Bremelanotyd, często określany nazwą badawczą PT-141, jest cyklicznym heptapeptydem spokrewnionym z hormonem alfa-melanotropowym (α-MSH). Jego strukturę przedstawia się zwykle jako Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH. Opisywany jest również jako cyclo-Ac-[Nle4, Asp5, D-Phe7, Lys10] α-MSH-(4–10).
W przeciwieństwie do leków, których główne działanie polega na obwodowym rozkurczu naczyń krwionośnych, bremelanotyd oddziałuje na sygnalizację melanokortynową w ośrodkowym układzie nerwowym.
Jego najlepiej udokumentowanym zastosowaniem klinicznym jest leczenie nabytego, uogólnionego zespołu obniżonego pożądania seksualnego (HSDD) u określonej grupy kobiet przed menopauzą. W 2019 roku amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła preparat bremelanotydu wydawany na receptę dla tego wskazania [1,2].
Badania obejmowały również wpływ bremelanotydu na pobudzenie seksualne, reakcje erekcyjne, obwody neuronalne związane z dopaminą oraz subiektywnie oceniane funkcjonowanie seksualne.
Nie należy jednak traktować wszystkich tych kierunków badań jako równoważnych dowodów. Kontrolowane badania kliniczne w populacji objętej zatwierdzonym wskazaniem, wczesne badania u mężczyzn, eksperymenty zwierzęce i obserwacje z pojedynczych klinik odpowiadają na różne pytania.
Niniejszy przegląd przedstawia wyniki opisane w dostępnej literaturze oraz wyjaśnia, gdzie wnioski pozostają ograniczone.
Czym jest bremelanotyd (PT-141)?
PT-141 jest syntetycznym agonistą receptorów melanokortynowych, opracowanym na podstawie zmodyfikowanej sekwencji peptydowej związanej z α-MSH.
Jego cykliczna struktura laktamowa i podstawienia aminokwasowe odróżniają go od naturalnego hormonu.
Naukowcy koncentrowali się przede wszystkim na sygnalizacji receptora melanokortynowego typu 4 (MC4R) jako możliwym wyjaśnieniu wpływu bremelanotydu na motywację i reakcje seksualne.
Farmakologia melanokortyn obejmuje jednak wiele podtypów receptorów i powiązanych szlaków biologicznych [1,24,25].
W badaniach klinicznych obejmujących kobiety przed menopauzą spełniające kryteria zatwierdzonego wskazania udokumentowano poprawę wyników oceny pożądania seksualnego oraz zmniejszenie związanego z nim dyskomfortu psychicznego.
Nie oznacza to jednak, że bremelanotyd jest ustaloną metodą leczenia wszystkich form trudności seksualnych ani że wyniki uzyskane u kobiet można automatycznie przenieść na mężczyzn.
Badania zaburzeń erekcji i innych populacji pozostają odrębne od wskazania zatwierdzonego przez FDA [1,2].
Bremelanotyd a zespół obniżonego pożądania seksualnego u kobiet
HSDD charakteryzuje się utrzymującym się obniżeniem pożądania seksualnego, któremu towarzyszy klinicznie istotny dyskomfort psychiczny.
W badaniach bremelanotydu oceniano zarówno samo pożądanie, jak i dyskomfort związany z jego zmniejszeniem.
Są to inne punkty końcowe niż częstotliwość stosunków seksualnych lub zdolność osiągania orgazmu. Ponadto statystycznie wykrywalna zmiana nie zawsze oznacza dużą korzyść dla konkretnej osoby.
Długoterminowe wyniki kliniczne
Simon i współpracownicy (2019) obserwowali 684 uczestniczki podczas 52-tygodniowego przedłużenia badania po początkowej fazie trwającej 24 tygodnie.
W badaniu wykorzystywano podskórną formulację bremelanotydu w dawce 1,75 mg i oceniano między innymi wskaźnik Female Sexual Function Index (FSFI) oraz skalę Female Sexual Distress Scale.
Badacze opisali utrzymywanie się poprawy parametrów związanych z pożądaniem seksualnym oraz brak nieoczekiwanych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa podczas fazy przedłużonej.
Do często zgłaszanych działań niepożądanych należały nudności, zaczerwienienie skóry i ból głowy. Szczególne znaczenie dla tolerancji leczenia miały nudności.
Ponieważ było to badanie przedłużone, jego wyniki należy interpretować z uwzględnieniem doboru uczestniczek i czynników wpływających na kontynuowanie udziału [3].
Randomizowane badanie różnych dawek
Clayton i współpracownicy (2016) badali kobiety przed menopauzą w randomizowanej, podwójnie zaślepionej próbie kontrolowanej placebo, której celem była ocena różnych dawek.
W badaniu uwzględniono grupy otrzymujące 0,75 mg, 1,25 mg i 1,75 mg bremelanotydu.
W łącznej analizie grup otrzymujących wyższe dawki liczba satysfakcjonujących zdarzeń seksualnych wzrosła o 0,7 miesięcznie, w porównaniu ze wzrostem o 0,2 w grupie placebo (p = 0,0180).
