برمالينوتيد، والذي غالبًا ما يُعرف باسم PT-141، هو هيبتوببتيد دوري مرتبط بمستقلب هرمون الميلانوتيروبين ألفا (α-MSH). يُظهر هيكله عادةً على شكل Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH. ويُعرف أيضًا على أنه cyclo-Ac-[Nle4, Asp5, D-Phe7, Lys10] α-MSH-(4–10).
على عكس الأدوية التي يتمثل عملها الرئيسي في تقلص الأوعية الدموية على المستوى الخلوي، فإن برميلانوتيد يعمل على إشارات الميلانوكورتين في الجهاز العصبي المركزي.
أفضل استخدامٍ له في مجال الطب السريري هو علاج مجموعة معينة من النساء قبل سن انقطاع الطمث من متلازمة نقص الرغبة الجنسية (HSDD). في عام 2019، وافقت الوكالة الأمريكية لسلامة الأغذية والأدوية (FDA) على استخدام برميلانوتيد الممنوح بوصفة طبية لهذا الإجراء العلاجي [1،2].
شملت الدراسات أيضًا تأثير برميلانوتيد على النشاط الجنسي، وردود الفعل الإنجابية، والشبكات العصبية المرتبطة بالمورفين، بالإضافة إلى الوظيفة الجنسية التي يتم تقييمها بشكل موضوعي.
ومع ذلك، لا ينبغي اعتبار جميع هذه مجالات البحث بمثابة أدلة متساوية. تشكل الدراسات السريرية التي تتم في السكان المشمولين بتعريف التوجيهات المعتمد، والدراسات المبكرة لدى الرجال، والتجارب الحيوانية والملاحظات من العيادات الفردية، إجابات على أسئلة مختلفة.
يوضح هذا الاستعراض النتائج الموضحة في الأدبيات المتاحة، ويشرح الأماكن التي تظل فيها الاستنتاجات محدودة.
ما هو بريميلانوتيد (PT-141)؟
PT-141 هو عامل تحفيز مركزي من نوع مستقبلات الميلانوكورتين، تم تطويره استنادًا إلى تسلسل بروتيني معدل مرتبط بـ α-MSH.
تركيبته اللكتونية الدوري والتركيبات الأمينية الفريدة تميزه عن الهرمون الطبيعي.
ركز العلماء بشكل رئيسي على إشارة مستقبل المelanokortin type 4 (MC4R) كسبب محتمل لتأثير برميلانوتين على الدافع الجنسي وردود الفعل الجنسية.
ومع ذلك، فإن علم الأدوية في مجال الميلانوكورتين يشمل العديد من أنواع المستقبلات والمسارات البيولوجية المرتبطة بها [1،24،25].
في الدراسات السريرية التي شملت النساء قبل انقطاع الطمث اللاتي تستوفي معايير الوصفة المعتمدة، تم توثيق تحسن في نتائج تقييم الرغبة الجنسية وتخفيض في الانزعاج النفسي المرتبط بها.
ومع ذلك، لا يعني ذلك أن برميلانوتيد هو الطريقة المثلى لعلاج جميع أشكال صعوبات الانتصاب، ولا أن النتائج التي يتم الحصول عليها لدى النساء يمكن نقلها تلقائيًا إلى الرجال.
تظل دراسات اضطرابات الانتصاب وغيرها من الفئات السكانية منفصلة عن الوصفات الطبية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء [1،2].
برمالانوتيد وفقدان الرغبة الجنسية لدى النساء
تتميز HSDD بانخفاض مستمر في الرغبة الجنسية، مصحوبًا بمشكلة نفسية خطيرة من الناحية السريرية.
في الدراسات المتعلقة ببرميلانوتيد، تم تقييم الرغبة في حد ذاتها فضلاً عن الانزعاج المرتبط بتخفيضها.
هذه هي النقاط النهائية الأخرى غير تواتر العلاقات الجنسية أو القدرة على الوصول إلى النشوة الجنسية. وعلاوة على ذلك، فإن التغيير الذي يمكن الكشف عنه إحصائياً لا يعني دائمًا فائدة كبيرة للشخص المعني.
النتائج السريرية طويلة الأمد
قام سيمون وزملاؤه (2019) برصد 684 مشاركة خلال فترة تمديد لمدة 52 أسبوعًا بعد المرحلة الأولية التي استمرت لمدة 24 أسبوعًا.
في الدراسة استخدمت تركيبة برميلانوتيد تحت الجلد بجرعة 1.75 ملغ، وتم تقييمها، في جملة أمور، بمؤشر مؤشر الوظيفة الجنسية الأنثوية (FSFI) ومقياس مقياس الضيق الجنسي الأنثوي.
وصف الباحثون استمرار تحسن مؤشرات الرغبة الجنسية وعدم وجود إشارات غير متوقعة تتعلق بالسلامة خلال مرحلة الاستمرار المطول.
من ضمن الآثار الجانبية الشائعة التي تم الإبلاغ عنها، كانت الغثيان والتقرحات الجلدية والصداع. كانت الغثيان مهمة بشكل خاص بالنسبة للمرضى في تحديد مدى تحملهم للعلاج.
نظرًا لأن هذه الدراسة كانت مديدة، فلا بد من تفسير نتائجه مع مراعاة اختيار المشاركات والعوامل التي تؤثر على استمرار المشاركة [3].
دراسة عشوائية تتضمن جرعات مختلفة
درس كليتون وزملاؤه (2016) النساء قبل انقطاع الطمث في تجربة عشوائية مزدوجة مسيطرة بالدواء المقلّد، بهدف تقييم جرعات مختلفة.
شملت الدراسة مجموعات تم إعطاؤها جرعات من 0.75 ملغ و1.25 ملغ و1.75 ملغ من برميلانوتين.
في التحليل العام للمجموعات التي حصلت على جرعات أعلى، زادت عدد الأحداث الجنسية الملائمة بمقدار 0.7 شهريًا، مقارنةً بالزيادة البالغة 0.2 في المجموعة التي حصلت على الدواء الوهمي (p = 0.0180).
