MOTS-c - пептид, подпомагащ митохондриите

Описание на потенциалните ефекти на MOTS-c въз основа на литературни данни. (Това не е описание на продукта, отказ от отговорност в долната част на страницата)

 

MOTS-c (митохондриален ORF тип C rRNA 12S)

Митохондриален ORF тип 12S рРНК тип С (MOTS-c) е новохарактеризиран пептид с митохондриален произход. Състои се от 16 аминокиселини и се кодира в областта на 12S рРНК на митохондриалния геном [1]. При нормални физиологични условия MOTS-c се намира главно в митохондриите, но когато клетките изпитват метаболитен стрес, пептидът се премества в клетъчното ядро, където модулира експресията на ядрени гени, участващи в поддържането на клетъчната хомеостаза [1]. 

Въпреки че MOTS-c се кодира от митохондриалната ДНК, той се синтезира в цитоплазмата, а не в митохондриите [1]. Това е така, защото митохондриалният генетичен код се различава от този на цитозола, което позволява експортирането на полиаденилизирания MOTS-c транскрипт в цитоплазмата за транслация. Аминокиселинната последователност на MOTS-c, особено първите 11 остатъка, показва висока степен на запазеност при много видове [1]. 

Първоначално MOTS-c е открит чрез генетични и фармакологични скринингови методи за идентифициране на регулатори на метаболитните процеси. Последвалите проучвания показват, че MOTS-c играе роля в регулирането на глюкозния метаболизъм и инсулиновата чувствителност, главно чрез активиране на AMP-активираната протеин киназа (AMPK) - зависими сигнални пътища [1]. Освен това е установено, че нивата на MOTS-c в кръвта варират в зависимост от възрастта, метаболитния статус и характеристиките на населението, което предполага по-широка роля в регулирането на системния метаболизъм.

Роля на MOTS-c в метаболизма и защитата от диабет и метаболитен стрес

Няколко научни изследвания описват потенциалната роля на MOTS-c в енергийния метаболизъм и метаболитния стрес. В множество животински и клетъчни модели MOTS-c последователно подобрява метаболизма на глюкозата, инсулиновата чувствителност и липидния метаболизъм, като същевременно намалява наддаването на тегло и увреждането на тъканите. Тези ефекти се простират отвъд метаболитния контрол и включват защита на сърцето, черния дроб, панкреаса, нервите и имунния баланс, особено при диабетни състояния и състояния, свързани със стареенето. Механично MOTS-c действа чрез централните пътища за отчитане на енергията и реакциите на стрес, като позволява на клетките и органите да се адаптират по-ефективно към излишъка от хранителни вещества, оксидативния стрес и възпалението. Резултатите от тези проучвания показват, че MOTS-c е широко действащ регулатор на метаболитния имунитет с подобни на упражненията и тъканно защитни свойства.

В рамките на научно изследване Lee и съавтори (2015 г.) идентифицират MOTS-c - малък пептид, произвеждан в митохондриите - енергийните центрове на клетките [2]. MOTS-c е с дължина 16 аминокиселини и се кодира от гена MOTS-c ( ) в митохондриалната РНК. В това изследване MOTS-c е анализиран в мускулни клетки и при мишки, изложени на стрес, свързан със стареенето, и на диета с високо съдържание на мазнини. В мускулните клетки MOTS-c забавя специфични метаболитни пътища и активира AMPK - енергиен сензор, който помага на клетките да използват глюкозата по-ефективно. При мишките MOTS-c предотвратява инсулиновата резистентност, свързана със стареенето и диетата с високо съдържание на мазнини. Третираните животни наддават по-малко на тегло и натрупват по-малко телесни мазнини. Те демонстрираха по-добър контрол на кръвната захар и по-голяма гъвкавост при използването на енергия от организма. Тези резултати показват, че MOTS-c спомага за поддържането на здравословен метаболизъм чрез подобряване на регулирането на енергията в мускулите.

Освен това Yin et al (2022 г.) оценяват MOTS-c при гестационен диабет - състояние, при което нивата на кръвната захар се повишават по време на бременността [3]. Изследователите използват бременни мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини в комбинация с лек химически стрес, за да моделират заболяването. MOTS-c е прилаган ежедневно през цялата бременност. Лечението понижило нивата на кръвната захар на гладно и намалило излишния инсулин в кръвния поток. То също така подобри инсулиновата чувствителност. При изследвания на мускулни клетки MOTS-c увеличава усвояването на глюкозата, което позволява на захарта да навлезе по-лесно в клетките. MOTS-c предпазва инсулин-произвеждащите клетки на панкреаса от увреждане и спомага за поддържане на инсулиновата секреция. Резултатите от бременността също са се подобрили. При третираните животни се наблюдава по-малко прекомерен растеж на плода и по-ниска смъртност при новородените. Тези резултати показват, че MOTS-c подпомага както майчиния метаболизъм, така и по-здравословните резултати от бременността при гестационен диабет.

Освен това Kim et al (2018) изследват как MOTS-c функционира в клетките по време на метаболитен стрес [4]. Когато глюкозата или хранителните вещества са ограничени, MOTS-c се премества от митохондриите в клетъчното ядро, където се контролира активността на гените. Това придвижване е в зависимост от активирането на AMPK. В ядрото MOTS-c регулира гените, участващи в метаболизма, адаптацията към стреса и антиоксидантната защита. Той взаимодейства с NRF2, ключов регулатор на клетъчната защита срещу оксидативно увреждане. MOTS-c спомогна за активирането на защитни генни програми, които позволяват на клетките да се справят с метаболитния и оксидативния стрес. Тези открития показват, че MOTS-c дава възможност за директна комуникация между митохондриите и клетъчното ядро, като помага на клетките бързо да се адаптират към енергийния недостиг.

Освен това Tang et al (2023) изследват MOTS-c при модел на диабет тип 2 при плъхове, предизвикан от диета с високо съдържание на мазнини и ниски дози стрептозотоцин [5]. Плъховете получават MOTS-c в доза 0,5 mg на kg телесно тегло дневно чрез инжектиране в продължение на осем седмици. Ефектите са сравнени с аеробни упражнения и с комбинация от MOTS-c и упражнения. MOTS-c подобри сърдечната структура и функция. Микроскопският анализ показва по-малко увреждане на миокардните влакна и митохондриите. MOTS-c също така подобри метаболизма на кръвната захар и мазнините. Той подобри антиоксидантната защита на сърцето чрез повишаване на нивата на супероксиддисмутаза, каталаза и глутатион. Същевременно намали нивата на малондиалдехида - маркер за оксидативно увреждане. MOTS-c активира сигналните пътища AMPK и NRF2. Най-силен защитен ефект се наблюдава, когато MOTS-c се комбинира с физически упражнения. Тези резултати показват, че MOTS-c имитира основните ползи от физическите упражнения и може да помогне за защита на сърцето при диабет, особено когато физическата активност е ограничена.

В друго проучване Чен и съавтори (2025 г.) изследват MOTS-c за лечение на чернодробни белези, свързани с диабет тип 2, известни също като чернодробна фиброза [6]. Това състояние се развива, когато продължителният диабет уврежда чернодробната тъкан. Изследователите използват плъхове с диабет, които вече имат чернодробна фиброза, и сравняват три подхода: лечение с MOTS-c, аеробни упражнения и комбинация от двете. При плъховете с диабет е установена лоша чернодробна функция и значително натрупване на колаген, което свидетелства за фиброза. MOTS-c подобрява структурата на черния дроб и намалява образуването на белези. Упражненията осигуриха подобни ползи, докато комбинацията от двете лечения доведе до най-силно подобрение. Функцията на черния дроб също се подобри при всички групи на лечение. На молекулярно ниво MOTS-c активира пътя Keap1-Nrf2, който подобрява антиоксидантната защита на черния дроб. Това намали количеството на вредните реактивни кислородни видове в чернодробните клетки. В същото време MOTS-c инхибира пътя TGF-β1-Smad2/3, който има основен принос за образуването на белези. Клетъчните изследвания потвърдиха тези ефекти. Увеличаването на MOTS-c увеличава активността на антиоксидантните гени и намалява активността на гените, свързани с фиброзата, докато блокирането на MOTS-c обръща тези ползи. Тези резултати показват, че MOTS-c намалява диабетната чернодробна фиброза чрез засилване на антиоксидантната защита и намаляване на образуването на белези, като имитира в голяма степен ефектите на аеробните упражнения.

