PT-141 (bremelanotyd): molekulárny mechanizmus, klinické štúdie, bezpečnosť a vedecké dôkazy u žien a mužov

Bremelanotyd, často označovaný ako štúdia PT-141, je cyklický heptapeptid príbuzný s hormónom alfa-melanotropným (α-MSH). Jeho štruktúra sa zvyčajne zobrazuje ako Ac-Nle-cyklo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH. Je tiež označený ako cyclo-Ac-[Nle4, Asp5, D-Phe7, Lys10] α-MSH-(4–10).

Na rozdiel od liekov, ktorých hlavným účinkom je obvodové uvoľnenie krvných ciev, bremelanotid pôsobí na melanokortínovú signalizáciu v centrálnej nervovej sústave.

Jeho najlepšie zdokumentovaným klinickým použitím je liečba nadobudnutého, generalizovaného syndrómu nízkej sexuálnej túžby (HSDD) u určitej skupiny žien pred menopauzou. V roku 2019 americká agentúra pre potraviny a lieky (FDA) schválila liek bremelanotid vydávaný na lekársky predpis pre tento indikáciu [1,2].

Výskum zahŕňal aj vplyv bremelanotidu na sexuálnu stimuláciu, erektilné reakcie, neuronálne obvody spojené s dopamínom a subjektívne hodnotený sexuálny výkon.

Neznamená to však, že by sa všetky tieto oblasti výskumu považovali za rovnocenné dôkazy. Kontrolované klinické štúdie v populácii, ktorá podlieha schválenému indikácii, skoré štúdie u mužov, zvieracie experimenty a pozorovanie z jednotlivých kliník odpovedajú na rôzne otázky.

Tento prehľad uvádza výsledky opísané v dostupnej literatúre a vysvetľuje, kde zostávajú závery obmedzené.

Čo je bremelanotid (PT-141)?

PT-141 je syntetický agonist melanokortínových receptorov vyvinutý na základe modifikovanej peptidovej sekvencie spojené s α-MSH.

Jeho cyklická laktamová štruktúra a aminokyselinové základne ho odlišujú od prirodzeného hormónu.

Vedci sa najmä sústredili na signalizáciu receptora melanokortínu typu 4 (MC4R), ako na možný dôvod vplyvu bremelanotidu na motiváciu a sexuálne reakcie.

Farmakológia melanokortínu však zahŕňa mnoho podtypov receptorov a súvisiacich biologických dráh [1,24,25].

V klinických štúdiách zahŕňajúcich ženy pred menopauzou spĺňajúce kritériá schváleného indikácie sa dokumentovala zlepšenie výsledkov hodnotenia sexuálnej túžby a zníženie spojeného s ňou psychického nepohodlia.

To však neznamená, že bremelanotid je stálou metódou liečby všetkých foriem sexuálnych problémov ani že výsledky získané u žien sa môžu automaticky preniesť aj na mužov.

Výskum erektilnej dysfunkcie a iných populácií zostáva oddelený od indikácie schválenej FDA [1,2].

Bremelanotyd a znížený sexuálny apetít u žien

HSDD sa vyznačuje trvalým poklesom sexuálnej túžby, ktoré je sprevádzané klinicky významnou psychickou nepríjemnosťou.

V štúdiách s bremelanotidom sa hodnotili ako samotné túžby, tak aj nepohodlie spojené s jeho znížením.

Ide o iné koncové body ako frekvencia sexuálnych vzťahov alebo schopnosť dosiahnuť orgazmus. Navyše, zistiteľná štatisticky zmena nemusí vždy znamenať veľkú výhodu pre konkrétnu osobu.

Dlhodobé klinické výsledky

Simon a spolupracovníci (2019) sledovali 684 účastníčky počas 52-týždňového predĺženia štúdie po úvodnej fáze trvajúcej 24 týždňov.

V štúdii sa používala subkutánna formulácia bremelanotidu v dávke 1,75 mg a hodnotili sa medzi inými ukazovatele index Female Sexual Function Index (FSFI) a škála Female Sexual Distress Scale.

Výskumníci opísali udržanie zlepšení parametrov súvisiacich so sexuálnym požiarním a absenciu neočakávaných signálov týkajúcich sa bezpečnosti počas predĺženej fázy.

Medzi často hlásenými nežiaducimi účinkami boli nevoľnosť, sčervenenie kože a bolesť hlavy. Nevoľnosť mala osobitný význam pre toleranciu liečby.

Keďže išlo o predĺžené štúdiu, jej výsledky treba interpretovať so zohľadnením výberu účastníčok a faktorov ovplyvňujúcich pokračovanie v účasti [3].

Randomizované štúdie s rôznymi dávkami

Clayton a spolupracovníci (2016) skúmali ženy pred menopauzou v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorej cieľom bolo hodnotenie rôznych dávok.

V štúdii boli zohľadnené skupiny, ktoré dostávali 0,75 mg, 1,25 mg a 1,75 mg bremelanotidu.

V celkovej analýze skupín, ktoré dostávali vyššie dávky, sa počet spokojných sexuálnych príhod zvýšil o 0,7 mesačne v porovnaní s nárastom o 0,2 v skupine s placebom (p = 0,0180).