تغيرت نتائج FSFI بنسبة +3.6 مقارنةً بـ +1.9 (p = 0.0017)، بينما تغيرت نتائج مقياس عدم الراحة الجنسية بنسبة -11.1 مقارنةً بـ -6.8 (p = 0.0014).
النعاس والاحمرار في الجلد والصداع كانت من بين الملاحظات المهمة المتعلقة بالتحمل.
تُشكّل حجم الاختلاف في معدل حدوث النشاط الجنسي سياقًا تفسيريًا مهمًا، حتى لو كانت النتائج قد حققت أهمية إحصائية [4].
درس كينغسبير وفريقه (2014) عدم الراحة النفسية لدى 327 مشاركة خلال فترة العلاج التي استمرت 12 أسبوعًا، والتي سبقتها مرحلة استهلالية مع الدواء الوهمي.
في المجموعة التي تم إعطاؤها جرعة 1.75 ملغ، كان تغيير مؤشر غير الراحة هو -13.1.
في الأفرقة المجمعة، كانت التغييرات في جرعتي 1.25 و1.75 mg هي −11.1، مقارنةً بـ−6.8 في المجموعة التي لم تتلق أي علاج.
تؤيد النتائج إمكانية التأثير على الألم المقيّس في المجموعة السكانية المشمولة بالدراسة. ومع ذلك، تم تقديم المصدر كملخص لمؤتمر صحفي وليس كتقريرٍ كامل ومستقل عن الدراسة السريرية [9].
يُذكر أن المكتشفة المكتوبة تعطي نفس النتائج العددية — +0.7 مقابل +0.2 من الحالات، +3.6 مقابل +1.9 في FSFI، و-11.1 مقابل -6.8 في مقياس إحساس غير مريح — كما في نشرة Seftel لعام 2016 [11].
لأن المقالة [11] هي تعليق على دراسة كليتون وليس تجربة سريرية عشوائية مستقلة، فلا ينبغي اعتبار هذه القيم بمثابة تأكيد لنتائج الدراسة الفردية.
احتفظنا بالاسم الأصلي للمراجع لضمان الوضوح.
نتائج تحليل المجموعات الفرعية في دراسة المرحلة الثالثة RECONNECT
شملت التحليل المتكامل الذي أجراه سيمون وزملاؤه (2022) 1202 مشاركة في دراسة RECONNECT.
في الفئات التحليلية المتعلقة بالعمر والوزن والجسمة (BMI)، ومستوى هرمون التستوستيرون المتاح في البداية، واستخدام وسائل منع الحمل الهرمونية، وفترة استمرار HSDD، كان برميلانوتيد مرتبطًا بتحسين نطاق الرغبة في FSFI وتقليل عدم الراحة المقيّمة باستخدام مقياس 13 في FSDS-DAO.
تشير النتائج إلى أن الآثار الملاحظة لم تقتصر على مجموعة واحدة من السكان حسب فئات العمر.
ولكنها لا تثبت وجود ردود متشابهة لدى كل شخص [10].
أظهر تحليل منفصل لمجموعة المشاركات في برنامج RECONNECT اللواتي يتبعن وسائل منع الحمل الهرموني تحسناً رقمياً في الرغبة الجنسية في مقياس FSFI، وتقليلاً هاماً في نتيجة FSDS-DAO Item 13.
نظرًا لأن النتائج تم عرضها في شكل ملخص لمؤتمر، فإنها تتطلب تفسيرًا أكثر حذراً من التقرير الكامل المراجع [13].
الخبرات التي أبلغتها المشاركات
جمع كوخاك وأعضاء فريق العمل (2021) تقارير 242 مشاركة في مشروع RECONNECT بعد انتهاء مشاركتهم في الدراسة.
أشارت النساء اللواتي يتناولن برميلانوتيد إلى حدوث تغيرات في الاهتمام الجنسي، والتحفيز الجسدي الذاتي، ونوعية الخبرات الجنسية والعلاقات الزوجية التي يراهان.
كما وصفت المشاركات اللواتي تلقين عقار وهمي فوائد المشاركة في الرعاية، أو البحث عن المساعدة، أو التحدث مع شركائهن حول الصعوبات الجنسية.
تُقدّم نتائج الجودة معلومات قيمة عن تجارب المرضى، لكنها لا تحل محل القياسات الملزمة لفعالية العلاج [5].
شملت الدراسة الاستقصائية السابقة التي أجريها كوخاكي وزملاؤه (2017) 61 امرأة قبل انقطاع الطمث تتراوح أعمارهم بين 22 و53 عامًا، مع متوسط عمر يبلغ 39 عامًا.
وقالت المشاركات إن لديهن صعوبات جنسية تستمر من عدة أشهر إلى أكثر من عشر سنوات.
في 42% حالة، انتهت محاولات العلاج الأخرى بنتيجة فاشلة.
ظهرت في العلاقات مخاوف واهتمامات تتعلق بصورة الجسم، وتغير في الثقة بالنفس في المجال الجنسي، وصعوبات في العلاقات.
أشارت بعض المشاركات إلى تحسن في الحساسية، وتنشيط الاتصالات الجنسية، والرضا، والثقة بالنفس بعد استخدام برميلانوتيد.
تتيح المقابلات فهمًا أفضل لتجارب المرضى، لكنها لا تؤكد فعالية المقارنة دون مشروع مُدارة [23].
دراسات عن برميلانوتين لدى النساء
قام داياموند وزملاؤه (2006) بتقييم 18 امرأة قبل انقطاع الطمث يعانين من اضطرابات في النشاط الجنسي في تجربة مزدوجة التعميم.
استُخدمت صيغة إكلينيكية تجريبية بجرعة 20 ملغ.
أبلغت المزيد من المشاركات عن رغبة متوسطة أو عالية في برميلانوتيد مقارنة بالجرعة الوهمية (p = 0.0114).
أظهرت نتائج التقييمات الخاصة بالتحفيز الجلدي اتجاهًا نحو التحسن (p = 0.0833)، بينما كانت رضا النساء اللاتي حاولن ممارسة الجنس خلال 24 ساعة من التقييم مختلفًا بشكل ملموس (p = 0.0256).