Освен това Pham et al (2025 г.) изследват дали MOTS-c може да подобри производството на енергия в сърцата на плъхове с диабет тип 2 [7]. Диабетът е индуциран с диета с високо съдържание на мазнини, комбинирана с ниска доза стрептозотоцин. След това плъховете получават ежедневни инжекции с MOTS-c в доза 15 mg на kg телесно тегло в продължение на три седмици. Нелекуваните диабетни плъхове развиват високи нива на кръвната захар, лош гликемичен контрол и уголемяване на миокарда. Митохондриите на сърцата им показаха лошо използване на кислорода по време на производството на енергия, което свидетелства за намалена ефективност. Лечението с MOTS-c понижи нивата на кръвната глюкоза на гладно и намали уголемяването на сърцето. На клетъчно ниво MOTS-c подобрява митохондриалното дишане и оползотворяването на кислорода. Той също така намалява разграждането на АТФ по време на стрес с ниско съдържание на кислород, което спомага за запазване на енергийните запаси. Реактивните кислородни видове леко се увеличиха, но останаха в здравословния адаптивен диапазон. Тези резултати показват, че MOTS-c възстановява ефективността на митохондриите и подобрява сърдечния енергиен метаболизъм при диабет тип 2.

Освен това Kim et al (2019) изследват как MOTS-c влияе на метаболитните маркери в кръвта при мишки с диетично затлъстяване [8]. Затлъстелите мишки са третирани с инжекции MOTS-c и плазмените метаболити са анализирани с помощта на обективен скринингов метод. MOTS-c намали няколко метаболитни пътя, които обикновено са повишени при затлъстяване и диабет, включително метаболизма на сфинголипидите , метаболизма на моноацилглицерола и метаболизма на дикарбоксилатите. Тези пътища са свързани с натрупването на мазнини и метаболитния стрес. В допълнение към тези промени MOTS-c увеличава разграждането на мастните киселини, намалява натрупването на мазнини и подобрява инсулиновата чувствителност. Управлението на кръвната захар също беше подобрено. Тези резултати показват, че MOTS-c трансформира циркулиращите метаболити по начин, който насърчава подобреното оползотворяване на енергията и инсулиновия отговор, помагайки за защита срещу метаболитните увреждания, свързани със затлъстяването.

Освен това Yang et al (2021) изследват как MOTS-c и физическите упражнения си взаимодействат, за да подобрят метаболизма на глюкозата [9]. Изследването се фокусира върху пътя AMPK-PGC-1α, който контролира производството на енергия в мускулите и растежа на митохондриите. При експерименти върху мускулни клетки блокирането на AMPK намалява както нивата на PGC-1α, така и на MOTS-c. Намаляването на нивата на PGC-1α намалява и експресията на MOTS-c. За разлика от това, увеличаването на нивата на PGC-1α или добавянето на рекомбинантен MOTS-c увеличават ендогенните нива на MOTS-c, демонстрирайки положителна обратна връзка. При мишки със затлъстяване нивата на MOTS-c в мускулите и кръвта са намалени. Упражненията на бягаща пътека възстановяват нивата на MOTS-c и увеличават PGC-1α, GLUT4 и AMPK сигнализацията. Тези промени водят до по-добра инсулинова чувствителност и подобрен глюкозен метаболизъм. Резултатите показват, че MOTS-c и физическите упражнения взаимно се подсилват чрез общ път за регулиране на енергията, което е аргумент за комбинираното им или самостоятелно използване за подобряване на инсулиновата резистентност и метаболитното здраве.

В друго проучване Wu et al (2025) изследват дали MOTS-c може да защити сърцето при кардиомиопатия, свързана с диабет тип 1 - състояние, при което продължителният диабет уврежда сърдечната структура и функция [10]. Диабет тип 1 е индуциран при мишки с помощта на стрептозотоцин. След появата на заболяването мишките са получавали непрекъснато приложение на MOTS-c под кожата чрез осмотични помпи в продължение на 12 седмици. Мишките с диабет развиха разширени сърдечни камери, нарушен капацитет на изпомпване и необичайно сърдечно ремоделиране. Лечението с MOTS-c подобрява общата сърдечна функция и възстановява камерната производителност. Структурата на сърцето е запазена, а увреждането на тъканите е намалено. Микроскопският анализ показа по-малко белези по сърцето и по-добра цялост на тъканите. На молекулярно ниво диабетът потиска AMPK сигнализацията и увеличава възпалението в сърдечната тъкан. MOTS-c реактивира AMPK и намалява възпалителните маркери. Тези констатации показват, че дългосрочното лечение с MOTS-c предпазва диабетното сърце чрез подобряване на енергийния баланс и намаляване на възпалението.

Освен това Kong et al (2021 г.) изследват дали MOTS-c може да защити инсулин-продуциращите панкреатични клетки при автоимунен диабет [11]. В изследването са използвани мишки с необикновен диабет - често срещан модел на диабет тип 1, причинен от имунна атака върху панкреаса. Лечението с MOTS-c забавя или предотвратява повишаването на нивата на кръвната захар. Изследването на панкреатичната тъкан показва значително по-малко имунни клетки, атакуващи островчетата, произвеждащи инсулин. Това показва силна защита срещу автоимунното увреждане. При експерименти за трансфер имунните Т-клетки, взети от третирани с MOTS-c мишки, причиняват по-малко диабет, когато са прехвърлени на имунодефицитни мишки. Това показва, че MOTS-c директно променя поведението на Т-клетките. По-нататъшен анализ показа, че MOTS-c променя Т-клетъчната активация и метаболизъм чрез регулиране на пътя TCR-mTORC1, който контролира консумацията на енергия и активирането на имунните клетки. MOTS-c помогна на Т-клетките да се справят с метаболитния стрес и намали вредната свръхактивност. Кръвните проби, взети от хора с диабет тип 1, показват по-ниски нива на MOTS-c, отколкото при здрави хора. При лабораторни изследвания MOTS-c намалява активирането на човешки Т-клетки при стрес. Тези открития показват, че MOTS-c защитава клетките на панкреаса чрез смекчаване на вредните имунни реакции и може да има роля при автоимунния диабет.

Освен това Fu et al (2024) изследват дали MOTS-c може да намали сърдечните увреждания, причинени от възпаление и оксидативен стрес, свързани с диабета [12]. Диабетът е индуциран при плъхове с помощта на диета с високо съдържание на захар и мазнини, последвана от прилагане на ниски дози стрептозотоцин. След това на плъховете се дава MOTS-c в доза 0,5 mg на kg телесно тегло дневно чрез инжектиране в продължение на осем седмици. При диабетните плъхове се наблюдават високи нива на вредни странични кислородни продукти, повишени нива на TXNIP и активиране на инфламазома NLRP3, основен индуктор на възпалението. Лечението с MOTS-c намалява оксидативния стрес и понижава нивата на TXNIP и NLRP3 в сърдечната тъкан. Сърдечното възпаление намаля и тъканната структура се подобри в сравнение с нелекуваните диабетни плъхове. Тези резултати показват, че MOTS-c предпазва диабетното сърце, като изключва ключов възпалителен път, причинен от оксидативния стрес.

Интересно е, че Lu и съавтори (2019 г.) изследват MOTS-c в модел на свързан с менопаузата метаболитен спад, причинен от загубата на естроген [13]. Женските мишки са подложени на резекция на яйчниците, което води до увеличаване на теглото, увеличаване на телесните мазнини, възпаление и инсулинова резистентност. Лечението с MOTS-c предотврати прекомерното наддаване на тегло и запази инсулиновата чувствителност. То повиши активността на кафявата мастна тъкан, която изгаря енергия и генерира топлина. Това доведе до увеличаване на общото потребление на енергия. В бялата мастна тъкан MOTS-c намали отлагането на мазнини и намали инфилтрацията на имунни клетки, което доведе до намаляване на възпалението. Нивата на мастните киселини в кръвта се понижиха, а отлагането на мазнини в черния дроб намаля. На молекулярно ниво MOTS-c активира AMPK, ключов регулатор на енергийния и мастния метаболизъм. Блокирането на AMPK намалява ползите от MOTS-c, което потвърждава неговата ключова роля. Тези открития показват, че MOTS-c помага за поддържане на здравословна функция на мастната тъкан и предпазва от метаболитни проблеми, свързани с менопаузата.

Освен това Li et al (2022) изследва как MOTS-c влияе върху диабетното сърдечно заболяване и дали ползите от него са подобни на тези от аеробните упражнения [14]. Използвайки плъхове с диабет тип 2, причинен от диета с високо съдържание на мазнини и захар и ниски дози стрептозотоцин, изследователите подлагат животните на MOTS-c или на аеробни упражнения. След това те оценяват сърдечната структура, сърдечната функция и генната експресия. Както се очакваше, диабетните плъхове показаха нарушена сърдечна функция и анормално сърдечно ремоделиране от типа „ ”. Въпреки това, както лечението с MOTS-c, така и физическите упражнения значително подобриха структурата на сърцето и възстановиха помпения му капацитет. По-специално, изтъняването на сърдечната стена, разширяването на камерите и слабата контрактилност бяха значително намалени. Освен това анализът на гените показа, че MOTS-c възпроизвежда много ефекти, подобни на тези, постигнати чрез физически упражнения. Те включват намалено възпаление, по-малко смърт на сърдечни клетки, повишено образуване на нови кръвоносни съдове и подобрено движение и растеж на ендотелните клетки, които облицоват кръвоносните съдове. Важно е да се отбележи, че MOTS-c активира сигналния път NRG1-ErbB4 - ключова система, подпомагаща оцеляването, възстановяването и здравето на сърдечните клетки и кръвоносните съдове. Като цяло тези резултати показват, че MOTS-c възстановява сърдечната функция при диабет чрез активиране на същите защитни пътища, които се задействат при аеробни упражнения.

