Bremelanotydiini, usein nimityksellä PT-141 tunnettu, on kiertoheittoproteiini, joka on sukua alfa-melanotropiinia (α-MSH) vastaavalle hormoniin. Sen rakenne esitetään yleensä seuraavasti: Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH. Se on myös kuvattu cyclo-Ac-[Nle4, Asp5, D-Phe7, Lys10] α-MSH-(4–10)-nimityksellä.
Lääkkeisiin verrattuna, joissa pääasiallinen vaikutus on verisuonten ulkoisessa supistamisessa, bremelanotidi vaikuttaa melanokortiini-signaalointiin keskushermostossa.
Sen parhaiten dokumentoidulla kliinisellä käytöksellä on hoito ostettuun, yleistyneeseen seksuaalisen halun heikkenemisen (HSDD) taustalla olevan tilan hoidossa tietyssä premenopausaalisessa naisryhmässä. Vuonna 2019 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi tämän käyttöaiheen hoidossa käytettävän bremelanotiinihoidon [1,2].
Tutkimukset käsittivät myös bremelanotideen vaikutuksen seksuaaliseen kiihottumiseen, erektioihin, dopamiinireleihin liittyviin hermoväyliin sekä subjektiivisesti arvioituun seksuaaliseen toimintaan.
Emme kuitenkaan pidä kaikkia näitä tutkimusaloja vastaavina todisteina. Kontrolloidut kliiniset tutkimukset hyväksytyn käyttöaiheen kohdalla, varhaiset tutkimukset miehillä, eläinkokeet ja yksittäisten klinikoitten havainnot vastaavat erilaisiin kysymyksiin.
Tässä tarkastelussa esitetään käytettävissä olevassa kirjallisuudessa kuvatut tulokset ja selitetään, missä tilanteissa päätelmät jäävät rajallisiin rajoihin.
Mikä on bremelanotiidi (PT-141)?
PT-141 on synteettinen melanokortiini-reseptoriagonisti, joka on kehitetty α-MSH:hen liittyvän muunnetun peptidi-sekvenssin perusteella.
Sen laktamiini- ja aminohappopohjainen vuorokausirakenteensa vuoksi se erottuu luonnollisesta hormonaalista aineesta.
Tutkijat keskittyivät ensisijaisesti melanoottisen tyypin 4 reseptorin (MC4R) signaalointiin mahdollisuutena selittää bremelanotin vaikutusta motivaatioon ja seksuaalisiin reaktioihin.
Melanokortiinin farmakologia kattaa kuitenkin useita reseptoripolkuja ja niihin liittyviä biologisia reittejä [1,24,25].
Menopausaalisia naisia koskevissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa täyttyivät hyväksyttyyn käyttöaiheeseen liittyvät kriteerit, todettiin parannus seksuaalisen halun arviointituloksissa sekä siihen liittyvän psyykkisen epämukavuuden väheneminen.
Tämä ei kuitenkaan tarkoita, että bremelanotiidi olisi vakiolääke kaikkia seksuaalisia vaikeuksia aiheuttaviin tapauksiin, eikä sitä, että naisilla saavutettuja tuloksia voitaisi automaattisesti siirtää miehiin.
Erektiohäiriöiden ja muiden potilasryhmien tutkimukset ovat erillään FDA:n hyväksymästä määräyksestä [1,2].
Bremelanotyd ja naisten heikompi seksuaalinen halu
HSDD:tä leimaa jatkuva seksuaalisen halun heikkeneminen, johon liittyy kliinisesti merkittävää psyykkistä epämukavuutta.
Bremelanotidea koskevissa tutkimuksissa arvioitiin sekä itse halua että sen vähenemisen aiheuttamaa epämukavuutta.
Kyse on muista päätetapauksista kuin seksuaalisten suhteiden määrä tai kyky saavuttaa orgasmi. Lisäksi tilastollisesti havaittava muutos ei aina merkitse suurta hyötyä tietylle henkilölle.
Pitkäaikaiset kliiniset tulokset
Simon ja kollegat (2019) tarkkailivat 684 osallistujaa 52 viikon mittaisessa tutkimuksen jatkovaiheessa, joka jatkui 24 viikon ajan alkuvaiheen jälkeen.
Tutkimuksessa käytettiin ihon alle annettavaa bremelanotide-valmistetta annoksella 1,75 mg ja arvioitiin muun muassa Female Sexual Function Index (FSFI)-indeksin ja Female Sexual Distress Scale -asteikon perusteella.
Tutkijat kuvailivat seksuaalisen halun mukaisia parametrejä koskevan parantumisen jatkuvan ja odottamattomien turvallisuusviestejättöjen puutteen pitkittyneen vaiheen aikana.
Usein ilmoitettuihin haittavaikutuksiin kuului pahoinvointi, ihon punoitusta ja päänsärkyä. Pahoinvointi oli erityisen tärkeä hoitotoleranssin kannalta.
Koska tämä oli jatkotutkimus, sen tuloksia on tulkittava ottaen huomioon koehenkilöiden valintaa sekä tekijöitä, jotka vaikuttavat osallistumisen jatkamiseen [3].
Randomisoitu tutkimus eri annoksilla
Clayton ja kollegat (2016) tutkivat menopaussin edenneitä naisia satunnaistetussa, kaksosohjaustutkimuksessa, jossa tarkoituksena oli arvioida eri annoksia.
Tutkimuksessa otettiin huomioon ryhmät, jotka saivat 0,75 mg, 1,25 mg ja 1,75 mg bremelanotiidia.
Yleisen analyysin perusteella korkeampia annoksia saaneiden ryhmien seksuaalisesti tyytyväisten tapahtumien määrä kasvoi 0,7 kuukaudessa, kun taas lumelääkeryhmässä kasvu oli 0,2 (p = 0,0180).