Výsledky FSFI sa zmenili o +3,6 oproti +1,9 (p = 0,0017), zatiaľ čo výsledky skály sexuálneho nepríjemnosti sa zmenili o −11,1 oproti −6,8 (p = 0,0014).

Triňavosť, sčervenanie kože a bolesť hlavy boli opäť jednými z dôležitých pozorovaní týkajúcich sa tolerancie.

Rozsah rozdielu v frekvencii sexuálnych príhod predstavuje dôležitý interpretatívny kontext, aj keď výsledky dosiahli štatisticky významnú úroveň [4].

Kingsberg a spolupracovníci (2014) analyzovali psychickú nepríjemnosť u 327 účastníčok počas 12-týždňového obdobia liečby, predchádzajúceho štúdie s placebom.

V skupine s dávkou 1,75 mg bola zmena v hodnote dyskomfortu −13,1.

V kombinovaných skupinách s dávkou 1,25 mg a 1,75 mg bola zmena −11,1, v porovnaní s −6,8 v skupine s placebom.

Výsledky podporujú možnosť ovplyvnenia meraného nepohodlia v skúmanej populácii. Avšak zdroj bol uvedený ako konferenčný prehľad a nie ako úplná samostatná správa z klinického výskumu [9].

Poslaný rukopis tiež uvádza rovnaké číselné výsledky – +0,7 oproti +0,2 prípadov, +3,6 oproti +1,9 v skóre FSFI a –11,1 oproti –6,8 v skóre nepohodlia – publikácie Seftela z roku 2016 [11].

Keďže položka [11] je komentár k štúdii Clayton a nie nezávislou randomizovanou klinickou skúškou, tieto hodnoty nie je potrebné považovať za potvrdenie výsledkov v samostatnej štúdii.

Pre transparentnosť sa zachovala pôvodná forma citácie.

Výsledky analýz podskupín z III. fázy štúdie RECONNECT

Integrovaná analýza Simonovej a jej kolegov (2022) zahŕňala 1202 účastníčky štúdie RECONNECT.

V analyzovaných kategóriách veku, hmotnosti, indexu telesnej hmotnosti (BMI), počiatočnej hladiny biologicky dostupného testosterónu, používania hormonálnej antikoncepcie a trvania HSDD bol bremelanotid spojený so zlepšením domény túžby vo FSFI a redukciou nepohodlia hodnoteného pomocou pozície 13 skály FSDS-DAO.

Výsledky naznačujú, že pozorované účinky sa neobmedzovali na jednu zmeranú demografickú skupinu.

Nie však dokazujú rovnakú odpoveď u každého človeka [10].

Oddelená analýza podskupiny účastníčok programu RECONNECT, ktoré používali hormonálnu antikoncepciu, preukázala numerickú úľavu od želaní vo FSFI a významné zníženie výsledku FSDS-DAO Item 13.

Keďže výsledky sú prezentované vo forme konferenčného zhrnutia, vyžadujú si dôkladnejšiu interpretáciu ako úplný recenzovaný report [13].

Odborné skúsenosti hlásené účastníčkami

Koochaki a spolupracovníci (2021) zhromaždili údaje o 242 účastníčok programu RECONNECT po ukončení účasti v štúdii.

Ženy užívajúce bremelanotid opisovali zmeny sexuálneho záujmu, subjektívnu fyzickú stimuláciu a vnímanú kvalitu sexuálnych zážitkov a partnerských vzťahov.

Účastníčky dostávajúce placebo tiež opisovali výhody vyplývajúce z účasti na starostlivosti, vyhľadávaní pomoci alebo rozhovoroch s partnermi o sexuálnych ťažkostiach.

Kvalitativné výsledky poskytujú cenné informácie o skúsenostiach pacientok, ale nenahradzujú slepé merania účinnosti [5].

Predchádzajúce výskumné štúdie Koochakiovej a jej kolegov (2017) zahŕňali 61 žien v predmenopauzálnom veku vo veku 22 až 53 rokov, pričom priemerný vek bol 39 rokov.

Účastníčky opisovali sexuálne problémy trvajúce od niekoľkých mesiacov až po viac ako desaťročia.

U 42% predchádzajúcich pokusov s iným liekom došlo k neúspechu.

V vzťahoch sa objavovali strach, obavy týkajúce sa vlastného telesného obrazu, zmena sebavedomia v oblasti sexuality a problémy v vzťahoch.

Niektoré účastníčky uviedli zlepšenie citlivosti, iniciovania sexuálnych kontaktov, spokojnosti a sebavedomia po použití bremelanotidu.

Rozhovory umožňujú lepšie pochopiť skúsenosti pacientok, ale bez kontrolovaného projektu nepotvrdzujú porovnávaciu účinnosť [23].

Štúdie o bremelanotide u žien

Diamond a spolupracovníci (2006) hodnotili 18 žien pred menopauzou s poruchami sexuálnej stimulácie v dvojito zaslepenej kruhovom experimente.

Použila sa experimentálna formulovaná informácia o dávke 20 mg.

Viac účastníčok uviedlo mierne alebo vysoké túžby po bremelanotide ako po placebe (p = 0,0114).