تحدّدت القدرة على مقارنة مباشرة مع الدواء الوريدي المعتمد بسبب العدد الضئيل من المشاركين في التجربة ووسيلة الإعطاء التجريبية الأقدم [7].
وجملت تعليق عام 2006 النتائج الأولية للدراسات التي أجريت على النساء في سن 22 إلى 44 عامًا.
أبلغت 67% امرأة من المشاركات اللواتي تلقين برميلانوتيد عن زيادة في الرغبة مقارنةً بـ 22% امرأة في المجموعة الوهمية، كما سجلت زيادة في النشوة الجماعية بنسبة 72% مقابل 39%.
تم تقديم هذه القيم وفقًا لنص المراسلة الوارد. ومع ذلك، فإن المنشور المذكور هو مجرد استعراض قصير وليس تقريراً كاملاً عن الدراسة السريرية الأصلية [12].
ما هي الفوائد السريرية الكبيرة؟
استعرض ماير ولينش (2020) الأدلة من دراسات المرحلة الثانية والثالثة.
وأكدوا أن التغييرات الإحصائية المهمة في الرغبة والمزعج يمكن أن تؤدي إلى تحسنٍ تقريبيًّا في الحالة السريرية لدى بعض الأشخاص.
أشارت الدراسة إلى الغثيان لدى 39.9% مشاركة، والاحمرار على الوجه لدى 20.4% ، والصداع لدى 11%.
كما تناول المؤلفون البيانات المحدودة نسبياً المتعلقة بالتفاعل، بالإضافة إلى المكان الذي يتبوأه برميلاتونيد في الإجراءات السريرية [8].
ومن ثم، فإن التفسير المستدام يراعي تحسين نتائج المقاييس المعتمدة وكذلك تواتر الآثار الجانبية.
دراسات عن ممارسة حقن برميلانوتيد على النساء
في تحليل مستشفى واحد، قام غولدستين وزملاؤه (2023) بتسجيل الوصفات الطبية التي تم تنفيذها من نهاية عام 2019 إلى نوفمبر 2022.
تم تسجيل 64 حالة إنجاب لدى النساء قبل انقطاع الطمث، بنسبة إعادة الإنجاب 25%، و97 حالة لدى النساء بعد انقطاع الطمث، بنسبة 54%.
في النساء قبل انقطاع الطمث، كانت المؤشرات التراكمية لإعادة الزواج هي 10% لعامي 2019-2020، و17% لعامي 2019-2021، و25% لعامي 2019-2022، و37% لعامي 2021-2022.
بلغت القيم المناسبة لدى النساء بعد انقطاع الطمث 43% و52% و54% و65% [19].
التقرير الطبي الإضافي لعام 2024 وصف 76 وصفة طبية للنساء قبل انقطاع الطمث (29% حالة إعادة صياغة)، و104 حالات لدى النساء بعد انقطاع الطمث (52% حالة)، و444 حالة لدى الرجال (65% حالة) حتى يونيو 2023.
خلال الأشهر الثمانية عشر الأخيرة من هذه الفترة، كانت معدلات التنفيذ المتكرر هي 47% و52% و73% [20].
قد يعكس تنفيذ الوصفات الطبية مرة أخرى الفائدة التي يُنظر إليها، والتسامح، والوصول، والتكلفة، وممارسات وصف الأدوية.
إلا أنه لا يشكل دليلاً مستقلًا على السلامة أو الفعالية السريرية.
كما أن استخدامها لدى النساء بعد انقطاع الطمث والرجال يتجاوز الإشارة المعتمدة من إدارة الأدوية واللقاحات (FDA) المذكورة في المقالة.
PT-141 في الرجال: دراسات عن اضطرابات الانتصاب ووظائف الجنس
على الرغم من أن برميلناتيد تم دراسته لدى الرجال المصابين بضعف الانتصاب (ED) وبمشاكل جنسية أخرى، فإن إدارة الأغذية والعقاقير لم تقرنه لعلاج اضطرابات الجنس لدى الرجال.
تشمل الأدلة المتاحة دراسات معلّقة في المراحل المبكرة، وأبحاث على سيلدنافيل، وملاحظات من مؤسسة طبية واحدة.
تختلف مفعولاته الملونية المركزية عن آلية الأوعية الدموية الرئيسية التي تعمل على منع إنزيمات الفوسفاتيديزر 5.
الرجال الذين لديهم استجابة غير كافية لسيلدنافيل
أجرى سافارينجايد وهوسيسي (2008) دراسة عشوائية شملت 342 رجلاً متزوجاً تتراوح أعمارهم بين 28 و59 عاماً لم يتمكنوا من الحصول على استجابة كافية لسيلافيدين.
تم توزيع المشاركين في مجموعة تتلقى تركيبة بريميلانوتيد التجريبية بجرعة 10 ملغ أو عقار وهمي.
تم تقييم النتائج باستخدام المؤشر الدولي لوظيفة الانتصاب.
لاحظ وجود نتائج إيجابية لدى 33.5% من الرجال في مجموعة برميلانوتيد مقابل 8.5% في المجموعة الضابطة (p = 0.03).
كانت درجة الرضا عن العلاقة الجنسية أعلى أيضًا (p = 0.03)، على الرغم من أن أعراض جانبية مرتبطة بالعلاج كانت أكثر شيوعًا (p = 0.01).
تخص النتائج مجموعة محددة من الأشخاص ولا تشكل توصية علاجية محددة [15].
دراسات حول العلاقة مع سيلدينافيل
استخدم داياموند وزملاؤه (2005) مشروعًا تصاعديًا عشوائيًا على 19 رجلاً يعانون من اضطرابات في الانتصاب.
شملت شروط التجربة 25 ملغ من سيلدينافيل مع 7.5 ملغ من PT-141، سيلدينافيل مع وهمي من الدواء، ودوّ مزدوج.
أظهرت تسجيلات RigiScan وجود استجابة إنجابية أقوى عند استخدام كلا المكونين مقارنةً بفعالية سيلدينافيل وحده.
