PT-141 (bremelanotyd): molekylær mekanisme, kliniske undersøgelser, sikkerhed og videnskabelige beviser hos kvinder og mænd

Bremelanotyd, ofte kendt under undersøgelsesmærket PT-141, er et cyklisk heptapeptid, der er beslægtet med α-melanotrophormonet (α-MSH). Dens struktur fremstilles normalt som Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH. Det beskrives også som cyclo-Ac-[Nle4, Asp5, D-Phe7, Lys10] α-MSH-(4–10).

I modsætning til lægemidler, hvor hovedvirkningen er en perifer sløring af blodkarrene, virker bremelanotid på melanokortin-signaleringssystemet i centralnervesystemet.

Dens bedst dokumenterede kliniske anvendelse er behandling af erhvervet, generaliseret lavt seksuelt lyst syndrom (HSDD) hos en bestemt gruppe kvinder før overgangsalderen. I 2019 godkendte det amerikanske Kontor for Medicinsk Produktkontroll (FDA) et lægemiddel med bremelanotid til recept til denne indikation [1,2].

Studierne omfattede også bremelanotidets indvirkning på seksuel stimulering, erektile reaktioner, dopaminrelaterede nerveceller og subjektivt vurderet seksuel funktion.

Men alle disse forskningsretninger bør ikke betragtes som ligestillede beviser. Kontrollerede kliniske undersøgelser i den population, der er omfattet af den godkendte indikation, tidlige undersøgelser hos mænd, forsøg med dyr og observationer fra enkelte klinikker besvarer forskellige spørgsmål.

Denne gennemgang præsenterer resultaterne beskrevet i tilgængelig litteratur og forklarer, hvor konklusionerne er begrænsede.

Hvad er bremelanotid (PT-141)?

PT-141 er en syntetisk agonist for melanokortinreceptorer, udviklet på grundlag af en modificeret peptidsekvens relateret til α-MSH.

Dens cykliske laktamisk struktur og aminosyrebaser adskiller det fra det naturlige hormonet.

Forskere fokuserede primært på signalering af melanokortinreceptor type 4 (MC4R), som en mulig forklaring på bremelanotidets indflydelse på motivation og seksuelle reaktioner.

Melanokortinfarmakologi omfatter dog mange undertyper af receptorer og relaterede biologiske veje [1,24,25].

I kliniske studier med kvinder før overgangsalderen, der opfylder kriterierne for den godkendte indikation, er der dokumenteret en forbedring af resultaterne ved vurdering af seksuel lyst samt en reduktion af den tilknyttede psykiske ubehag.

Det betyder dog ikke, at bremelanotid er en fast metode til behandling af alle former for seksuelle problemer, eller at resultaterne, der opnås hos kvinder, automatisk kan overføres til mænd.

Forskning vedrørende erektil dysfunktion og andre populationer er fortsat adskilt fra den indikation, der er godkendt af FDA [1,2].

Bremelanotyd og en øget seksuel lystløshed hos kvinder

HSDD præsenterer sig som et vedvarende fald i seksuel lyst, ledsaget af klinisk signifikant psykisk ubehag.

I studierne af bremelanotid blev både selve begæret og ubehaget forbundet med en reduktion heraf vurderet.

Det drejer sig om andre endelige mål end hyppigheden af seksuelle forhold eller evnen til at opnå orgasme. Desuden betyder en statistisk påviselig ændring ikke altid en stor fordel for den enkelte person.

Langvarige kliniske resultater

Simon og samarbejdspartnere (2019) observerede 684 deltagere i en 52-ugers forlængelse af undersøgelsen efter den oprindelige fase på 24 uger.

I studiet blev en subkutan formulering af bremelanotid anvendt i en dosis på 1,75 mg og der blev blandt andet vurderet mængden af Female Sexual Function Index (FSFI) og Female Sexual Distress Scale.

Forskere beskrev, at forbedringen af parametre relateret til seksuel lyst fortsatte, og at der ikke var uventede signaler om sikkerhed under den forlængede fase.

Fælles bivirkninger var kvalme, rødme i huden og hovedpine. Kvalme var særligt vigtigt for behandlingstolerancen.

Da dette var et forlængelsesstudie, bør resultaterne tolkes med hensyn til udvælgelsen af deltagere og faktorer, der påvirker fortsat deltagelse [3].

Randomiseret undersøgelse med forskellige doser

Clayton og samarbejdspartnere (2016) undersøgte kvinder før overgangsalderen i et randomiseret, dobbeltblindet, placebo-kontrolleret forsøg, der havde til formål at evaluere forskellige doser.

I undersøgelsen blev grupper med 0,75 mg, 1,25 mg og 1,75 mg bremelanotid taget i betragtning.

I den samlede analyse af de grupper, der fik højere doser, steg antallet af tilfredsstillende seksuelle oplevelser med 0,7 måneder, sammenlignet med en stigning på 0,2 i placebogruppen (p = 0,0180).