FSFI-tulokset muuttuivat +3,6 verrattuna +1,9 (p = 0,0017), kun taas seksuaalisen epämukavuuden asteikkojen tulokset muuttuivat −11,1 verrattuna −6,8 (p = 0,0014).
Vatsavaivat, ihon punoitusta ja päänsärkyä olivat jälleen tärkeitä toleranssiin liittyviä havaintoja.
Seksuaalisten tapahtumien määrän erotuksen suuruus on tärkeä interpretatiivinen konteksti, vaikka tulokset olisivat saaneet tilastollisen merkityksen [4].
Kingsberg ja kollegat (2014) tutkivat 327 osallistujan psyykkistä epämukavuutta 12 viikon hoidon ajan, joka oli ennen lumelääkettä sisältävää aloituskäyntiä.
1,75 mg:n ryhmässä epämukavuuden tulosmuutos oli −13,1.
Yhdistetyissä ryhmissä 1,25 mg ja 1,75 mg:n ryhmässä muutos oli −11,1, kun taas lumelääkeryhmässä muutos oli −6,8.
Tulokset tukevat mahdollisuutta vaikuttaa tutkitussa populaatiossa mitattavaan epämukavuuteen. Lähde on kuitenkin esitetty konferenssijulkaisuna eikä täydellisenä, itsenäisenä kliinisen tutkimuksen raporttina [9].
Toimitettu käsikirjoitus osoittaa myös samat luvut — +0,7 verrattuna +0,2 tapahtumaan, +3,6 verrattuna +1,9 FSFI:ssä sekä −11,1 verrattuna −6,8 epämukavuusasteessa — Seftelin vuoden 2016 julkaisuihin [11].
Koska [11] -kohde on kommentti Claytonin tutkimukseen eikä itsenäinen satunnaistettu kliininen tutkimus, näitä arvoja ei pidä pitää vahvistuksena tuloksista erillisessä tutkimuksessa.
Alkuperäinen viittausmerkintä on säilytetty avoimuuden vuoksi.
RECONNECTin kolmannen vaiheen tutkimusten alaryhmien tulokset
Simonin ja kollegojen (2022) yhdistetty analyysi käsitti RECONNECT-tutkimuksen 1202 osallistujaa.
Tutkituissa ikä-, paino- ja painoindeksi-kategorioissa (BMI), alustavalla testosteronipitoisuudella, hormonaalisen ehkäisyn käytöllä sekä HSDD:n keston välillä bremelanotiini liittyi parantuneeseen toivealueeseen FSFI-testissä sekä FSDS-DAO-asteikolla mitattuna epämukavuuden vähenemiseen.
Tulokset viittaavat siihen, että havaitut vaikutukset eivät rajoittuneet yhteen mitattavaan demografiseen alaryhmään.
Neuvovat kuitenkin, että vastaus ei ole sama kaikille [10].
RECONNECT-ryhmän hormonaalista ehkäisyä käyttävien naisten erillinen analyysi osoitti numerollisen parannuksen halukkuudessa FSFI-testissä sekä merkittävän FSDS-DAO Item 13 -tuloksen pienenemisen.
Koska tulokset esitetään konferenssijulkaisuna, niitä on tulkittava varovaisemmin kuin täysimittaisen, tarkastetun raportin [13].
Osallistujien kertomukset
Koochaki ja kollegat (2021) keräsivät 242 RECONNECT-tutkimukseen osallistuneen naisen raportit tutkimuksen päättymisen jälkeen.
Bremelanotydia saaneet naiset raportoivat seksuaalisen kiinnostuksen muutoksista, subjektiivisesta fyysisestä stimulaatiosta sekä seksuaalisten kokemusten ja parisuhteen arvioidusta laadusta.
Plasebolleita saaneet osallistujat kuvailivat myös etuja, jotka liittyivät osallistumiseen hoitoon, hakemiseen apua tai seksuaalisten vaikeuksien vuorovaikutukseen kumppanien kanssa.
Laadulliset tulokset antavat arvokasta tietoa potilaiden kokemuksista, mutta ne eivät korvaa sidottuja tehokkuusmittauksia [5].
Koochakan ja kollegojen aiempi tietojenkeruutyö (2017) käsitti 61 naista ennen vaihdevuotta, iältään 22–53-vuotiaita, joiden keski-ikä oli 39 vuotta.
Osallistujat kuvailivat seksuaalisia vaikeuksia, jotka kestivät useita kuukausia jopa yli kymmenen vuotta.
42%:ssä aiemmassa hoidon kokeilussa tulos oli epäonnistunut.
Suhteissa näkyi pelkoa, pelkoja oman kehon imagosta, itsetunnon muutosta seksuaalisella alueella ja vaikeuksia suhteissa.
Jotkut osallistujat kuvailivat bremelanotiidin käytön jälkeen parannusta herkkyydessä, seksuaalisten kontaktien aloittamisessa, tyytyväisyydessä ja itseluottamuksessa.
Haastattelut auttavat ymmärtämään paremmin potilaiden kokemuksia, mutta ilman kontrolloitua tutkimusohjelmaa ne eivät vahvista vertailukelpoisuutta [23].
Määräaikaisesta bremelanotidihoitoon liittyvät haittavaikutukset naisilla
Diamond ja kollegat (2006) arvioivat 18 naista ennen vaihdevuotta seksuaalinen kiihottumisen häiriöillä kaksosohjelmoitussa ristiriittaisessa kokeessa.
20 mg:n annoksen koeversioitu raportointimuotoa käytettiin.
Lisäpotilaita ilmoitti kohtalaisesta tai korkeasta halusta bremelanotidea verrattuna lumelääkkeeseen (p = 0,0114).
Genital stimulaation arvioinnissa todettiin parantumista (p = 0,0833), mutta naisten tyytyväisyys stimulaatioon 24 tunnin sisällä oli merkittävästi erilainen (p = 0,0256).
