimas nerimas, susijęs su lytiniais santykiais (54%), ir sumažėjęs potraukis (45%).
Interviu dalyviai pasakojo apie pagerėjusias seksualines funkcijas (9%) ir sumažėjusį nerimą dėl sekso (64%).
Pranešti nepageidaujami reiškiniai buvo odos paraudimas ir pykinimas (po 36%), galvos skausmas ir savaiminės erekcijos (po 27%) bei šlapimo nelaikymas, pilvo spazmai arba deginimas (po 9%) [22].
Aprašomųjų rezultatų negalima laikyti placebu kontroliuojamo tyrimo metu gautu įrodymu.
Nedidelės, savarankiškai atrinktos imtys, viena klinika, subjektyvūs baigtumai ir besidubliuojantys stebėjimo laikotarpiai riboja galimybę apibendrinti rezultatus.
Abi ataskaitos gali apimti iš dalies tas pačias klinikines populiacijas ir neturėtų būti sumuojamos kaip nepriklausomos dalyvių grupės.
Kaip bremelanotidas veikia lytinį potraukį ir jaudulį?
Ikiklinikiniai tyrimai priskiria melanokortininę signalizaciją prie platesnio neuronalinių grandinių tinklo, dalyvaujančio motyvacijoje, dėmesio telkime į seksualinius stimulus ir elgesio reakcijose.
MC4R aktyvacija yra siejama su pagumburiu ir jungtimis, apimančiomis medialinį preoptinį lauką (mPOA), ventralinį tegmentinį lauką (VTA) bei migdolus.
Vienas iš siūlomų tolesnio signalų perdavimo elementų yra dopaminerginė sistema, įskaitant su D1 receptoriais susijusius procesus [24,25].
Eksperimentuose su gyvūnais buvo stebimi aktyvacijos žymenys smegenų regionuose, susijusiuose su seksualiniu elgesiu.
Kiaušidžių neturėjusių patelių tyrimai parodė dažnesnį lytinį kontaktą inicijuojantį elgesį, tokį kaip šokinėjimas, staigūs judesiai ir kitoks artėjimo elgesys.
Tačiau nebuvo stebima jokių atitinkamų kontaktų dažnio ar lordozės pokyčių.
Šis skirtumas leidžia manyti, kad kai kurie matuojami su seksualine motyvacija susiję elgesio aspektai buvo jautresni poveikiui nei kiti kopuliacinio elgesio elementai [24,25].
Melanokortino arba dopamino receptorių blokavimo eksperimentai papildomai patvirtina šių takų dalyvavimą.
Tačiau neuroninis signalizavimas neapsiriboja viena elgesio funkcija, o tyrimai su graužikais nepatvirtina identiško mechanizmo ar tokio paties receptorių selektyvumo laipsnio žmonėms.
Šaltinyje taip pat aprašomi neurovizualizacijos rezultatai, susiję su migliniu kūnu, sala, smegenėle, papildomuoju judesių lauku ir antrine somatosensorine žieve [20].
Prieš pripažįstant šiuos aprašymus galutiniais neurovizualiniais įrodymais, reikėtų patikrinti cituojamą konferencijos santrauką.
Tiriamos formos ir vartojimo būdai
Jungtinėse Valstijose patvirtintas bremelanotido preparatas yra receptinis poodinis autoinjektorius.
Pirminiame rankraštyje aprašoma vaisto charakteristikoje nurodyta 1,75 mg dozė, vartojimas į pilvo arba šlaunies sritį, mažiausiai 24 valandų intervalas tarp dozių ir ne daugiau kaip aštuonios dozės per mėnesį.
Ši informacija apibūdina patvirtinto produkto ženklinimą, o ne individualią rekomendaciją. Sprendimai dėl vaisto paskyrimo reikalauja atsižvelgti į naujausius oficialius dokumentus ir kvalifikuoto gydytojo įvertinimą [1,2,8].