Resultaterne for FSFI ændrede sig med +3,6 mod +1,9 (p = 0,0017), mens resultaterne for seksuel ubehagskalibratoren ændrede sig med −11,1 mod −6,8 (p = 0,0014).

Nervøsitet, hudrødme og hovedpine var igen blandt de vigtigste observationer vedrørende tolerance.

Størrelsen af forskellen i hyppigheden af seksuelle begivenheder udgør en vigtig fortolkningsramme, selvom resultaterne opnåede statistisk signifikans [4].

Kingsberg og samarbejdspartnere (2014) analyserede psykisk ubehag hos 327 deltagere i en 12-ugers behandlingsperiode, forudsat af en forsøgsfase med placebo.

I gruppen med 1,75 mg var ændringen i smerteintensiteten −13,1.

I kombinerede grupper med 1,25 mg og 1,75 mg var ændringen −11,1, sammenlignet med −6,8 i placebogruppen.

Resultaterne støtter muligheden for at påvirke den målbare ubehag hos den undersøgte population. Kilden er imidlertid angivet som en konferenceoplægning og ikke som en komplet, selvstændig rapport fra det kliniske studie [9].

Den leverede manuskript anfører også de samme numeriske resultater — +0,7 mod +0,2 hændelser, +3,6 mod +1,9 i FSFI og −11,1 mod −6,8 i skalan for ubehag — som Seftels publikation fra 2016 [11].

Da positionen [11] er en kommentar til Clayton-studiet og ikke et uafhængigt randomiseret klinisk forsøg, bør disse værdier ikke betragtes som bekræftelse af resultaterne i det separate forsøg.

Den oprindelige angivelse af citeringen er bevaret for klarheds skyld.

Resultaterne af analyserne af undergrupper i fase III-studiet RECONNECT

Den integrerede analyse fra Simon og samarbejdspartnere (2022) omfattede 1202 deltagere i RECONNECT-studiet.

I de analyserede kategorier for alder, kropsvægt, BMI, det oprindelige niveau af biotilgængeligt testosteron, brug af hormonel prævention og varigheden af HSDD, var bremelanotid forbundet med en forbedring i ønskedomeniveauet i FSFI samt en reduktion i ubehaget vurderet ved position 13 i FSDS-DAO-skalaen.

Resultaterne tyder på, at de observerede effekter ikke kun var begrænset til én målt demografisk undergruppe.

Men de viser ikke, at der er én identisk respons hos alle [10].

En separat analyse af en undergruppe af deltagere i RECONNECT, der brugte hormonel prævention, viste en numerisk forbedring i FSFI og en signifikant reduktion i FSDS-DAO Item 13.

Da resultaterne er fremsat i form af en konferenceerklæring, kræver de en mere omhyggelig fortolkning end en fuldstændig, revideret rapport [13].

Erfaringer rapporteret af deltagerne

Koochaki og samarbejdspartnere (2021) indsamlede rapporter fra 242 deltagere i RECONNECT efter afslutningen af undersøgelsen.

Kvinder, der fik bremelanotid, beskrev ændringer i seksuel interesse, subjektiv fysisk stimulering samt en opfattet forbedring af seksuelle oplevelser og partnerskaber.

De deltagere, der fik placebo, beskrev også fordelene ved at deltage i plejen, søge hjælp eller tale med partnere om seksuelle problemer.

Kvalitativ resultater giver værdifulde oplysninger om patienternes oplevelser, men erstatter ikke blindede målinger af effektivitet [5].

En tidligere interviewundersøgelse af Koochaki og samarbejdspartnere (2017) omfattede 61 kvinder i overgangsalderen i alderen 22-53 år, med en gennemsnitlig alder på 39 år.

De deltagende kvinder beskrev seksuelle problemer, der varede fra flere måneder til mere end ti år.

I 42% tidligere forsøg med anden behandling resulterede det i fiasko.

I relationerne opstod frygt, bekymringer vedrørende billedet af ens egen krop, ændringer i selvtilliden inden for det seksuelle område og problemer i relationerne.

Nogle deltagere beskrev en forbedring af følsomheden, initiativet til seksuelle kontakter, tilfredshed og selvtillid efter brug af bremelanotid.

Interviews giver mulighed for at forstå patienternes oplevelser bedre, men uden et kontrolleret projekt bekræfter de ikke den sammenlignende effektivitet [23].

Studier af den rapporterede bremelanotid i kvinder

Diamond og samarbejdspartnere (2006) undersøgte 18 kvinder før overgangsalderen med seksuelle stimulansforstyrrelser i et dobbeltblindet crossover-eksperiment.

Den eksperimentelle rapporteringsformulering blev anvendt med en dosis på 20 mg.

Flere deltagere rapporterede om moderat eller høj længsel efter bremelanotid sammenlignet med placebo (p = 0,0114).

Bedømmelserne af genital stimulation viste en tendens til forbedring (p = 0,0833), mens tilfredsheden med stimulation blandt kvinder, der forsøgte at have seksuel kontakt inden for 24 timer, var signifikant forskellig (p = 0,0256).