Tutkimuksen pieni koko ja vanhempi kokeellinen annostelutapa rajoittavat mahdollisuutta suoraan vertailuun hyväksyttyyn ihonalaisena annosteltavaan valmisteeseen [7].
Vuoden 2006 kommentti tiivisteli varhaisia tutkimustuloksia naisista, jotka olivat iältään 22–44 vuotiaita.
67% naista, jotka saivat bremelanotidia, ilmoitti kasvaneesta halusta, kun taas lumelääkeryhmässä vastaava luku oli 22%. Genitaalisen kiihottumisen lisääntyminen oli 72 prosenttia lumelääkeryhmässä ja 39 prosenttia bremelanotidiryhmässä.
Nämä arvot on esitetty toimitetun käsikirjoituksen mukaisesti. Kutsuttu julkaisu on kuitenkin lyhyt katsaus eikä täydellinen raportti alkuperäisestä kliinisestä tutkimuksesta [12].
Miten suuret ovat kliiniset hyödyt?
Mayer ja Lynch (2020) analysoivat II ja III vaiheen tutkimustiedot.
He korostivat, että tilastollisesti merkitykselliset muutokset halua ja epämukavuutta kohtaan voivat heijastua suhteellisen pieneksi kliinisen paranemisen parantumiseen joillakin henkilöillä.
Katsauksessa todettiin pahoinvointia 39,9% osallistujalla, kasvojen punoitusta 20,4% ja päänsärkyä 11%:llä.
Kirjoittajat käsittelivät myös suhteellisen rajallisia tietoja interaktioista ja bremelanotiidin muotoutuvaa asemaa kliinisessä käytössä [8].
Kestävän tulkinnan mukaan otetaan huomioon sekä validoiduista asteikoiden tulokset että haittavaikutusten esiintyvyys.
Tutkimukset bremelanotin määräämisestä naisille käytännössä
Goldsteinin ja hänen kollegoidensa (2023) tekemässä yksittäisessä klinikan analyysissä kuvailtiin reseptejä, jotka oli annettu vuoden 2019 lopulta marraskuuhun 2022 mennessä.
64 toteutusta todettiin naisilla ennen vaihdevuotta, jossa toistuvien toteutusten osuus oli 25%, ja 97 naisilla vaihdevuoden jälkeen, jossa osuus oli 54%.
Naisten joukossa premenopausaalisessa iässä kumulatiiviset toistuvien toimien määrät olivat 10% vuodelle 2019–2020, 17% vuodelle 2019–2021, 25% vuodelle 2019–2022 ja 37% vuodelle 2021–2022.
Menoestron jälkeen naisilla asianmukaiset arvot olivat 43%, 52%, 54% ja 65% [19].
Lisäpotilastietoaineisto vuodelta 2024 kuvaili 76 reseptiä naisille ennen vaihdevuotta (29% uudistusta), 104 naisille vaihdevuoden jälkeen (52%) ja 444 miehille (65%) 30. kesäkuuta 2023 mennessä.
Viimeisten 18 kuukauden aikana uudelleen toteutusten määrä oli vastaavasti 47%, 52% ja 73% [20].
Reseptien uudelleenjärjestäminen voi heijastaa niille asetetun hyödyllisyyden, siedettävyyden, saatavuuden, kustannustehokkuuden ja lääkityksen määräämisen käytäntöjen näkemystä.
Se ei kuitenkaan ole itsenäinen todiste turvallisuudesta tai kliinisestä tehokkuudesta.
Käyttömenetelmä menopaussin jälkeisissä naisilla ja miehillä ylittää myös FDA:n hyväksymän käyttöohjeen rajoja, josta käsitellään artikkelissa.
PT-141 miehillä: tutkimukset erektiohäiriöistä ja seksuaalitoimintaa koskevista häiriöistä
Vaikka bremelanotiini on tutkittu miehillä, joilla on erektiohäiriöt (ED) ja muut seksuaaliset ongelmat, FDA ei ole myöntänyt sitä seksuaalisten häiriöiden hoitoon miehillä.
Saatavilla olevat todisteet sisältävät kontrolloituja varhaisia vaiheita koskevia tutkimuksia, sildenafiilikokeita ja yksittäisestä kliinisestä tutkimuslaitoksesta saatavia tietoja.
Sen keskeinen melanokortiiniaktiivisuus eroaa pääasiallisesta verisuonista toimivasta fosfodiesteraasi-5-inhibiittorin keskusmekanismista.
Miehet, joilla oli riittämätön vastaus sildenafiiliin
Safarinejad ja Hosseini (2008) suorittivat satunnaistettu tutkimus, johon osallistui 342 naimattomia miehiä iältään 28–59 vuotta, jotka eivät saaneet riittävää vastetta sildenafiiliin.
Osallistujat jaettiin ryhmään, joka sai 10 mg:n annoksen bremelanotiinia tai lumelääkettä.
Tulokset arvioitiin International Erectile Function Index -mittarin avulla.
Hyödyllisiä tuloksia todettiin 33,5% miehellä bremelanotidiryhmässä verrattuna 8,5%:een kontrolliryhmässä (p = 0,03).
Seksielämän tyytyväisyys oli myös korkeampi (p = 0,03), vaikka lääkkeeseen liittyvät haittavaikutukset esiintyivät useammin (p = 0,01).
Tulokset koskevat tiettyä väestöä ja annostelua eivätkä sovittua terapeuttista suositusta [15].
Tutkimukset sildenafiilin kanssa tehdystä yhdistelmästä
Diamond ja kollegat (2005) toteuttivat satunnaistetun ristireaktioprosessin 19 miehellä, joilla oli erektiohäiriöitä.
Kokeelliset olosuhteet sisälsivät 25 mg sildenafiilia yhdistettynä 7,5 mg raportoidulle PT-141-valmisteelle, sildenafiilia raportoidulla lumelääkkeellä sekä kaksinkertaisella lumelääkkeellä.