كانت التجربة صغيرة التركيز وأرست على قياسات فسيولوجية قصيرة الأمد فقط.
لا يتيح تحديد السلامة طويلة الأمد أو توفير أساس قانوني لإدماج هذه المواد بمفردها [16].
التحقيقات السريرية المبكرة
درس روزن وزملاؤه (2004) تأثير PT-141 تحت الجلد على الرجال الأصحاء والرجال الذين لم يستجيبوا بشكل كافٍ لسيلدنافيل.
يصف الكتيب الوارد ردود فعل إنجابية مهمة عند جرعات تتجاوز 1.0 ملغ لدى المتطوعين الأصحاء، وكذلك ردود فعل عند جرعتي 4 و6 ملغ لدى الرجال المصابين بإضطرابات في الانتصاب أثناء الاستثارة الجنسية المرئية.
كانت هذه مستويات الجرعات التجريبية المستخدمة لتحديد آثارها الدوائية [17].
في دراسة منفصلة مزدوجة التعميم، قام داياموند وزملاؤه (2004) بتقييم تأثير PT-141 على القوة الجنسية لدى الرجال الأصحاء، وكذلك لدى الرجال الذين يعانون من اضطرابات خفيفة أو متوسطة في القدرة على تحقيق الانتصاب.
تم تسجيل إجابات إنجابية إحصائيًا عند جرعات تتجاوز 7 ملغ.
ظهرت أولى حالات الانتصاب حوالي 30 دقيقة بعد الحقن.
أكثر الأدوية التي تم الإبلاغ عنها غالبًا كانت التورم في الجلد والتقيؤ.
لم يتم الإبلاغ عن أي تغيرات مهمة من الناحية السريرية في المعلمات الحيوية المقيّمة، أو في مخططات القلب الكهربائي، أو في الاختبارات المخبرية، أو في الاختبارات الفيزيائية.
تُعنى النتائج بالظروف المحددة لدراسة قصيرة الأمد [18].
تقارير المراقبة لدى الرجال
وصف غولدشتاين وزملاؤه (2024) 444 وصفة طبية صُرفت للرجال بين سبتمبر 2019 ويونيو 2023.
كان المعدل العام لإعادة التنفيذ 65%، و73% في الأشهر الثمانية عشر الأخيرة.
في مجموعة صغيرة من المستجيبين، أعرب 25 رجلاً عن موافقتهم على المشاركة، وأكمل 20 منهم التقييم.
شملت التغييرات المُبلغ عنها ما يلي:
- زيادة الرضا عن الحياة الزوجية ومدتها — 75%؛;
- الوصول الأسهل إلى المهبل — 88%؛;
- سهولة تحقيق الانتصاب — 67%؛;
- زيادة الراحة في بدء النشاط الجنسي — 80%؛;
- توقعات أكبر للحصول على تجارب ممتعة — 73%.
في مقياس Patient Global Impression of Improvement (PGI-I)، أبلغ 72% شخصًا عن تحسن في وظائفهم الجنسية.
شملت الأفعال الجانبية المبلغ عنها الغثيان (30%)، وتورم الجلد (22%)، والصداع (13%)، والإنتصاب غير المرغوب فيه (13%) [21].
في تقرير آخر عام 2024، تم توظيف 21 رجلاً. من بينهم، قام 19 رجلاً بتسجيل استمارات على الإنترنت، بينما شارك 12 رجلاً في المقابلات التكميلية.
من بين المستجيبين للاستبيان:
- 80% ذكروا ارتفاع مستوى الرضا عن الحياة الزوجية؛;
- 93% سهولة دخول المهبل؛;
- 71% سهولة تحقيق الانتصاب؛;
- 86% مزيدًا من الحرية في بدء النشاط الجنسي؛;
- 79%: توقع أكبر للبهجة؛;
- 69% إقامة جماع أكثر إشباعاً؛;
- 73% زيادة المتعة من النشاط الجنسي؛;
- 79% تحسنًا متوقعًا في تجارب الشريكة.
53% شخصاً أبلغوا عن تحسن في PGI-I.
في محاولة التقصي، أشار 69% مشاركًا إلى اضطرابات الانتصاب كسبب لاستلام الوصفة الطبية، بينما وصف 64% آخرون صعوبات إضافية تتعلق بالصحة الجنسية.
من بين هذه الصعوبات، تم ذكر الخوف المرتبط بالجنس (54%) وانخفاض الرغبة الجنسية (45%).
وصف المشاركون في الدراسات الاستقصائية تحسنًا في الوظائف الجنسية (91%) وتقليلًا للقلق المرتبط بالجنس (64%).
شملت الأفعال الجانبية المبلغ عنها تورم الجلد والقيء (بعد 36%)، والصداع والانتصاب العرضي (بعد 27%)، وعدم القدرة على التحكم في البول، أو ألم في البطن أو حرقة (بعد 9%) [22].
لا ينبغي اعتبار نتائج التحليل الوصفي دليلاً على النتائج التي تم الحصول عليها في دراسة معتمدة على الدواء الوهمي.
التمحيصات الصغيرة والمختارة بعناية، والمستشفى الفردي، والنقاط النهائية الموضوعية، والفترات الزمنية المتقاطعة للرصد، تقلل من إمكانية التوسع في الاستنتاجات العامة.
قد تشمل كلتا التقاريرتين مجتمعتين بعضًا من نفس السكان السريريين، ولا ينبغي جمعها كفئات مشاركين مستقلة.
كيف يؤثر برميلانوتيد على الرغبة الجنسية والنشاط الجنسي؟
تضع الدراسات السابقة على المرض الحيوي إشارة الميلانوكورتين في شبكة أوسع من الأجهزة العصبية المشاركة في التحفيز، وتوجيه الانتباه إلى المؤثرات الجنسية وردود الفعل السلوكية.
تُعد تحفيز MC4R مرتبطًا بالدماغ الجدري والوصلات التي تشمل المنطقة الأمامية الوسطية للعين (mPOA)، والمنطقة الخلفية للعين (VTA)، والجزء الغدائي.