Фигура 1. Метаболитна и защитна роля на MOTS-c при диабет и метаболитен стрес (въз основа на изследвания върху животни)

По подобен начин Wang et al (2023) изследват дали MOTS-c може да възстанови сърдечните увреждания и да подобри сърдечната дейност при плъхове с диабет [15]. Диабетът е индуциран с диета с високо съдържание на захар и мазнини, комбинирана със стрептозотоцин, което води до митохондриално увреждане, повишена клетъчна смърт и лоша сърдечна контрактилност и диастолна производителност. Плъховете са лекувани с MOTS-c в продължение на осем седмици. След лечението сърдечните митохондрии показват подобрена структура и цялост. В същото време систоличната и диастоличната функция на сърцето се подобриха значително. Секвенирането на гени показа, че MOTS-c регулира 47 гена, свързани с болести, свързани с увреждане на сърцето, предизвикано от диабет. Тези промени засягат процеси като контрол на възпалението, растеж на кръвоносните съдове, метаболизъм на мазнините и оцеляване на клетките. Механистично MOTS-c намалява смъртта на сърдечните клетки чрез понижаване на CCN1 и блокиране на сигналния път ERK1/2, което от своя страна намалява нивата на EGR1 - ген, отговорен за увреждащото ремоделиране. Заедно тези резултати показват, че MOTS-c възстановява сърдечната тъкан и запазва сърдечната функция чрез намаляване на клетъчната смърт и подобряване на митохондриалното здраве при диабет (Wang et al., 2023).

В допълнение към сърцето, Kong et al (2025 г.) изследват дали MOTS-c може да предотврати свързаното с възрастта намаляване на панкреатичните клетки, произвеждащи инсулин, което е ключов фактор за развитието на диабет [16]. В изследването са анализирани стари мишки, инсулинорезистентни мишки и модели на автоимунен диабет. При всички модели стареенето и заболяването са свързани с бързо намаляване на нивата на MOTS-c в панкреасните острови. Когато MOTS-c е бил приложен на стари островчета, маркерите на клетъчното стареене са намалели и генната активност се е променила към по-здравословни метаболитни модели. При живи животни MOTS-c подобрява инсулиновата секреция и глюкозния толеранс както при инсулинорезистентни, така и при модели на автоимунен диабет. Важно е да се отбележи, че MOTS-c последователно намалява маркерите на стареене и запазва структурата и функцията на инсулин-продуциращите клетки. В човешки проби хората с диабет тип 2 показват значително по-ниски нива на MOTS-c в кръвта си, отколкото здравите хора. В обобщение, тези резултати показват, че MOTS-c спомага за забавяне на прогресията на диабета чрез предотвратяване на преждевременното стареене на панкреасните клетки и поддържане на инсулиновата функция.

В друго проучване Xu et al (2024) проверяват дали MOTS-c може да лекува болезнена диабетна невропатия, която е често срещано и инвалидизиращо усложнение на диабета [17]. При мишки с диабет, предизвикан от стрептозотоцин, нивата на естествения MOTS-c силно намаляват както в кръвта, така и в гръбначния мозък. В резултат на това мишките развиват високи нива на кръвната захар, загуба на тегло и повишена чувствителност към болка, включително болка, причинена от леко докосване и топлина. След лечението с MOTS-c нивата на кръвната захар се подобряват, телесното тегло се стабилизира, а чувствителността към болка намалява значително. Когато обаче сигнализацията на AMPK беше блокирана, тези ползи изчезнаха, което потвърждава, че активирането на AMPK е от съществено значение. На молекулярно ниво MOTS-c увеличава активността на AMPK и PGC-1α в гръбначния мозък. Това възстанови производството на митохондрии, намали свръхактивните имунни клетки в нервната тъкан и намали възпалителните сигнали. В резултат на това възпалението на нервите и сигналите за болка намаляха. Като цяло това проучване показва, че MOTS-c намалява диабетната нервна болка чрез възстановяване на митохондриалното здраве, облекчаване на възпалението и подобряване на енергийната сигнализация, което предполага подход за модифициране на заболяването, а не просто за облекчаване на болката.

MOTS-c за запазване на мускулната маса, възстановяване на тъканите и адаптиране към упражнения

Изследванията показват потенциалната роля на MOTS-c за запазване на мускулната маса, насърчаване на възстановяването на тъканите и подобряване на физиологичната адаптация към стрес и физически упражнения. Доказателствата от проучвания върху хора, клетки и животни показват, че MOTS-c намалява мускулната атрофия, подобрява качеството на мускулите и поддържа мускулната сила при затлъстяване, обездвижване, стареене и метаболитен стрес. Освен за мускулите, MOTS-c допринася за възстановяването на клетъчните мембрани, целостта на костите, здравето на кръвоносните съдове и адаптацията на сърцето, като координира енергийните пътища, реакциите на оцеляване и стрес.

Kumagai et al (2021) изследва как MOTS-c влияе върху загубата на мускулна маса, свързана със затлъстяване, инсулинова резистентност и метаболитен стрес [18]. Изследователите комбинират данни за хора, клетъчни експерименти и изследвания върху животни. При хората по-високите нива на MOTS-c в кръвта са свързани с по-ниски нива на миостатин - протеин, който забавя мускулния растеж и насърчава мускулната атрофия. В мускулни клетки, изложени на въздействието на мастни киселини, MOTS-c предотвратява свиването и запазва мускулната структура. По подобен начин при мишки със затлъстяване, предизвикано от диета, MOTS-c намалява нивата на миостатин в кръвта и подобрява маркерите, свързани със запазването на мускулите. На молекулярно ниво MOTS-c активира сигнална верига, включваща CK2, PTEN, mTORC2 и AKT. Това доведе до инхибиране на FOXO1, генния регулатор, отговорен за мускулната атрофия. Взети заедно, тези резултати показват, че MOTS-c защитава мускулите чрез блокиране на миостатиновата сигнализация и ограничаване на пътищата, които насърчават разграждането на мускулите при метаболитен стрес.

Въз основа на тези проучвания Kumagai и съавтори (2024) идентифицират пряка молекулярна цел, чрез която MOTS-c защитава мускулите [19]. Използвайки биохимични анализи, изследователите показват, че MOTS-c се свързва физически с и активира CK2 - ензим, важен за оцеляването и метаболизма на клетките. При мишки системното лечение с MOTS-c предотвратява мускулната атрофия и увеличава усвояването на глюкоза в мускулната тъкан. Когато обаче активността на CK2 е блокирана, тези ползи до голяма степен се губят, което потвърждава, че активирането на CK2 е от съществено значение за функционирането на MOTS-c. Интересно е, че MOTS-c активира CK2 в скелетната мускулатура, но потиска активността на CK2 в мастната тъкан, което показва специфична за тъканите регулация. Освен това естествено срещащ се вариант на човешкия MOTS-c, известен като K14Q, не се свързва с или активира CK2 и не предпазва от загуба на мускулна маса или метаболитни нарушения. Генетичните данни показват, че мъжете, носещи този вариант, са изложени на по-висок риск от загуба на мускулна маса и диабет тип 2, особено с възрастта и ниската физическа активност. Тези констатации идентифицират CK2 като ключов медиатор на действието на MOTS-c в мускулната и метаболитната защита.

Освен че запазва мускулната маса, Jia et al (2024) установяват, че MOTS-c играе пряка роля във възстановяването на увредените клетъчни мембрани - процес, който е от решаващо значение за здравето и регенерацията на мускулите [20]. При проучвания върху хора по-високите нива на MOTS-c в кръвта са свързани с по-високо митохондриално съдържание и по-висока експресия на TRIM72 - протеин, който възстановява увредените мембрани на мускулните клетки. Умереното физическо натоварване увеличава отделянето на MOTS-c и стимулира придвижването му до местата с увредена клетъчна мембрана, където взаимодейства с TRIM72. При клетъчни изследвания MOTS-c намалява увреждането на клетъчните мембрани, предизвикано от физически стрес, но тази защита изчезва, когато TRIM72 е блокиран, което показва, че TRIM72 зависи от механизма за възстановяване. Важно е да се отбележи, че този ефект не изисква активиране на AMPK. MOTS-c се свързва директно с опашката на TRIM72 и спомага за бързото му преместване до местата на увреждане. В същото време MOTS-c подобрява и възстановяването на мембраните дори при животни, при които липсва TRIM72, като се свързва с мембранен липид, наречен PtdIns(4,5)P₂, който подпомага сливането на везикулите. При модели на сърдечни увреждания MOTS-c поддържа мембранната цялост и подобрява сърдечната функция. Като цяло тези резултати показват, че MOTS-c подпомага възстановяването на мембраните чрез механизми, базирани както на протеини, така и на липиди.