RigiScan-rekisteritiedot osoittivat, että molempien aineiden käytön yhteydessä erektiovaste oli voimakkaampi kuin sildenafiilin käytön yhteydessä.
Kokeilu oli pienimuotoinen ja keskittyi lyhytaikaiseen fysiologiseen mittaamiseen.
Se ei salli määrittää pitkän aikavälin turvallisuutta eikä perustella näiden aineiden itsenäistä yhdistämistä [16].
Varhainen farmakodynaaminen tutkimus
Rosen ja kollegat (2004) tutkivat ihon alla annetun PT-141:n vaikutuksia terveisiin miehiin ja miehiin, joilla oli heikko vastaus sildenafiiliin.
Toimitettu käsikirjoitus kuvaa merkittäviä erektio-oireita yli 1,0 mg:n annoksilla terveillä koehenkilöillä sekä vastauksia 4 ja 6 mg:n annoksilla erektiohäiriöistä kärsivillä miehillä seksuaalisen stimuloinnin aikaan.
Nämä olivat kokeelliset annostasot, joita käytettiin farmakodynaamisten vaikutusten kartoitukseen [17].
Diamond ja hänen kollegansa (2004) tekemässä erillisessä kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa arvioitiin PT-141:n vaikutusta terveisiin miehiin sekä miehiin, joilla oli lieviä tai kohtalaisia erektiohäiriöitä.
Statistisesti merkittäviä erektio-oireita todettiin annoksilla yli 7 mg:n.
Ensimmäiset erektiot esiintyivät noin 30 minuuttia annon jälkeen.
Eniten raportoituina haittavaikutuksina olivat ihon punoitusta ja pahoinvointia.
Ei todettu kliinisesti merkittäviä muutoksia arvioitavissa olevissa elinten toimintaparametreissa, sähköarkkitehtuurissa, laboratoriokokeissa tai fyysisissä tutkimuksissa.
Tulokset koskevat erityisiä olosuhteita lyhyen aikavälin tutkimuksessa [18].
Miesten tarkkailutiedot
Goldstein ja hänen kollegansa (2024) kirjoittivat 444 lääkemääräystä, jotka oli annettu miehille syyskuun 2019 ja kesäkuun 2023 välisenä aikana.
Yleinen toistuva toteutusaste oli 65% ja viimeisten 18 kuukauden aikana 73%.
Pienen joukon vastaajista 25 miestä suostui osallistumaan ja 20 suoritti arvioinnin.
Ilmoitetut muutokset koskivat seuraavia:
- tulevaisuudessa parempaa tyytyväisyyttä elämään ja elämänkestoon — 75%;
- helppokäyttöisemmän emättimen penetraation — 88%;
- orgasmin saavuttaminen helpommin — 67%;
- parempi mukavuus seksuaalisen toiminnan aloittamisessa — 80%;
- Lisää odotusta miellyttävistä kokemuksista — 73%.
Patient Global Impression of Improvement (PGI-I) -asteikolla 72% raportoi seksuaalisen toiminnan parantumisesta.
Ilmoitetut haittavaikutukset käsittivät pahoinvointia (30%), ihon punoitusta (22%), päänsärkyä (13%) ja epätoivoista erektiota (13%) [21].
Muissa vuoden 2024 raportteissa 21 miestä rekrytoitiin. Heistä 19 täytti verkkokyselyt ja 12 osallistui täydentäviin haastatteluihin.
Kyselylomakkeen vastaajien joukossa:
- 80% ilmoitti suuremmasta tyytyväisyydestä parisuhteeseen;
- 93% helpompaa emättimen penetraatiota;
- 71% helpompaa saavuttaa orgasmi;
- 86% lisää vapautta aloittaa seksuaalista toimintaa;
- 79% suurempi toive mielihyvän saamisesta;
- 69% tyydyttävämpi orgasmi;
- 73% suurempi mielihyvä seksuaalisessa toiminnassa;
- 79% havaittu parannus kumppanin kokemuksissa.
PGI-I:ssä parannusta ilmoitti 53% henkilöä.
Tutkimuksessa 69% osallistujaa mainitsi erektiohäiriöt reseptin saamiseen johtavana syynä, kun taas 64% kertoi lisävaikeuksista seksuaaliterveyteen liittyen.
Näiden vaikeuksien joukossa mainittiin seksuaalisuuteen liittyvä pelko (54%) ja vähenevä halu seksuaalisuuteen (45%).
Haastattelujen osallistujat kuvailivat seksuaalisten toimintojen paranemista (91%) sekä seksistä aiheutuvaa pelkoa vähenemistä (64%).
Ilmoitetut haittavaikutukset käsittivät ihon punoitusta ja pahoinvointia (36% potilaalla), päänsärkyä ja spontaaneja erektioita (27% potilaalla) sekä virtsaamisen häiriöitä, vatsakivua tai -pohjettomuutta (9% potilaalla) [22].
Kuvailevia tuloksia ei pidä pitää todisteena siitä, että saavutettiin tulos kontrolloidussa lumelääkettä koskevassa tutkimuksessa.
Pieniöt, itsenäisesti valikoituneet otokset, yksi seulonta, subjektiiviset päätetapahtumat ja päällekkäiset seuranta-ajat rajoittavat yleistämisen mahdollisuutta.
Molemmissa raportteissa voi olla osittain samoja kliinisiä joukkoja mukana, eikä niitä tulisi yhdistää itsenäisinä osallistujaryhminä.
Miten bremelanotid vaikuttaa seksuaaliseen haluun ja kiihottumiseen?
Ennennäkemätön tutkimus sijoittaa melankortiini-signaalointi laajemmalle verkostolle neuronivälineitä, jotka osallistuvat motivaatioon, huomion ohjautumiseen seksuaalisia ärsykkeitä kohtaan ja käyttäytymiseen.