ومن العناصر المقترحة لمزيد من الإشارات، نظام الدوبامين، بما في ذلك العمليات المرتبطة بمستقبلات D1 [24،25].
في التجارب الحيوانية، تم رصد مؤشرات تحفيز في مناطق الدماغ المرتبطة بالأنماط الجنسية.
أظهرت دراسات أجريت على الذكور من الفئران بعد استئصال المبايض سلوكا أكثر تواترا يثير الاتصال الجنسي، مثل القفزات والتحركات المفاجئة وغيرها من السلوكيات التي تشير إلى الاقتراب.
ولكن لم يتم ملاحظة تغييرات مماثلة في وتيرة الاتصالات أو في اللوثرية.
تشير الاختلافات إلى أن بعض السلوكيات المقاسة المرتبطة بالميل الجنسي كانت أكثر عرضة للتأثير مقارنةً بالبقية من عناصر السلوك الجنسي [24،25].
تؤيد تجارب حجب مستقبلات الميلانوكورتين أو الدوبامين مشاركة هذه المسارات بشكل إضافي.
ولكن الإشارات العصبية لا تقتصر على وظيفة سلوكية واحدة، كما أن الدراسات على الفئران لا تؤكد وجود آلية مماثلة أو درجة مماثلة من الانتقائية في المستقبلات لدى البشر.
يصف المصدر أيضًا نتائج التصوير العصبي للجسم المخي، وجزيرة المخ، والدوِّامة الدماغية، والمنطقة الحركية الإضافية، والشرطية الحسية الصدرية [20].
قبل اعتبار هذه التوصيفات أدلة حاسمة في مجال التصوير العصبي، يجب التحقق من الملخص العلمي المذكور.
التركيبات والوسائل الفعالة التي تم دراستها
العلاج المعتمد في الولايات المتحدة هو برميلانوتيد وهو حقن تحت الجلد يتم وصفه طبياً.
يصف الكتيب الأصلي الجرعة التي تبلغ 1.75 ملغ، مع إعطاء الجرعة حول البطن أو الفخذ، مع فاصل زمني لا يقل عن 24 ساعة بين الجرعات، وبحد أقصى ثماني جرعات شهريًا.
تصف هذه المعلومات العلامات المكتوبة على المنتج المعتمد، وليس التوصية الفردية. تتطلب القرارات المتعلقة بتعطيل الدواء مراعاة الوثائق الرسمية الحالية وتقييم من قبل طبيب مؤهل [1،2،8].
كما تصف المنشورات البحثية الصيغ السابقة للإبلاغ، بما في ذلك الجرعات التجريبية البالغة 20 ملغ لدى النساء والجرعات المختلفة في الدراسات على الرجال [7،15–18].
لا ينبغي افتراض التوافق بين هذه الصيغ والمنتج المعتمد للحقن.
في الواقع، لا يوجد في الأدلة السريرية المذكورة أي تأكيد للافتراض الوارد في مخطوطة مقدمة بأن جرعة الفلوريد 10 ملغ هو „الجرعة القياسية”.
لا ينبغي تقديم الإرشادات الأصلية لإعداد محلول الرذاذ الموضعي كإرشادات معتمدة لتركيبة غير معتمدة.
وبالمثل، ينبغي اعتبار فترات النشاط المبينة في المصدر، التي تتراوح بين 30 و60 دقيقة ووقت التأثير بين 6 و12 ساعة، بمثابة افتراضات عامة.
هذه ليست نطاقات بيوكيميائية أو سريرية معتمدة بشكل معقول بالنسبة لكل شخص.
الرد الجنسي والتعرض للدواء ليست مقياسين متساوين.
الحالة التنظيمية ونطاق التطبيق السريري
أقرت إدارة الغذاء والدواء في عام 2019 استخدام برميلانوتيد، الذي يُباع تحت اسم Vyleesi، لمرض HSDD المحدد تحديدًا لدى النساء قبل انقطاع الطمث.
لا يشمل الاعتماد الرجال أو النساء بعد انقطاع الطمث أو جميع الحالات التي تظهر فيها انخفاضًا في الاهتمام الجنسي.
قد تختلف التراخيص التنظيمية أيضًا من بلد إلى آخر.
القبول من جانب الولايات المتحدة وحده لا يعني السماح بالبيع أو منح وضع قانوني للبيع في بولندا أو في دول أخرى [1،2].
يتناول المصدر كل من الاستخدامات السريرية المعتمدة والاستخدامات التجريبية أو الاستخدامات خارج الإرشادات الإجرائية.
إن التمييز بين هذه الفئات أمر ضروري عند تقديم نتائج الدراسات والتقنيات الإدارية والسلامة.
سلامة و آثار جانبية في دراسات برميلانوتين
أظهر تحليل السلامة الذي شمل برنامج التطوير السريري حدوث حالات جانبية متكررة في الدراسات التجريبية للمرحلة الثالثة.
تم الإبلاغ عن:
- الشعور بالغثيان لدى حوالي 40.0% من المشاركات اللواتي تلقين برميلانوتيد مقابل 1.3% في المجموعة التي حصلت على دواء وهمي؛;
- التقرحات الجلدية لدى 20.3 بالمائة مقابل 1.3 بالمائة؛;
- الآلام في الرأس لدى 11.3 بالمائة مقابل 1.9 بالمائة؛;
- الردود في موقع الحقن لدى 5.4% مقابل 0.5%.
يصف النص الأصلي 1247 مشاركة خلال فترة برنامج التطوير السريري التي استمرت لمدة 18 شهرًا.
الشعور بالغثيان كان عاملاً مهماً ساهم في توقف العلاج [6].
الخطر الآخر المعروف هو تلون الجلد.
تشير المصادر إلى تدهور لون البشرة لدى أكثر من ثلث المشاركين الذين تناولوا 16 جرعة يومية متتالية في ظل ظروف الاختبار المحددة.
هذا ليس تقديرًا للمخاطر أثناء الاستخدام العادي وفقًا للخصائص المعتمدة للمنتج.