Hodnotenia sexuálneho vzruchu vykazovali tendenciu zlepšovania (p = 0,0833), zatiaľ čo spokojnosť s sexuálnym vzrušením medzi ženami, ktoré sa pokúsili o sexuálny styk počas 24 hodín, bola významne odlišná (p = 0,0256).

Malá veľkosť skúšobnej vzorky a staršia experimentálna forma podania obmedzujú možnosť priameho porovnania s schváleným subkutánnym prípravkom [7].

Komentár z roku 2006 zhrnul skoré výsledky výskumu u žien vo veku 22 až 44 rokov.

67% účastníčok dostávajúcich bremelanotid hlásilo zvýšený sexuálny apetít, oproti 22% účastníkom v skupine s placebom, pričom zvýšenie sexuálneho vzrušenia bolo 72% oproti 39%.

Tieto hodnoty sú uvedené v súlade s dodaným rukopisom. Citovaná publikácia je však stručným prehľadom a nie úplným reportom z pôvodného klinického výskumu [12].

Aké sú klinické výhody?

Mayer a Lynch (2020) analyzovali dôkazy z II. a III. fázy štúdií.

Zdôraznili, že štatisticky významné zmeny v chuti do jedla a nepohodlí môžu viesť k pomerne malému klinickému zlepšeniu u niektorých ľudí.

V prehľade sa uviedlo nevoľnosť u 39,9% účastníčok, začervenanie tváre u 20,4% a bolesť hlavy u 11%.

Autori tiež zhrnuli relatívne obmedzené údaje o interakciách a stále sa vyvíjajúce miesto bremelanotidu v klinickom postupe [8].

Udržateľná interpretácia preto zohľadňuje nielen zlepšenie výsledkov validovaných skal, ale aj frekvenciu nežiaducich účinkov.

Výskum skutočnej praxe podávania bremelanotidu ženám

V analýze jednej kliniky Goldstein a spolupracovníci (2023) opísali recepty realizované od konca roka 2019 do novembra 2022.

U žien pred menopauzou bolo zaznamenaných 64 realizácií s ukazovateľom opakovaných realizácií 25% a u žien po menopauze 97 s ukazovateľom 54%.

U žien pred menopauzou boli kumulatívne ukazovatele recidívy 10% pre obdobie 2019–2020, 17% pre obdobie 2019–2021, 25% pre obdobie 2019–2022 a 37% pre obdobie 2021–2022.

Vhodné hodnoty u žien po menopauze boli 43%, 52%, 54% a 65% [19].

Ďalší klinický report z roku 2024 uviedol 76 receptov u žien pred menopauzou (29% opakovaných podaní), 104 u žien po menopauze (52%) a 444 u mužov (65%) do 30. júna 2023.

V posledných 18 mesiacoch tohto obdobia boli ukazovatele opätovného realizovania v uvedenom poradí 47%, 52% a 73% [20].

Opätovné implementovanie receptov môže odrážať vnímanú užitočnosť, toleranciu, dostupnosť, náklady a postupy predpisovania liekov.

Nezahŕňa však samostatný dôkaz o bezpečnosti ani klinickej účinnosti.

Použitie u žien po menopauze a u mužov presahuje aj schválené indikačné použitie podľa FDA, ktoré je uvedené v článku.

PT-141 u mužov: štúdie o poruchách erekcie a sexuálnych funkciách

Hoci bol bremelanotid skúmaný u mužov s poruchami erekcie (ED) a inými sexuálnymi problémami, FDA ho nepovolila na liečbu sexuálnych porúch u mužov.

K dispozícii sú dostupné dôkazy vrátane kontrolovaných štúdií v počiatočných fázach, experimentov so sildenafilem a pozorovaní z jednej klinickej praxe.

Jeho centrálna melanokortínová aktivita sa líši od hlavného periférneho mechanizmu účinku fosfodiesterázy typu 5 inhibítorov.

Muži s nedostatočnou odpoveďou na sildenafil

Safarinejad a Hosseini (2008) uskutočnili randomizované štúdiu s 342 ženatými mužmi vo veku 28 až 59 rokov, ktorí nedosiahli dostatočnú odpoveď na sildenafil.

Účastníkom bol pridelený skupina, ktorá dostávala experimentálnu formuláciu bremelanotidu v dávke 10 mg alebo placebo.

Výsledky boli vyhodnotené pomocou medzinárodného indexu erektilnej funkcie.

Výsledky boli priaznivé u 33,5% mužov v skupine s bremelanotidom oproti 8,5% v kontrolnej skupine (p = 0,03).

Spokojnosť so sexuálnym vzťahom bola tiež vyššia (p = 0,03), hoci nežiaduce účinky spojené s liekom sa vyskytovali častejšie (p = 0,01).

Výsledky sa týkajú konkrétnej populácie a formulácie, a nie stanoveného terapeutického odporúčania [15].

Výskum spojenia so sildenafilem

Diamond a spolupracovníci (2005) použili randomizovanú krížovú štúdiu u 19 mužov s poruchami erekcie.

Experimentálne podmienky zahŕňali dávku sildenafilu 25 mg v kombinácii s 7,5 mg účinnej látky PT-141, sildenafil s účinným placebom a dvojitým placebom.