Mokslinėje literatūroje taip pat aprašomos senesnės intranazalinės formulacijos, įskaitant eksperimentines 20 mg dozes moterims ir įvairias dozes tyrimuose su vyrais [7, 15–18].
Negalima daryti prielaidos, kad šios formulės prilygsta patvirtintam injekciniam produktui.
Visų pirmatana, pateiktame rankraštyje teiginys, kad 10 mg intranazalinis aerozolis yra „standartinė dozė”, nepasitvirtina nurodytuose klinikiniuose įrodymuose.
Pradinės nosies aerozolio paruošimo instrukcijos neturėtų būti pateikiamos kaip patvirtintos gairės nepatvirtintai formulėms.
Panašiai ir šaltinyje nurodytus 30–60 minučių pradžios laikus bei 6–12 valandų poveikio trukmę reikėtų vertinti kaip apibendrintus teiginius.
Tai nėra patikimai nustatyti farmakokinetiniai ar klinikiniai intervalai kiekvienam asmeniui.
Seksualinis atsakas ir vaisto ekspozicija nėra tapatūs matas.
Reguliacinis statusas ir klinikinio taikymo sritis
FDA patvirtino bremelanotidą, parduodamą Vyleesi pavadinimu, 2019 metais griežtai apibrėžtai HSDD indikacijai moterims iki menopauzės.
Patvirtinimas netaikomas vyrams, po menopauzės esančioms moterims ar visiems sumažėjusio seksualinio potraukio atvejams.
Reguliavimo leidimai taip pat gali skirtis priklausomai nuo šalių.
Vien patvirtinimas Jungtinėse Valstijose nereiškia pateikimo į rinką ar teisinio pardavimo statuso Lenkijoje ar kitose valstijose [1,2].
Šaltinyje aptariamas tiek patvirtintas klinikinis taikymas, tiek eksperimentinis naudojimas arba naudojimas pagal paskitį, kuriai preparatas neregistruotas.
Šių kategorijų atskyrimas yra būtinas pristatant tyrimų rezultatus, išrašymo praktiką ir saugumą.
Saugumas ir nepageidaujami reiškiniai bremelanotido tyrimuose
Saugumo analizė, apimanti klinikinio vystymo programą, III fazės tyrimuose parodė dažnus nepageidaujamus reiškinius.
Užregistruota:
- pykinimas pasireiškė maždaug 40,0% dalyvių, vartojusių bremelanotidą, palyginti su 1,3% placebo grupėje;
- odos paraudimas 20,3%, palyginti su 1,3%;
- galvos skausmas 11,3 %, palyginti su 1,9 %;
- reakcijos injekcijos vietoje 5,41 TP30T, palyginti su 0,51 TP30T.
Pirminiame rankraštyje aprašoma 1247 dalyvių per 18 mėnesių klinikinio vystymo programos laikotarpį.
Pykinimas buvo svarbus veiksnys, lėmęs gydymo nutraukimą [6].
Kitas pripažintas pavojus yra odos hiperpigmentacija.
Šaltinis nurodo vietinį odos tamsėjimą daugiau nei trečdaliui dalyvių, gavusių 16 kasdienių dozių iš eilės tam tikromis tyrimo sąlygomis.
Tai nėra rizikos vertinimas įprasto vartojimo metu, atitinkančiame patvirtintą vaistinio preparato charakteristiką.
Vaistas taip pat gali sukelti laikiną kraujospūdžio padidėjimą, o tai ypač svarbu vertinant saugumą asmenims, sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis [6,8].
Pateikta apžvalga nurodo nekontroliuojamą hipertenziją ir diagnozuotą širdies ir kraujagyslių ligą kaip svarbias problemas, susijusias su kontraindikacijomis.
Jis taip pat užsimena apie farmakokinetines geriamojo indometacino ir naltreksono sąveikas.
Todėl nereikėtų apibendrinti šios informacijos teigiant, kad bremelanotidas neturi kliniškai reikšmingos sąveikos.