Den lille prøvestørrelse og den ældre eksperimentelle indgivelsesvej begrænser muligheden for at sammenligne direkte med det godkendte subkutane præparat [7].

En kommentar fra 2006 opsummerede de tidlige resultater af undersøgelserne blandt kvinder i alderen 22-44 år.

67% kvinder, der fik bremelanotid, rapporterede en stigning i lysten, mod 22% i placebogruppen, og 72% kvinder, der fik genital stimulation, rapporterede en stigning mod 39%.

Disse værdier er angivet i overensstemmelse med manuskriptet, der blev fremsendt. Den citerede publikation er imidlertid en kort oversigt og ikke en fuldstændig rapport fra den oprindelige kliniske undersøgelse [12].

Hvor store er de kliniske fordele?

Mayer og Lynch (2020) analyserede beviserne fra fase II- og fase III-studier.

De understregede, at statistisk signifikante ændringer i ønsket og ubehaget kan have en relativt lille klinisk forbedring hos nogle mennesker.

I undersøgelsen blev kvalme rapporteret hos 39,9% deltagere, rødme af ansigtet hos 20,4% og hovedpine hos 11%.

Forfatterne beskrev også de forholdsvis begrænsede data om interaktioner og bremelanotidets stadigvækgende placering i den kliniske praksis [8].

En bæredygtig fortolkning tager således højde for både forbedringen af resultaterne for validerede skaleringer og hyppigheden af bivirkninger.

Studier af den faktiske praksis med at ordinere bremelanotid til kvinder

I en enkeltklinisk analyse beskrev Goldstein og samarbejdspartnere (2023) recepterne, der blev udstedt fra slutningen af 2019 til november 2022.

Der blev registreret 64 resultater hos kvinder før overgangsalderen, med en recidivrate på 25%, og 97 hos kvinder efter overgangsalderen, med en recidivrate på 54%.

For kvinder før overgangsalderen var de kumulerede fremsættelsesrater for perioden 2019-2020 10%, for 2019-2021 17%, for 2019-2022 25% og for 2021-2022 37%.

De relevante værdier for kvinder efter overgangsalderen var 43%, 52%, 54% og 65% [19].

En yderligere klinisk rapport fra 2024 beskrev 76 recept hos kvinder før overgangsalderen (29% gentagne udleveringer), 104 hos kvinder efter overgangsalderen (52%) og 444 hos mænd (65%) indtil den 30. juni 2023.

I de sidste 18 måneder af denne periode var andelen af genanvendte emballager henholdsvis 47%, 52% og 73% [20].

Genanvendelse af recepter kan afspejle den opfattede nytte, tolerabilitet, tilgængelighed, omkostninger og procedurer for ordination af lægemidler.

Det udgør dog ikke selvstændig dokumentation for sikkerhed eller klinisk effektivitet.

Brugen hos kvinder efter overgangsalderen og hos mænd går også ud over den FDA-godkendte indikation, der er omtalt i artiklen.

PT-141 hos mænd: undersøgelser af erektil dysfunktion og seksuelle funktioner

Selvom bremelanotid er blevet undersøgt hos mænd med erektil dysfunktion (ED) og andre seksuelle problemer, har FDA ikke godkendt det til behandling af seksuelle problemer hos mænd.

De tilgængelige beviser omfatter kontrollerede forsøg i de tidlige faser, forsøg med sildenafile og observationer fra et enkelt klinisk studie.

Dens centrale melanokortinaktivitet adskiller sig fra den primære perifære vasodilaterende mekanisme for fosfodiesterase-type 5-hæmmere.

Mænd med utilstrækkelig respons på sildenafil

Safarinejad og Hosseini (2008) gennemførte et randomiseret studie med 342 giftige mænd i alderen 28-59 år, som ikke opnåede tilstrækkelig respons på sildenafil.

De deltagere, der fik den eksperimentelle rapporterende formulering af bremelanotid i en dosis på 10 mg eller placebo, blev fordelt til en gruppe.

Resultaterne blev vurderet ved hjælp af International Index of Erectile Function.

Fremragende resultater blev noteret hos 33,5% mænd i bremelanotidgruppen sammenlignet med 8,5% i kontrolgruppen (p = 0,03).

Tilfredsheden med den seksuelle relation var også højere (p = 0,03), selvom bivirkninger forbundet med lægemidlet forekom hyppigere (p = 0,01).

Resultaterne vedrører en specifik population og formuleringer, og ikke en fastlagt terapeutisk anbefaling [15].

Studie om sammenkobling med sildenafile

Diamond og samarbejdspartnere (2005) gennemførte et randomiseret crossover-projekt på 19 mænd med erektionsproblemer.

De eksperimentelle betingelser omfattede 25 mg sildenafil i kombination med 7,5 mg den rapporterede PT-141, sildenafil med den rapporterede placebo samt dobbelt placebo.

Registreringerne af RigiScan viste en stærkere erektionstilstand ved brug af begge stoffer end efter sildenafil alene.