Registrácie systému RigiScan ukazovali na silnejšiu erektilnú odpoveď pri použití oboch látok ako aj samotného sildenafilu.

Experiment bol malý a sústreďoval sa na krátkodobé merania fyziologických parametrov.

Nepovoľuje stanoviť dlhodobú bezpečnosť ani odôvodniť samostatné kombinovanie týchto látok [16].

Včasné farmakodynamické štúdie

Rosen a spolupracovníci (2004) skúmali podkožný PT-141 u zdravých mužov a mužov s nedostatočnou odpoveďou na sildenafil.

Poskytnutý rukopis opisuje významné erektilné reakcie pri dávkach presahujúcich 1,0 mg u zdravých dobrovoľníkov a odpovede pri dávkach 4 a 6 mg u mužov s poruchami erekcie počas vizuálnej sexuálnej stimulácie.

Ide o experimentálne dávkovacie úrovne používané na charakterizáciu farmakodynamických účinkov [17].

V samostatnom dvojito zaslepenej štúdii (Diamond a kolegovia, 2004) hodnotili účinky lieku PT-141 u zdravých mužov a mužov s miernymi alebo stredne závažnými poruchami erekcie.

Štatisticky významné erektilné reakcie boli zaznamenané pri dávkach presahujúcich 7 mg.

Prvé erekcie sa objavili približne 30 minút po podaní lieku.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami boli sčervenenie kože a nevoľnosť.

Klinicky významných zmien vo vyhodnocovaných životných parametroch, elektrokardiogramoch, laboratórnych vyšetreniach ani fyzikálnych vyšetreniach neboli pozorované.

Výsledky sa týkajú konkrétnych podmienok krátkodobého výskumu [18].

Opatrenia sledovania u mužov

Goldstein a spolupracovníci (2024) opísali 444 receptov predložených mužom v období od septembra 2019 do júna 2023.

Celkový výskyt opakovaných úspešných transakcií bol 65% a za posledných 18 mesiacov 73%.

V malej skupine respondentov 25 mužov súhlasilo s účasťou a 20 dokončilo hodnotenie.

Zverejnené zmeny zahŕňali:

• väčšiu spokojnosť s partnerstvom a jeho trvaním — 75%;
• ľahšiu penetráciu pochvy — 88%;
• Ľahšie dosiahnutie orgazmu — 67%;
• väčší komfort pri iniciovaní sexuálnej aktivity — 80%;
• väčšie očakávanie príjemných zážitkov — 73%.

Na stupni Patient Global Impression of Improvement (PGI-I) 72% hlásilo zlepšenie sexuálnej funkcie.

Uvedené nežiaduce účinky zahŕňali nevoľnosť (30%), sčervenanie kože (22%), bolesť hlavy (13%) a nežiaduce spontánne erekcie (13%) [21].

V inom reporte z roku 2024 bolo prijatých 21 mužov. Z nich 19 vyplnilo online dotazníky a 12 sa zúčastnilo na doplnkových rozhovoroch.

Medzi respondentmi dotazníka:

• 80% uviedlo väčšiu spokojnosť so sexuálnym životom;
• 93% jednoduchšie penetráciu pochvy;
• 71% jednoduchšie dosiahnutie orgazmu;
• 86% väčšiu slobodu iniciovať sexuálnu aktivitu;
• 79% väčšie očakávanie potešenia;
• 69% – viac uspokojujúci orgazmus;
• 73% väčšiu radosť zo sexuálnej aktivity;
• 79% vnímanú zlepšenie skúseností partnerky.

53% ľudí hlásilo zlepšenie v PGI-I.

V rámci prieskumu 69% účastníkov uviedlo poruchy erekcie ako dôvod pre získanie recepty, zatiaľ čo 64% uviedlo ďalšie zdravotné problémy týkajúce sa sexuálneho zdravia.

Medzi tieto ťažkosti patrili strach z sexu (54%) a znížená chuť do sexu (45%).

Účastníci výskumu opisovali zlepšenie sexuálnych funkcií (91%) a zníženie strachu spojeného so sexom (64%).

Uvedené nežiaduce účinky zahŕňali sčervenanie kože a nevoľnosť (po 36%), bolesť hlavy a spontánne erekcie (po 27%) a zápchu, kŕče alebo pálenie brucha (po 9%) [22].

Popisné výsledky sa nesmú považovať za dôkaz získaný v kontrolovanom placebom štúdiu.

Malé, samostatne vybrané skúšania, jednotlivá klinika, subjektívne koncové body a prekrývajúce sa obdobia sledovania obmedzujú možnosť všeobecného zhodnotenia.

Oba správy môžu čiastočne zahŕňať tie isté klinické populácie a nemali by byť zhrnuté ako samostatné skupiny účastníkov.

Ako bremelanotid ovplyvňuje túžbu a sexuálnu stimuláciu?

Predklinické štúdie umiestňujú melanokortínovú signalizáciu do širšej siete neuronálnych obvodov, ktoré sú zapojené do motivácie, riadenia pozornosti na sexuálne podnety a behaviorálnych reakcií.

Aktivácia MC4R je spojená s hypofýzou a spojmi zahŕňajúcimi predný vnútroočný pól (mPOA), brušný pól zakrývajúci (VTA) a amygdálový systém.