Atskirame atsitiktinių imčių tyrime buvo vertinamas vienkartinis etanolio vartojimas kartu su sveikais savanoriais, tačiau rezultatai neleidžia daryti galutinių išvadų apie visas įmanomas sąveikas ar ilgalaikio saugumo klausimus [14].
Tyrimo atvirojo etapo tęsiamąjį dalyvavimą užregistravo 70% dalyvių, gavusių bremelanotido, ir 87% dalyvių, gavusių placebo.
Skirtumą reikia vertinti kartu su šalutinio poveikio dažniu.
Pats dalyvavimo tęsimas nėra tiesioginis pasitenkinimo ar naudos matas [6].
Įrodymų apribojimai ir jų interpretavimas
Literatūra apima įvairias klinikines indikacijas, formas, tyrimų laikotarpius, baigtis ir populiacijas.
Svarbiausi patvirtintos indikacijos įrodymai gauti iš kontroliuojamų tyrimų, kuriuose dalyvavo premenopauzinio amžiaus moterys, turinčios HSDD.
Anstybiniai tyricėja, atlikti su gyvūnais, ir nedidelės apimties tyrimai su vyrais teikia mokslinės informacijos, tačiau nepatvirtina tokio paties veiksmingumo ar saugumo kitose grupėse.
Eksperimentai su gyvūnais pateikia mechanistinių hipotezių, tuo tarpu vaistų pakartotinio išrašymo statistika ir nedidelės interviu imtys apibūdiną realią patirtį, o ne priežastinius gydymo efektus.
Dalis pateiktame rankraštyje esančių citatų nurodo konferencijų tezės, komentarus arba sutampančius tų pačių tyrimų ataskaitas.
Todėl šaltinių skaičiaus tapatinti su rezultatus patvirtinančių nepriklausomų tyrimų skaičiumi nereikėtų.
Šaltinio medžiagoje nurodyta bibliografija nebuvo nepriklausomai patikrinta dėl jos teisingumo.
Dažniausiai užduodami klausimai apie PT-141
Kas yra PT-141?
PT-141 yra bremelanotido, ciklinio sintetinio peptido, aktyvuojančio melanokortino receptorius, tiriamasis pavadinimas. Jis buvo tiriamas dėl jo poveikio lytiniam potraukiui ir jaudinimui. Jis turi FDA patvirtintą indikaciją vartoti pagal receptą tam tikromis priešmenopauzės laikotarpio moterimis, turinčiomis HSDD [1,2].
Ar bremelanotidas yra patvirtintas vyrams, turintiems erekcijos sutrikimų?
Ne. Tyrimai su vyrais parodė erekcijos reakcijų ir subjektyviai vertinamų seksualinių funkcijų pokyčius, tačiau jie nėra pagrindas FDA patvirtinimui gydyti vyrų erekcijos sutrikimus [15–18,21,22].
Ar bremelanotidas veikia taip pat kaip sildenafilis?
Ne. Bremelanotidas yra tiriamas pirmiausia kaip centrinio poveikio melanokortino receptorių agonistas, tuo tarpu sildenafilis veikia slopindamas 5 tipo fosfodiesterazę. Nedideliuose tyrimuose abu junginiai buvo analizuojami kartu, tačiau tai nenustato įprastinės kombinuotos terapijos schemos [16,24].
Ką parodė klinikiniai tyrimai su moterimis, turinčiomis HSDD?
Kontroliuojami tyrimai parodė validuotų seksualinio potraukio ir su juo susijusio diskomforto rodiklių pagerėjimą. Kai kurie skirtumai, įskaitant per mėnesį pasitaikančių tenkinančių seksualinių įvykių skaičiaus pokytį, buvo palyginti nedideli, o nepageidaujami reiškiniai, pavyzdžiui, pykinimas, pasireiškė dažnai [3,4,8,10].
Kokie nepageidaujami poveikiai buvo pranešti dažniausiai?
Pykinimas, odos paraudimas, galvos skausmas ir reakcijos injekcijos vietoje buvo dažniausiai klinikiniuose tyrimuose registruoti reiškiniai. Papildomi saugumo aspektai yra laikinas kraujospūdžio padidėjimas ir odos pigmentacijos pokyčiai [6,8].