Wyniki FSFI zmieniły się o +3,6 wobec +1,9 (p = 0,0017), natomiast wyniki skali dyskomfortu seksualnego zmieniły się o −11,1 wobec −6,8 (p = 0,0014).
Nudności, zaczerwienienie skóry i ból głowy ponownie należały do istotnych obserwacji dotyczących tolerancji.
Wielkość różnicy w częstotliwości zdarzeń seksualnych stanowi ważny kontekst interpretacyjny, nawet jeśli wyniki osiągnęły istotność statystyczną [4].
Kingsberg i współpracownicy (2014) analizowali dyskomfort psychiczny u 327 uczestniczek podczas 12-tygodniowego okresu leczenia, poprzedzonego fazą wstępną z placebo.
W grupie 1,75 mg zmiana wyniku dyskomfortu wynosiła −13,1.
W połączonych grupach 1,25 mg i 1,75 mg zmiana wynosiła −11,1, w porównaniu z −6,8 w grupie placebo.
Wyniki wspierają możliwość wpływu na mierzony dyskomfort w badanej populacji. Źródło przedstawiono jednak jako streszczenie konferencyjne, a nie pełny, samodzielny raport z badania klinicznego [9].
Dostarczony manuskrypt przypisuje również te same wyniki liczbowe — +0,7 wobec +0,2 zdarzeń, +3,6 wobec +1,9 w FSFI oraz −11,1 wobec −6,8 w skali dyskomfortu — publikacji Seftela z 2016 roku [11].
Ponieważ pozycja [11] jest komentarzem do badania Clayton, a nie niezależną randomizowaną próbą kliniczną, nie należy traktować tych wartości jako potwierdzenia wyników w osobnym badaniu.
Oryginalne oznaczenie cytowania zachowano dla przejrzystości.
Wyniki analiz podgrup badań fazy III RECONNECT
Zintegrowana analiza Simon i współpracowników (2022) obejmowała 1202 uczestniczki badań RECONNECT.
W analizowanych kategoriach wieku, masy ciała, wskaźnika masy ciała (BMI), początkowego poziomu biodostępnego testosteronu, stosowania hormonalnej antykoncepcji i czasu trwania HSDD bremelanotyd wiązał się z poprawą domeny pożądania w FSFI oraz zmniejszeniem dyskomfortu ocenianego za pomocą pozycji 13 skali FSDS-DAO.
Wyniki sugerują, że obserwowane efekty nie ograniczały się do jednej mierzonej podgrupy demograficznej.
Nie dowodzą jednak identycznej odpowiedzi u każdej osoby [10].
Odrębna analiza podgrupy uczestniczek RECONNECT stosujących antykoncepcję hormonalną wykazała liczbową poprawę pożądania w FSFI oraz istotne zmniejszenie wyniku FSDS-DAO Item 13.
Ponieważ wyniki przedstawiono w formie streszczenia konferencyjnego, wymagają ostrożniejszej interpretacji niż pełny raport recenzowany [13].
Doświadczenia zgłaszane przez uczestniczki
Koochaki i współpracownicy (2021) zebrali relacje 242 uczestniczek RECONNECT po zakończeniu udziału w badaniu.
Kobiety otrzymujące bremelanotyd opisywały zmiany zainteresowania seksualnego, subiektywnego pobudzenia fizycznego oraz postrzeganej jakości doświadczeń seksualnych i relacji partnerskich.
Uczestniczki otrzymujące placebo również opisywały korzyści związane z udziałem w opiece, poszukiwaniem pomocy lub rozmowami z partnerami na temat trudności seksualnych.
Wyniki jakościowe dostarczają cennych informacji o doświadczeniach pacjentek, ale nie zastępują zaślepionych pomiarów skuteczności [5].
Wcześniejsze badanie wywiadowe Koochaki i współpracowników (2017) obejmowało 61 kobiet przed menopauzą w wieku 22–53 lat, ze średnią wieku wynoszącą 39 lat.
Uczestniczki opisywały trudności seksualne trwające od kilku miesięcy do ponad dziesięciu lat.
U 42% wcześniejsze próby innego leczenia zakończyły się niepowodzeniem.
W relacjach pojawiały się lęk, obawy dotyczące obrazu własnego ciała, zmiany pewności siebie w sferze seksualnej i trudności w relacjach.
Niektóre uczestniczki opisywały poprawę wrażliwości, inicjowania kontaktów seksualnych, satysfakcji i pewności siebie po zastosowaniu bremelanotydu.
Wywiady pozwalają lepiej zrozumieć doświadczenia pacjentek, ale bez kontrolowanego projektu nie potwierdzają skuteczności porównawczej [23].
Badania donosowego bremelanotydu u kobiet
Diamond i współpracownicy (2006) oceniali 18 kobiet przed menopauzą z zaburzeniami pobudzenia seksualnego w podwójnie zaślepionym eksperymencie krzyżowym.
Wykorzystano eksperymentalną formulację donosową w dawce 20 mg.
Więcej uczestniczek zgłaszało umiarkowane lub wysokie pożądanie po bremelanotydzie niż po placebo (p = 0,0114).