MC4R:n aktivoituminen liittyy aivolisäkkeeseen ja yhteyksiin, jotka käsittävät keskusnäköhermoston etupuolen (mPOA), vatsan peittävän alueen (VTA) ja magneettinen keskus.
Jälkitarkkailun ehdotetuista osista yksi on dopamiinijärjestelmä, johon sisältyy myös D1-reseptoreihin liittyvät prosessit [24,25].
Eläinkokeissa on havaittu aktivaatiomerkkejä aivojen alueilla, jotka liittyvät seksuaalisiin käyttäytymisiin.
Munuaisten poistamisen jälkeen urospuolisten kanien tutkimuksissa todettiin useampia seksuaalisen vuorovaikutuksen aloittavia toimintoja, kuten hyppyjä, nopeat liikkeet ja muut lähestymistavat.
Ei kuitenkaan havaittu vastaavia muutoksia kontaktien nopeudessa tai lordoosiin.
Erilaistuminen viittaa siihen, että jotkut mitatut seksuaalisen motivaation mukaiset käyttäytymistavat olivat alttiimpia vaikutukselle kuin muut koitoksen muodot [24,25].
Melanokortiini- tai dopamiinireseptorien estemisessä tehdyt kokeilut tukevat lisäksi näiden reittien osallistumista.
Neuronalinen signaalointi ei kuitenkaan rajoitu yhteen käyttäytymistarkoitukseen, eikä hiirimalleissa tehdyt tutkimukset vahvistaa samanlaista mekanismia tai samaa tason reseptorivalintaa ihmisissä.
Lähde kuvailee myös neurografisten tuloksia, jotka koskevat magneettista näkymää leuko- ja aivokuoren alueesta, lisälihasalueesta sekä sekundäärisestä somatosensorisesta aivokorista [20].
Ennen kuin näitä kuvauksia pidetään ratkaisevina neurografisia todisteina, on tutkittava mainittu konferenssijulkaisu.
Tutkittavat formulatit ja anto-menetelmät
Yhdysvalloissa hyväksytty bremelanotiini-valmiste on reseptillä saatava ihonalainen autoinjektori.
Alkuperäinen käsikirjoitus kuvailee annosta, jonka tuotetiedotteessa on 1,75 mg, antotapaa vatsaan tai reisille, vähintään 24 tunnin välein tapahtuvaa annostelua ja enintään kahdeksan annosta kuukaudessa.
Tässä tiedotteessa kuvataan hyväksyttyjen tuotteiden merkintöjä eikä yksilöllistä ohjeistusta. Lääkkeen määräämistä koskevissa päätöksissä on otettava huomioon ajantasaista virallista kirjallista tietoa ja pätevä lääkäri annettava lausunto [1,2,8].
Tutkimusjulkaisut kuvaavat myös vanhempia raportointimuotoja, mukaan lukien 20 mg:n kokeelliset annokset naisilla sekä erilaiset annokset miesten tutkimuksissa [7,15–18].
Näiden lausumien ei pidä yhdenmukaistaa hyväksyttyä injektionesteeksi tarkoitetun valmisteen kanssa.
Erityisesti toimitetusta käsikirjoituksesta peräisin oleva väite, että 10 mg:n aerosoli on „normaalitapaus”, ei tue mainittuja kliinisiä todisteita.
Alkuperäiset ohjeet ilmanpuhdistus-aineen valmistamiseksi eivät saisi esitetä hyväksyttyjä ohjeita hyväksymättömälle koostumukselle.
Samoin lähteessä mainittuja aikoja, jotka ovat 30–60 minuuttia toiminnan alkamisajaksi ja 6–12 tuntia vaikutuksen keston ajaksi, on pidettävä yleistetyt väitteet.
Kyse ei ole luotettavasti määritetyistä farmakokineettisistä tai kliinisistä alueista jokaiselle henkilölle.
Seksuaalinen reaktio ja lääkkeen altistuminen eivät ole samoja mittareita.
Sääntelystatus ja kliininen käyttöalue
FDA hyväksyi bremelanotydin, jota myydään nimellä Vyleesi, vuonna 2019 tietyksi HSDD-oireyhtymään (heteroseksuaalinen seksuaalinen haluttomuus) altistuneille naisille menopaussin jälkeen.
Hyväksyntä ei kata miehiä, naisia vaihdevuodet ylittäneitä naisia eikä kaikkia tapauksia, joissa seksuaalinen kiinnostus on heikentynyt.
Sääntelylupien sisältö voi myös vaihdella eri maiden välillä.
Yksinomaan Yhdysvalloissa myönnetty hyväksyntä ei kuitenkaan merkitse myyntilupaa eikä laillista asemaa myynnin kannalta Puolassa tai muissa valtioissa [1,2].
Lähde käsittelee sekä hyväksyttyä kliinistä käyttöä että kokeellista tai rekisteröitymättömiä käyttökohteita.
Näiden kategorioiden erottelu on välttämätöntä tutkimustulosten esittämisen, reseptien määrityksen ja turvallisuuden kannalta.
Turvallisuus ja haittavaikutukset bremelanotiinihoidossa
Turvallisuusanalyysi, joka kattaa kliinisen kehitysohjelman, osoitti useita haittavaikutuksia III-vaiheen tutkimuksissa.
Tiedotettiin:
- vatsavaivat noin 40,0% bremelanotidia saaneessa osallistujassa verrattuna 1,3% lumelääkeryhmässä;
- ihon punoitusta 20,3 prosentilla verrattuna 1,3 prosenttiin;
- päänsärkyä 11,3 prosentilla verrattuna 1,9 prosenttiin;
- rokotteen injektiokohdassa 5,4% kohden 0,5%.
Alkuperäinen käsikirjoitus kuvaa 1247 osallistujaa 18 kuukauden ajan kestäneessä kliinisessä kehitysohjelmassa.