Jedným z navrhovaných prvkov ďalšej signalizácie je dopamínový systém vrátane procesov spojených s receptormi D1 [24,25].

V živočíšnych experimentoch sa pozorovali markerové látky aktivácie v oblastiach mozgu spojených so sexuálnymi správaniami.

Výskumy samíc potkanov po odstránení vaječníkov ukázali častejšie správanie iniciujúce sexuálny kontakt, ako sú skoky, prudké pohyby a ďalšie správania smerujúce k priblíženiu sa.

Nezaznamenali sa však rovnocenné zmeny rýchlosti kontaktu ani lordózy.

Rozlišenie naznačuje, že niektoré merané správania spojené so sexuálnou motiváciou boli viac náchylné na ovplyvnenie ako ostatné prvky kopulatívneho správania [24,25].

Experimenty blokovania melanokortínových alebo dopamínových receptorov navyše podporujú účinkovanie týchto dráh.

Neurónová signalizácia však nie je obmedzená na jednu behaviorálnu funkciu a štúdie na opiciach nepotvrdzujú rovnaký mechanizmus ani rovnakú mieru receptorovej selektivity u ľudí.

Príspěvek tiež opisuje výsledky neuroobrazovania týkajúce sa amygdaly, mozgového kmeňa, mozgového mozgu, dodatočného motorického poľa a sekundárnej somatosenzorickej kory [20].

Pred uznaním týchto opisov za rozhodujúce neuroobrazové dôkazy je potrebné skontrolovať citovaný konferenčný zborník.

Zkoumané formulácie a spôsoby podania

Schválený v Spojených štátoch liek bremelanotid je podkožný autoinjektor, ktorý sa vydáva na lekársky predpis.

Pôvodný rukopis opisuje dávkovanie s charakteristikou lieku 1,75 mg, podávanie v oblasti brucha alebo stehna, minimálne 24-hodinový odstup medzi dávkami a maximálne osem dávok mesačne.

Tieto informácie opisujú označenie schváleného lieku, a nie individuálne odporúčanie. Rozhodnutia o predpisovaní lieku si vyžadujú zohľadnenie aktuálnej oficiálnej dokumentácie a posúdenie kvalifikovaným lekárom [1,2,8].

Vedy publikované práce opisujú aj staršie formulácie hlásení, vrátane experimentálnych dávok 20 mg u žien a rôznych dávok u mužov [7,15–18].

Tieto formulácie nesmú byť považované za rovnocenné s schváleným injekčným produktom.

Špeciálne tvrdenie v dodanom rukopise, že aerosólový prípravok s obsahom 10 mg predstavuje „štandardnú dávku”, nie je potvrdené v citovaných klinických dôkazoch.

Pôvodné pokyny na prípravu ozonizovaného aerosólu by nemali byť prezentované ako validované pokyny pre neregistrovanú formuláciu.

Podobne, čas začiatku účinku uvedený v zdroji, ktorý sa pohybuje medzi 30 a 60 minútami a časom trvania účinku medzi 6 a 12 hodinami, treba považovať za všeobecné tvrdenia.

Nie sú to spoľahlivo stanovené farmakokinetické ani klinické rozmedzia pre každú osobu.

Sexuálna odpoveď a expozícia k lieku nie sú rovnakými veličinami.

Regulačný status a klinické použitie

FDA schválila bremelanotid, ktorý sa predáva pod názvom Vyleesi, v roku 2019 na striktne vymedzenú indikáciu HSDD u žien pred menopauzou.

Schválenie sa nevzťahuje na mužov, ženy po menopauze ani na všetky prípady zníženého sexuálneho záujmu.

Regulačné povolenia sa tiež môžu líšiť medzi jednotlivými krajinami.

Jediným schválením v Spojených štátoch neznamená povolenie na uvedenie na trh ani právne uznanie predaja v Poľsku alebo v iných krajinách [1,2].

Príbeh opisuje tak schválené klinické použitie, ako aj experimentálne alebo neregistrovane používanie.

Rozdelenie týchto kategórií je nevyhnutné pri prezentácii výsledkov výskumu, postupoch predpisovania a bezpečnosti.

Bezpečnosť a nežiaduce účinky v štúdiách s bremelanotidom

Analýza bezpečnosti zahŕňajúca klinický vývojový program odhalila časté nežiaduce účinky v štúdiách III. fázy.

Zaznamenali sa:

• nevoľnosť u približne 40,0% účastníčok užívajúcich bremelanotid oproti 1,3% v skupine s placebom;
• zčervenanie kože u 20,3% oproti 1,3%;
• bolesť hlavy u 11,3% oproti 1,9%;
• reakcie v mieste vpichu u 5,4% oproti 0,5%.

Pôvodný rukopis opisuje 1247 účastníčok počas 18-mesačného obdobia klinického vývoja programu.

Návyková bolesť bola významným faktorom prispievajúcim k prerušeniu liečby [6].

Ďalšou rozpoznanou hrozbou je zafarbenie pokožky.

Zdroj uvádza miestne stmavnutie pokožky u viac ako jednej tretiny účastníkov, ktorí dostali 16 ďalších denných dávok za určitých podmienok štúdie.