Oceny pobudzenia genitalnego wykazywały tendencję do poprawy (p = 0,0833), natomiast satysfakcja z pobudzenia wśród kobiet podejmujących próbę stosunku seksualnego w ciągu 24 godzin różniła się istotnie (p = 0,0256).
Niewielka liczebność próby i starsza eksperymentalna droga podania ograniczają możliwość bezpośredniego porównania z zatwierdzonym preparatem podskórnym [7].
Komentarz z 2006 roku podsumował wczesne wyniki badań donosowych u kobiet w wieku 22–44 lat.
Wzrost pożądania zgłaszało 67% uczestniczek otrzymujących bremelanotyd wobec 22% w grupie placebo, a wzrost pobudzenia genitalnego 72% wobec 39%.
Wartości te przedstawiono zgodnie z dostarczonym manuskryptem. Cytowana publikacja jest jednak krótkim przeglądem, a nie pełnym raportem z pierwotnego badania klinicznego [12].
Jak duże są korzyści kliniczne?
Mayer i Lynch (2020) przeanalizowali dowody z badań fazy II i III.
Podkreślili, że statystycznie istotne zmiany pożądania i dyskomfortu mogą przekładać się na stosunkowo niewielką poprawę kliniczną u części osób.
W przeglądzie podano nudności u 39,9% uczestniczek, zaczerwienienie twarzy u 20,4% i ból głowy u 11%.
Autorzy omówili również stosunkowo ograniczone dane dotyczące interakcji i wciąż kształtujące się miejsce bremelanotydu w postępowaniu klinicznym [8].
Zrównoważona interpretacja uwzględnia zatem zarówno poprawę wyników zwalidowanych skal, jak i częstość działań niepożądanych.
Badania rzeczywistej praktyki przepisywania bremelanotydu kobietom
W analizie pojedynczej kliniki Goldstein i współpracownicy (2023) opisali recepty realizowane od końca 2019 roku do listopada 2022 roku.
Odnotowano 64 realizacje u kobiet przed menopauzą, ze wskaźnikiem ponownych realizacji wynoszącym 25%, oraz 97 u kobiet po menopauzie, ze wskaźnikiem 54%.
Wśród kobiet przed menopauzą skumulowane wskaźniki ponownej realizacji wynosiły 10% dla okresu 2019–2020, 17% dla 2019–2021, 25% dla 2019–2022 i 37% dla 2021–2022.
Odpowiednie wartości u kobiet po menopauzie wynosiły 43%, 52%, 54% i 65% [19].
Dodatkowy raport kliniczny z 2024 roku opisywał 76 recept u kobiet przed menopauzą (29% ponownych realizacji), 104 u kobiet po menopauzie (52%) oraz 444 u mężczyzn (65%) do 30 czerwca 2023 roku.
W ostatnich 18 miesiącach tego okresu wskaźniki ponownych realizacji wynosiły odpowiednio 47%, 52% i 73% [20].
Ponowne realizowanie recept może odzwierciedlać postrzeganą przydatność, tolerancję, dostępność, koszt i praktyki przepisywania leków.
Nie stanowi jednak samodzielnego dowodu bezpieczeństwa ani skuteczności klinicznej.
Stosowanie u kobiet po menopauzie i u mężczyzn wykracza również poza zatwierdzone przez FDA wskazanie omawiane w artykule.
PT-141 u mężczyzn: badania zaburzeń erekcji i funkcji seksualnych
Chociaż bremelanotyd badano u mężczyzn z zaburzeniami erekcji (ED) i innymi trudnościami seksualnymi, FDA nie zatwierdziła go do leczenia zaburzeń seksualnych u mężczyzn.
Dostępne dowody obejmują kontrolowane badania wczesnych faz, eksperymenty z sildenafilem i obserwacje z pojedynczej placówki klinicznej.
Jego ośrodkowe działanie melanokortynowe różni się od głównego obwodowego mechanizmu naczyniowego inhibitorów fosfodiesterazy typu 5.
Mężczyźni z niewystarczającą odpowiedzią na sildenafil
Safarinejad i Hosseini (2008) przeprowadzili randomizowane badanie obejmujące 342 żonatych mężczyzn w wieku 28–59 lat, którzy nie uzyskali wystarczającej odpowiedzi na sildenafil.
Uczestników przydzielono do grupy otrzymującej eksperymentalną donosową formulację bremelanotydu w dawce 10 mg lub placebo.
Wyniki oceniano za pomocą International Index of Erectile Function.
Korzystne wyniki odnotowano u 33,5% mężczyzn w grupie bremelanotydu wobec 8,5% w grupie kontrolnej (p = 0,03).
Satysfakcja ze stosunku seksualnego również była wyższa (p = 0,03), chociaż działania niepożądane związane z lekiem występowały częściej (p = 0,01).
Wyniki dotyczą konkretnej populacji i formulacji, a nie ustalonego zalecenia terapeutycznego [15].
Badania połączenia z sildenafilem
Diamond i współpracownicy (2005) zastosowali randomizowany projekt krzyżowy u 19 mężczyzn z zaburzeniami erekcji.