Väsymys oli tärkeä tekijä, joka vaikutti hoidon keskeyttämiseen [6].
Toinen tunnistettu uhka on ihon värimuutokset.
Lähde viittaa ihon tummuuteen paikoin yli kolmanneksessa osallistujista, jotka saivat 16 seuraavaa päivittäistä annosta tietyissä tutkimusehdoissa.
Kyse ei ole arvioinnista riskiin tavanomaisessa käytössä, joka on hyväksytyn tuotteen ominaisuuksien mukainen.
Lekki voi myös aiheuttaa tilapäistä kohonnutta verenpainetta, mikä on erityisen tärkeää arvioitaessa turvallisuutta sydän- ja verisuonitauteja sairastavilla henkilöillä [6,8].
Toimitettu tarkastus osoittaa hallitsemattoman korkean verenpaineen ja tunnistetun sydän- ja verisuonitautitilanteen tärkeinä vasta-aiheina.
Hän mainitsee myös suun kautta otettavan indometatsolin ja naltreksonin farmakokinetiikan vuorovaikutuksia.
Näitä tietoja ei siis pidä yleistää sillä väitteellä, että bremelanotiidillä ei ole kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia.
Erillisessä satunnaistetussa tutkimuksessa arvioitiin etanolin samanaikaista antamista terveille koehenkilöille, mutta tulokset eivät ratkaise kaikkia mahdollisia yhteisvaikutuksia tai pitkäaikaisen turvallisuuden kysymyksiä [14].
Avautuneen tutkimuksen vaiheen osallistumisen jatkumista todettiin 70%:llä bremelanotidia saaneella osallistujalla ja 87%:llä lumelääkettä saaneella osallistujalla.
Erilaista on tarkasteltava yhdessä haittavaikutusten esiintymistiheyden kanssa.
Pelkästään osallistumisen jatkaminen ei ole suora mittari tyytyväisyydestä tai hyödyistä [6].
Todisteiden rajoitukset ja niiden tulkinta
Kirjallisuus kattaa erilaisia kliinisiä käyttöaiheita, valmisteluja, tutkimusjaksoja, päätetapahtumia ja populaatioita.
Hyväksyttyyn käyttöaiheeseen liittyvät tärkeimmät todisteet tulevat hoidon aloituksen edeltäviä tutkimuksia koskevasta HSDD:stä kärsivistä naisista.
Varhaiset raporttitutkimukset ja pienet tutkimukset miehillä tuottavat tieteellistä tietoa, mutta ne eivät vahvista vastaavaa tehokkuutta tai turvallisuutta muissa ryhmissä.
Eläinkokeet tuottavat mekanistisia hypoteeseja, kun taas reseptien toistokalvon tilastot ja pienet tiedustelututkimukset kuvaavat todellisia kokemuksia eikä hoitotoimien aiheuttomia vaikutuksia.
Osassa lähetetystä käsikirjoituksesta esiintyy konferenssijulkaisuja, kommentteja tai samoja tutkimuksia käsitteleviä raportteja.
Siksi lähde-lukuja ei pidä yhdistää tutkimusten lukuihin, jotka vahvistavat tulokset.
Käytetty lähdeaineisto ei ole itsenäisesti tarkistettu oikeellisuudesta.
Useimmin kysytyt kysymykset PT-141:stä
Mikä on PT-141?
PT-141 on bremelanotin tutkimusnimi, joka on syklinen synteettinen peptidi, joka aktivoi melanosyytin reseptoreita. Se on tutkittu melanosyytin reseptoreihin vaikuttavien vaikutusten osalta. Se on hyväksytty FDA:n määräyksellä lääkkeenä määrättyä käyttöä varten tietyille naisille ennen vaihdevuotta HSDD:n oireyhtymän yhteydessä [1,2].
Onko bremelanotyd hyväksytty erektiohäiriöistä kärsivien miesten käyttöön?
Ei. Miehillä tehdyt tutkimukset osoittivat erektio-oireiden muutoksia ja subjektiivisesti mitattuja seksuaalitoimintaa, mutta ne eivät ole peruste FDA:n hyväksymiselle erektiohäiriöiden hoitoon miehillä [15–18,21,22].
Toimiiko bremelanotyd samalla tavalla kuin sildenafiili?
Ei. Bremelanotydia tutkita ennen kaikkea melanokortiiniherkkyysreseptoreiden keskushermostoon vaikuttavana agonistiksi, kun taas sildenafiili toimii estämällä fosfodiesteraasi tyypin 5:tä. Pieniä tutkimuksia tehdään molemmista yhdessä, mutta se ei muodosta tavanomaista yhdistelmähoitoskemaa [16,24].
Mitä kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet naisilla, joilla on HSDD?
Kontrolloidut tutkimukset osoittivat parannusta hyväksyttyihin seksuaalisen halun ja siihen liittyvän epämukavuuden indikaattoreihin. Jotkut erot, kuten kuukausittaisen tyytyväisten seksuaalisten tapahtumien määrän muutos, olivat suhteellisen pieniä, ja haittavaikutukset, kuten pahoinvointi, esiintyivät usein [3,4,8,10].
Mitä haittavaikutuksia ilmoitettiin yleisimmin?
Vatsavaivat, ihon punoitus, päänsärky ja injektiokohdan reaktiot olivat yleisimpiä ilmoitettuja tapahtumia kliinisissä tutkimuksissa. Muita turvallisuusongelmia ovat ohimenevä verenpainelasku ja ihon värimuutokset [6,8].
Onko ilmoitettu PT-141 hyväksytty vaihtoehto injektioon?
Lähde kuvailee aiemmissa tutkimuksissa käytettyjä kokeellisia raportointimuotoja. Näiden tuloksia ei kuitenkaan pidä tulkita hyväksymisen merkiksi standardoidulle raportointilääkkeelle, joka korvaa reseptillä saatavaa automaattista pistoslaitetta [7,15–18].