Nie je to odhad rizika pri bežnom použití v súlade s schválenou charakteristikou produktu.

Liek môže tiež spôsobiť dočasný nárast krvného tlaku, čo je obzvlášť dôležité pri hodnotení bezpečnosti u ľudí s kardiovaskulárnymi ochoreniami [6,8].

Poskytnutý prehľad poukazuje na neovládaný hypertenziu a rozpoznanú kardiovaskulárnu chorobu ako na dôležité otázky súvisiace s kontraindikáciami.

Takisto spomína farmakokinetické interakcie týkajúce sa perorálnej indometacíny a naltreksonu.

Tieto informácie preto nie je možné zovšeobecňovať tak, že bremelanotid nemá klinicky významné interakcie.

V samostatnom randomizovanom skúšaní sa hodnotilo súbežné podávanie etanolu zdravým dobrovoľníkom, ale výsledky neposkytujú definitívny odhad všetkých možných interakcií ani otázok dlhodobého bezpečia [14].

Pokračovanie účasti v otvorenej fáze štúdie bolo pozorované u 70% účastníčok dostávajúcich bremelanotid a 87% účastníčok dostávajúcich placebo.

Rozdiel treba posudzovať spolu s frekvenciou nežiaducich účinkov.

Samotné pokračovanie v účasti nie je priamym meradlom spokojnosti ani výhod [6].

Obmedzenia dôkazov a ich interpretácia

Literatúra zahŕňa rôzne klinické indikácie, formulácie, obdobia štúdií, koncové body a populácie.

Najdôležitejšie dôkazy pre schválené indikácie pochádzajú z kontrolovaných štúdií u žien pred menopauzou s HSDD.

Ranné informativné štúdie a malé štúdie u mužov poskytujú vedecké informácie, ale nepotvrdzujú rovnocennú účinnosť ani bezpečnosť u iných skupín.

Zvieracie experimenty poskytujú mechanistické hypotézy, zatiaľ čo štatistika opakovaných aplikácií receptov a malé prieskumy charakterizujú skutočné skúsenosti a nie príčinné účinky liečby.

Časť citácií v poskytnutom rukopise sa týka konferenčných zhrnutí, komentárov alebo prekrývajúcich sa správ z tých istých výskumov.

Preto čísla zdrojov nie je potrebné považovať za počet nezávislých štúdií potvrdzujúcich výsledky.

Bibliografia uvedená v zdroji nebola nezávisle overená z hľadiska správnosti.

Najčastejšie otázky týkajúce sa PT-141

Čo je PT-141?

PT-141 je vedeckým názvom bremelanotidu, cyklického syntetického peptidu aktivujúceho melanokortínové receptory. Boli skúmané jeho účinky na túžbu a sexuálnu stimuláciu. Má schválené FDA indikáciu na predpisovanie u určitých žien pred menopauzou s HSDD [1,2].

Je bremelanotid schválený pre mužov s poruchami erekcie?

Nie. Výskumy u mužov preukázali zmeny erektilnej reakcie a subjektívne hodnotených sexuálnych funkcií, ale tieto nezodpovedajú podmienkam pre schválenie liekov na liečbu erektilnej dysfunkcie u mužov [15–18,21,22].

Učinkuje bremelanotid rovnako ako sildenafil?

Nie. Bremelanotyd sa skúma predovšetkým ako centrálne pôsobiaci agonisták melanokortínových receptorov, zatiaľ čo sildenafil pôsobí inhibíciou fosfodiesterázy typu 5. V malých štúdiách boli oba látky skúmané súčasne, ale to nepredstavuje rutinný režim kombinovanej liečby [16,24].

Čo ukázali klinické štúdie u žien s HSDD?

Kontrolované štúdie preukázali zlepšenie validovaných ukazovateľov sexuálneho požiadavkového správania a súvisiacich s ním nepohodlie. Niektoré rozdiely, vrátane zníženia mesačného počtu uspokojujúcich sexuálnych zážitkov, boli relatívne malé a nežiaduce účinky, ako sú nevoľnosť, sa vyskytovali často [3,4,8,10].

Aké nežiaduce účinky sa najčastejšie hlásili?

Návylya, sčervenanie kože, bolesť hlavy a reakcie v mieste podania boli najčastejšie hlásenými príhodami v klinických štúdiách. Dodatočnými bezpečnostnými problémami sú prechodné zvýšenie krvného tlaku a pigmentové zmeny na pokožke [6,8].

Je informátor PT-141 schválenou alternatívou k injekcii?

Príbeh opisuje experimentálne formulácie hlásení použité v predchádzajúcich štúdiách. Výsledky týchto štúdií však nie je možné interpretovať ako potvrdenie použitia štandardizovaného formulátu hlásení namiesto schváleného automatického dávkovacieho zariadenia na lekársky predpis [7,15–18].

Dokazujú vysoké percentá opätovného podania receptov účinnosť PT-141?

Nie. Na opakované použitie receptov má vplyv mnoho faktorov a tieto údaje neobsahujú kontrolované porovnanie potrebné na stanovenie účinku lieku. Citované správy z reálnej praxe poskytujú užitočné opisné informácie, ale nenahradzujú randomizované klinické štúdie [19–22].