Освен това Leciejewska и съавтори (2025 г.) изследват как MOTS-c влияе върху различните типове мускулни влакна [21]. Изследването сравнява оксидативните мускулни клетки, които разчитат повече на метаболизма за издръжливост, с гликолитичните мускулни клетки, които разчитат повече на бързата консумация на енергия. MOTS-c е тестван във физиологично значими концентрации, вариращи от 10 до 100 nM. В оксидативните мускулни клетки MOTS-c увеличава преживяемостта на клетките, бързо активира ERK сигнализацията в рамките на няколко минути и насърчава мускулната диференциация чрез увеличаване на ключовите мускулообразуващи фактори. Тези клетки също така преработват мазнините по-ефективно и натрупват по-малко липиди в условия на стрес. За разлика от тях, при гликолитичните мускулни клетки не се наблюдава подобрение в преживяемостта или диференциацията след третиране с MOTS-c, а вместо това се натрупват повече липиди. Интересно е, че MOTS-c намалява клетъчната пролиферация и в двата типа мускули, което предполага обща роля в контрола на клетъчния растеж. Тези констатации показват, че MOTS-c действа по специфичен за даден тип влакна начин и може преференциално да насърчава оксидативното здраве на мускулите, което е важно за издръжливостта, метаболитната стабилност и устойчивостта на мускулна загуба.

Освен това Lu et al (2019 г.) изследват дали MOTS-c помага на организма да се адаптира към студа, като подобрява производството на топлина в мастната тъкан [22]. Излагането на студ намалява естествените кръвни нива на MOTS-c при мишки с повишена чувствителност към глюкоза ( ), което предполага, че този пептид се изчерпва по време на стрес. Поради това изследователите прилагат MOTS-c, за да проверят дали той може да подобри толерантността към студ. Както се очакваше, третираните животни понасяха по-добре излагането на студ и показаха по-малък спад на телесната температура. Освен това изтичането на мазнини в черния дроб е намаляло, което свидетелства за подобрена метаболитна стабилност. На тъканно ниво MOTS-c повишава активността на топлопродуциращите гени в кафявата мастна тъкан и стимулира превръщането на бялата мастна тъкан в по-термично активна форма - процес, известен като кафявяване. Освен това MOTS-c активира ERK сигнализацията и блокирането на този път предотвратява увеличаването на термогенните гени. Взети заедно, тези резултати показват, че MOTS-c подобрява адаптацията към студа чрез увеличаване на производството на топлина в мастната тъкан посредством ERK-зависима сигнализация.

В отделно проучване Li et al (2025 г.) изследват дали MOTS-c предпазва хрущяла при остеоартрит - ставно заболяване, причинено от възпаление, механичен стрес и метаболитен дисбаланс [23]. В клетъчни и миши модели MOTS-c подобрява митохондриалната функция и намалява оксидативния стрес в хрущялните клетки. В резултат на това възпалителната клетъчна смърт, известна като пироптоза, беше силно потисната. Механистично MOTS-c активира Nrf2, който след това блокира TXNIP и предотвратява активирането на инфламазома NLRP3, ключов фактор за възпалението и увреждането на хрущяла. Във функционално отношение MOTS-c намали възпалителните цитокини, намали ензимите, разграждащи хрущяла, и възстанови здравите компоненти на извънклетъчния матрикс. При мишки с остеоартрит MOTS-c забавя дегенерацията на хрущяла и запазва структурата на ставата. Тези резултати показват, че MOTS-c защитава ставите чрез подобряване на здравето на митохондриите, намаляване на възпалението и предотвратяване на разрушаването на хрущяла.

Фигура 2: Здравен потенциал на MOTS-c (въз основа на изследвания върху животни)

Интересно е, че Yuan et al (2023) изследват дали MOTS-c оказва благоприятно въздействие върху сърцето, подобно на това при физически упражнения, чрез активиране на адаптивни пътища на растеж [24]. Плъховете са получавали MOTS-c, извършвали са аеробни упражнения или и двете, след което структурата и функцията на сърцата им са били внимателно измерени. И двете интервенции увеличиха сърдечната маса по здравословен начин, отразявайки физиологично, а не вредно уголемяване. Миокардните влакна стават по-дебели и по-структурирани. В същото време се подобри сърдечната функция, като сърцето започна да бие по-бавно, да се отпуска по-добре и да се свива по-силно. Важно е да се отбележи, че вътресърдечното налягане в покой не се е повишило, което потвърждава, че промените са били благоприятни. На молекулярно ниво MOTS-c и физическите упражнения активират един и същ сигнален път, включващ NRG1, ErbB4 и намалена експресия на C/EBPβ. Този модел подкрепя здравословния сърдечен растеж и подобрената сърдечна дейност. Като цяло тези резултати показват, че MOTS-c имитира в голяма степен аеробните упражнения, като активира пътища, които насърчават стабилната и адаптивна сърдечна функция.

Освен това Kumagai и съавтори (2024 г.) изследват дали MOTS-c може да предотврати загубата на мускулна маса, причинена от обездвижване, което имитира бездействието, наблюдавано при травми, стареене и хронични заболявания [25]. Мъжки мишки са обездвижени за осем дни и получават ежедневни инжекции с MOTS-c в доза 15 mg на kg телесно тегло. Само обездвижването доведе до загуба на приблизително 15% мускулна маса. За разлика от тях, мишките, третирани с MOTS-c, са загубили само около 5% мускулна маса. На молекулярно ниво MOTS-c възстановява ключови сигнали за запазване на растежа, включително белтъците AKT и FOXO, които обикновено са инхибирани по време на мускулна атрофия. Освен това броят на възпалителните маркери в кръвта е значително намален. Анализът на гените показа, че MOTS-c намалява пътищата за образуване на мазнини в мускулите, което потвърди намаляването на отлагането на мазнини в мускулната тъкан. Тези резултати показват, че MOTS-c предпазва от мускулна атрофия, причинена от липса на физическа активност, чрез намаляване на възпалението, ограничаване на мастната инфилтрация и възстановяване на сигналите, отговорни за запазване на мускулната маса.

Освен това Wei et al (2020) изследва дали MOTS-c може да намали калцификацията на съдовете и да предпази сърцето от вторично увреждане [26]. В това проучване плъховете развиват съдова калцификация след лечение с витамин D₃ и никотин, което води и до вредно сърдечно ремоделиране. След това на плъховете е даден MOTS-c в доза 5 mg на kg телесно тегло дневно чрез инжектиране в продължение на четири седмици. В резултат на това калцификацията на съдовете е значително намалена. На молекулярно ниво MOTS-c увеличава активирането на AMPK - ключов път, който подпомага метаболитния баланс и намалява възпалението. В същото време експресията на рецептора за ангиотензин II тип 1 и рецептора за ендотелин В, за които е известно, че причиняват вазоконстрикция, възпаление и тъканно ремоделиране, е намалена. Важно е да се отбележи, че MOTS-c също така подобрява структурата на сърцето, намалявайки вторичното ремоделиране, причинено от съдовата калцификация. Кръвното налягане, сърдечната честота и телесното тегло остават стабилни, без да се наблюдават нежелани ефекти. Като цяло тези резултати показват, че MOTS-c защитава кръвоносните съдове и сърцето чрез активиране на AMPK и намаляване на вредните съдови сигнали.

По подобен начин Wu et al (2023) изследват дали MOTS-c може да защити сърцето по време на сепсис - тежко възпалително състояние, което често води до сърдечна недостатъчност [27]. Използвайки модел на септична кардиомиопатия, причинена от бактериален токсин, изследователите установяват, че MOTS-c силно намалява сърдечното възпаление. Нивата на възпалителните маркери като IL-1β, IL-4, IL-6 и TNF-α са намалени, а кръвните маркери, показващи сърдечно увреждане, включително CK-MB и тропонин Т, също са намалени . Освен това MOTS-c подобрява митохондриалната функция, намалява оксидативния стрес и предотвратява смъртта на сърдечните клетки. Механично MOTS-c активира защитни сигнални пътища, включително AMPK, AKT и ERK, като същевременно инхибира възпалителните пътища като JNK и STAT3. Интересно е, че когато AMPK е блокиран, всички защитни ефекти на MOTS-c изчезват. Това потвърждава, че активирането на AMPK е от съществено значение за функцията на MOTS-c. Взети заедно, тези резултати показват, че MOTS-c предпазва сърцето при сепсис чрез смекчаване на възпалението, възстановяване на енергийния баланс и предотвратяване на загубата на клетки.

