Bremelanotīds, ko bieži dēvē par pētījumu nosaukumu PT-141, ir ciklisks heptapeptīds, kas radniecīgs alfa-melanotropajam hormonam ($\alpha$-MSH). Tā struktūra parasti tiek attēlota kā Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH. To raksturo arī kā cyclo-Ac-[Nle4, Asp5, D-Phe7, Lys10] $\alpha$-MSH-(4–10).
Atšķirībā no zālēm, kuru galvenā darbība ir vērsta uz perifēro asinsvadu paplašināšanu, bremelanotīds iedarbojas uz melanokortīna signālu pārraidi centrālajā nervu sistēmā.
Tā vislabāk dokumentētais klīniskais pielietojums ir iegūta, ģeneralizēta sieviešu dzimumtieksmes trūkuma sindroma (HSDD) ārstēšana noteiktai pirmsmenopauzes vecuma sieviešu grupai. 2019. gadā ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) apstiprināja bremelanotīda preparātu, kas izsniedzams pret recepti šai indikācijai [1,2].
Pētījumos tika iekļauta arī bremelanotīda ietekme uz seksuālo uzbudinājumu, erektīvajām reakcijām, ar dopamīnu saistītajām neironu ķēdēm un subjektīvi novērtēto seksuālo funkciju.
Tomēr visus šos pētījumu virzienus nevajadzētu uzskatīt par līdzvērtīgiem pierādījumiem. Kontrolēti klīniskie pētījumi populācijā ar apstiprinātu indikāciju, agrīni pētījumi vīriešiem, pētījumi ar dzīvniekiem un atsevišķu klīniku novērojumi sniedz atbildes uz dažādiem jautājumiem.
Šajā pārskatā ir sniegti pieejamajā literatūrā aprakstītie rezultāti un paskaidrots, kur secinājumi joprojām ir ierobežoti.
Kas ir bremelanotīds (PT-141)?
PT-141 ir sintētisks melanokortīna receptoru agonists, kas izstrādāts, pamatojoties uz modificētu peptīdu secību, kas saistīta ar α-MSH.
Tā cikliskā laktāma struktūra un aminoskābju aizvietojumi to atšķir no dabiskā hormona.
Zinātnieki koncentrējās galvenokārt uz 4. tipa melanokortīna receptoru (MC4R) signalizāciju kā iespējamu skaidrojumu bremelanotīda ietekmei uz motivāciju un seksuālajām reakcijām.
Tomēr melanokortīnu farmakoloģija ietver daudzus receptoru apakštipus un saistītos bioloģiskos ceļus [1,24,25].
Klīniskajos pētījumos ar sievietēm pirmsmenopauzes vecumā, kuras atbilst apstiprinātās indikācijas kritērijiem, tika dokumentēta seksuālās tiekšanās novērtējuma rezultātu uzlabošanās un ar to saistītā psiholoģiskā diskomforta mazināšanās.
Tomēr tas nenozīmē, ka bremelanotīds ir noteikta ārstēšanas metode visu veidu seksuālajām grūtībām vai ka sievietēm iegūtos rezultātus var automātiski attiecināt uz vīriešiem.
Erekcijas traucējumu un citu populāciju pētījumi joprojām ir nošķirti no FDA apstiprinātās indikācijas [1,2].
Bremelanotīds un sieviešu seksuālāsdisfunkcijas sindroms
HSDD raksturo noturīga seksuālā vēlmes pazemināšanās, ko pavada klīniski nozīmīgs psiholoģiskais diskomforts.
Bremelanotīda pētījumos tika vērtēta gan pati vēlme, gan diskomforts, kas saistīts ar tās samazināšanos.
Tie ir citi galapunkti nekā dzimumaktu biežums vai spēja sasniegt orgasmu. Turklāt statistiski konstatējamas izmaiņas ne vienmēr nozīmē lielu ieguvumu konkrētam cilvēkam.
Iilgtermiņa klīniskie rezultāti
Simons un līdzstrādnieki (2019) novēroja 684 dalībnieces 52 nedēļu pētījuma pagarinājuma laikā pēc sākotnējās 24 nedēļu fāzes.
Pētījumā tika izmantota bremelanotīda subkutānā formulācija devā 1,75 mg, un tajā cita starpā tika novērtēts Sieviešu seksuālās funkcijas indekss (FSFI) un Sieviešu seksuālā diskomforta skala.
Pētnieki aprakstīja ar dzimumtieksmi saistīto rādītāju uzlabošanās saglabāšanos un negaidītu drošības signālu trūkumu pagarinātajā fāzē.
Bieži ziņotās blakusparādības bija slikta dūša, ādas apsārtums un galvassāpes. Īpaša nozīme zāļu panesamībai bija sliktai dūšai.
Tā kā tas bija pagarināts pētījums, tā rezultāti jāinterpretē, ņemot vērā dalībnieču atlasi un faktorus, kas ietekmēja dalības turpināšanu [3].
Randomizēts dažādu devu pētījums
Kleitons un līdzstrādnieki (2016) pētīja sievietes pirms menopauzes randomisedētā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā, kura mērķis bija novērtēt dažādas devas.
Pētījumā tika iekļautas grupas, kas saņēma 0,75 mg, 1,25 mg un 1,75 mg bremelanotīda.
Apvienotajā augstāko devu grupas analīzē apmierinošu seksuālo notikumu skaits palielinājās par 0,7 mēnesī, salīdzinot ar 0,2 pieaugumu placebo grupā (p = 0,0180).
FSFI rezultāti mainījās par +3,6 pret +1,9 (p = 0,0017), savukārt seksuālā diskomforta skalas rezultāti mainījās par −11,1 pret −6,8 (p = 0,0014).