Warunki eksperymentalne obejmowały 25 mg sildenafilu w połączeniu z 7,5 mg donosowego PT-141, sildenafil z donosowym placebo oraz podwójne placebo.
Rejestracje RigiScan wskazywały na silniejszą odpowiedź erekcyjną podczas zastosowania obu substancji niż po samym sildenafilu.
Eksperyment był niewielki i koncentrował się na krótkoterminowych pomiarach fizjologicznych.
Nie pozwala ustalić długoterminowego bezpieczeństwa ani uzasadnić samodzielnego łączenia tych substancji [16].
Wczesne badania farmakodynamiczne
Rosen i współpracownicy (2004) badali podskórny PT-141 u zdrowych mężczyzn i mężczyzn z niewystarczającą odpowiedzią na sildenafil.
Dostarczony manuskrypt opisuje istotne reakcje erekcyjne przy dawkach przekraczających 1,0 mg u zdrowych ochotników oraz odpowiedzi przy 4 i 6 mg u mężczyzn z zaburzeniami erekcji podczas wizualnej stymulacji seksualnej.
Były to eksperymentalne poziomy dawek wykorzystywane do charakterystyki efektów farmakodynamicznych [17].
W odrębnym podwójnie zaślepionym badaniu Diamond i współpracownicy (2004) oceniali donosowy PT-141 u zdrowych mężczyzn oraz mężczyzn z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami erekcji.
Istotne statystycznie odpowiedzi erekcyjne odnotowano przy dawkach przekraczających 7 mg.
Pierwsze erekcje występowały około 30 minut po podaniu.
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaczerwienienie skóry i nudności.
Nie opisano klinicznie istotnych zmian w ocenianych parametrach życiowych, elektrokardiogramach, badaniach laboratoryjnych ani badaniach fizykalnych.
Wyniki odnoszą się do konkretnych warunków krótkoterminowego badania [18].
Raporty obserwacyjne u mężczyzn
Goldstein i współpracownicy (2024) opisali 444 recepty wystawione mężczyznom między wrześniem 2019 a czerwcem 2023 roku.
Ogólny wskaźnik ponownych realizacji wynosił 65%, a w ostatnich 18 miesiącach 73%.
W niewielkiej grupie respondentów 25 mężczyzn wyraziło zgodę na udział, a 20 ukończyło ocenę.
Zgłaszane zmiany obejmowały:
- większą satysfakcję ze współżycia i jego czasu trwania — 75%;
- łatwiejszą penetrację pochwy — 88%;
- łatwiejsze osiąganie orgazmu — 67%;
- większy komfort inicjowania aktywności seksualnej — 80%;
- większe oczekiwanie przyjemnych doświadczeń — 73%.
W skali Patient Global Impression of Improvement (PGI-I) 72% zgłosiło poprawę funkcjonowania seksualnego.
Zgłaszane działania niepożądane obejmowały nudności (30%), zaczerwienienie skóry (22%), ból głowy (13%) i niepożądane spontaniczne erekcje (13%) [21].
W innym raporcie z 2024 roku zrekrutowano 21 mężczyzn. Spośród nich 19 wypełniło kwestionariusze internetowe, a 12 uczestniczyło w wywiadach uzupełniających.
Wśród respondentów kwestionariusza:
- 80% zgłaszało większą satysfakcję ze współżycia;
- 93% łatwiejszą penetrację pochwy;
- 71% łatwiejsze osiąganie orgazmu;
- 86% większą swobodę inicjowania aktywności seksualnej;
- 79% większe oczekiwanie przyjemności;
- 69% bardziej satysfakcjonujący orgazm;
- 73% większą przyjemność z aktywności seksualnej;
- 79% postrzeganą poprawę doświadczeń partnerki.
Poprawę w PGI-I zgłaszało 53%.
W próbie wywiadowej 69% uczestników wskazywało zaburzenia erekcji jako powód otrzymania recepty, natomiast 64% opisywało dodatkowe trudności dotyczące zdrowia seksualnego.
Wśród tych trudności wymieniano lęk związany z seksem (54%) i obniżone pożądanie (45%).
Uczestnicy wywiadów opisywali poprawę funkcji seksualnych (91%) oraz zmniejszenie lęku związanego z seksem (64%).
Zgłaszane działania niepożądane obejmowały zaczerwienienie skóry i nudności (po 36%), ból głowy i spontaniczne erekcje (po 27%) oraz nietrzymanie moczu, skurcze lub pieczenie brzucha (po 9%) [22].
Wyników opisowych nie należy traktować jako dowodu uzyskanego w badaniu kontrolowanym placebo.
Niewielkie, samodzielnie wyselekcjonowane próby, pojedyncza klinika, subiektywne punkty końcowe i nakładające się okresy obserwacji ograniczają możliwość uogólniania.
Oba raporty mogą obejmować częściowo te same populacje kliniczne i nie powinny być sumowane jako niezależne grupy uczestników.
Jak bremelanotyd wpływa na pożądanie i pobudzenie seksualne?