Ar intranasazinis PT-141 yra patvirtinta injekcijos alternatyva?
Šaltinyje aprašomos eksperimentinės nosies ertmės formuluotės, naudotos ankstesniuose tyrimuose. Tačiau šių rezultatų nereikėtų suprasti kaip leidimo naudoti standartizuotą nosies preparatą, pakeičiantį patvirtintą receptinį autoinjektorių [7, 15–18].
Ar dideli receptų pakartotinio išrašymo rodikliai įrodo PT-141 veiksmingumą?
Ne. Pakartotinį receptų realizavimą veikia daugybė veiksnių, o šiuose duomenyse nėra kontroliuojamo palyginimo, būtino vaistui nustatyti. Cituojami kasdienės klinikinės praktikos ataskaitos teikia naudingos aprašomosios informacijos, tačiau nepakeičia atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų [19–22].
Ar bremelanotidas yra patvirtintas Lenkijoje?
Pateikti šaltiniai patvirtina patvirtinimą JAV FDA, o ne lenkišką ar europinį leidimą prekiauti. Konkretaus produkto ar formulės teisinį statusą reikėtų patikrinti naujausiuose vietiniuose reguliavimo registruose [1,2].
Santrauka
Bremelanotidas yra peptidas, susijęs su melanokortino sistema, veikiantis centrinę nervų sistemą, kurio veiksmingumas gerinant lubinį potraukį ir mažinant su juo susijungusį diskomfortą tam tikromis priešmenopauzės laikotarpio moterimis, turinčiomis HSDD, yra pagrįstas kontroliuojamų klinikinių tyrimų įrodymais.
Tyrimai su vyrais, intranasalinėmis formomis ir neuroniniais mechanizmais suteikia papildomo mokslinio konteksto, tačiau šių įrodymų patikimumas labai skiriasi.
Atsakingas aiškinimas reikalauja sugretinti pamatuojamą naudą su nepageidaujamais reiškiniais, atskirti patvirtintą vartojimą nuo eksperimentinės praktikos arba vartojimo pagal indikacijas, neįtrauktas į registraciją, bei vengti stebėjimo ataskaitų vertinimo kaip lemiamo veiksmingumo įrodymo.
Nuorodos
- Edinoff, A.N., Sanders, N.M., Lewis, K.B., Apgar, T.L., Cornett, E.M., Kaye, A.M. ir Kaye, A.D., 2022. Bremelanotidas moterų hipoaktyviam lytiniam potraukiui gydyti. Tarptautinė neurologija, 14(1), p. 75-88. https://www.mdpi.com/2035-8377/14/1/6
- Bartlik B, Sugarman A, Seenaraine S, Green S. FDA patvirtinti (bremelanotidas, flibanserinas) ir neregistruoti vaistai (testosteronas, sildenafilis), skirti moterų lytiniam potraukiui ir funkcijoms gerinti. On J Complement & Alt Med. 4(1): 2020. OJCAM. MS.ID.000578. DOI: 10.33552/OJCAM.2020.04.000578 Nuoroda į išsamų tyrimą
- Simon, James A. ir kt. “Bremelanotido ilgalaikis saugumas ir veiksmingumas esant hipoaktyviam lytinio potraukio sutrikimui.” Akušerija ir ginekologija 134,5 (2019): 909-917. doi:10.1097/AOG.0000000000003514 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31599847/
- Clayton, A. H., Althof, S. E., Kingsberg, S., DeRogatis, L. R., Kroll, R., Goldstein, I., Kaminetsky, J., Spana, C., Lucas, J., Jordan, R. ir Portman, D. J. (2016). Bremelanotidas moterų lukslo sutrikimams gydyti premenopauzės laikotarpio moterims: atsitiktinių imčių, placebo kontroliuojamas dozės nustatymo tyrimas. Moterų sveikata (Londonas, Anglija), 12(3), 325–337. https://doi.org/10.2217/whe-2016-0018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5384512/
- Koochaki, Patricia et al. “Priešmenopauzinio amžiaus moterų, gydytų bremelanotidu dėl hipoaktyvaus lytinio potraukio sutrikimo, patirtis: tyrimo RECONNECT baigiamojo etapo rezultatai.” Moterų sveikatos žurnalas (2002) 30,4 (2021): 587-595. doi:10.1089/jwh.2020.8460 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33538638/