Forsøget var lille og fokuserede på kortvarige fysiologiske målinger.

Det tillader ikke at fastslå den langsigtede sikkerhed eller begrunde selve kombinationen af disse stoffer [16].

Første farmakodynamiske undersøgelser

Rosen og samarbejdspartnere (2004) undersøgte subkutan PT-141 hos raske mænd og mænd med utilstrækkelig respons på sildenafil.

Den leverede manuskript beskriver betydelige erektile reaktioner ved doser over 1,0 mg hos raske frivillige og respons ved 4 og 6 mg hos mænd med erektil dysfunktion under visuel seksuel stimulering.

Dette var eksperimentelle dosisniveauer, der blev anvendt til at karakterisere farmakodynamiske effekter [17].

I et separat dobbeltblindet studie (Diamond and colleagues, 2004) vurderede Diamond og samarbejdspartnere den rapporterede virkning af donorsubstansen PT-141 hos raske mænd og mænd med lette eller moderate erektionsforstyrrelser.

Statistisk signifikante erektile responser blev noteret ved doser over 7 mg.

De første erektioner opstod cirka 30 minutter efter indgivelsen.

De hyppigst rapporterede bivirkninger var hudrødme og kvalme.

Klinisk signifikante ændringer i de vurderede livsparametre, elektrokardiogrammer, laboratorieprøver eller fysiske undersøgelser blev ikke observeret.

Resultaterne vedrører de specifikke betingelser for den kortvarige undersøgelse [18].

Observationer hos mænd

Goldstein og samarbejdspartnere (2024) beskrev 444 recepter, der blev udstedt til mænd mellem september 2019 og juni 2023.

Den samlede andel af genanvendte genstande var 65%, og i de seneste 18 måneder var den 73%.

I en lille gruppe af respondenter, 25 mænd, gav de alle samtykke til at deltage, og 20 af dem gennemførte evalueringen.

De rapporterede ændringer omfattede:

• større tilfredshed med samlivet og dets varighed — 75%;
• Enklere penispenetration — 88%;
• Enklere opnåelse af orgasme — 67%;
• Større komfort ved at starte seksuel aktivitet — 80%;
• større forventning om behagelige oplevelser — 73%.

På Patient Global Impression of Improvement (PGI-I)-skalaen rapporterede 72% personer en forbedring af seksuel funktion.

De rapporterede bivirkninger omfattede kvalme (30%), hudrødme (22%), hovedpine (13%) og uønskede spontane erektioner (13%) [21].

I en anden rapport fra 2024 blev 21 mænd rekrutteret. Af disse udfyldte 19 internetspørgeskemaer, og 12 deltog i supplerende samtaler.

Blant respondentene i spørgeskemaet:

• 80% rapporterede større tilfredshed med samlivet;
• 93% lettere penetration af skeden;
• 71% lettere at opnå orgasme;
• 86% større frihed til at initiere seksuel aktivitet;
• 79% større forventning om nydelse;
• 69% mere tilfredsstillende orgasme;
• 73% større nydelse af seksuel aktivitet;
• 79% observeret forbedring af partnerens oplevelse.

53% rapporterede om en forbedring i PGI-I.

I en efterforskning viste 69% deltagere erektionsproblemer som årsag til at modtage recepten, mens 64% beskrev yderligere problemer med seksuel sundhed.

Blant disse vanskeligheder nævnes frygt for sex (54%) og nedsat lyst (45%).

Deltagerne i undersøgelserne beskrev forbedring af seksuelle funktioner (91%) og en reduktion af seksuel angst (64%).

De rapporterede bivirkninger omfattede rødmen i huden og kvalme (efter 36%), hovedpine og spontane erektioner (efter 27%) samt urininkontinens, kramper eller mavesmerter (efter 9%) [22].

Deskriptive resultater bør ikke betragtes som bevis for en effekt opnået i et placebo-kontrolleret studie.

Små, selvudvalgte forsøg, en enkelt klinik, subjektive slutpunkter og overlappende overvågningsperioder begrænser muligheden for at generalisere.

Begge rapporter kan delvist omfatte de samme kliniske populationer og bør ikke sammenlignes som uafhængige grupper af deltagere.

Hvordan påvirker bremelanotid lyst og seksuel stimulering?

Prækliniske undersøgelser placerer melanokortin-signalering i et bredere netværk af neuronale kredsløb, der er involveret i motivation, opmærksomhedshåndtering over for seksuelle stimuli og adfærdsmæssige reaktioner.

MC4R-aktivering er forbundet med hypofysen og forbindelser, der omfatter den midterste frontale del af synet (mPOA), den ventrale kappe (VTA) og den amygdala.

Et af de foreslåede elementer i den videre signalering er dopamin-systemet, herunder processerne i forbindelse med D1-receptorerne [24,25].

I dyreforsøg blev aktivitetstegn observeret i regioner af hjernen, der er forbundet med seksuelle adfærd.