Badania przedkliniczne umieszczają sygnalizację melanokortynową w szerszej sieci obwodów neuronalnych uczestniczących w motywacji, kierowaniu uwagi na bodźce seksualne i reakcjach behawioralnych.
Aktywacja MC4R jest wiązana z podwzgórzem i połączeniami obejmującymi przyśrodkowe pole przedwzrokowe (mPOA), brzuszne pole nakrywki (VTA) oraz ciało migdałowate.
Jednym z proponowanych elementów dalszej sygnalizacji jest układ dopaminowy, w tym procesy związane z receptorami D1 [24,25].
W eksperymentach zwierzęcych obserwowano markery aktywacji w regionach mózgu związanych z zachowaniami seksualnymi.
Badania samic szczurów po usunięciu jajników wykazały częstsze zachowania inicjujące kontakt seksualny, takie jak podskoki, gwałtowne ruchy i inne zachowania zbliżania się.
Nie obserwowano jednak równoważnych zmian tempa kontaktów ani lordozy.
Rozróżnienie sugeruje, że niektóre mierzone zachowania związane z motywacją seksualną były bardziej podatne na oddziaływanie niż pozostałe elementy zachowania kopulacyjnego [24,25].
Eksperymenty blokowania receptorów melanokortynowych lub dopaminowych dodatkowo wspierają udział tych szlaków.
Sygnalizacja neuronalna nie jest jednak ograniczona do jednej funkcji behawioralnej, a badania gryzoni nie potwierdzają identycznego mechanizmu ani takiego samego stopnia selektywności receptorowej u ludzi.
Źródło opisuje również wyniki neuroobrazowania dotyczące ciała migdałowatego, wyspy, móżdżku, dodatkowego pola ruchowego i wtórnej kory somatosensorycznej [20].
Przed uznaniem tych opisów za rozstrzygające dowody neuroobrazowe należy sprawdzić cytowane streszczenie konferencyjne.
Badane formulacje i drogi podania
Zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych preparat bremelanotydu jest podskórnym autowstrzykiwaczem wydawanym na receptę.
Pierwotny manuskrypt opisuje dawkę z charakterystyki produktu wynoszącą 1,75 mg, podawanie w okolice brzucha lub uda, co najmniej 24-godzinny odstęp między dawkami i maksymalnie osiem dawek miesięcznie.
Informacje te opisują oznakowanie zatwierdzonego produktu, a nie indywidualne zalecenie. Decyzje dotyczące przepisywania leku wymagają uwzględnienia aktualnej oficjalnej dokumentacji i oceny przez wykwalifikowanego lekarza [1,2,8].
Publikacje badawcze opisują również starsze formulacje donosowe, w tym eksperymentalne dawki 20 mg u kobiet oraz różne dawki w badaniach mężczyzn [7,15–18].
Nie należy zakładać równoważności tych formulacji z zatwierdzonym produktem do wstrzyknięć.
W szczególności twierdzenie z dostarczonego manuskryptu, że aerozol donosowy 10 mg stanowi „standardową dawkę”, nie znajduje potwierdzenia w cytowanych dowodach klinicznych.
Pierwotne instrukcje przygotowywania aerozolu donosowego nie powinny być przedstawiane jako zwalidowane wskazówki dla niezatwierdzonej formulacji.
Podobnie podawane w źródle czasy początku działania wynoszące 30–60 minut i czasu trwania efektu 6–12 godzin należy traktować jako uogólnione twierdzenia.
Nie są to wiarygodnie ustalone przedziały farmakokinetyczne ani kliniczne dla każdej osoby.
Odpowiedź seksualna i ekspozycja na lek nie są tożsamymi miarami.
Status regulacyjny i zakres zastosowania klinicznego
FDA zatwierdziła bremelanotyd, sprzedawany pod nazwą Vyleesi, w 2019 roku dla ściśle określonego wskazania HSDD u kobiet przed menopauzą.
Zatwierdzenie nie obejmuje mężczyzn, kobiet po menopauzie ani wszystkich przypadków obniżonego zainteresowania seksualnego.
Zezwolenia regulacyjne mogą również różnić się między krajami.
Samo zatwierdzenie w Stanach Zjednoczonych nie oznacza dopuszczenia do obrotu ani legalnego statusu sprzedaży w Polsce lub innych państwach [1,2].
Źródło omawia zarówno zatwierdzone zastosowanie kliniczne, jak i stosowanie eksperymentalne lub poza wskazaniami rejestracyjnymi.
Rozdzielenie tych kategorii jest niezbędne podczas przedstawiania wyników badań, praktyk przepisywania i bezpieczeństwa.
Bezpieczeństwo i działania niepożądane w badaniach bremelanotydu
Analiza bezpieczeństwa obejmująca program rozwoju klinicznego wykazała częste działania niepożądane w badaniach fazy III.
Odnotowano:
- nudności u około 40,0% uczestniczek otrzymujących bremelanotyd wobec 1,3% w grupie placebo;
- zaczerwienienie skóry u 20,3% wobec 1,3%;
- ból głowy u 11,3% wobec 1,9%;
- reakcje w miejscu wstrzyknięcia u 5,4% wobec 0,5%.