Освен сърдечно-метаболитните заболявания, Ran и съавт. (2021) проучиха дали MOTS-c може да подобри генната терапия при мускулна дистрофия на Дюшен, тежко заболяване, което води до мускулна атрофия [28]. В проучването са използвани мишки с дистрофия и мускулни клетки, подложени на действие на лекарства, които пропускат екзони, известни като PMO. Мишките получаваха MOTS-c в доза от 500 микрограма на доза заедно с терапия с PMO в доза от 12,5 мг на кг на седмица в продължение на три седмици, след което – месечни дози в продължение на три месеца. MOTS-c увеличи разграждането на захарта и производството на енергия в мускулните клетки, създавайки условия, които подобриха усвояването на PMO. В резултат на това се наблюдава значително подобрение във възстановяването на дистрофина в мускулите. В диафрагмата нивото на дистрофина се е повишило дори 25 пъти в сравнение със самото лечение с PMO. Мускулната функция се е подобрила и не е наблюдавана никаква токсичност. Тези резултати показват, че MOTS-c действа като средство за подобряване на метаболизма, което увеличава доставката на лекарството и неговата ефективност в мускулите с енергиен дефицит, което говори в полза на използването му като допълнителна терапия при мускулна дистрофия.

В друго проучване Hyatt (2022 г.) изследва как MOTS-c реагира на дългосрочни тренировки и дали единична доза може да подобри физическото представяне [29]. При мишки, на които е било позволено да тичат доброволно в продължение на четири до осем седмици, нивата на MOTS-c са се увеличили от 1,5 до 5 пъти в много мускули на краката. Това увеличение се запазва до шест седмици след тренировката, което показва дългосрочни ефекти. Увеличението на MOTS-c съвпада с увеличението на митохондриалната ДНК, което показва, че индуцираният от тренировките растеж на митохондриите увеличава пула на MOTS-c. В отделни експерименти еднократна инжекция на MOTS-c в доза 15 mg на kg подобрява физическото представяне по време на интензивни упражнения при нетренирани мишки. Времето за бягане се е увеличило със 12%, а изминатото разстояние - със 15%. Освен това MOTS-c се премества в nucleus accumbens на бавно съкращаващите се мускулни влакна след бягане по наклон, което предполага ролята му в адаптацията към стреса. Взети заедно, тези резултати показват, че MOTS-c е сигнал, реагиращ на физическо натоварване, който увеличава издръжливостта, насърчава здравето на митохондриите и може да помогне за поддържане на метаболитната устойчивост по време на периоди на намалена активност.

Освен това Yan и съавтори (2019 г.) изследват дали MOTS-c може да предпази костта от увреждане, причинено от частици, които често водят до загуба на костна маса около ставни импланти [30]. При модел на артрит при мишки ( ) фините пластмасови частици предизвикват силно възпаление и ерозия на костта. След прилагане на MOTS-c обаче загубата на костна тъкан значително намалява и локалното възпаление отшумява. На клетъчно ниво MOTS-c променя костната сигнализация в защитна посока, като увеличава баланса на остеопротегерин спрямо RANKL, което помага да се блокира прекомерното разграждане на костта. В същото време MOTS-c потиска възпалителната сигнализация в костните имунни клетки, като намалява активирането на NF-κB и STAT1. Важно е да се отбележи, че при изкуствено увеличаване на оксидативния стрес или блокиране на сигнализацията на AMPK и PGC-1α защитните ефекти на MOTS-c изчезват. Взети заедно, тези резултати показват, че MOTS-c намалява индуцираното от частици разрушаване на костите чрез отслабване на възпалението и възстановяване на комуникацията между здравите костни клетки по AMPK-зависим път.

По подобен начин Ming et al (2016 г.) изследват дали MOTS-c може да предотврати загубата на костна маса поради недостиг на естроген, който е основен фактор за постменопаузалната остеопороза [31]. На женски мишки са отстранени яйчниците, след което са им давани ежедневни инжекции с MOTS-c в доза 5 mg на kg телесно тегло в продължение на 12 седмици. В резултат на това обемът и структурата на костите се запазват, както се вижда от подробното визуализиране на костната архитектура. При клетъчни изследвания MOTS-c силно намалява образуването на остеокласти - клетките, отговорни за разграждането на костите. На молекулярно ниво MOTS-c увеличава активирането на AMPK - път, за който е известно, че подпомага костния баланс и енергийното регулиране. Когато AMPK е блокиран, защитният ефект на MOTS-c върху костите частично се губи. Тези резултати показват, че MOTS-c предпазва от свързаната с хормоните загуба на костна маса, като намалява костната резорбция чрез активиране на AMPK.

Освен това Sidorenko и съавтори (2025 г.) изследват дали MOTS-c може да предотврати загубата на мускулна маса, причинена от механично облекчаване на напрежението - състояние, напомнящо за обездвижване, продължителна почивка на легло, стареене и микрогравитация [32]. Мъжки плъхове са били подложени на седемдневно окачване на задните крайници и през този период са получавали ежедневни инжекции с MOTS-c. Както се очакваше, при нетретираните животни се наблюдаваше силна мускулна умора, загуба на бавно съкращаващи се мускулни влакна и общо свиване на мускулите. За разлика от тях плъховете, третирани с MOTS-c, запазват мускулната си сила и показват значително по-малка умора. Мускулният анализ потвърди запазването на бавноконтрактилните влакна и намаляването на мускулната атрофия. На молекулярно ниво MOTS-c поддържа ключови сигнали за изграждане на протеини, включително фосфорилиране на Akt и GSK3β, и запазва нивата на рибозомната РНК, необходима за производството на протеини. Той също така инхибира гени, отговорни за мускулната атрофия, като MuRF1 и Atrogin-1, и поддържа маркери за митохондриално образуване и сигнализация, свързана с AMPK. Взети заедно, тези резултати показват, че MOTS-c запазва мускулния метаболизъм, структурата и силата по време на периоди на неактивност, което подкрепя потенциалната му роля за предотвратяване на загубата на мускулна маса по време на обездвижване и неактивност.

В друго проучване Yuan et al (2021 г.) изследват ефекта на MOTS-c върху сърдечната дейност по време на аеробна тренировка [33]. Аеробните упражнения естествено повишават нивата на MOTS-c, а за самия MOTS-c е известно, че подобрява физическата работоспособност. Ето защо изследователите проверяват дали добавянето на MOTS-c по време на тренировка може допълнително да подобри сърдечната производителност. На плъховете е даван MOTS-c по време на аеробни упражнения, а сърдечната дейност е измервана чрез подробен анализ на налягането и обема. В резултат на това плъховете, лекувани с MOTS-c, са показали подобрение на механичната ефективност на сърдечния мускул, което означава, че сърцето е преобразувало енергията в помпена работа по-ефективно. Освен това систоличната функция се е подобрила, което показва по-силни сърдечни контракции. Диастолната функция също се подобрява, макар и в по-малка степен. Взети заедно, тези резултати показват, че MOTS-c засилва ползите от аеробните тренировки за сърцето и може да действа като свързан с физическата форма митохондриален сигнал, който подобрява сърдечната адаптация, предизвикана от упражненията.

В отделно проучване Che et al (2019 г.) изследват дали MOTS-c подобрява здравето на костите чрез увеличаване на производството на колаген в костнообразуващите клетки [34]. Тъй като колаген тип I е основният структурен протеин на костите, производството му е от решаващо значение за здравината на костите. Човешките остеобластни клетки са третирани с MOTS-c в различни дози и по различно време. MOTS-c увеличава жизнеспособността на клетките по времеви и дозозависим начин, като най-силен ефект се наблюдава при концентрация от 1,0 μM след 24 часа и 0,5 μM след 48 часа. Освен това MOTS-c увеличава експресията на гени и протеини на колаген тип I, включително COL1A1 и COL1A2. На ниво сигнализация MOTS-c активира пътя TGF-β/SMAD, който контролира формирането на костите. Когато ключовите компоненти на този път са инхибирани, действието на MOTS-c за увеличаване на производството на колаген е отслабено. Тези резултати показват, че MOTS-c повишава образуването на костен матрикс чрез активиране на централния път на изграждане на костите, което потвърждава потенциалната му роля при лечението на остеопороза.

Междувременно Domin et al (2023) изследва дали кръвните нива на MOTS-c са свързани с физическата работоспособност при здрави възрастни [35]. Участниците са изпълнявали тестове за скок, за да измерят мускулната сила и мощ, както и тренировъчен тест, за да оценят аеробния капацитет. По-високите нива на MOTS-c в покой са ясно свързани с по-голяма мускулна сила, по-голяма мощност при скок и по-голяма мускулна маса, особено в долната част на тялото. Въпреки това нивата на MOTS-c не са свързани с максималното усвояване на кислород, което е мярка за капацитета за издръжливост. Тези резултати предполагат, че MOTS-c е по-тясно свързан с мускулната сила и мощ, отколкото с аеробния капацитет. В резултат на това MOTS-c може да служи като биомаркер за мускулна сила, а не за общ капацитет за издръжливост.