Je bremelanotid schválený v Poľsku?

Poskytnuté zdroje dokumentujú schválenie americkou FDA, a nie poľským alebo európskym povolením na uvedenie lieku na trh. Status konkrétneho produktu alebo formulácie je potrebné overiť v aktuálnych miestnych regulačných registriach [1,2].

Zhrnutie

Bremelanotyd je peptid spojený s melanokortínovým systémom, ktorý pôsobí centrálnou cestou a má dôkazy z kontrolovaných klinických štúdií naznačujúce zlepšenie sexuálnej túžby a zníženie spojeného s ňou nepohodlia u určitých žien pred menopauzou s HSDD.

Výskumy na ľuďoch, reportované formulácie a neuronálne mechanizmy poskytujú dodatočný vedecký kontext, ale sila týchto dôkazov sa výrazne líši.

Odôvodnená interpretácia si vyžaduje porovnanie merateľných výhod s nežiaducimi účinkami, rozlišenie medzi schváleným použitím a experimentálnou praxou alebo praxou mimo registračných indikácií a zamedzenie interpretácie pozorovacích správ ako rozhodujúceho dôkazu účinnosti.

Odkazy

1. Edinoff, A.N., Sanders, N.M., Lewis, K.B., Apgar, T.L., Cornett, E.M., Kaye, A.M. a Kaye, A.D., 2022. Bremelanotid pre liečbu hypoaktívnej sexuálnej túžby u žien. Neurológia international, 14(1), s. 75-88. https://www.mdpi.com/2035-8377/14/1/6
2. Bartlik B, Sugarman A, Seenaraine S, Green S. FDA schválené (bremelanotid, flibanserín) a neregistrované lieky (testosterón, sildenafil) na zvýšenie sexuálnej túžby/funkcie u žien. On J Complement & Alt Med. 4(1): 2020. OJCAM. MS.ID.000578. DOI: 10.33552/OJCAM.2020.04.000578 Prepojenie k úplnej štúdii
3. Simon, James A a kol. “Dlhodobá bezpečnosť a účinnosť bremelanotidu pri hypogonadálnej poruche sexuálnej túžby”.” Pôrodníctvo a gynekológia 134,5 (2019): 909-917. doi:10.1097/AOG.0000000000003514 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31599847/
4. Clayton, A. H., Althof, S. E., Kingsberg, S., DeRogatis, L. R., Kroll, R., Goldstein, I., Kaminetsky, J., Spana, C., Lucas, J., Jordan, R. & Portman, D. J. (2016). Bremelanotide na liečbu sexuálnych dysfunkcií u žien v predmenopauzálnom veku: randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia určenia dávky. Zdravie žien (Londýn, Anglicko), 12(3), 325–337. https://doi.org/10.2217/whe-2016-0018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5384512/
5. Koochaki, Patricia a kol. “Príhody pacientok s hypofunkčnou poruchou sexuálnej túžby po liečbe Bremelanotidom: výsledky štúdie RECONNECT Exit”.” Journal of women’s health (2002) 30,4 (2021): 587-595. doi:10.1089/jwh.2020.8460 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33538638/
6. Clayton, Anita H. a kol. “Bezpečnostný profil bremelanotidu počas klinického vývojového programu”.” Journal of women’s health (2002) 31,2 (2022): 171-182. doi:10.1089/jwh.2021.0191 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35147466/
7. Diamond, Lisa E a kol. “Účinok bremelanotidu (PT-141), agonistu melanokortínových receptorov, na subjektívnu sexuálnu reakciu u premenopauzálnych žien s poruchou sexuálnej stimulácie.” Časopis sexuálnej medicíny 3,4 (2006): 628-638. doi:10.1111/j.1743-6109.2006.00268.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16839319/
8. Mayer, Danielle a Sarah E Lynch. “Bremelanotide: Nový liek schválený na liečbu porúch hypofunkčnej sexuálnej túžby.” Anály farmakoterapie 54,7 (2020): 684-690. doi:10.1177/1060028019899152 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31893927/
9. Kingsberg, S., DeRogatis, L.R., Edelson, J., Jordan, R. a Krychman, M.L., 2014. Zníženie stresu pri sexuálnych poruchách žien: štúdia s rôznymi dávkami subkutánneho bremelanotidu. Porodníctvo a gynekológia, 123, s. 29S-30S. https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/2014/05001/Distress_Reduction_in_Female_Sexual_Dysfunctions_.60.aspx
10. Simon, James A a kol. “Prespecifikované a integrované analýzy podskupín z fáz 3 štúdií RECONNECT týkajúcich sa bremelanotidu.” Journal of women’s health (2002) 31,3 (2022): 391-400. doi:10.1089/jwh.2021.0225 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35230162/
11. Seftel, Allen D.. (2016). Ad: Bremelanotid na liečbu ženských sexuálnych dysfunkcií u žien pred menopauzou: Randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia s určením dávky. The Journal of Urology, (), S0022534716310485. doi:10.1016/j.juro.2016.08.063  https://pismin.com/10.1016/j.juro.2016.08.063