Pierwotny manuskrypt opisuje 1247 uczestniczek w 18-miesięcznym okresie programu rozwoju klinicznego.
Nudności były ważnym czynnikiem przyczyniającym się do przerwania leczenia [6].
Kolejnym rozpoznanym zagrożeniem jest przebarwienie skóry.
Źródło wskazuje miejscowe ciemnienie skóry u ponad jednej trzeciej uczestników otrzymujących 16 kolejnych codziennych dawek w określonych warunkach badania.
Nie jest to oszacowanie ryzyka podczas zwykłego stosowania zgodnego z zatwierdzoną charakterystyką produktu.
Lek może również powodować przejściowy wzrost ciśnienia tętniczego, co ma szczególne znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa u osób z chorobami sercowo-naczyniowymi [6,8].
Dostarczony przegląd wskazuje niekontrolowane nadciśnienie i rozpoznaną chorobę sercowo-naczyniową jako ważne kwestie związane z przeciwwskazaniami.
Wspomina również o interakcjach farmakokinetycznych dotyczących doustnej indometacyny i naltreksonu.
Nie należy zatem uogólniać tych informacji do twierdzenia, że bremelanotyd nie ma klinicznie istotnych interakcji.
W odrębnym randomizowanym badaniu oceniano jednoczesne podawanie etanolu zdrowym ochotnikom, ale wyniki nie rozstrzygają wszystkich możliwych interakcji ani kwestii długoterminowego bezpieczeństwa [14].
Kontynuację udziału w otwartej fazie badania odnotowano u 70% uczestniczek otrzymujących bremelanotyd i 87% uczestniczek otrzymujących placebo.
Różnicę należy rozpatrywać łącznie z częstością działań niepożądanych.
Samo kontynuowanie udziału nie jest bezpośrednią miarą satysfakcji ani korzyści [6].
Ograniczenia dowodów i ich interpretacja
Literatura obejmuje różne wskazania kliniczne, formulacje, okresy badań, punkty końcowe i populacje.
Najbardziej istotne dowody dla zatwierdzonego wskazania pochodzą z kontrolowanych badań kobiet przed menopauzą z HSDD.
Wczesne badania donosowe i niewielkie badania u mężczyzn dostarczają informacji naukowych, ale nie potwierdzają równoważnej skuteczności ani bezpieczeństwa w innych grupach.
Eksperymenty zwierzęce dostarczają hipotez mechanistycznych, natomiast statystyki ponownych realizacji recept i niewielkie próby wywiadowe opisują rzeczywiste doświadczenia, a nie przyczynowe efekty leczenia.
Część cytowań w dostarczonym manuskrypcie odnosi się do streszczeń konferencyjnych, komentarzy lub nakładających się raportów z tych samych badań.
Dlatego liczby źródeł nie należy utożsamiać z liczbą niezależnych badań potwierdzających wyniki.
Bibliografia przywołana w materiale źródłowym nie została niezależnie zweryfikowana pod względem poprawności.
Najczęściej zadawane pytania o PT-141
Czym jest PT-141?
PT-141 jest nazwą badawczą bremelanotydu, cyklicznego syntetycznego peptydu aktywującego receptory melanokortynowe. Badano go pod kątem wpływu na pożądanie i pobudzenie seksualne. Posiada zatwierdzone przez FDA wskazanie do stosowania na receptę u określonych kobiet przed menopauzą z HSDD [1,2].
Czy bremelanotyd jest zatwierdzony dla mężczyzn z zaburzeniami erekcji?
Nie. Badania u mężczyzn wykazały zmiany reakcji erekcyjnych i subiektywnie ocenianych funkcji seksualnych, ale nie stanowią one podstawy zatwierdzenia przez FDA do leczenia zaburzeń erekcji u mężczyzn [15–18,21,22].
Czy bremelanotyd działa tak samo jak sildenafil?
Nie. Bremelanotyd jest badany przede wszystkim jako działający ośrodkowo agonista receptorów melanokortynowych, podczas gdy sildenafil działa poprzez hamowanie fosfodiesterazy typu 5. W niewielkich badaniach analizowano oba związki łącznie, ale nie ustanawia to rutynowego schematu terapii skojarzonej [16,24].
Co wykazały badania kliniczne u kobiet z HSDD?
Kontrolowane badania wykazały poprawę zwalidowanych wskaźników pożądania seksualnego i związanego z nim dyskomfortu. Niektóre różnice, w tym zmiana miesięcznej liczby satysfakcjonujących zdarzeń seksualnych, były stosunkowo niewielkie, a działania niepożądane, takie jak nudności, występowały często [3,4,8,10].
Jakie działania niepożądane zgłaszano najczęściej?
Nudności, zaczerwienienie skóry, ból głowy i reakcje w miejscu wstrzyknięcia należały do najczęściej zgłaszanych zdarzeń w badaniach klinicznych. Dodatkowymi kwestiami bezpieczeństwa są przejściowe zwiększenie ciśnienia tętniczego i przebarwienia skóry [6,8].
Czy donosowy PT-141 jest zatwierdzoną alternatywą dla wstrzyknięcia?