Slikta dūša, ādas apsārtums un galvassāpes atkal bija starp nozīmīgajiem novērojumiem par toleranci.
Atšķirības lielums seksuālo aktivitāšu biežumā ir svarīgs interpretācijas konteksts, pat ja rezultāti ir sasnieguši statistisko nozīmīgumu [4].
Kingsbergs un līdzstrādnieki (2014) analizēja psiholoģisko diskomfortu 327 dalībniecēm 12 nedēļu ilga ārstēšanas perioda laikā, kam sekoja sākotnējā fāze ar placebo.
Grupā 1,75 mg diskomforta rādītāja izmaiņas bija −13,1.
Apvienotajās 1,25 mg un 1,75 mg devas grupās izmaiņas bija −11,1, salīdzinot ar −6,8 placebo grupā.
Rezultāti apstiprina iespēju ietekmēt mērīto diskomfortu pētāmajā populācijā. Tomēr avots ir uzrādīts kā konferences kopsavilkums, nevis pilns, patstāvīgs klīniskā pētījuma ziņojums [9].
Piegādātajā manuskriptā tāpat tiek piedēvēti tie paši skaitliskie rezultāti — +0,7 pret +0,2 notikumiem, +3,6 pret +1,9 FSFI un −11,1 pret −6,8 diskomforta skalā — Seftela 2016. gada publikācijai [11].
Tā kā [11]. avots ir komentārs par Kleitona pētījumu, nevis neatkarīgs randomizēts klīniskais pētījums, šīs vērtības nav uzskatāmas už rezultātu apstiprinājumu atsevišķā pētījumā.
Oriģinālais citēšanas apzīmējums ir saglabāts pārskatāmības labad.
RECONNECT III fāzes pētījuma apakšgrupu analīžu rezultāti
Saimona un līdzstrādnieku (2022) integrētajā analīzē bija iekļautas 1202 pētījuma RECONNECT dalībnieces.
Analizētajās vecuma, ķermeņa masas, ķermeņa masas indeksa (ĶMI), sākotnējā bioloģiski pieejamā testosterona līmeņa, hormonālās kontracepcijas lietošanas un HSDD ilguma kategorijās bremelanotīds bija saistīts ar FSFI vēlmes domēna uzlabošanos un diskomforta samazināšanos, ko novērtēja, izmantojot FSDS-DAO skalas 13. jautājumu.
Rezultāti liecina, că novērotie efekti neaprobežojās ar vienu mērīto demogrāfisko apakšgrupu.
Tomēr tās neliecina par identisku reakciju katrai personai [10].
Atsevišķa REFCÔNECT dalībnieču apakšgrupas analīze, kuras lietoja hormonālo kontracepciju, uzrādīja skaitlisku vēlmju uzlabošanos FSFI skalā un būtisku FSDS-DAO 13. jautājuma rādītāja samazināšanos.
Tā kā rezultāti ir sniegti konferences kopsavilkuma formātā, tie prasa piesardzīgāku interpretāciju nekā pilns recenzēts ziņojums [13].
Dalībnieču ziņotā pieredze
Koochaki un līdzautori (2021) apkopoja 242 RECONNECT dalībnieču atsauksmes pēc dalības pētījumā.
Sievietes, kuras saņēma bremelanotīdu, ziņoja par pārmaiņām seksuālajā interesē, subjektīvajā fiziskajā uzbudinājumā, kā arī par seksuālās pieredzes un partnerattiecību uztverto kvalitāti.
Dalībnieces, kuras saņēma placebo, arī ziņoja par ieguvumiem, kas saistīti ar dalību aprūpē, palīdzības meklēšanu vai sarunām ar partneriem par seksuālām grūtībām.
Kvantitatīvie rezultāti sniedz vērtīgu informāciju par pacientu pieredzi, bet tie neaizstāj aklos efektivitātes mērījumus [5].
Iepriekšējais Kučaki (Koochaki) un līdzautoru (2017) pētījums ietvēra 61 sievieti pirms menopauzes vecumā no 22 līdz 53 gadiem ar vidējo vecumu 39 gadi.
Dalībnieces aprakstīja seksuālas grūtības, kas ilga no pāris mēnešiem līdz vairāk nekā desmit gadiem.
U 42% iepriekšējie citu ārstēšanas metožu mēģinājumi ir beigušies neveiksmīgi.
Attiecībās parādījās trauksme, bažas par savu ķermeņa tēlu, izmaiņas pārliecībā par sevi seksuālajā sfērā un grūtības attiecībās.
Dažas dalībnieces pēc bremelanotīda lietošanas ziņoja par jutības, seksuālo kontaktu iniciēšanas, apmierinātības un pašpārliecinātības uzlabošanos.
Intervijas ļauj labāk izprast paciešu pieredzi, taču bez kontrolēta pētnieciskā dizaina tās neapstiprina salīdzinošo efektivitāti [23].
Intranazālā bremelanotīda pētījumi sievietēm
Diamond un līdzstrādnieki (2006) novērtēja 18 pirmsmenopauzes sievietes ar seksuālās uzbudināšanās traucējumiem dubultmaskētā krusteniskā pētījumā.
Tika izmantota eksperimentāla intranazāla formula 20 mg devā.
Vairāk dalībnieču ziņoja par mērenu vai augstu seksuālo vēlmi pēc bremelanotīda nekā pēc placebo (p = 0,0114).
Ģenitālās uzbudinātības rādītāji uzrādīja tendenci uz uzlabošanos (p = 0,0833), savukārt apmierinātība ar uzbudinājumu sievietēm, kuras mēģināja stāties dzimumaktā 24 stundu laikā, būtiski atšķīrās (p = 0,0256).