قد يسبب الدواء أيضًا ارتفاعًا مؤقتًا في ضغط الدم، وهو أمر ذو أهمية خاصة عند تقييم السلامة لدى الأشخاص الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية [6،8].
تشير المراجعة المقدمة إلى ارتفاع ضغط الدم غير المنضبط والمرض القلب والأوعية الدموية المعروف إلى كلاهما كمسائل مهمة مرتبطة بالعقبات.
كما يتحدث عن التفاعلات الكيميائية الدوائية المتعلقة بالميثوداكين والناتلتركسون الفمويين.
ولذلك لا ينبغي استخلاص الاستنتاجات من هذه المعلومات إلى أن بريميلانوتيد لا يسبب تفاعلات سريرية مهمة.
في دراسةٍ أخرىٍ تصريفيةٍ تمّت دراسة إعطاء الإيثانول مع متطوعينٍ صحيين، لكن النتائج لا تحدّد جميع التفاعلات المحتملة ولا مسائل السلامة طويلة الأمد [14].
لاحظ استمرار المشاركة في المرحلة المفتوحة من الدراسة لدى 70% امرأة تلقين برميلانوتيد و87% امرأة تلقين وهمي.
ينبغي النظر إلى الاختلافات بالاقتران مع تواتر حدوث الآثار الجانبية.
فإن مجرد الاستمرار في المشاركة لا يشكل مقياسًا مباشرًا للرضا أو الفوائد [6].
قيود الأدلة وتفسيرها
يتضمن الأدب توصيات سريرية مختلفة، وصيغ، ومراحل الدراسة، وأهداف المرضى، ومجموعات السكان.
أهم الأدلة الداعمة للاستخدام المعتمد لهذه الوصفة تأتي من الدراسات التي شملت النساء قبل انقطاع الطمث وذوات مشكلة في الرغبة الجنسية.
التحقيقات الأولية والبحوث الصغيرة على الرجال توفر معلومات علمية، لكنها لا تؤكد فعالية أو أمان مماثلة لدى الفئات الأخرى.
تُقدّم التجارب الحيوانية نظريات آلية، بينما تُصف الإحصاءات المتعلقة بإنجازات الوصفات الدقيقة والتحريات الصغيرة التجربة الفعلية، وليس الآثار العلاجية السببية.
بعض الاقتباسات في المخطوطة المقدمة تشير إلى ملخصات المؤتمرات أو التعليقات أو التقارير المتداخلة عن نفس الدراسات.
ولهذا لا ينبغي مقارنة أرقام المصادر بالعدد الإجمالي للبحوث المستقلة التي تؤكد النتائج.
لم يتم التحقق بشكل مستقل من صحة المؤلفات المذكورة في الوثيقة الأصلية.
أكثر الأسئلة شيوعًا حول PT-141
ما هو PT-141؟
PT-141 هو الاسم التجاري لبرميلانوتين، وهو بروتين عضوي متكرر يفعّل مستقبلات الميلانوكورتين. تم دراسته من حيث تأثيره على الرغبة الجنسية والنشاط الجنسي. وهو يحتوي على وصفة طبية معتمدة من إدارة الأغذية والعقاقير للأشخاص المعنيين من النساء قبل انقطاع الطمث الذين يعانون من مشكلة في الرغبة الجنسية [1,2].
هل تمّ اعتماد بريميلانوتيد للأشخاص المصابين بخلل في الانتصاب؟
لا. أظهرت الدراسات على الرجال تغيرات في استجابات الانتصاب ووظائف الجنسية المقيّمة بشكل موضوعي، لكنها لا تشكل أساسًا لإقرار FDA لعلاج اضطرابات الانتصاب لدى الرجال [15–18،21،22].
هل يعمل برميلانوتيد بنفس الطريقة التي يعمل بها سيلدينافيل؟
لا. يُدرس بريميلانوتيد بشكل رئيسي كأنهوستات أندروجيني يعمل في الجهاز العصبي المركزي، بينما يعمل سيلدينافيل عن طريق تثبيط فوسفودايزراتاز النوع 5. تم تحليل كلا العنصرين معًا في دراسات صغيرة، لكن هذا لا يحدد نظام العلاج المشترك المتبع بشكل روتيني [16،24].
ما هي النتائج التي توصلت إليها الدراسات السريرية لدى النساء المصابات بمتلازمة نقص الانتصاب الجنسي؟
أظهرت الدراسات الميدانية تحسنًا في المؤشرات المعتمدة الخاصة بالرغبة الجنسية والمزعجات المرتبطة بها. كانت بعض الاختلافات، بما في ذلك انخفاض عدد الأحداث الجنسية الملائمة شهريًا، صغيرة نسبياً، بينما كانت الآثار الجانبية، مثل الغثيان، متكررة [3،4،8،10].
ما هي الآثار الجانبية التي تم الإبلاغ عنها بشكل أكثر شيوعًا؟
القيء، وتورم الجلد، والصداع، وردود الفعل في موقع الحقن كانت من أكثر الحالات المبلغ عنها في الدراسات السريرية. بالإضافة إلى ذلك، هناك قضايا أمنية أخرى مثل ارتفاع مؤقت في ضغط الدم وتصبغات الجلد [6،8].
هل هو إستخدام PT-141 الموصوف بديلاً مأذوناً له لإعطاء الحقن؟
يصف المصدر الصيغ الإختبارية المستخدمة في الدراسات السابقة. ومع ذلك، لا ينبغي تفسير هذه النتائج على أنها تُؤذن باستخدام مستحضر إختباري موحد بدلاً من حقن الذات المعتمدة [7،15–18].
هل تشير مستويات إعادة إدخال الوصفات الطبية المرتفعة إلى فعالية PT-141؟
لا. هناك العديد من العوامل التي تؤثر على إعادة تطبيق الوصفات الطبية، وهذه البيانات لا تتضمن مقارنة محددة ضرورية لتحديد تأثير الدواء. التقارير المذكورة من الممارسة العملية الفعلية توفر معلومات وصفية مفيدة، لكنها لا تحل محل الدراسات السريرية العشوائية [19–22].