Undersøgelser af hunner af mus efter fjernelse af æggestokkene viste hyppigere adfærd, der initierer seksuel kontakt, såsom spring, kraftige bevægelser og andre adfærd, der indikerer nærværelse.

Men der blev ikke observeret nogen tilsvarende ændringer i tempoet af kontakt eller lordose.

Denne forskel tyder på, at nogle af de målte adfærdsmæssige aspekter i forbindelse med seksuel motivation var mere modtagelige for påvirkning end andre aspekter af den kopulative adfærd [24,25].

Forsøg med at blokere melanokortin- eller dopaminreseptorer yderligere understøtter deltagelsen af disse veje.

Neuronal signalering er dog ikke begrænset til én adfærdsmæssig funktion, og undersøgelser med mus bekræfter hverken den samme mekanisme eller den samme grad af receptorselektivitet hos mennesker.

Kilden beskriver også resultaterne af neuroimaging vedrørende amygdalaen, hjernen, hjernen, det ekstra bevægelsesfelt og den sekundære somatosensoriske kory (20).

Før disse beskrivelser anerkendes som afgørende neurovidenskabelige beviser, bør den citerede konferenceoplægning gennemgås.

Undersøgte formuleringer og indgivelsesveje

Den godkendte medicin mod melatonin i USA er en subkutan autoinjektor, der udstedes på recept.

Det oprindelige manuskript beskriver en dosis på 1,75 mg, administration i maven eller i låret, en frist på mindst 24 timer mellem doser og højst otte doser om måneden.

Disse oplysninger beskriver mærkningen af det godkendte produkt og ikke en individuel anbefaling. Beslutninger om ordination af lægemidlet kræver overvejelse af den aktuelle officielle dokumentation og en vurdering fra en kvalificeret læge [1,2,8].

Forskningstekster beskriver også ældre rapporterede doser, herunder eksperimentelle doser på 20 mg hos kvinder og forskellige doser i undersøgelser med mænd [7,15–18].

Det bør ikke antages, at disse formuleringer er ensbetydende med det godkendte injektionsprodukt.

Især påstanden i det leverede manuskript, at den 10 mg aerosolpræparat udgør en „standarddosis”, bekræftes ikke af de citerede kliniske data.

De oprindelige instruktioner til fremstilling af et rapporterende aerosol bør ikke fremstilles som validerede retningslinjer for en ikke-godkendt formulering.

På samme måde bør de angivne tider for virkningens begyndelse, som varierer fra 30 til 60 minutter og varigheden af effekten fra 6 til 12 timer, betragtes som generelle påstande.

Det drejer sig ikke om pålideligt fastlagte farmakokinetiske eller kliniske intervaller for hver enkelt person.

Sexuel respons og eksponering for lægemidlet er ikke ens måder at måle det på.

Regulerende status og klinisk anvendelsesområde

FDA godkendte bremelanotid, der sælges under navnet Vyleesi, i 2019 til det nøje definerede indiceret HSDD hos kvinder før overgangsalderen.

Godkendelsen omfatter ikke mænd, kvinder efter overgangsalderen eller alle tilfælde af nedsat seksuel interesse.

Reguleringstilladelser kan også variere fra land til land.

Alene godkendelsen i USA betyder ikke markedsføring eller en lovlig status for salget i Polen eller andre lande [1,2].

Kilden beskæftiger sig både med godkendt klinisk anvendelse og med eksperimentel anvendelse eller anvendelse uden for de registrerede indikationer.

Det er nødvendigt at adskille disse kategorier, når resultaterne af undersøgelser, forskrifter og sikkerhedspraksis præsenteres.

Sikkerhed og bivirkninger i bremelanotidstudier

En sikkerhedsanalyse, der omfattede et klinisk udviklingsprogram, viste hyppige bivirkninger i fase III-studier.

Det er konstateret:

• kvalme hos omkring 40,0% deltagere, der fik bremelanotid, sammenlignet med 1,3% i placebogruppen;
• rødme af huden hos 20,3% mod 1,3%;
• hovedpine hos 11,3% mod 1,9%;
• reaktioner på injektionsstedet hos 5,4% mod 0,5%.

Det oprindelige manuskript beskriver 1247 deltagere i en 18-måneders periode af et klinisk udviklingsprogram.

Nervøsitet var en vigtig faktor, der bidrog til at afslutte behandlingen [6].

Et andet kendt problem er misfarvning af huden.

Kilden peger på lokal huddunkling hos over en tredjedel af deltagerne, der fik 16 successive daglige doser under bestemte betingelser i undersøgelsen.

Det er ikke en vurdering af risikoen ved normal anvendelse i overensstemmelse med den godkendte produktspecifikation.

Lægemidlet kan også forårsage en midlertidig stigning i blodtrykket, hvilket er særligt vigtigt ved vurdering af sikkerheden hos personer med hjerte-kar-sygdomme [6,8].

Den forelagte oversigt peger på ukontrolleret højt blodtryk og en diagnosticeret hjerte-kar-sygdom som vigtige forhold forbundet med kontraindikationer.