12. “Bremelanotide: ženská Viagra?” Odborný prehľad endokrinológie a metabolizmu 1,4 (2006): 465-466. doi:10.1586/17446651.1.4.465 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30290453/
13. Clayton, A.H., Kingsberg, S., Simon, J.A., Jordan, R., Williams, L. a Krop, J., 2019. Bremelanotide na liečbu hypogonadálnej sexuálnej dysfunkcie: analýza účinnosti u skupín pacientok s antikoncepčnými účinkami [15OP]. Porodníctvo a gynekológia, 133, s. S1-2. https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/2019/05001/Bremelanotide_for_Hypoactive_Sexual_Desire.4.aspx
14. Clayton, Anita H. et al. “Prvá randomizovaná, placebom kontrolovaná dvojito zaslepená štúdia bezpečnosti a znášanlivosti lieku Bremelanotide podávaného súčasne s etanolom u zdravých mužských a ženských účastníkov.” Klinická terapia 39,3 (2017): 514-526.e14. doi:10.1016/j.clinthera.2017.01.018 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28189361/
15. Safarinejad, Mohammad Reza a Seyyed Yousof Hosseini. “Záchrana úspechov sildenafilu pomocou bremelanotidu: randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia.” Časopis urológia 179,3 (2008): 1066-71. doi:10.1016/j.juro.2007.10.063 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18206919/
16. Diamond, L E a kol. “Spoločné podávanie nízkych dávok intranazálneho PT-141, agonistu melanokortínových receptorov, a sildenafilu u mužov s erektilnou dysfunkciou vedie k zvýšenej erektálnej odpovedi.” Urológia 65,4 (2005): 755-9. doi:10.1016/j.urology.2004.10.060 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15833522/
17. Rosen, R C et al. “Hodnotenie bezpečnosti, farmakokinetických a farmakodynamických účinkov subkutánne podávaného PT-141, agonistu melanokortínových receptorov, u zdravých mužských jedincov a u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na liek Viagra.” Medzinárodný časopis o výskume impotencie 16,2 (2004): 135-42. doi:10.1038/sj.ijir.3901200 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999221/
18. Diamond, L E a kol. “Dvojito slepé, placebom kontrolované hodnotenie bezpečnosti, farmakokinetických vlastností a farmakodynamických účinkov intranazálneho PT-141, agonistu melanokortínových receptorov, u zdravých mužov a pacientov s miernou až stredne závažnou erektílnou dysfunkciou.” Medzinárodný časopis o výskume impotencie 16,1 (2004): 51-9. doi:10.1038/sj.ijir.3901139 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14963471/
19. Goldstein, S.W., Goldstein, I., Spana, C., Jordan, R. a Wills, S.T., 2023. (020) Skutočné použitie bremelanotidu v jednej klinike sexuálnej medicíny, ktorá lieči ženy s poruchou hypogonadálnej sexuálnej túžby. Časopis sexuálnej medicíny, 20(Supplement_2), pp.qdad061-020. https://academic.oup.com/jsm/article/20/Supplement_2/qdad061.020/7165568
20. Goldstein, I. a Goldstein, S.W., 2024. (227) Použitie látky CNS Bremelanotide u mužov s sexuálnou dysfunkciou: Výsledky z kliniky sexuálnej medicíny. Časopis sexuálnej medicíny, 21(Supplement_1), s.qdae001-217. https://academic.oup.com/jsm/article/21/Supplement_1/qdae001.217/7600941
21. Goldstein, S.W. a Goldstein, I., 2024. Použitie látky CNS bremelanotid u mužov s sexuálnou dysfunkciou: prípadLT z kliniky sexuálnej medicíny. Časopis Journal of Urology, 211(5S), s. 1072. https://www.auajournals.org/doi/10.1097/01.JU.0001009412.04863.1b.03#
22. Goldstein, S. a Goldstein, I., 2024. (235) Použitie bremelanotidu (Vyleesi) u mužov s sexuálnymi dysfunkciami. The Journal of Sexual Medicine, 21(Supplement_1), s.qdae001-225. https://academic.oup.com/jsm/article/21/Supplement_1/qdae001.225/7600627?login=false
23. Koochaki, P.E., Althof, S., Kingsberg, S.A., Perelman, M.A., Lucas, J., Jordan, R. a Revicki, D.A., 2017. 235 rozhovory s ženami o sexuálnej dysfunkcii žien (FSD) a liečbe pomocou bremelanotidu. Časopis sexuálnej medicíny, 14(Supplement_2), s. e101-e101. https://academic.oup.com/jsm/article-abstract/14/Supplement_2/e101/6997760
24. James G. Pfaus;Amama Sadiq;Carl Spana;Anita H. Clayton;. (2021). Neurobiológia bremelanotidu v liečbe poruchy hypoaktívnej sexuálnej túžby u premenopauzálnych žien. CNS Spectrums, (), –. doi:10.1017/s109285292100002x https://pismin.com/10.1017/S109285292100002X
25. Pfaus, James a kol. “Bremelanotide: prehľad predklinických účinkov na CNS na sexuálnu funkciu u žien.” Časopis sexuálnej medicíny 4 Suppl 4 (2007): 269-79. doi:10.1111/j.1743-6109.2007.00610.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17958619/