- Clayton, Anita H ir kt. “Bremelanotide saugumo profilis klinikinių tyrimų programoje.” Moterų sveikatos žurnalas (2002) 31,2 (2022): 171-182. doi:10.1089/jwh.2021.0191 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35147466/
- Diamond, Lisa E. ir kt. “Bremelanotido (PT-141), melanokortino receptorių agonisto, poveikis premenopauzinio amžiaus moterų, turinčių lesbinio jaudinimosi sutrikimą, subjektyviam seksualiniam atsakui.” Seksualinės medicinos žurnalas 3,4 (2006): 628-638. doi:10.1111/j.1743-6109.2006.00268.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16839319/
- Mayer, Danielle ir Sarah E. Lynch. “Bremelanotidas: naujas vaistas, patvirtintas sumažėjusio lytinio potraukio sutrikimui gydyti.” Farmakoterapijos metraštis 54,7 (2020): 684-690. doi:10.1177/1060028019899152 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31893927/
- Kingsberg, S., DeRogatis, L.R., Edelson, J., Jordan, R. ir Krychman, M.L., 2014. Distress reduction in female sexual dysfunctions: a dose-ranging study of subcutaneous bremelanotide. Akušerija ir ginekologija, 123, p. 29S-30S. https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/2014/05001/Distress_Reduction_in_Female_Sexual_Dysfunctions_.60.aspx
- Simon, James A. ir kt. “Prespecified and Integrated Subgroup Analyses from the RECONNECT Phase 3 Studies of Bremelanotide.” Moterų sveikatos žurnalas (2002) 31,3 (2022): 391-400. doi:10.1089/jwh.2021.0225 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35230162/
- Seftel, Allen D.. (2016). Re: Bremelanotidas, skirtas moterų lytiniams sutrikimams gydyti moterims prieš menopauzę: atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamas dozės nustatymo tyrimas. The Journal of Urology, (), S0022534716310485. doi:10.1016/j.juro.2016.08.063 https://pismin.com/10.1016/j.juro.2016.08.063
- “Bremelanotidas: moteriška Viagra?” Endokrinologijos ir metabolizmo ekspertų apžvalga 1,4 (2006): 465-466. doi:10.1586/17446651.1.4.465 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30290453/
- Clayton, A.H., Kingsberg, S., Simon, J.A., Jordan, R., Williams, L. ir Krop, J., 2019. Bremelanatidas esant sumažėjusio lytinio potraukio sutrikimui: Kontraceptinių poaubių veiksmingumo analizė [15OP]. Akušerija ir ginekologija, 133, p. S1-2. https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/2019/05001/Bremelanotide_for_Hypoactive_Sexual_Desire.4.aspx
- Clayton, Anita H ir kt. “I fazės atsitiktinių imčių, placebo kontroliuojamu, dvigubai aklu būdu atliktas bremelanotido ir etanolio vartojimo kartu saugumo ir toleravimo tyrimas su sveikais vyrais ir moterimis.” Klinikinė terapija 39,3 (2017): 514-526.e14. doi:10.1016/j.clinthera.2017.01.018 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28189361/
- Safarinejad, Mohammad Reza ir Seyyed Yousof Hosseini. “Sildenafilio neveiksmingumo gydymas bremelanotidu: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas.” Urologijos žurnalas 179,3 (2008): 1066-71. doi:10.1016/j.juro.2007.10.063 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18206919/