Neliels izlases lielums un vecāks eksperimentālais ievadīšanas ceļš ierobežo iespēju tieši salīdzināt ar apstiprināto zemādas preparātu [7].
Komentārs no 2006. gada apkopoja agrīnos pētījumu rezultātus par deguna lietošanu sievietēm vecumā no 22 līdz 44 gadiem.
Libido pieaugumu ziņoja 67 % dalībnieču, kuras saņēma bremelanotīdu, salīdzinot ar 22 % placebo grupā, savukārt dzimumorgānu uzbudinājuma pieaugumu – attiecīgi 72 % pret 39 %.
Šīs vērtības ir uzrādītas saskaņā ar iesniegto manuskriptu. Tomēr citētā publikācija ir īss pārskats, nevis pilnīgs sākotnējā klīniskā pētījuma ziņojums [12].
Cik liels ir klīniskais ieguvums?
Mayer un Linča (2020) analizēja II un III fāzes klīnisko pētījumu datus.
Viņi uzsvēra, ka statistiski nozīmīgas izmaiņas iekēres un diskomforta līmenī daļai cilvēku var nozīmēt salīdzinoši nelielu klīnisko uzlabojumu.
Pārskatā norādīts, ka 39,9% dalībniecēm bija slikta dūša, 20,4% — sejas apsārtums un 11% — galvassāpes.
Autori apsprieda arī salīdzinoši ierobežotos datus par mijiedarbību un bremelanotīda joprojām mainīgo vietu klīniskajā praksē [8].
Līdzsvarota interpretācija tāpēc ņem vērā gan validēto skalu rādītāju uzlabošanos, gan nevēlamo blakusparādību biežumu.
Bremelanotīda reālās klīniskās prakses izrakstīšanas pētījumi
Vienas klīnikas analizē Goldšteins un līdzautori (2023) aprakstīja receptes, kas tika izrakstītas no 2019. gada beigām līdz 2022. gada novembrim.
Reģistrēti 64 gadījumi sievietēm pirms menopauzes ar atkārtotu lietošanu 25% apmērā un 97 gadījumi sievietēm pēc menopauzes ar rādītāju 54%.
Sievietēm pirms menopauzes kumulatīvie atkārtotas realizācijas rādītāji bija 10% periodam no 2019. līdz 2020. gadam, 17% periodam no 2019. līdz 2021. gadam, 25% periodam no 2019. līdz 2022. gadam un 37% periodam no 2021. līdz 2022. gadam.
Atbilstošās vērtības sievietēm pēc menopauzes bija 43%, 52%, 54% un 65% [19].
Papildu klīniskajā ziņojumā par 2024. gadu bija aprakstītas 76 receptes sievietēm pirms menopauzes (29% atkārtotas izsniegšanas), 104 receptes sievietēm pēc menopauzes (52%) un 444 receptes vīriešiem (65%) līdz 2023. gada 30. jūnijam.
Šī perioda pēdējos 18 mēnešos atkārtotas īstenošanas rādītāji bija attiecīgi 47%, 52% un 73% [20].
Atkārtota recepšu izsniegšana var atspoguļot uztverto lietderību, toleranci, pieejamību, izmaksas un zāļu izrakstīšanas praksi.
Tomēr tas nav patstāvīgs drošuma vai klīniskās efektivitātes pierādījums.
Lietošana sievietēm pēc menopauzes un vīriešiem pārsniedz arī FDA apstiprināto indikāciju, kas apspriesta rakstā.
PT-141 vīriešiem: erektilās disfunkcijas un seksuālās funkcijas pētījumi
Lai gan bremelanotīds ir pētīts vīriešiem ar erektilo disfunkciju (ED) un citiem seksuāliem traucējumiem, FDA to nav apstiprinājusi seksuālo traucējumu ārstēšanai vīriešiem.
Pieejamie pierādījumi ietver agrīnas fāzes kontrolētus pētījumus, eksperimentus ar sildenafilu un novērojumus no vienas klīniskās iestādes.
Tā centrālā melanokortīna iedarbība atšķiras no 5. tipa fosfodiesterāzes inhibitoru galvenā perifērā asinsvadu mehānisma.
Vīrieši ar nepietiekamu atbildes reakciju uz sildenafilu
Safarinejad un Hosseini (2008) veica randomizētu pētījumu, kurā piedalījās 342 precēti vīrieši vecumā no 28 līdz 59 gadiem, kuri nebija guvuši pietiekamu atbildes reakciju uz sildenafilu.
Dalībnieki tika iedalīti grupā, kas saņēma eksperimentālu bremelanotīda intranazālu formulāciju 10 mg devā, vai placebo.
Rezultātus novērtēja, izmantojot Starptautisko erektilās funkcijas indeksu.
Labvēlīgi rezultāti tika novēroti 33,5% vīriešiem bremelanotīda grupā salīdzinājumā ar 8,5% kontroles grupā (p = 0,03).
Arī apmierinātība ar dzimumattiecībām bija augstāka (p = 0,03), lai gan ar zāļu lietošanu saistītas blakusparādības novērotas biežāk (p = 0,01).
Rezultāti attiecas uz konkrētu populāciju un formulējumu, nevis uz vispārpieņemtu terapeitisko ieteikumu [15].
Sildenafila mijiedarbības pētījumi
Diamonds un līdzstrādnieki (2005) izmantoja randomizētu krustenisko pētījuma plānu 19 vīriešiem ar erektilo disfunkciju.
Eksperimentālie apstākļi ietvēra 25 mg sildenafila kombinācijā ar 7,5 mg intranazāla PT-141, sildenafilu ar intranazālu placebo un dubulto placebo.