هل تمّ اعتماد بريميلانوتيد في بولندا؟
تُوثّق المصادر المقدمة الموافقة الصادرة عن إدارة الأغذية والعقاقير الأمريكية، وليس من الاتحاد الأوروبي أو الولايات المتحدة، على إطلاق المنتج. يُرجى التحقق من حالة المنتج أو التركيبة المحددة في سجلات اللوائح المحلية [1،2].
الملخص
برمالينوتيد هو بروتين مرتبط بنظام الميلانوكورتين، يعمل مركزياً ويحتوي على أدلة من الدراسات السريرية الميدانية تشير إلى تحسين الرغبة الجنسية والحد من الانزعاج المرتبط بها لدى نساء معينة قبل انقطاع الطمث المصابات بمتلازمة نقص الرغبة الجنسية.
التحقيقات على الرجال، والتقارير السريرية، والآليات العصبية توفر سياقًا علميًا إضافيًا، لكن قوة هذه الأدلة تختلف اختلافًا كبيرًا.
إن التفسير المسؤول يتطلب تحديد الفوائد الملموسة للأنشطة غير المرغوب فيها، والتمييز بين الاستخدام المعتمد والممارسات التجريبية أو الاستخدام خارج الإرشادات المحددة، وتجنب التعامل مع التقارير الميدانية كدليل حاسم على فعالية الأدوية.
المراجع
- إدينوف، أ. ن., سندرز، ن. م., لويس، ك. بي., أپغار، ت. إل., كورنيت، إ. م., كاي، أ. م. و كاي، أ. د., 2022. بريميلانوتيد لعلاج انخفاض الرغبة الجنسية لدى النساء. طب الأعصاب الدولي, 14(1)، ص 75-88. https://www.mdpi.com/2035-8377/14/1/6
- Bartlik B، Sugarman A، Seenaraine S، Green S. Green S. FDA-Approved (Bremelanotide، Flibanserin) والأدوية خارج نطاق التستوستيرون (التستوستيرون، Sildenafil) لتعزيز الرغبة / الوظيفة الجنسية لدى النساء. On J Complement & Alt Med. 4(1): 2020. ojcam. ms.id.000578. doi: 10.33552/ojcam.2020.04.000578 وصلنا إلى الدراسة الكاملة
- سيمون، جيمس أ. وآخرون: “الأمان والفعالية على المدى الطويل لبريميلانوتيد في علاج اضطراب الرغبة الجنسية الضعيفة”.” أمراض النساء والولادة 134,5 (2019): 909-917. doi:10.1097/AOG.0000000000003514 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31599847/
- كلايتون، أ. هـ، ألثوف، س. إي، كينغسبيرج، س.، دي روجاتيس، ل. آر، كروغل، ر.، غولدشتاين، إي، كامينيتسكي، ج.، سبانا، س.، لوكاس، ج.، جوردان، ر.، وبورتمان، د. ج. (2016). بريميلانوتيد للآثار الجانبية الجنسية لدى النساء في فترة ما قبل انقطاع الطمث: تجربة لتحديد الجرعة باستخدام منهجية عشوائية ومُراقبة بالمضاد الغلوي. صحة النساء (لندن، إنجلترا), 12(3), 325–337. https://doi.org/10.2217/whe-2016-0018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5384512/
- كوخاكى، باتريشيا وآخرون: “تجربة المرضى للنساء قبل سن انقطاع الطمث اللواتي تم علاجهن باستخدام برمالانوتيد لإضطراب الرغبة الجنسية الضعيفة: نتائج دراسة RECONNECT Exit Study.” مجلة صحة المرأة (2002) 30,4 (2021): 587-595. doi:10.1089/jwh.2020.8460 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33538638/
- كلايتون، أنيتا هـ وآخرون. “ملخص السلامة لبريميلانوتيد خلال برنامج التطوير السريري”.” مجلة صحة المرأة (2002) 31,2 (2022): 171-182. doi:10.1089/jwh.2021.0191 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35147466/
- دايموند، ليزا إي وآخرون: “تأثير برميلانوتيد (PT-141)، وهو مثبط لمستقبلات الميلانوكورتين، على الاستجابة الجنسية الذاتية لدى النساء في فترة ما قبل انقطاع الطمث المصابات باضطراب الاستجابة الجنسية”.” مجلة الطب الجنسي 3,4 (2006): 628-638. doi:10.1111/j.1743-6109.2006.00268.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16839319/
- ماير، دانييل، وسارة إي لينش. “بريميلانوتيد: دواء جديد مُوافق له لعلاج اضطراب الرغبة الجنسية الضعيفة”.” حوليات العلاج الدوائي 54,7 (2020): 684-690. doi:10.1177/1060028019899152 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31893927/
- كينغسبيرغ، S. وDeRogatis، L.R. وEdelson، J. وJordan، R. وKrychman، M.L.، 2014. الحد من الضيق في اضطرابات الوظيفة الجنسية لدى النساء: دراسة تتراوح جرعاتها بين البراميلانوتين الموضعي تحت الجلد. أمراض النساء والولادة, 123، ص 29 ق - 30 ق. https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/2014/05001/Distress_Reduction_in_Female_Sexual_Dysfunctions_.60.aspx
- سيمون، جيمس أ. وآخرون: “تحليلات المجموعات الفرعية المحددة مسبقًا والمتكاملة من دراسات مرحلة RECONNECT الثالثة الخاصة ببريميلانوتيد”.” مجلة صحة المرأة (2002) 31,3 (2022): 391-400. doi:10.1089/jwh.2021.0225 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35230162/
- سيفتل، ألين د. (2016). رد: بريميلانوتيد لعلاج الاختلالات الجنسية لدى النساء في مرحلة ما قبل انقطاع الطمث: تجربة عشوائية مضبوطة بالجرعات الوهمية. مجلة المسالك البولية، ()، S0022534734716310310485. doi:10.1016/j.juro.2016.08.063 https://pismin.com/10.1016/j.juro.2016.08.063