Vastaako korkeat toistuvaa käyttöä koskevien reseptien toteutusasteet PT-141:n tehokkuutta?
Ei. Reseptien uudelleen toteuttamiseen vaikuttavat monet tekijät, ja näissä tiedoissa ei ole hallittua vertailua, jota tarvitaan lääkkeen vaikutuksen määrittämiseksi. Mainitut raportit todellisesta käytännöstä antavat hyödyllistä kuvauksellista tietoa, mutta ne eivät korvaa randomisoiduita kliinisiä tutkimuksia [19–22].
Onko bremelanotyd hyväksytty Puolassa?
Toimitetut lähteet dokumentoivat Yhdysvaltain FDA:n myöntämän luvan, ei puolalaisen tai eurooppalaisen myyntiluvan. Tietyn tuotteen tai koostumuksen oikeudellinen asema on tarkistettava nykyisistä paikallisista sääntelyrekistereistä [1,2].
Yhteenveto
Bremelanotyd on melanosyyttejä ohjaava peptidi, joka toimii keskushermostossa ja josta on kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa saatu näyttö, joka viittaa seksuaalisen halun parantumiseen ja siihen liittyvän epämukavuuden vähenemiseen tiettyjen menopaussin edeltävinä naisilla HSDD:n vuoksi.
Miesten tutkimukset, raportoituja formulointeja ja neuronisia mekanismeja tarjoavat lisätaustaa, mutta näiden todisteiden vahvuus vaihtelee huomattavasti.
Vastuullinen tulkinta edellyttää mitattavien haittavaikutusten vertailua, hyväksytyn käytön erottamista kokeellisesta käytöstä tai rekisteröityjen käyttöohjeiden ulkopuolisesta käytöstä sekä raporttien käsittelyn välttämistä tehokkuuden ratkaisevana todisteena.
Viitteet
- Edinoff, A.N., Sanders, N.M., Lewis, K.B., Apgar, T.L., Cornett, E.M., Kaye, A.M. ja Kaye, A.D., 2022. Bremelanotidi naisilla esiintyvän heikosta seksuaalisesta halusta hoidossa. Neurologian kansainvälinen, 14(1), s. 75-88. https://www.mdpi.com/2035-8377/14/1/6
- Bartlik B, Sugarman A, Seenaraine S, Green S. FDA-hyväksytyt (Bremelanotide, Flibanserin) ja off-label-lääkkeet (testosteroni, Sildenafil) naisten seksuaalisen halun ja toiminnan parantamiseksi. On J Complement & Alt Med. 4(1): 2020. OJCAM. MS.ID.000578. DOI: 10.33552/OJCAM.2020.04.000578. Linkki täydelliseen tutkimukseen
- Simon, James A ym. “Bremelanotidin pitkäaikainen turvallisuus ja teho hypoaktiivisen seksuaalisen halun häiriön hoidossa.” Synnytykset ja gynekologia 134,5 (2019): 909-917. doi:10.1097/AOG.0000000000003514 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31599847/
- Clayton, A. H., Althof, S. E., Kingsberg, S., DeRogatis, L. R., Kroll, R., Goldstein, I., Kaminetsky, J., Spana, C., Lucas, J., Jordan, R., & Portman, D. J. (2016). Bremelanotidi naisten seksuaalisten toimintahäiriöiden hoitoon premenopausaalisilla naisilla: satunnaistettu, plasebokontrolloitu annostelua koskeva tutkimus. Naisten terveys (Lontoo, Englanti), 12(3), 325–337. https://doi.org/10.2217/whe-2016-0018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5384512/
- Koochaki, Patricia ym. “Hypoaktiivisen seksuaalisen halun häiriön hoidossa Bremelanotidin avulla hoidettujen premenopaussia käyneiden naisten kokemukset: RECONNECT Exit Study Results.” Women’s Health -lehti (2002) 30,4 (2021): 587-595. doi:10.1089/jwh.2020.8460 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33538638/
- Clayton, Anita H ym. “Bremelanotidin turvallisuusprofiili kliinisen kehitysohjelman aikana.” Women’s Health -lehti (2002) 31,2 (2022): 171-182. doi:10.1089/jwh.2021.0191 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35147466/
- Diamond, Lisa E ym. “Bremelanotidin (PT-141) vaikutus esmenopausaalisten naisten subjektiiviseen seksuaaliseen vasteeseen seksuaalisen kiihottumisen häiriön yhteydessä.” Seksuaaliterveyden journali 3,4 (2006): 628-638. doi:10.1111/j.1743-6109.2006.00268.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16839319/
- Mayer, Danielle ja Sarah E Lynch. “Bremelanotide: uusi lääke hyväksytty hoitamaan hypoaktiivista seksuaalista haluttomuushäiriötä.” Annals of pharmacotherapy 54,7 (2020): 684-690. doi:10.1177/1060028019899152 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31893927/
- Kingsberg, S., DeRogatis, L.R., Edelson, J., Jordan, R. ja Krychman, M.L., 2014. Alitajunnan häiriöiden lievittäminen naisilla: annosvaihtelututkimus ihonalaisella bremelanotidilla. Synnytykset ja naistentaudit, 123, s. 29S-30S. https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/2014/05001/Distress_Reduction_in_Female_Sexual_Dysfunctions_.60.aspx
- Simon, James A ym. “Ennakkospesifiset ja integroidut alaryhmäanalyysit Bremelanotidin RECONNECT-vaiheen 3 tutkimuksista.” Women’s Health -lehti (2002) 31,3 (2022): 391-400. doi:10.1089/jwh.2021.0225 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35230162/
- Seftel, Allen D.. (2016). Re: Bremelanotidi naisten seksuaalisten toimintahäiriöiden hoitoon premenopausaalisilla naisilla: satunnaistettu, lumelääkekontrolloitu annostutkimus. The Journal of Urology, (), S0022534716310485. doi:10.1016/j.juro.2016.08.063 https://pismin.com/10.1016/j.juro.2016.08.063