RigiScan reģistrācija uzrādīja spēcīgāku erekcijas atbildes reakciju, lietojot abas vielas, nekā pēc sildenafila vienas pašas lietošanas.
Eksperiments bija neliels un koncentrējās uz īstermiņa fizioloģiskiem mērījumiem.
Tas neļauj noteikt ilgtermiņa drošumu vai pamatot šo vielu patstāvīgu lietošanu kopā [16].
Agrīni farmakodinamiskie pētījumi
Rozena un līdzstrādnieki (2004) pētīja zemādas PT-141 veseliem vīriešiem un vīriešiem ar nepietiekamu atbildes reakciju uz sildenafilu.
Iesniegtajā manuskriptā ir aprakstītas nozīmīgas erektīvās reakcijas, lietojot devas, kas pārsniedz 1,0 mg, veseliem brīvprātīgajiem, kā arī atbildes reakcijas pie 4 un 6 mg vīriešiem ar erektīvās disfunkcijas traucējumiem vizuālās seksuālās stimulācijas laikā.
Šie bija eksperimentālie devu līmeņi, ko izmantoja farmakodinamisko efektu raksturošanai [17].
Atsevišķā dubultmaskētā pētījumā Daimonds un līdzstrādnieki (2004) novērtēja intranazālo PT-141 veseliem vīriešiem un vīriešiem ar viegliem vai vidēji smagiem erektilās disfunkcijas traucējumiem.
Statistiski nozīmīgas erektīvās atbildes reakcijas tika novērotas, devām pārsniedzot 7 mg.
Pirmās erekcijas parādījās apmēram 30 minūtes pēc zāļu lietošanas.
Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija ādas apsārtums un slikta dūša.
Nav konstatētas klīniski nozīmīgas izmaiņas novērtētajos dzīvības parametros, elektrokardiogrammās, laboratoriskajos izmeklējumos vai fizikālās izmeklēšanas datos.
Rezultāti attiecas uz konkrētiem īstermiņa pētījuma apstākļiem [18].
Novērošanas ziņojumi vīriešiem
Goldsteins un līdzstrādnieki (2024) aprakstīja 444 receptes, kas vīriešiem izrakstītas laika posmā no 2019. gada septembra līdz 2023. gada jūnijam.
Kopējais atkārtotās izpildes rādītājs bija 65%, bet pēdējo 18 mēnešu laikā tas bija 73%.
Nelielā respondentu grupā 25 vīrieši piekrita piedalīties, un 20 pabeidza novērtējumu.
Ziņotās izmaiņas ietvēra:
- lielāku gandarījumu par intīmo dzīvi un tās ilgumu — 75%;
- vieglāku maksts penetrāciju — 88%;
- vieglāka orgasma sasniegšana — 67%;
- lielāks komforts, uzsākot seksuālo aktivitāti — 80%;
- lielāka patīkamu pieredžu gaidīšana — 73%.
Pēc PGI-I (Patient Global Impression of Improvement) skalas 72% ziņoja par seksuālās funkcijas uzlabošanos.
Ziņotās blakusparādības ietvēra sliktu dūšu (30%), ādas apsārtumu (22%), galvassāpes (13%) un nevēlamas spontānas erekcijas (13%) [21].
Citā 2024. gada ziņojumā tika iesaistīts 21 vīrietis. No viņiem 19 aizpildīja tiešsaistes anketas, bet 12 piedalījās papildu intervijās.
Starp anketas respondentiem:
- 80% ziņoja par lielāku apmierinātību ar seksuālo dzīvi;
- 93% nodrošina vieglāku maksts penetrāciju;
- 7% vieglāka orgasma sasniegšana;
- 86% lielāka brīvība seksuālās aktivitātes uzsākšanā;
- 79% lielāka baudas gaidīšana;
- 69% lielāks gandarījums par orgazmu;
- 73% lielāku baudu no seksuālās aktivitātes;
- 79% novēroja uzlabotu partneres pieredzi.
Uzlabojumus PGI-I novērtējumā uzrādīja 53%.
Intervijas izpētē 69% dalībnieku norādīja uz erektīo disfunkciju kā receptes saņemšanas iemeslu, savukārt 64% ziņoja par papildu grūtībām, kas saistītas ar seksuālo veselību.
Starp šīm grūtībām tika minēts ar seksu saistīts uztraukums (54%) un pazemināts libido (45%).
Intervijas dalībnieki ziņoja par seksuālās funkcijas uzlabošanos (91%), kā arī par ar seksu saistītā trauksmes līmeņa samazināšanos (64%).
Ziņotās blakusparādības ietvēra ādas apsārtumu un sliktu dūšu (katrā 36% gadījumā), galvassāpes un spontānas erekcijas (katrā 27% gadījumā), kā arī urīna nesaturēšanu, krampjus vai dedzināšanu vēderā (katrā 9% gadījumā) [22].
Aprakstītos rezultātus nevajag uzskatīt par pierādījumiem, kas iegūti ar placebo kontrolētā pētījumā.
Nelieli, pašu izraudzīti pētījumi, viena klīnika, subjektīvi galapunkti un pārklājošies novērojumu periodi ierobežo vispārināšanas iespējas.
Abi ziņojumi var daļēji ietvert tās pašas klīniskās populācijas, un tos nevajadzētu summēt kā neatkarīgas dalībnieku grupas.
Kā bremelanotīds ietekmē seksuālo vēlmi un uzbudinājumu?
Preklīniskie pētījumi iekļauj melanokortīna signālu pārraidi plašākā neironu ķēžu tīklā, kas piedalās motivācijā, uzmanības vēršanā uz seksuāliem stimuliem un uzvedības reakcijās.