Źródło opisuje eksperymentalne formulacje donosowe stosowane we wcześniejszych badaniach. Wyników tych nie należy jednak interpretować jako dopuszczenia standaryzowanego preparatu donosowego zastępującego zatwierdzony autowstrzykiwacz na receptę [7,15–18].
Czy wysokie wskaźniki ponownej realizacji recept dowodzą skuteczności PT-141?
Nie. Na ponowne realizowanie recept wpływa wiele czynników, a dane te nie zawierają kontrolowanego porównania niezbędnego do ustalenia efektu leku. Cytowane raporty z rzeczywistej praktyki dostarczają użytecznych informacji opisowych, ale nie zastępują randomizowanych badań klinicznych [19–22].
Czy bremelanotyd jest zatwierdzony w Polsce?
Dostarczone źródła dokumentują zatwierdzenie przez amerykańską FDA, a nie polskie lub europejskie pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Status prawny konkretnego produktu lub formulacji należy sprawdzić w aktualnych lokalnych rejestrach regulacyjnych [1,2].
Podsumowanie
Bremelanotyd jest peptydem związanym z układem melanokortynowym, działającym ośrodkowo i posiadającym dowody z kontrolowanych badań klinicznych wskazujące na poprawę pożądania seksualnego oraz zmniejszenie związanego z nim dyskomfortu u określonych kobiet przed menopauzą z HSDD.
Badania u mężczyzn, formulacji donosowych i mechanizmów neuronalnych dostarczają dodatkowego kontekstu naukowego, ale siła tych dowodów znacznie się różni.
Odpowiedzialna interpretacja wymaga zestawienia mierzalnych korzyści z działaniami niepożądanymi, rozróżnienia zatwierdzonego zastosowania od praktyki eksperymentalnej lub poza wskazaniami rejestracyjnymi oraz unikania traktowania raportów obserwacyjnych jako rozstrzygającego dowodu skuteczności.
References
- Edinoff, A.N., Sanders, N.M., Lewis, K.B., Apgar, T.L., Cornett, E.M., Kaye, A.M. and Kaye, A.D., 2022. Bremelanotide for treatment of female hypoactive sexual desire. Neurology international, 14(1), pp.75-88. https://www.mdpi.com/2035-8377/14/1/6
- Bartlik B, Sugarman A, Seenaraine S, Green S. FDA-Approved (Bremelanotide, Flibanserin) and Off-Label Medications (Testosterone, Sildenafil) to Enhance Sexual Desire/Function in Women. On J Complement & Alt Med. 4(1): 2020. OJCAM. MS.ID.000578. DOI: 10.33552/OJCAM.2020.04.000578 Link to Complete Study
- Simon, James A et al. “Long-Term Safety and Efficacy of Bremelanotide for Hypoactive Sexual Desire Disorder.” Obstetrics and gynecology 134,5 (2019): 909-917. doi:10.1097/AOG.0000000000003514 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31599847/
- Clayton, A. H., Althof, S. E., Kingsberg, S., DeRogatis, L. R., Kroll, R., Goldstein, I., Kaminetsky, J., Spana, C., Lucas, J., Jordan, R., & Portman, D. J. (2016). Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women: a randomized, placebo-controlled dose-finding trial. Women’s health (London, England), 12(3), 325–337. https://doi.org/10.2217/whe-2016-0018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5384512/
- Koochaki, Patricia et al. “The Patient Experience of Premenopausal Women Treated with Bremelanotide for Hypoactive Sexual Desire Disorder: RECONNECT Exit Study Results.” Journal of women’s health (2002) 30,4 (2021): 587-595. doi:10.1089/jwh.2020.8460 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33538638/
- Clayton, Anita H et al. “Safety Profile of Bremelanotide across the Clinical Development Program.” Journal of women’s health (2002) 31,2 (2022): 171-182. doi:10.1089/jwh.2021.0191 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35147466/
- Diamond, Lisa E et al. “An effect on the subjective sexual response in premenopausal women with sexual arousal disorder by bremelanotide (PT-141), a melanocortin receptor agonist.” The journal of sexual medicine 3,4 (2006): 628-638. doi:10.1111/j.1743-6109.2006.00268.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16839319/
- Mayer, Danielle, and Sarah E Lynch. “Bremelanotide: New Drug Approved for Treating Hypoactive Sexual Desire Disorder.” The Annals of pharmacotherapy 54,7 (2020): 684-690. doi:10.1177/1060028019899152 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31893927/
- Kingsberg, S., DeRogatis, L.R., Edelson, J., Jordan, R. and Krychman, M.L., 2014. Distress reduction in female sexual dysfunctions: a dose-ranging study of subcutaneous bremelanotide. Obstetrics & Gynecology, 123, pp.29S-30S. https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/2014/05001/Distress_Reduction_in_Female_Sexual_Dysfunctions_.60.aspx
- Simon, James A et al. “Prespecified and Integrated Subgroup Analyses from the RECONNECT Phase 3 Studies of Bremelanotide.” Journal of women’s health (2002) 31,3 (2022): 391-400. doi:10.1089/jwh.2021.0225 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35230162/