В друго проучване Hu и Chen (2018 г.) изследват дали MOTS-c насърчава образуването на костна тъкан чрез увеличаване на диференциацията на стволови клетки от костен мозък в костнообразуващи клетки [36]. След прилагане на MOTS- u c стволовите клетки показват по-голямо натрупване на минерали, което потвърждава по-силна активност при образуването на кост. Това се потвърждава от повишеното оцветяване на калциевите отлагания и алкалната фосфатаза, които са маркери на костното формиране. Освен това MOTS-c увеличава експресията на ключови гени, свързани с костите, включително Runx2, остеокалцин и ALP. На молекулярно ниво MOTS-c активира сигналния път TGF-β/Smad. Когато TGF-β1 е заглушен, действието на MOTS-c, стимулиращо образуването на кости, до голяма степен се губи. Тези открития показват, че MOTS-c насърчава костната регенерация, като насочва стволовите клетки към пътищата на костно образуване, подчертавайки потенциала му в стратегиите за лечение на остеопороза и възстановяване на костите.

MOTS-c като средство за защита на белите дробове от оксидативно и възпалително увреждане на белите дробове

Проучванията показват също така нова роля на MOTS-c като ключов защитен сигнал при белодробно увреждане, причинено от исхемия и реперфузия, възпаление, инфекция, операция и излагане на радиация. В експериментални модели и клинични наблюдения MOTS-c последователно запазва целостта на белодробната бариера, намалява оксидативния стрес и ограничава клетъчната смърт, дължаща се на възпаление и фероптоза. Централна тема е способността на MOTS-c да се премества в клетъчното ядро или да активира цитопротективни сигнални мрежи, което води до значителна индукция на антиоксидантните и енергийно възстановителните пътища. Важно е да се отбележи, че нивата на MOTS-c в кръвния поток отразяват точно риска от увреждане на белия дроб и възстановяването му, което подчертава потенциала му както като терапевтичен медиатор, така и като ранен биомаркер.

Li et al (2025 г.) изследват как MOTS-c предпазва белите дробове от исхемично-реперфузионно увреждане - сериозно състояние, което може да доведе до остра дихателна недостатъчност след сърдечна и белодробна операция [37]. При модели на плъхове и клетъчни експерименти белодробното увреждане предизвиква силен оксидативен стрес и увреждане на белодробната бариера. Ендотелните клетки обаче повишават собствените си нива на MOTS-c, което е свързано с подобряване на тъканната структура. В условията на хипоксичен стрес и последваща реоксигенация MOTS-c прониква в клетъчното ядро по път, включващ цитоскелетния протеин MYH9. Този процес зависи от сигнализацията, предизвикана от оксидативния стрес, и позволява на MOTS-c да се свърже с области от ДНК на клетъчното ядро, които контролират антиоксидантните гени. В резултат на това се активират ключови защитни гени като HMOX1 и NQO1, което увеличава антиоксидантния капацитет на белия дроб и намалява уврежданията. След външно приложение на MOTS-c белодробното възпаление и оксидативното увреждане намаляват, бариерната функция се запазва и преживяемостта се подобрява. При пациенти, подложени на кардиопулмонален байпас, повишаването на кръвните нива на MOTS-c на 24-часов етап силно предсказва по-нисък риск от остра дихателна недостатъчност, като превъзхожда стандартните маркери. Взети заедно, тези резултати показват, че MOTS-c защитава белия дроб, като навлиза в клетъчното ядро, за да засили антиоксидантната защита, и може да служи като ранен клиничен биомаркер за риска от белодробно увреждане.

По подобен начин Zhang et al (2025 г.) изследват дали MOTS-c предпазва лигавицата на дихателните пътища при алергична астма - заболяване, характеризиращо се с хронично възпаление и нарушена бариерна функция [38]. Пациентите с астма показват по-ниски нива на MOTS-c в кръвта, отколкото здравите лица. При модели на мишки, изложени на алергени от акари от домашен прах, лечението с MOTS-c намалява белодробното възпаление, оксидативния стрес и увреждането на тъканите. Важно е да се отбележи, че MOTS-c възстановява белтъците на тесните връзки, които държат клетките на дихателните пътища заедно, и подобрява здравето на митохондриите. При бронхиални епителни клетки, третирани с MOTS-c в концентрация 10 μM, клетъчната смърт и окислителното увреждане значително намаляват. Тези защитни ефекти обаче изчезнаха при животни, при които липсва Nrf2 - главен антиоксидантен регулатор. Това потвърждава, че MOTS-c изисква активиране на Nrf2 за поддържане на целостта на бариерата на дихателните пътища. Като цяло проучването показва, че MOTS-c защитава дихателните пътища чрез засилване на антиоксидантната защита, предотвратяване на клетъчната смърт и поддържане на митохондриалната и епителната функция при алергична астма.

В друго свързано проучване Wang и сътр. (2025 г.) изследват дали MOTS-c е циркулиращият фактор, отговорен за защитния ефект на дистанционното исхемично прекондициониране - процедура, за която е известно, че ограничава увреждането на органите след прекъсване на кръвния поток [39]. При пациенти с белодробна трансплантация нивата на MOTS-c рязко спадат след исхемично-реперфузионно увреждане. Въпреки това, след предварителна кондиция преди операцията, нивата на MOTS-c в кръвния поток се повишават и белодробното увреждане намалява. Подобни резултати са наблюдавани при модели на мишки, при които предварителното кондициониране или директното инжектиране на MOTS-c намалява възпалението, съдовото изтичане и белодробното увреждане. Важно е да се отбележи, че самостоятелното прилагане на MOTS-c възпроизвежда защитните ефекти на предварителното кондициониране. Механистичните изследвания показват, че MOTS-c защитава бариерната функция на ендотела чрез повишаване на нивата на Nrf2. Когато Nrf2 е блокиран или генетично заличен, MOTS-c престава да функционира. Тези открития показват, че MOTS-c е ключов кръвен сигнал, който имитира предварителна кондиция и защитава белия дроб, като поддържа стабилността на ендотела чрез активиране на Nrf2.

Освен това Yin et al (2020 г.) изследват дали MOTS-c може да предпази от остро белодробно увреждане, причинено от бактериални токсини [40]. Мишките получават MOTS-c в доза 5 mg на kg телесно тегло чрез инжектиране, два пъти дневно в продължение на шест дни преди излагането на токсини. Предварителното третиране намали загубата на тегло, белодробния оток и инфилтрацията на имунни клетки, предизвикващи възпаление. MOTS-c също така намалява вредните възпалителни сигнали като TNF-α, IL-1β и IL-6, като същевременно увеличава защитните фактори като IL-10 и антиоксидантните ензими. На ниво сигнализация MOTS-c активира AMPK и SIRT1 - пътища, свързани с енергийния баланс и устойчивостта на стрес. В същото време той инхибира пътищата MAPK, NF-κB и STAT3, които причиняват възпаление и увреждане на тъканите. Взети заедно, тези резултати показват, че MOTS-c предпазва белите дробове от тежки възпалителни увреждания чрез възстановяване на метаболитния баланс, намаляване на оксидативния стрес и успокояване на прекомерните имунни реакции.

Освен това Shen et al (2025 г.) изследват дали MOTS-c може да предпази белите дробове от увреждане, причинено от екстракорпоралното кръвообращение, което е често срещано усложнение след сърдечна операция [41]. В клинично изпитване, включващо 107 пациенти, тези с остро белодробно увреждане са имали значително по-ниски нива на MOTS-c в кръвта. Това предполага, че ниските нива на MOTS-c увеличават податливостта към белодробно увреждане. За да проучат причините за това, изследователите използват животински и клетъчни модели на белодробно увреждане, причинено от исхемия и реперфузия. Прилагането на MOTS-c преди увреждането значително намалява увреждането на белодробната тъкан, възпалението и оксидативния стрес. Механично MOTS-c възстановява нормалното потребление на енергия в белодробните съдови клетки чрез стимулиране на гликолизата - процес, при който захарта се превръща в използваема енергия. Това става чрез активиране на пътя AMPK-HIF-1α-PFKFB3, който запазва нивата на АТФ и намалява вредното окисление на липидите. В резултат на това една от формите на индуцирана от желязото клетъчна смърт, наречена фероптоза, беше силно потисната. Важно е да се отбележи, че блокирането на PFKFB3 елиминира тези ползи, което потвърждава, че възстановяването на гликолизата е от съществено значение за защитата на MOTS-c. Като цяло тези резултати показват, че MOTS-c предпазва белите дробове след сърдечна операция чрез възстановяване на енергийния баланс и предотвратяване на фероптотичното увреждане.