MC4R aktivācija ir saistīta ar hipotalāmu un savienojumiem, kas ietver mediālo pirmsoptisko lauku (mPOA), ventrālo tegmentālo lauku (VTA) un mandeļveida ķermeni.
Viens no ierosinātajiem turpmākās signalizācijas elementiem ir dopamīna sistēma, tostarp ar D1 receptoriem saistītie procesi [24,25].
Dzīvnieku eksperimentos novēroja aktivācijas marķierus smadzeņu reģionos, kas saistīti ar seksuālo uzvedību.
Pētījumi ar mātīšu žurkām pēc olnīcu izņemšanas uzrādīja biežāku seksuālo kontaktu iniciējošu uzvedību, piemēram, palēcienus, straujas kustības un citu tuvošanās uzvedību.
Tomēr netika novērotas līdzvērtīgas izmaiņas saskarsmes biežumā vai lordozē.
Šī atšķirība liecina, ka dažas mērītās uzvedības, kas saistītas ar seksuālo motivāciju, bija vairāk pakļautas ietekmei nekā citi kopulācijas uzvedības elementi [24,25].
Eksperimenti, kas bloķē melanokortīna vai dopamīna receptorus, papildus apstiprina šo ceļu iesaistīšanos.
Neironālā signalizācija tomēr neaprobežojas ar vienu uzvedības funkciju, un grauzēju pētījumi neapstiprina identisku mehānismu vai tādu pašu receptoru selektivitātes pakāpi cilvēkiem.
Avots apraksta arī neirovizualizācijas rezultātus attiecībā uz mandeļveida kodolu, salu, smadzenītēm, papildu kustību lauku un sekundāro somatosensoro garozu [20].
Pirms šo aprakstu atzīšanas par galīgiem neirovizualizācijas pierādījumiem ir jāpārbauda citētais konferences kopsavilkums.
Pētāmās zāļu formas un ievadīšanas ceļi
ASV apstiprinātais bremelanotīda preparāts ir recepšu zemādas autoinjektors.
Sākotnējais manuskripts apraksta zāļu aprakstā noteikto devu 1,75 mg, ievadīšanu vēdera vai augšstilba apvidū, vismaz 24 stundu intervālu starp devām un ne vairāk kā astoņas devas mēnesī.
Šī informācija raksturo apstiprinātā produkta marķējumu, nevis individuālu ieteikumu. Lēmumi par zāļu izrakstīšanu prasa ņemt vērā jaunāko oficiālo dokumentāciju un kvalificēta ārsta vērtējumu [1,2,8].
Pētnieciskajās publikācijās ir aprakstīti arī vecāki intranazālie sastāvi, tostarp eksperimentālas 20 mg devas sievietēm un dažādas devas pētījumos ar vīriešiem [7, 15–18].
Nevajag pieņemt šo formulējumu ekvivalenci ar apstiprinātu injicējamu produktu.
Jo aicinājums no iesniegtā manuskripta, ka 10 mg intranazālais aerosols ir „standarta deva”, netiek apstiprināts citētajos klīniskajos pierādījumos.
Sākotnējie norādījumi par deguna aerosola sagatavošanu nav jāuzrāda kā apstiprināti norādījumi neapstiprinātai formulai.
Tāpat avotā minētais darbības sākuma laiks 30–60 minūtes un iedarbības ilgums 6–12 stundas ir jāuztver kā vispārināti apgalvojumi.
Šie nav ticami noteikti farmakokinētiskie vai klīniskie intervāli katrai personai.
Seksuālā atbilde un zāļu iedarbība nav identiski mērījumi.
Regulatoriskais statuss un klīniskā lietojuma joma
ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) 2019. gadā apstiprināja bremelanotīdu, ko tirgo ar nosaukumu Vyleesi, tieši noteiktai indikācijai – pastiprinātas seksuālās tieksmes trūkuma sindromam (HSDD) sievietēm pirms menopauzes.
Apstiprinājums neattiecas uz vīriešiem, sievietēm pēc menopauzes vai visiem samazinātas seksuālās intereses gadījumiem.
Regulatoriskās atļaujas var arī atšķirties dažādās valstīs.
Pats par sevi apstiprinājums Amerikas Savienotajās Valstīs nenozīmē laišanu tirgū vai legālu tirdzniecības statusu Polijā vai citās valstīs [1,2].
Avots aplūko gan apstiprināto klīnisko lietojumu, gan eksperimentālo lietojumu vai lietojumu ārpus reģistrētajām indikācijām.
Šo kategoriju nošķiršana ir būtiska, prezentējot pētījumu rezultātus, izrakstīšanas praksi un drošību.
Drošība un nevēlamās blakusparādības bremelanotīda pētījumos
Drošības analīze, kas ietver klīniskās izstrādes programmu, III fāzes pētījumos uzrādīja biežas blakusparādības.
Reģistrēts:
- sliktumu piedzīvoja aptuveni 40,0% dalībnieču, kuras saņēma bremelanotīdu, salīdzinot ar 1,3% placebo grupā;
- ādas apsārtums 20,3% salīdzinājumā ar 1,3%;
- galvassāpes 11,3% salīdzinājumā ar 1,9%;
- reakcijas injekcijas vietā 5,41 TP30T gadījumā salīdzinājumā ar 0,51 TP30T.
Sākotnējais manuskripts apraksta 1247 dalībnieces 18 mēnešu klīniskās attīstības programmas periodā.
Slikta dūša bija nozīmīgs faktors, kas veicināja ārstēšanas pārtraukšanu [6].
Nākamais identificētais apdraudējums ir ādas krāsas maiņa.
Avots norāda uz vietēju ādas tumšošanos vairāk nekā vienai trešdaļai dalībvalstu, kas saņēma 16 secīgas ikdienas devas noteiktos pētījuma apstākļos.