- Seftel, Allen D.. (2016). Re: Bremelanotide for Female Sexual Dysfunctions in Premenopausal Women: A Randomized, Placebo-Controlled Dose-Finding Trial. The Journal of Urology, (), S0022534716310485. doi:10.1016/j.juro.2016.08.063 https://pismin.com/10.1016/j.juro.2016.08.063
- “Bremelanotide: the female Viagra?.” Expert review of endocrinology & metabolism 1,4 (2006): 465-466. doi:10.1586/17446651.1.4.465 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30290453/
- Clayton, A.H., Kingsberg, S., Simon, J.A., Jordan, R., Williams, L. and Krop, J., 2019. Bremelanotide for Hypoactive Sexual Desire Disorder: Contraceptive Subgroups Efficacy Analysis [15OP]. Obstetrics & Gynecology, 133, pp.S1-2. https://journals.lww.com/greenjournal/abstract/2019/05001/Bremelanotide_for_Hypoactive_Sexual_Desire.4.aspx
- Clayton, Anita H et al. “Phase I Randomized Placebo-controlled, Double-blind Study of the Safety and Tolerability of Bremelanotide Coadministered With Ethanol in Healthy Male and Female Participants.” Clinical therapeutics 39,3 (2017): 514-526.e14. doi:10.1016/j.clinthera.2017.01.018 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28189361/
- Safarinejad, Mohammad Reza, and Seyyed Yousof Hosseini. “Salvage of sildenafil failures with bremelanotide: a randomized, double-blind, placebo controlled study.” The Journal of urology 179,3 (2008): 1066-71. doi:10.1016/j.juro.2007.10.063 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18206919/
- Diamond, L E et al. “Co-administration of low doses of intranasal PT-141, a melanocortin receptor agonist, and sildenafil to men with erectile dysfunction results in an enhanced erectile response.” Urology 65,4 (2005): 755-9. doi:10.1016/j.urology.2004.10.060 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15833522/
- Rosen, R C et al. “Evaluation of the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of subcutaneously administered PT-141, a melanocortin receptor agonist, in healthy male subjects and in patients with an inadequate response to Viagra.” International journal of impotence research 16,2 (2004): 135-42. doi:10.1038/sj.ijir.3901200 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999221/
- Diamond, L E et al. “Double-blind, placebo-controlled evaluation of the safety, pharmacokinetic properties and pharmacodynamic effects of intranasal PT-141, a melanocortin receptor agonist, in healthy males and patients with mild-to-moderate erectile dysfunction.” International journal of impotence research 16,1 (2004): 51-9. doi:10.1038/sj.ijir.3901139 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14963471/
- Goldstein, S.W., Goldstein, I., Spana, C., Jordan, R. and Wills, S.T., 2023. (020) Real-World Use of Bremelanotide in One Sexual Medicine Clinic Treating Women with Hypoactive Sexual Desire Disorder. The Journal of Sexual Medicine, 20(Supplement_2), pp.qdad061-020. https://academic.oup.com/jsm/article/20/Supplement_2/qdad061.020/7165568
- Goldstein, I. and Goldstein, S.W., 2024. (227) Use of the CNS Agent Bremelanotide in Men with Sexual Dysfunction: Results from a Sexual Medicine Clinic. The Journal of Sexual Medicine, 21(Supplement_1), pp.qdae001-217. https://academic.oup.com/jsm/article/21/Supplement_1/qdae001.217/7600941
- Goldstein, S.W. and Goldstein, I., 2024. PD52-03 USE OF THE CNS AGENT BREMELANOTIDE IN MEN WITH SEXUAL DYSFUNCTION: RESULTS FROM A SEXUAL MEDICINE CLINIC. Journal of Urology, 211(5S), p.e1072. https://www.auajournals.org/doi/10.1097/01.JU.0001009412.04863.1b.03#
- Goldstein, S. and Goldstein, I., 2024. (235) Use of Bremelanotide (Vyleesi) in Men with Sexual Dysfunctions. The Journal of Sexual Medicine, 21(Supplement_1), pp.qdae001-225. https://academic.oup.com/jsm/article/21/Supplement_1/qdae001.225/7600627?login=false
- Koochaki, P.E., Althof, S., Kingsberg, S.A., Perelman, M.A., Lucas, J., Jordan, R. and Revicki, D.A., 2017. 235 Conversations with Women About Female Sexual Dysfunction (FSD) and Treatment with Bremelanotide. The Journal of Sexual Medicine, 14(Supplement_2), pp.e101-e101. https://academic.oup.com/jsm/article-abstract/14/Supplement_2/e101/6997760
- James G. Pfaus;Amama Sadiq;Carl Spana;Anita H. Clayton;. (2021). The neurobiology of bremelanotide for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in premenopausal women . CNS Spectrums, (), –. doi:10.1017/s109285292100002x https://pismin.com/10.1017/S109285292100002X
- Pfaus, James et al. “Bremelanotide: an overview of preclinical CNS effects on female sexual function.” The journal of sexual medicine 4 Suppl 4 (2007): 269-79. doi:10.1111/j.1743-6109.2007.00610.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17958619/