По подобен начин Lu и сътр. (2023 г.) изследват дали MOTS-c може да предотврати увреждането на белия дроб, причинено от миокардна исхемия и реперфузия, което често се случва по време на сърдечна операция [42]. При пациентите по-ниските нива на MOTS-c след операцията са били свързани с по-висок оксидативен стрес. При плъхове исхемията и реперфузията предизвикват тежко белодробно увреждане и силно активиране на фероптозата. Въпреки това, след първоначалното прилагане на MOTS-c на животните, белодробното увреждане значително намалява. Структурата на тъканите се подобрява, оксидативният стрес намалява, а свързаните с фероптозата гени се инхибират. В белодробни епителни клетки, изложени на хипоксия и реоксигенация, MOTS-c директно предотвратява клетъчната смърт, дължаща се на фероптоза. Тези защитни ефекти изискват активиране на пътя PPARγ. След като PPARγ сигнализацията е блокирана, MOTS-c престава да функционира. Взети заедно, тези резултати показват, че MOTS-c предпазва белия дроб след сърдечна исхемия чрез инхибиране на фероптозата посредством активиране на PPARγ.

В друг модел на остро белодробно увреждане Wen et al (2024) изследват уврежданията, причинени от бактериални пептиди, които нарушават белодробната съдова бариера [43]. Излагането на бактериална сигнализация с fMLP предизвиква силно възпаление, оксидативен стрес, фероптоза и разрушаване на плътните ендотелни връзки. Това увреждане зависеше от активирането на FPR2 рецептора и дисрегулацията на Nrf2 и MAPK сигнализацията. След прилагане на MOTS-c тези вредни ефекти бяха значително обърнати. В ендотелните клетки на плъхове и човешки бели дробове MOTS-c намалява фероптозата, намалява възпалителната сигнализация и възстановява бариерните протеини, които предотвратяват изтичането на течности. В резултат на това целостта на кръвоносните съдове е запазена и увреждането на белия дроб е намалено. Тези констатации показват, че MOTS-c е мощно защитно средство срещу свързаното с инфекция увреждане на белия дроб, причинено от фероптоза и бариерна недостатъчност.

Освен това Zhang и съавтори (2024 г.) изследват дали MOTS-c може да предпази от радиационен пневмонит - сериозно усложнение на торакалната радиотерапия [44]. Мишките са получили висока доза радиация в белите дробове и след това са били третирани с ежедневни инжекции MOTS-c в продължение на две седмици. Радиацията предизвика тежко белодробно възпаление, оксидативен стрес, митохондриално увреждане и смърт на епителни клетки. Въпреки това лечението с MOTS-c значително намалява увреждането на тъканите и възпалителната инфилтрация. Митохондриите на белодробните клетки остават непокътнати и клетъчната смърт намалява. При клетъчни проучвания MOTS-c директно защитава белодробните епителни клетки от индуциран от радиация оксидативен стрес и митохондриална дисфункция. Механично MOTS-c активира Nrf2 и насърчава придвижването му в клетъчното ядро, като засилва антиоксидантната защита. При отсъствие на Nrf2 MOTS-c вече не осигурява защита. Тези резултати показват, че MOTS-c предпазва белия дроб от радиационно увреждане чрез поддържане на митохондриалното здраве и активиране на Nrf2-зависимите антиоксидантни пътища.

MOTS-c в модулацията на болката и контрола на възпалението

Няколко проучвания са установили, че MOTS-c действа като мощен регулатор на болката и възпалението при модели на ракови, невропатични и възпалителни заболявания. Намалените нива на ендогенния MOTS-c са последователно свързани с повишена чувствителност към болка, докато добавката с пептида значително облекчава болката без опиоидни странични ефекти. Механистично MOTS-c действа чрез AMPK-зависими пътища за възстановяване на митохондриалната функция, инхибиране на прекомерното активиране на имунните клетки и намаляване на възпалителната сигнализация в централните и периферните тъкани. Успоредно с това MOTS-c защитава уязвимите клетки, като повишава антиоксидантната защита и намалява уврежданията, предизвикани от стреса.

Yang et al (2024) изследват дали MOTS-c може да намали предизвиканата от рак костна болка, която е силна и постоянна болка, причинена от метастази в костите [45]. При мишки с предизвикана от рак костна болка естествените нива на MOTS-c са били значително по-ниски от нормалните. При инжектиране на MOTS-c симптомите на болка, като например чувствителност към допир, бяха значително намалени. При блокиране на AMPK обаче болкоуспокояващият ефект изчезва, което показва, че активирането на AMPK е от съществено значение. По-нататъшният анализ показа двоен ефект. В гръбначния мозък MOTS-c възстановява обновяването на митохондриите, намалява активирането на предизвикващите болка имунни клетки, наречени микроглия, и намалява възпалителните сигнали, които повишават чувствителността на невроните. В същото време в костната среда MOTS-c намалява разрушаването на костите чрез регулиране на клетките, които резорбират костите, и успокояване на местната имунна активност. Важно е да се отбележи, че дългосрочното лечение не е довело до увреждане на черния дроб, бъбреците, сърцето или нивата на липидите. Взети заедно, тези резултати показват, че MOTS-c намалява свързаната с рака костна болка чрез подобряване на митохондриалното здраве и потискане на възпалението чрез AMPK сигнализация.

В сроден модел на болка Jiang et al (2023) изследват дали MOTS-c може да облекчи невропатичната болка, причинена от увреждане на нерв [46]. При мишки с увреждане на нервите са установени намалени нива на MOTS-c както в кръвта, така и в тъканта на гръбначния мозък. Когато MOTS-c е приложен директно в гръбначния мозък, чувствителността към болка намалява по подчертано дозозависим начин. Тези ефекти са блокирани от инхибитор на AMPK, но не са повлияни от опиоидни блокери, което показва, че MOTS-c не действа като опиоиден аналгетик. Механично MOTS-c активира AMPK в гръбначния мозък, намалява активирането на микроглията и намалява възпалителните цитокини. Освен това той директно защитава невроните, като намалява оксидативното увреждане и намалява експресията на c-Fos, маркер за невронна активация, свързана с болката. В сравнение с морфина, MOTS-c предизвиква по-малко странични ефекти и не показва признаци на толерантност. Тези резултати определят MOTS-c като неопиоидна, AMPK-зависима терапия за хронична невропатична болка.

В допълнение към болката, Jiang et al (2023) също изследват MOTS-c при възпалителни заболявания на червата, използвайки модел на колит [47]. Инжектирането на MOTS-c значително намалява загубата на тегло, диарията, скъсяването на дебелото черво и увреждането на тъканите. То понижава нивата на възпалителните цитокини, намалява инфилтрацията на имунни клетки и предотвратява прекомерната клетъчна смърт в чревната лигавица. Тези ефекти включваха инхибиране на възпалителната сигнализация, свързана с AMPK и стрес-активираните кинази. Въпреки това пероралното приложение само на MOTS-c е неефективно поради слаба стабилност. За да се справят с този проблем, изследователите разработват орално активен аналог на MOTS-c с по-добра абсорбция. Този модифициран пептид значително облекчава симптомите на колит след перорално приложение. Тези открития подчертават както противовъзпалителния потенциал на MOTS-c, така и значението на стратегиите за приложение при пептидните терапии.

В допълнение, Shen et al (2022) се фокусира върху миокардни клетки, изложени на оксидативен и възпалителен стрес [48]. Когато клетките са били увредени от водороден пероксид, предварителното третиране с MOTS-c е възстановило оцеляването на клетките, намалило е вредните оксидативни молекули и е понижило нивата на възпалителните цитокини. MOTS-c реактивира антиоксидантната система Nrf2, като същевременно инхибира NF-κB сигнализацията, която е основният индуктор на възпалението. При заглушаване на Nrf2 или индуциране на NF-κB MOTS-c губи по-голямата част от защитния си ефект. Тези резултати показват, че MOTS-c защитава сърдечните клетки чрез засилване на вътрешните антиоксидантни защитни механизми, като същевременно намалява възпалението.

В друго проучване Wang et al (2024 г.) допълнително изследват дали MOTS-c може да намали възпалителната болка чрез централни и периферни ефекти [49]. При множество модели на болка MOTS-c силно намалява поведението на болка. Когато се прилага централно, той намалява нивата на възпалителните цитокини в гръбначния мозък, инхибира глиалната активация и намалява прекомерната възбудимост на невроните, обработващи болката. Когато се прилага локално, той намалява възпалението в периферните тъкани и инхибира нервните окончания, които предават сигналите за болка. Това двойно действие показва, че MOTS-c прекъсва предаването на сигналите за болка на няколко нива - от увредената тъкан до центровете за обработка в гръбначния мозък.