Tas nav riska novērtējums normālas lietošanas gadījumā saskaņā ar apstiprināto zāļu aprakstu.
Zāles var izraisīt arī pārejošu asinsspiediena paaugstināšanos, kam ir īpaša nozīme drošuma izvērtēšanā personām ar sirds un asinsvadu sistēmas slimībām [6,8].
Piegādātais pārskats norāda uz nekontrolētu hipertensiju un diagnosticētu sirds un asinsvadu slimību kā būtiskiem jautājumiem saistībā ar kontrindikācijām.
Tāpat tas piemin farmakokinētiskās mijiedarbības attiecībā uz perorālo indometacīnu un naltreksonu.
Tāpēc šo informāciju nevajadzētu vispārināt līdz apgalvojumam, ka bremelanotīdam nav klīniski nozīmīgu mijiedarbību.
Atsevišķā randomizētā pētījumā tika vērtēta vienlaicīga etanola lietošana veseliem brīvprātīgajiem, taču rezultāti nesniedz galīgu skaidrojumu par visām iespējamām mijiedarbībām vai ilgtermiņa drošības jautājumiem [14].
Pētījuma atvērtajā fāzē dalību turpināja 70% dalībnieču, kuras saņēma bremelanotīdu, un 87% dalībnieču, kuras saņēma placebo.
Atšķirība ir jāizvērtē kopā ar blakusparādību biežumu.
Pati dalības turpināšana nav tieša apmierinātības vai ieguvuma mērala [6].
Pierādījumu ierobežojumi un to interpretācija
Literatūra ietver dažādas klīniskās norādes, zāļu formas, pētījumu periodus, galvenos rādītājus un populācijas.
Visbūtiskākie pierādījumi apstiprinātajai indikācijai iegūti no kontrolētiem pētījumiem ar sievietēm pirms menopauzes, kurām ir hipoaktīvas dzimumtieksmes traucējumi (HSDD).
Agrīni pētījumi un nelieli pētījumi ar vīriešiem sniedz zinātnisku informāciju, taču tie neapstiprina līdzvērtīgu efektivitāti vai drošumu citās grupās.
Eksperimentos ar dzīvniekiem tiek sniegtas mehanistiskas hipotēzes, savukārt recepšu atkārtotas izsniegšanas statistika un neliela apjoma interviju izlases raksturo reālās dzīves pieredzi, nevis cēloņsakarīgus ārstēšanas efektus.
Daļa no iesniegtajā manuskriptā esošajām atsaucēm attiecas uz konferenču tēzēm, komentāriem vai pārklājošiem ziņojumiem par vieniem un tiem pašiem pētījumiem.
Tāpēc avotu skaitu nedrīkst pielīdzināt rezultātus apstiprinošo neatkarīgo pētījumu skaitam.
Avota materiālā minētā bibliogrāfija nav neatkarīgi pārbaudīta attiecībā uz tās pareizību.
Biežāk uzdotie jautājumi par PT-141
Kas ir PT-141?
PT-141 ir bremelanotīda pētnieciskais nosaukums; tas ir ciklisks sintētisks peptīds, kas aktivizē melanokortīna receptorus. Tas ir pētīts saistībā ar tā ietekmi uz seksuālo vēlmi un uzbudinājumu. Tam ir FDA apstiprināta norāde lietošanai pēc receptes noteiktām sievietēm pirms menopauzes ar HSDD [1,2].
Vai bremelanotīds ir apstiprināts vīriešiem ar erektilās disfunkcijas traucējumiem?
Nē. Pētījumi vīriešiem ir uzrādījuši erektīvās atbildes reakcijas un subjektīvi vērtēto seksuālo funkciju izmaiņas, taču tās nav pamats FDA apstiprinājumam erektilās disfunkcijas ārstēšanai vīriešiem [15–18,21,22].
Vai bremelanotīds darbojas tāpat kā sildenafils?
Nē. Bremelanotīds tiek pētīts galvenokārt kā centrālas darbības melanokortīna receptoru agonists, savukārt sildenafils darbojas, inhibējot 5. tipa fosfodiesterāzi. Nelielos pētījumos abi savienojumi ir analizēti kopā, taču tas neparedz ikdienas kombinētās terapijas shēmu [16,24].
Ko parādīja klīniskie pētījumi sievietēm ar HSDD?
Kontrolēti pētījumi uzrādīja validēto seksuālās tieksmes un ar to saistītā diskomforta rādītāju uzlabošanos. Dažas atšķirības, tostarp izmaiņas mēneša apmierinošo seksuālo aktivitāšu skaitā, bija salīdzinoši nelielas, un bieži novēroja blakusparādības, piemēram, sliktu dūšu [3,4,8,10].
Kādas blakusparādības tika ziņotas visbiežāk?
Slikta dūša, ādas apsārtums, galvassāpes un reakcijas injekcijas vietā bija biežāk ziņotās blakusparādības klīniskajos pētījumos. Papildu drošības jautājumi ir pārejoša arteriālā spiediena paaugstināšanās un ādas krāsas maiņa [6,8].
Vai intranazālais PT-141 ir apstiprināta alternatīva injekcijai?
Avots apraksta eksperimentālas intranazālas zāļu formas, kas izmantotas iepriekšējos pētījumos. Tomēr šos rezultātus nevajadzētu interpretēt kā standartizēta intranazāla preparāta apstiprināšanu, kas aizstātu apstiprinātu recepšu autoinjektoru [7, 15–18].
Vai augsti recepšu atkārtotās izpildes rādītāji pierāda PT-141 efektivitāti?