Han nævner også interaktioner vedrørende farmakokinetikken for oral indometacin og naltrekson.

Derfor bør disse oplysninger ikke udledes til at betyde, at bremelanotid ikke har klinisk relevante interaktioner.

I et separat randomiseret studie blev samtidig administration af ethanol til raske frivillige evalueret, men resultaterne afgør ikke alle mulige interaktioner eller spørgsmål om langvarig sikkerhed [14].

En fortsættelse af deltagelse i den åbne fase af studiet blev noteret hos 70% deltagere, der fik bremelanotid, og 87% deltagere, der fik placebo.

Forskellen bør ses i sammenhæng med hyppigheden af bivirkninger.

Selv at fortsætte med at deltage er ikke et direkte mål for tilfredshed eller fordel [6].

Begrænsninger af beviser og deres fortolkning

Litteraturen omfatter forskellige kliniske indikationer, formuleringer, undersøgelsesperioder, endpoints og populationer.

De mest væsentlige beviser for den godkendte indikation stammer fra kontrollerede undersøgelser af kvinder i overgangsalderen med HSDD.

Første undersøgelser og små undersøgelser med mænd giver videnskabelige oplysninger, men bekræfter ikke nogen tilsvarende effektivitet eller sikkerhed hos andre grupper.

Dyreforsøg frembringer mekanistiske hypoteser, mens statistikker over gentagne receptbehandlinger og små undersøgelser om interviewteknikker beskriver faktiske erfaringer og ikke de årsagsmæssige effekter af behandlingen.

En del af de citerede referencer i manuskriptet vedrører konferenceoplægninger, kommentarer eller sammenfaldende rapporter om de samme undersøgelser.

Derfor bør antallet af kilder ikke sammenlignes med antallet af uafhængige undersøgelser, der bekræfter resultaterne.

Bibliografien, der er nævnt i kildematerialet, er ikke uafhængigt blevet verificeret for rigtigheden.

Ofte stillede spørgsmål om PT-141

Hvad er PT-141?

PT-141 er navnet på en undersøgelsesform af bremelanotid, et cyklisk syntetisk peptid, der aktiverer melanokortinreceptorerne. Det er blevet undersøgt med hensyn til dets effekt på lyst og seksuel stimulering. Det har en FDA-godkendt indikation til receptpligtig brug hos bestemte kvinder med HSDD før overgangsalderen [1,2].

Er bremelanotid godkendt til mænd med erektil dysfunktion?

Nej. Undersøgelser på mænd har vist ændringer i erektile respons og subjektivt vurderede seksuelle funktioner, men de er ikke begrundelse for godkendelse af FDA til behandling af erektil dysfunktion hos mænd [15–18,21,22].

Virker bremelanotid på samme måde som sildenafil?

Nej. Bremelanotyd undersøges primært som et centralt agonist for melanokortinreceptorer, mens sildenafil virker ved at hæmme fosfodiesterase type 5. I små undersøgelser blev begge forbindelser analyseret sammen, men dette fastslår ikke en rutinemæssig kombinationsbehandlingsplan [16,24].

Hvad viste kliniske undersøgelser hos kvinder med HSDD?

Kontrollerede undersøgelser viste en forbedring af validerede indikatorer for seksuel lyst og den tilknyttede ubehag. Nogle forskelle, herunder ændringen i antallet af tilfredsstillende seksuelle begivenheder pr. måned, var forholdsvis små, og bivirkninger som kvalme forekom hyppigt [3,4,8,10].

Hvilke bivirkninger blev oftest rapporteret?

Nervøsitet, rødme i huden, hovedpine og reaktioner på injektionsstedet var nogle af de hyppigst rapporterede hændelser i kliniske undersøgelser. Yderligere sikkerhedsproblemer er en overskydende forhøjning af blodtrykket og hudforandringer [6,8].

Er den rapporterende PT-141 en godkendt alternativ til injektion?

Kilden beskriver de eksperimentelle rapporteringsformuleringer, der blev anvendt i tidligere undersøgelser. Disse resultater bør dog ikke tolkes som en accept af et standardiseret rapporteringsprodukt, der erstatter den godkendte receptpligtige autoinjektor [7,15–18].

Beviser høje genanvendelsesrater for effektiviteten af PT-141?

Nej. Der er mange faktorer, der påvirker gentagelse af behandlingsregimer, og disse data indeholder ikke den kontrollerede sammenligning, der er nødvendig for at fastslå virkningen af lægemidlet. De citerede rapporter fra den faktiske praksis giver brugbare beskrivende oplysninger, men erstatter ikke randomiserede kliniske undersøgelser [19–22].

Er bremelanotid godkendt i Polen?

De leverede kilder dokumenterer godkendelsen af det amerikanske FDA, men ikke det polske eller europæiske markedsføringstilladelse. Status for det konkrete produkt eller formulering skal kontrolleres i de aktuelle lokale reguleringsregistre [1,2].