- “Bremelanotide: naisversion Viagra?” Endokrinologian ja aineenvaihdunnan asiantuntijakatsaus 1,4 (2006): 465-466. doi:10.1586/17446651.1.4.465 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30290453/
- Clayton, A.H., Kingsberg, S., Simon, J.A., Jordan, R., Williams, L. ja Krop, J., 2019. Bremelanotidi hypoaktiivisen seksuaalisen halun häiriön hoidossa: ehkäisyryhmätason tehokkuusanalyysi [15OP]. Synnytykset ja naistentaudit, 133, s. S1-2. https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/2019/05001/Bremelanotide_for_Hypoactive_Sexual_Desire.4.aspx
- Clayton, Anita H ym. “Vaiheen I satunnaistettu, lumelääkekontrolloitu, kaksoissokkoutettu tutkimus Bremelanotidin turvallisuudesta ja siedettävyydestä samanaikaisesti etanolin kanssa terveillä miehillä ja naisilla.” Kliininen terapia 39,3 (2017): 514-526.e14. doi:10.1016/j.clinthera.2017.01.018 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28189361/
- Safarinejad, Mohammad Reza ja Seyyed Yousof Hosseini. “Sildenafiilin epäonnistumien pelastaminen bremelanotidin avulla: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus.” Urologian lehti 179,3 (2008): 1066-71. doi:10.1016/j.juro.2007.10.063 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18206919/
- Diamond, L E ym. “Alhaisten intranasaleilla annosteltujen PT-141-valmisteiden ja sildenafiilin samanaikainen käyttö erektiohäiriöistä kärsivillä miehillä johtaa parempaan erektiovasteeseen.” Urologia 65,4 (2005): 755-9. doi:10.1016/j.urology.2004.10.060 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15833522/
- Rosen, R C ym. “PT-141:n (melanoortsinireseptorien agonisti) turvallisuuden, farmakokinetiikan ja farmakodynaamisten vaikutusten arviointi ihon alle annetun PT-141:n käytön yhteydessä terveillä miehillä ja potilailla, joilla ei ollut riittävää vastea Viagralle.” International journal of impotence research 16,2 (2004): 135-42. doi:10.1038/sj.ijir.3901200 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999221/
- Diamond, L E ym. “Kahdenvälinen, plasebokontrolloitu arviointi intranasaleilla käytettävän PT-141-valmisteen (melanoortsin reseptoriagonisti) turvallisuudesta, farmakokineettisistä ominaisuuksista ja farmakodynaamisista vaikutuksista terveillä miehillä ja lievästä-korkean tason erektiohäiriöstä kärsivillä potilailla.” International journal of impotence research 16,1 (2004): 51-9. doi:10.1038/sj.ijir.3901139 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14963471/
- Goldstein, S.W., Goldstein, I., Spana, C., Jordan, R. ja Wills, S.T., 2023. (020) Bremelanotin todellinen käyttö yhdessä seksuaaliterapialla erikoistuneessa klinikassa, joka hoitaa naisia, joilla on hypoaktiivista seksuaalista haluttomuushäiriötä. Seksuaalilääketieteen lehti, 20(Supplement_2), pp.qdad061-020. https://academic.oup.com/jsm/article/20/Supplement_2/qdad061.020/7165568
- Goldstein, I. ja Goldstein, S.W., 2024. (227) Keskushermoston vaikuttavan aineen Bremelanotidin käyttö seksuaalisen toimintahäiriön sairastavilla miehillä: Tulokset seksuaaliterapian klinikalta. Seksuaalilääketieteen lehti, 21(Supplement_1), s.qdae001-217. https://academic.oup.com/jsm/article/21/Supplement_1/qdae001.217/7600941
- Goldstein, S.W. ja Goldstein, I., 2024. PD52-03 CNS-lääkeaineen bremelanotiidin käyttö miehillä, joilla on seksuaalinen toimintahäiriö: hoitoLT seksuaaliterapian klinikalta. Journal of Urology, 211(5S), s. 1072. https://www.auajournals.org/doi/10.1097/01.JU.0001009412.04863.1b.03#
- Goldstein, S. ja Goldstein, I., 2024. (235) Bremelanotidin (Vyleesi) käyttö miehillä, joilla on seksuaalisia häiriöitä. The Journal of Sexual Medicine, 21(Supplement_1), s.qdae001-225. https://academic.oup.com/jsm/article/21/Supplement_1/qdae001.225/7600627?login=false
- Koochaki, P.E., Althof, S., Kingsberg, S.A., Perelman, M.A., Lucas, J., Jordan, R. ja Revicki, D.A., 2017. 235 keskustelua naisten kanssa naisista esiintyvästä seksuaalisesta toimintahäiriöstä (FSD) ja hoitokeinosta Bremelanotidin avulla. Seksuaalilääketieteen lehti, 14(Supplement_2), s. e101-e101. https://academic.oup.com/jsm/article-abstract/14/Supplement_2/e101/6997760
- James G. Pfaus;Amama Sadiq;Carl Spana;Anita H. Clayton;. (2021). Bremelanotidin neurobiologiaa hypoaktiivisen seksuaalisen halun häiriön hoidossa premenopausaalisissa naisissa. CNS Spectrums, (), –. doi:10.1017/s109285292100002x https://pismin.com/10.1017/S109285292100002X
- Pfaus, James et al. “Bremelanotide: katsaus prekliinisille keskushermoston vaikutuksille naisten seksuaalitoimintaan.” Seksuaaliterveyden journali 4 Suppl 4 (2007): 269-79. doi:10.1111/j.1743-6109.2007.00610.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17958619/