Nē. Uz recepšu atkārtotu izpildi ietekmē daudzi faktori, un šie dati neietver kontrolētu salīdzinājumu, kas nepieciešams zāļu iedarbības noteikšanai. Citētie reālās klīniskās prakses ziņojumi sniedz noderīgu aprakstošu informāciju, bet neaizstāj randomizētus klīniskos pētījumus [19–22].
Vai bremelanotīds ir apstiprināts Polijā?
Piegādātie avoti dokumentē ASV FDA apstiprinājumu, nevis Polijas vai Eiropas tirdzniecības atļauju. Konkrēta produkta vai formulas tiesiskais statuss ir jāpārbauda pašreizējos vietējos regulatīvajos reģistros [1,2].
Kopsavilkums
Bremelanotīds ir peptīds, kas saistīts ar melanokortīna sistēmu, iedarbojas centrāli un kura klīniskajos pētījumos gūtie pierādījumi liecina par seksuālās tieksmes uzlabošanos un ar to saistītā diskomforta mazināšanos noteiktām premenopauzes vecuma sievietēm ar HSDD.
Pētījumi ar vīriešiem, intranazālajām zāļu formām un neironu mehānismiem sniedz papildu zinātnisko kontekstu, taču šo pierādījumu spēks būtiski atšķiras.
Atbildīga interpretācija prasa izmērāmu ieguvumu salīdzināšanu ar blakusparādībām, apstiprinātas lietošanas nošķiršanu no eksperimentālas prakses vai lietošanas neatbilstoši reģistrācijas indikācijām, kā arī izvairīšanos no novērojumu ziņojumu uzskatīšanas par galīgu pierādījumu efektivitātei.
Atsauces
- Edinoff, A.N., Sanders, N.M., Lewis, K.B., Apgar, T.L., Cornett, E.M., Kaye, A.M. un Kaye, A.D., 2022. Bremelanotīds sieviešu hipoaktīvas dzimumtieksmes ārstēšanai. Starptautiskā neiroloģija, 14(1), 75.-88. lpp. https://www.mdpi.com/2035-8377/14/1/6
- Bartlik B, Sugarman A, Seenaraine S, Green S. FDA apstiprinātie (bremelanotīds, flibanserīns) un ārpusreģistrētie medikamenti (testosterons, sildenafils) seksuālās vēlmes/funkcijas uzlabošanai sievietēm. On J Complement & Alt Med. 4(1): 2020. OJCAM. MS.ID.000578. DOI: 10.33552/OJCAM.2020.04.000578. Saite uz pilno pētījumu
- Simons, Džeimss A. un citi. “Bremelanotīda ilgtermiņa drošums un efektivitāte hipoaktīvas dzimumtieksmes traucējumu gadījumā.” Dzemdniecība un ginekoloģija 134,5 (2019): 909-917. doi:10.1097/AOG.0000000000003514 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31599847/
- Clayton, A. H., Althof, S. E., Kingsberg, S., DeRogatis, L. R., Kroll, R., Goldstein, I., Kaminetsky, J., Spana, C., Lucas, J., Jordan, R., & Portman, D. J. (2016). Bremelanotīds sieviešu seksuālajiem traucējumiem pirmsmenopauzes vecuma sievietēm: randomizēts, placebo kontrolēts devas noteikšanas pētījums. Sieviešu veselība (Londona, Anglija), 12(3), 325–337. https://doi.org/10.2217/whe-2016-0018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5384512/
- Koochaki, Patricia et al. “The Patient Experience of Premenopausal Women Treated with Bremelanotide for Hypoactive Sexual Desire Disorder: RECONNECT Exit Study Results.” Sieviešu veselības žurnāls (2002) 30,4 (2021): 587-595. doi:10.1089/jwh.2020.8460 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33538638/
- Kleitone, Anita H. un citi. “Bremelanotīda drošuma profils klīniskās izstrādes programmā.” Sieviešu veselības žurnāls (2002) 31,2 (2022): 171-182. doi:10.1089/jwh.2021.0191 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35147466/
- Dimonds, Liza E. u.c. “Bremelanotīda (PT-141), melanokortīna receptoru agonista, ietekme uz subjektīvo seksuālo reakciju pirmsmenopauzes sievietēm ar seksuālās uzbudināmības traucējumiem.” Seksuālās medicīnas žurnāls 3,4 (2006): 628-638. doi:10.1111/j.1743-6109.2006.00268.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16839319/
- Mayer, Danielle un Sarah E. Lynch. “Bremelanotīds: jauns medikaments, kas apstiprināts hipoaktīvas dzimumtieksmes traucējumu ārstēšanai.” Farmakoterapijas vēstneši 54,7 (2020): 684-690. doi:10.1177/1060028019899152 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31893927/
- Kingsbergs, S., Derogatis, L. R., Edelsons, D., Džordans, R. un Kričmans, M. L., 2014. Ciešanu mazināšana sieviešu seksuālās disfunkcijas gadījumā: zemādas bremelanotīda devas noteikšanas pētījums. Dzemdniecība un ginekoloģija, 123, 29S-30S lpp. https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/2014/05001/Distress_Reduction_in_Female_Sexual_Dysfunctions_.60.aspx
- Saimons, Džeimss A. u. c. “RECEPTORU fāzes 3 bremelanotīda pētījumu iepriekš noteiktas un integrētas apakšgrupu analīzes.” Sieviešu veselības žurnāls (2002) 31,3 (2022): 391-400. doi:10.1089/jwh.2021.0225 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35230162/
- Seftels, Alens D. (2016). Re: Bremelanotīda lietošana sieviešu seksuālo disfunkciju ārstēšanai sievietēm pirms menopauzes: randomizēts, placebo kontrolēts devas noteikšanas pētījums. The Journal of Urology, (), S0022534716310485. doi:10.1016/j.juro.2016.08.063 https://pismin.com/10.1016/j.juro.2016.08.063