Sammenfatning

Bremelanotyd er et peptid relateret til melanokortin-systemet, der virker centralt og har evidens fra kontrollerede kliniske studier, der tyder på forbedring af seksuel lyst og en reduktion af den tilknyttede ubehag hos bestemte kvinder med HSDD før overgangsalderen.

Forskning på mænd, rapporterede formuleringer og neurale mekanismer giver et ekstra videnskabeligt perspektiv, men styrken af disse beviser varierer betydeligt.

En ansvarlig fortolkning kræver en sammenligning af de målbare fordele ved uønskede virkninger, en adskillelse af godkendt anvendelse fra eksperimentel praksis eller uden for de godkendte registrerede indikationer samt undgåelse af at behandle observationsrapporter som afgørende bevis for effektivitet.

Referencer

1. Edinoff, A.N., Sanders, N.M., Lewis, K.B., Apgar, T.L., Cornett, E.M., Kaye, A.M. og Kaye, A.D., 2022. Bremelanotide til behandling af kvindelig hypoaktiv seksuel lyst. Neurologi international, 14(1), s. 75-88. https://www.mdpi.com/2035-8377/14/1/6
2. Bartlik B, Sugarman A, Seenaraine S, Green S. FDA-godkendt (Bremelanotide, Flibanserin) og off-label medicin (Testosteron, Sildenafil) til at forbedre seksuel lyst/funktion hos kvinder. On J Complement & Alt Med. 4(1): 2020. OJCAM. MS.ID.000578. DOI: 10.33552/OJCAM.2020.04.000578 Link til komplet undersøgelse
3. Simon, James A m.fl. “Langvarig sikkerhed og effekt af Bremelanotide til behandling af hypofuge seksuel lystforstyrrelse.” Obstetrik og gynækologi 134,5 (2019): 909-917. doi:10.1097/AOG.0000000000003514 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31599847/
4. Clayton, A. H., Althof, S. E., Kingsberg, S., DeRogatis, L. R., Kroll, R., Goldstein, I., Kaminetsky, J., Spana, C., Lucas, J., Jordan, R., & Portman, D. J. (2016). Bremelanotide til behandling af seksuelle dysfunktioner hos kvinder i premenopausale faser: en randomiseret, placebokontrolleret undersøgelse af dosisfindingsmetoder. Kvindernes sundhed (London, England), 12(3), 325–337. https://doi.org/10.2217/whe-2016-0018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5384512/
5. Koochaki, Patricia m.fl. “Pasienternes oplevelse af kvinder i overgangsalderen, der er behandlet med Bremelanotide mod hypofølsom seksuel lyst: Resultater fra RECONNECT Exit-studiet.” Journal of women’s health (2002) 30,4 (2021): 587-595. doi:10.1089/jwh.2020.8460 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33538638/
6. Clayton, Anita H mfl. “Sikkerhedsprofil for Bremelanotide gennem det kliniske udviklingsprogram.” Journal of women’s health (2002) 31,2 (2022): 171-182. doi:10.1089/jwh.2021.0191 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35147466/
7. Diamond, Lisa E mfl. “En effekt på den subjektive seksuelle respons hos præmenopausale kvinder med seksuel ophidselsesforstyrrelse ved brug af bremelanotide (PT-141), en melanokortinreceptoragonist.” Det videnskabelige tidsskrift for seksuel medicin 3,4 (2006): 628-638. doi:10.1111/j.1743-6109.2006.00268.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16839319/
8. Mayer, Danielle og Sarah E Lynch. “Bremelanotide: Et nyt lægemiddel godkendt til behandling af hypofuge seksuel lystforstyrrelse.” Annaler for farmakoterapi 54,7 (2020): 684-690. doi:10.1177/1060028019899152 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31893927/
9. Kingsberg, S., DeRogatis, L.R., Edelson, J., Jordan, R. og Krychman, M.L., 2014. Reduktion af stress hos kvindelige seksuelle dysfunktioner: en dosisvariabel undersøgelse af subkutan bremelanotid. Obstetrik og gynækologi, 123, s. 29S-30S. https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/2014/05001/Distress_Reduction_in_Female_Sexual_Dysfunctions_.60.aspx
10. Simon, James A mfl. “Prespecified og integrerede subgruppeanalyser fra RECONNECT-fasen 3-studierne af Bremelanotide.” Journal of women’s health (2002) 31,3 (2022): 391-400. doi:10.1089/jwh.2021.0225 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35230162/
11. Seftel, Allen D.. (2016). Re: Bremelanotid til kvindelige seksuelle dysfunktioner hos præmenopausale kvinder: Et randomiseret, placebokontrolleret dosisfindingsforsøg. The Journal of Urology, (), S0022534716310485. doi:10.1016/j.juro.2016.08.063  https://pismin.com/10.1016/j.juro.2016.08.063
12. “Bremelanotide: kvindens Viagra?” Ekspertgennemgang af endokrinologi og metabolisme 1,4 (2006): 465-466. doi:10.1586/17446651.1.4.465 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30290453/