- “بريميلانوتيد: فيجرا الأنثوي؟” مراجعة الخبراء في علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي 1,4 (2006): 465-466. doi:10.1586/17446651.1.4.465 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30290453/
- كلايتون، A.H.، كينغسبيرغ، S.، سيمون، J.A.، جوردان، R.، ويليامز، L. وكروپ، J.، 2019. برمالانوتيد للتوتر الجنسي الناجم عن نقص الرغبة الجنسية: تحليل فعالية المجموعات الفرعية للعلاج المضاد للنزعة الجنسية [15OP]. أمراض النساء والولادة, 133، ص ص 1-2. https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/2019/05001/Bremelanotide_for_Hypoactive_Sexual_Desire.4.aspx
- كلايتون، أنيتا هـ وآخرون. “دراسة من المرحلة الأولى، عشوائية، ومُدارة بالمضادّ الطبيعي، وعملية مسارعة، بشأن سلامة ومرونة بريملانوتيد مع تناولها مع الإيثانول في المشاركين الذكور والإناث الأصحاء”.” العلاجات السريرية 39,3 (2017): 514-526.e14. doi:10.1016/j.clinthera.2017.01.018 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28189361/
- سافارينجاد، محمد رضا، وسعيد يوسف حسيني. “استعادة نتائج فشل العلاج باستخدام برميلانوتين: دراسة عشوائية ومُجرَّبة بالبراعلاج والمُخوّلة بالمُقابل”.” مجلة طب المسالك البولية 179.3 (2008): 1066-71. doi:10.1016/j.juro.2007.10.063 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18206919/
- دايموند، إل. إي وآخرون: “التزامن بين جرعات منخفضة من PT-141، وهو مفعِّل مستقبل الميلانوكورتين، و sildenafil لدى الرجال المصابين بضعف الانتصاب، يؤدي إلى تحسن في استجابة الانتصاب”.” جراحة المسالك البولية 65,4 (2005): 755-9. doi:10.1016/j.urology.2004.10.060 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15833522/
- روزن، آر سي وآخرون. “تقييم سلامة وفعالية بيوكيميائية وفعالية دوائية لجرعة PT-141 الموزعة تحت الجلد، وهو منبه لمستقبلات الميلانوكورتين، في الرجال الأصحاء والمرضى الذين لم يستجيبوا بشكل كافٍ لجرعة فييرا”.” مجلة دولية للأبحاث حول العجز الجنسي 16.2 (2004): 135-42. doi:10.1038/sj.ijir.3901200 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999221/
- دايموند، إل. إي. وآخرون: “تقييم مزدوجة سلبية، وموجهة بحالة من عدم التعرف، لسلامة PT-141، وهو مفعّال من نوع مستقبلات الميلانوكورتين، وخصائصها الدوائية والفعاليات الدوائية، لدى الذكور الأصحاء والمرضى المصابين بمتلازمة ضعف الانتصاب الخفيف إلى المعتدل.” مجلة دولية للأبحاث حول العجز الجنسي 16,1 (2004): 51-9. doi:10.1038/sj.ijir.3901139 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14963471/
- غولدشتاين، س. و.، وغولدشتاين، إي.، وسنا، س. ك.، وجوردان، آر. وويلز، س. تي.، 2023. (020) الاستخدام العملي لبريميلانوتيد في عيادة طبية جنسانية واحدة تعالج النساء المصابات باضطراب الرغبة الجنسية الضعيفة. مجلة الطب الجنسي, 20(Supplement_2), pp.qdad061-020. https://academic.oup.com/jsm/article/20/Supplement_2/qdad061.020/7165568
- غولدشتاين، إي. وس. غولدشتاين، 2024. (227) استخدام عامل الجهاز العصبي المركزي برمالانوتيد في الرجال المصابين باضطرابات جنسية: نتائج من عيادة الطب الجنسي. مجلة الطب الجنسي, 21(Supplement_1)، الصفحات 217-200. https://academic.oup.com/jsm/article/21/Supplement_1/qdae001.217/7600941
- غولدشتاين، S.W. وغولدشتاين، I., 2024. استخدام عامل تثبيط الجهاز العصبي المركزي بريميلانوتيد لدى الرجال المصابين باضطرابات جنسية: نتائجLT من عيادة الطب الجنسي. مجلة جراحة المسالك البولية, 211(5S)، p.e1072. https://www.auajournals.org/doi/10.1097/01.JU.0001009412.04863.1b.03#
- غولدستين، S. وغلستاين، I.، 2024. (235) استخدام برمالينوتيد (فيليسي) لدى الرجال الذين يعانون من اضطرابات جنسية. مجلة الطب الجنسي، 21(إضافية_1)، ص.qdae001-225. https://academic.oup.com/jsm/article/21/Supplement_1/qdae001.225/7600627?login=false
- كوخاكى، بي.إي، ألثوف، س.، كينغسبيرج، س. أ.، بيرلمان، ما. أ.، لوكاس، ج.، جوردان، آر. ود. ريفيكي، د. أ.، 2017. 235 حوارًا مع النساء حول الاضطرابات الجنسية لدى النساء (FSD) وعلاجها باستخدام بريميلانوتيد. مجلة الطب الجنسي, 14(الملحق_2)، ص ص101-ص101. https://academic.oup.com/jsm/article-abstract/14/Supplement_2/e101/6997760
- جيمس جي. فاووس؛ آماما صادق؛ كارل سبانا؛ آنيتا ه. كليتون؛ (2021). علم الأعصاب لبرميلانوتيد لعلاج اضطراب الرغبة الجنسية المنخفضة النشاط لدى النساء قبل انقطاع الطمث. CNS Spectrums, (), –. doi:10.1017/s109285292100002x https://pismin.com/10.1017/S109285292100002X
- فاووس وجيمس وآخرون: “بريميلانوتيد: نظرة عامة على الآثار السريرية على الجهاز العصبي المركزي على الوظيفة الجنسية لدى الإناث”.” مجلة الطب الجنسي 4 Suppl 4 (2007): 269-79. doi:10.1111/j.1743-6109.2007.00610.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17958619/