- “Bremelanotīds: sieviešu Viagra?” Endokrinoloģijas un metabolisma ekspertu pārskats 1,4 (2006): 465-466. doi:10.1586/17446651.1.4.465 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30290453/
- Kleitone, A.H., Kingsberga, S., Saimona, J.A., Džordana, R., Viljamsa, L. un Krops, J., 2019. Bremelanotīds hipoaktīvas dzimumtieksmes traucējumu ārstēšanai: kontracepcijas apakšgrupu efektivitātes analīze [15OP]. Dzemdniecība un ginekoloģija, 133, S1-2. lpp. https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/2019/05001/Bremelanotide_for_Hypoactive_Sexual_Desire.4.aspx
- Kleitons, Anita H. u.c. “I fāzes randomisedēts, placebo kontrolēts, dubultmaskēts bremelanotīda un etanola vienlaicīgas lietošanas drošuma un panesamības pētījums veseliem vīriešiem un sievietēm.” Klīniskā terapija 39,3 (2017): 514-526.e14. doi:10.1016/j.clinthera.2017.01.018 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28189361/
- Safarinejad, Mohammad Reza, un Sejeds Jusofs Hoseini. “Sildenafila neefektivitātes novēršana ar bremelanotīdu: randomised, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums.” Uroloģijas žurnāls 179,3 (2008): 1066-71. doi:10.1016/j.juro.2007.10.063 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18206919/
- Dimonds, L. E. u. c. “Maz devu intranazāla PT-141, melanokortīna receptoru agonista, un sildenafila kopīga lietošana vīriešiem ar erektilo disfunkciju nodrošina pastiprinātu erekcijas atbildes reakciju.” Uroloģija 65,4 (2005): 755-9. doi:10.1016/j.urology.2004.10.060 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15833522/
- Rozens, R. K. u. c. “Subkutāni ievadīta melanokortīna receptoru agonista PT-141 drošuma, farmakokinētikas un farmakodinamisko efektu novērtējums veseliem vīriešiem un pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju uz Viagra.” Starptautiskais impotences pētījumu žurnāls 16,2 (2004): 135-42. doi:10.1038/sj.ijir.3901200 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999221/
- Diamond, L E et al. “Double-blind, placebo-controlled evaluation of the safety, pharmacokinetic properties and pharmacodynamic effects of intranasal PT-141, a melanocortin receptor agonist, in healthy males and patients with mild-to-moderate erectile dysfunction.” Starptautiskais impotences pētījumu žurnāls 16,1 (2004): 51-9. doi:10.1038/sj.ijir.3901139 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14963471/
- Goldstein, S.W., Goldstein, I., Spana, C., Jordan, R. un Vills, S.T., 2023. (020) Bremelanotīda reālās pasaules lietošana vienā seksuālās medicīnas klīnikā, kas ārstē sievietes ar hipoaktīvas seksuālās tiekšanās traucējumiem. Seksuālās medicīnas žurnāls, 20(Supplement_2), pp.qdad061-020. https://academic.oup.com/jsm/article/20/Supplement_2/qdad061.020/7165568
- Goldstein, I. un Goldstein, S.W., 2024. (227) Centrālās nervu sistēmas līdzekļa bremelanotīda lietošana vīriešiem ar seksuālo disfunkciju: Seksuālās medicīnas klīnikas rezultāti. Seksuālās medicīnas žurnāls, 21(1. papildinājums), lpp. qdae001-217. https://academic.oup.com/jsm/article/21/Supplement_1/qdae001.217/7600941
- Goldstein, S.W. un Goldstein, I., 2024. PD52-03 CENTRĀLĀS NERVU SISTĒMAS AĢENTA BREMELANOTĪDA LIETOŠANA VĪRIEŠIEM AR SEKSUĀLO DISFUNKCIJU: REZULTĀTI NO SEKSUĀLĀS MEDICĪNAS KLĪNIKAS. RESULTS. Uroloģijas žurnāls, 211(5S), p. e1072. https://www.auajournals.org/doi/10.1097/01.JU.0001009412.04863.1b.03#
- Goldstein, S. un Goldstein, I., 2024. (235) Bremelanotīda (Vyleesi) lietošana vīriešiem ar seksuāliem traucējumiem. The Journal of Sexual Medicine, 21(Supplement_1), pp.qdae001-225. https://academic.oup.com/jsm/article/21/Supplement_1/qdae001.225/7600627?login=false
- Koochaki, P.E., Althof, S., Kingsberg, S.A., Perelman, M.A., Lucas, J., Jordan, R. un Revicki, D.A., 2017. 235 sarunas ar sievietēm par sieviešu seksuālās disfunkcijas (SSD) un ārstēšanu ar bremelanotīdu. Seksuālās medicīnas žurnāls, 14(Supplement_2), pp.e101-e101. https://academic.oup.com/jsm/article-abstract/14/Supplement_2/e101/6997760
- James G. Pfaus;Amama Sadiq;Carl Spana;Anita H. Clayton;. (2021). Bremelanotīda neirobioloģija hipoaktīvas dzimumtieksmes traucējumu ārstēšanā pirmsmenopauzes vecuma sievietēm. CNS Spectrums, (), –. doi:10.1017/s109285292100002x https://pismin.com/10.1017/S109285292100002X
- Pfauss, Džeimss un citi. “Bremelanotīds: preklīniskās CNS ietekmes uz sieviešu seksuālo funkciju pārskats.” Seksuālās medicīnas žurnāls 4 Suppl 4 (2007): 269-79. doi:10.1111/j.1743-6109.2007.00610.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17958619/