13. Clayton, A.H., Kingsberg, S., Simon, J.A., Jordan, R., Williams, L. og Krop, J., 2019. Bremelanotide til behandling af hypofuge seksuel lystløshed: Analyse af effekten af kontraceptionsgrupper [15OP]. Obstetrik og gynækologi, 133, s. S1-2. https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/2019/05001/Bremelanotide_for_Hypoactive_Sexual_Desire.4.aspx
14. Clayton, Anita H et al. “Fase I randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindet studie af sikkerheden og tolerabiliteten af Bremelanotide, givet sammen med ethanol, hos raske mandlige og kvindelige deltagere.” Klinisk behandling 39,3 (2017): 514-526.e14. doi:10.1016/j.clinthera.2017.01.018 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28189361/
15. Safarinejad, Mohammad Reza og Seyyed Yousof Hosseini. “Redning af sildenafil-svigt med bremelanotid: en randomiseret, dobbeltblind, placebo-kontrolleret undersøgelse.” Journal of urology 179,3 (2008): 1066-71. doi:10.1016/j.juro.2007.10.063 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18206919/
16. Diamond, L E m.fl. “Samtidig administration af lave doser af intranasalt PT-141, en melanokortinreceptoragonist, og sildenafil til mænd med erektil dysfunktion resulterer i en forbedret erektil respons.” Urologi 65,4 (2005): 755-9. doi:10.1016/j.urology.2004.10.060 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15833522/
17. Rosen, R C et al. “Evaluering af sikkerhed, farmakokinetik og farmakodynamiske effekter af subkutant administreret PT-141, en melanokortinreceptoragonist, hos raske mænd og patienter med utilstrækkelig respons på Viagra.” Internationalt tidsskrift for forskning inden for impotens 16,2 (2004): 135-42. doi:10.1038/sj.ijir.3901200 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999221/
18. Diamond, L E m.fl. “Dobbelblind, placebo-kontrolleret evaluering af sikkerhed, farmakokinetiske egenskaber og farmakodynamiske effekter af intranasalt PT-141, en melanocortin-receptoragonist, hos raske mænd og patienter med let til moderat erektil dysfunktion.” Internationalt tidsskrift for forskning inden for impotens 16,1 (2004): 51-9. doi:10.1038/sj.ijir.3901139 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14963471/
19. Goldstein, S.W., Goldstein, I., Spana, C., Jordan, R. og Wills, S.T., 2023. (020) Brug af Bremelanotide i det virkelige liv i en klinik for seksuel medicin, der behandler kvinder med hypofuge seksuel lystløshed. Tidsskriftet for seksuel medicin, 20(Supplement_2), pp.qdad061-020. https://academic.oup.com/jsm/article/20/Supplement_2/qdad061.020/7165568
20. Goldstein, I. og Goldstein, S.W., 2024. (227) Anvendelse af CNS-middlet Bremelanotide hos mænd med seksuel dysfunktion: Resultater fra en klinik for seksuel medicin. Tidsskriftet for seksuel medicin, 21(Supplement_1), s.qdae001-217. https://academic.oup.com/jsm/article/21/Supplement_1/qdae001.217/7600941
21. Goldstein, S.W. og Goldstein, I., 2024. ANVENDELSE AF CNS-AGENTET BREMELANOTID INGENOM MENNERS MED SEXUELLE PROBLEMER: RESULTS fra EN KVINNESYKEMEDICINSKLINIK. Tidsskrift for Urologi, 211(5S), s. 1072. https://www.auajournals.org/doi/10.1097/01.JU.0001009412.04863.1b.03#
22. Goldstein, S. og Goldstein, I., 2024. (235) Anvendelse af Bremelanotide (Vyleesi) hos mænd med seksuelle dysfunktioner. The Journal of Sexual Medicine, 21(Supplement_1), s.qdae001-225. https://academic.oup.com/jsm/article/21/Supplement_1/qdae001.225/7600627?login=false
23. Koochaki, P.E., Althof, S., Kingsberg, S.A., Perelman, M.A., Lucas, J., Jordan, R. og Revicki, D.A., 2017. 235 samtaler med kvinder om kvindelig seksuel dysfunktion (FSD) og behandling med Bremelanotide. Tidsskriftet for seksuel medicin, 14(Supplement_2), s. e101-e101. https://academic.oup.com/jsm/article-abstract/14/Supplement_2/e101/6997760
24. James G. Pfaus;Amama Sadiq;Carl Spana;Anita H. Clayton;. (2021). Neurobiologien af bremelanotid til behandling af hypoaktiv seksuel lystforstyrrelse hos kvinder i præmenopausen. CNS Spectrums, (), –. doi:10.1017/s109285292100002x https://pismin.com/10.1017/S109285292100002X
25. Pfaus, James et al. “Bremelanotide: En oversigt over prekliniske CNS-effekter på kvindelig seksuel funktion.” Det videnskabelige tidsskrift for seksuel medicin 4 Suppl 4 (2007): 269-79. doi:10.1111/j.1743-6109.2007.00610.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17958619/