- Diamond, L. E. ir kt. “Mažų intranasalinio PT-141 – melanokortino receptorių agonisto – dozių ir sildenafilo vartojimas kartu vyrams, turintiems erekcijos disfunkciją, pagerina erekcijos atsaką.” Urologija 65,4 (2005): 755-9. doi:10.1016/j.urology.2004.10.060 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15833522/
- Rosen, R. C. ir kt. “Subkutaniškai vartojamo melanokortino receptorių agonisto PT-141 saugumo, farmakokinetikos ir farmakodinaminių poveikių vertinimas sveikų vyrų organizme ir pacientams, kuriems pasireiškia nepakankamas atsakas į ”Viagra“.“ Tarptautinis impotencijos tyrimų žurnalas 16,2 (2004): 135-42. doi:10.1038/sj.ijir.3901200 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999221/
- Diamond, L E et al. “Dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas PT-141 – melanokortino receptorių agonisto – intranasaliniu būdu saugumo, farmakokinetinių savybių ir farmakodinaminių poveikių įvertinimas sveikų vyrų ir pacientų, sergančių lengva ar vidutinio sunkumo erekcijos disfunkcija, populiacijoje.” Tarptautinis impotencijos tyrimų žurnalas 16,1 (2004): 51-9. doi:10.1038/sj.ijir.3901139 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14963471/
- Goldstein, S.W., Goldstein, I., Spana, C., Jordan, R. ir Wills, S.T., 2023. (020) Bremelanotido vartojimas realiomis sąlygomis vienoje seksualinės medicinos klinikoje, gydančioje moteris, turinčias sumažėjusio seksualinio potraukio sutrikimą. Seksualinės medicinos žurnalas, 20(Supplement_2), pp.qdad061-020. https://academic.oup.com/jsm/article/20/Supplement_2/qdad061.020/7165568
- Goldstein, I. and Goldstein, S.W., 2024. (227) Centrinės nervų sistemos agento bremelanotido vartojimas vyrams, turintiems luksinių sutrikimų: seksualinės medicinos klinikos rezultatai. Seksualinės medicinos žurnalas, 21(Supplement_1), psl. qdae001-217. https://academic.oup.com/jsm/article/21/Supplement_1/qdae001.217/7600941
- Goldstein, S.W. and Goldstein, I., 2024. PD52-03 USE OF THE CNS AGENT BREMELANOTIDE IN MEN WITH SEXUAL DYSFUNCTION: RESULTS FROM A SEXUAL MEDICINE CLINIC. Urologijos žurnalas, 211(5S), p. e1072. https://www.auajournals.org/doi/10.1097/01.JU.0001009412.04863.1b.03#
- Goldstein, S. ir Goldstein, I., 2024. (235) Bremelanotido (Vyleesi) vartojimas vyrams, turintiems luksinių sutrikimų. The Journal of Sexual Medicine, 21(Supplement_1), pp.qdae001-225. https://academic.oup.com/jsm/article/21/Supplement_1/qdae001.225/7600627?login=false
- Koochaki, P.E., Althof, S., Kingsberg, S.A., Perelman, M.A., Lucas, J., Jordan, R. ir Revicki, D.A., 2017. 235 pokalbiai su moterimis apie moterų luksavimo funkcijos sutrikimą (FSD) ir gydymą bremelanotidu. Seksualinės medicinos žurnalas, 14(Priedas_2), p. e101-e101. https://academic.oup.com/jsm/article-abstract/14/Supplement_2/e101/6997760
- James G. Pfaus;Amama Sadiq;Carl Spana;Anita H. Clayton;. (2021). Bremelanotido neurobiologija gydant moterų, kurioms ne menopause, hipoaktyvaus lytinio potraukio sutrikimą. CNS Spectrums, (), –. doi:10.1017/s109285292100002x https://pismin.com/10.1017/S109285292100002X
- Pfaus, James ir kt. “Bremelanotidas: ikiklinikinių CNS poveikių moterų seksualinei funkcijai apžvalga.” Seksualinės medicinos žurnalas 4 Suppl 4 (2007): 269-79. doi:10.1111/j.1743-6109.2007.00610.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17958619/