Освен това Yin et al (2020) оценяват MOTS-c при модел на възпалителна болка чрез инжектиране на формалин [50]. MOTS-c намалява симптомите на болка по ясно дозозависим начин, като показва силен ефект при доза от 50 mg/kg. Блокирането на AMPK води до загуба на този благоприятен ефект, което потвърждава зависимостта от пътя. MOTS-c също така променя имунната сигнализация към противовъзпалителен профил и намалява активирането на свързаните с болката пътища в гръбначния мозък. Взети заедно, тези резултати показват, че MOTS-c намалява възпалителната болка чрез активиране на AMPK и инхибиране на свързаните със стреса сигнални каскади.

Невропротективни ефекти на MOTS-c при оксидативен стрес, невровъзпаление и когнитивно увреждане

Проучванията показват, че MOTS-c предпазва мозъка от оксидативно увреждане, възпаление и функционален упадък при множество модели на неврологичен стрес. При експериментални условия MOTS-c запазва митохондриалния интегритет, активира антиоксидантните защитни системи и ограничава увреждането на уязвими невронални популации, като например допамин-произвеждащите клетки. Успоредно с това MOTS-c подобрява когнитивното представяне чрез потискане на невровъзпалението и възстановяване на енергийно-сензорните пътища, които са от съществено значение за паметта и ученето. Важно е, че MOTS-c също така поддържа целостта на кръвно-мозъчната бариера по време на тежко системно възпаление, като предотвратява вторичното увреждане на мозъка.

Xiao et al (2023) изследват дали MOTS-c може да защити мозъчните клетки, произвеждащи допамин, от токсично увреждане, което е ключов проблем при болестта на Паркинсон [51]. В клетъчни и животински модели, изложени на ротенон - токсин, който уврежда митохондриите, нивата на MOTS-c са нарушени и пептидът се премества от митохондриите в клетъчното ядро. В ядрото MOTS-c взаимодейства директно с Nrf2, основен антиоксидантен превключвател. Това взаимодействие активира защитни гени като HO-1 и NQO1, които помагат за неутрализиране на вредния оксидативен стрес. Когато MOTS-c е приложен преди излагане на токсин, мозъчните клетки показват по-добра митохондриална функция и по-малко оксидативно увреждане. При плъхове MOTS-c запазва свързаните с допамина маркери в мозъка и възстановява антиоксидантната сигнализация, която е била потисната от ротенона. В същото време концентрацията на Keap1, блокиращ Nrf2 протеин, намалява. Като цяло тези резултати показват, че MOTS-c директно засилва антиоксидантната защита и предпазва допаминовите неврони, като стабилизира здравето на митохондриите.

В допълнение, Jiang et al (2021) допълнително изследва как MOTS-c влияе върху ученето и паметта, особено по време на възпаление или свързан с амилоид мозъчен стрес [52]. Когато нативен MOTS-c е бил приложен директно в мозъка ( ), паметта се е подобрила както при разпознаване на обекти, така и при пространствени задачи. MOTS-c също така обърна дефицита на паметта, причинен от амилоид-β и бактериално възпаление. Тези ползи изчезнаха, когато AMPK беше блокирана, което потвърждава, че активирането на AMPK е необходимо. В хипокампа MOTS-c увеличава AMPK сигнализацията, като същевременно намалява активирането на астроцитите и микроглията - имунните клетки, отговорни за мозъчните възпаления. В резултат на това нивата на възпалителните цитокини намаляват. Тъй като нативният MOTS-c не навлиза лесно в мозъка след системно приложение, изследователите разработват аналог, който прониква през клетките. Този модифициран пептид достига до мозъка след интраназално или интравенозно приложение и предизвиква значителни подобрения в паметта, като същевременно намалява невровъзпалението. Тези резултати показват, че MOTS-c, и по-специално неговият аналог, проникващ в мозъка, е обещаващ подход за лечение на загуба на паметта, свързана с възпаление или амилоиден стрес.

Освен това Bai et al (2025 г.) изследват дали MOTS-c може да защити мозъка по време на сепсис - животозастрашаващо състояние, което често причинява мозъчни увреждания чрез разрушаване на кръвно-мозъчната бариера [53]. На мишки, изложени на бактериални токсини, е даден MOTS-c в доза 20 mg/kg четири часа преди увреждането. Лечението значително подобрява преживяемостта и намалява неврологичните увреждания. Мозъчната тъкан показа по-малко структурни увреждания и по-ниски нива на възпалителни цитокини. Важно е да се отбележи, че MOTS-c запазва кръвно-мозъчната бариера, за което свидетелстват намаленото изтичане, по-малкият оток на мозъка и по-силната експресия на бариерообразуващите протеини. Маркерите на здравите кръвоносни съдове и поддържащите клетки също са възстановени. Успоредно с това активирането на астроцитите и микроглията е потиснато, а защитните растежни фактори, които подпомагат оцеляването на невроните, са увеличени. Взети заедно, тези резултати показват, че MOTS-c предпазва мозъка при сепсис чрез смекчаване на възпалението, укрепване на кръвно-мозъчната бариера и насърчаване на неврологичната регенерация.

Фигура 3. роля на MOTS-c във възприемането на болката и защитата (въз основа на проучвания върху животни)

Защитна и противоракова роля на MOTS-c при метаболитен, вирусен стрес и хипоксия

Много научни изследвания описват многостранните ефекти на MOTS-c при чернодробни заболявания, включително метаболитни увреждания, вирусни инфекции и стрес, свързан с рака. При метаболитните чернодробни увреждания MOTS-c възстановява митохондриалната функция, намалява възпалението и фиброзата и предпазва хепатоцитите от програмирана клетъчна смърт чрез стабилизиране на ключови протеини за оцеляване. Успоредно с това MOTS-c противодейства на механизмите на резистентност, предизвикани от хипоксия, при рак на черния дроб, като реактивира пътищата на апоптоза и намалява растежа на тумора. Клинични и експериментални данни също така потвърждават ролята на MOTS-c като биомаркер и антивирусен медиатор при хроничен хепатит В.

Lu и съавтори (2024 г.) изследват дали MOTS-c може да забави или обърне неалкохолния стеатохепатит - прогресивно стеатохепатитно заболяване, причинено от митохондриално увреждане, възпаление, клетъчна смърт и белези [54]. При мишки, хранени с диета, предизвикваща NASH, както профилактичните, така и терапевтичните режими на MOTS-c значително намаляват натрупването на мазнини в черния дроб, възпалението, клетъчната смърт и фиброзата. Подробни метаболитни изследвания показват, че MOTS-c възстановява производството на митохондриална енергия и коригира метаболитните дефекти, причинени от NASH. Ключово откритие е, че MOTS-c се свързва директно с Bcl-2 - протеин, който предпазва клетките от смърт. Стабилизирайки Bcl-2 и предотвратявайки разграждането му, MOTS-c предпазва чернодробните клетки от митохондриален стрес и апоптоза. Когато Bcl-2 е блокиран или заглушен, ползите от MOTS-c до голяма степен изчезват. Взети заедно, тези резултати показват, че MOTS-c забавя прогресията на НАСХ чрез стабилизиране на Bcl-2, възстановяване на митохондриалната функция и намаляване на възпалението и фиброзата.

В свързано с рака проучване, Shen et al (2025) изследват дали MOTS-c може да преодолее резистентността към програмирана клетъчна смърт при рак на черния дроб в условия на ниско съдържание на кислород [55]. Пациентите с хепатоцелуларен карцином са имали по-ниски нива на MOTS-c в кръвта, отколкото здравите лица. В раковите клетки, култивирани в хипоксични условия, ключовите сигнали за смърт са потиснати, което прави клетките резистентни към индуцираното от TRAIL убиване. Лечението с MOTS-c обръща тази резистентност чрез активиране на AMPK, което възстановява активността на MEF2A - транскрипционен фактор, който включва рецепторите за смърт DR4 и DR5. В резултат на това туморните клетки възвръщат чувствителността си към TRAIL и показват по-висока степен на апоптоза. При мишки с тумори MOTS-c също така намалява индуцирания от хипоксия растеж на туморите. Тези резултати показват, че MOTS-c възстановява чувствителността на туморните клетки към лечение чрез реактивиране на ключов път на апоптоза, потиснат от хипоксията.

Освен това Lin et al (2024) изследват MOTS-c при инфекция с вируса на хепатит В, като се фокусират както върху диагностичната стойност, така и върху антивирусната активност [56]. В голяма кохорта от пациенти нивата на MOTS-c са значително по-ниски при инфектираните пациенти и са в силна обратна корелация с вирусния титър. Като биомаркер MOTS-c показа висока точност при разграничаването на хроничния хепатит В от здравите контроли и при разделянето на имунологично активните от неактивните състояния на болестта. В експериментални модели MOTS-c намалява вирусната репликация с 50-70%, като същевременно подобрява чернодробната функция без откриваема токсичност. Механистично MOTS-c подобрява митохондриалната биогенеза и активира MAVS-зависимата антивирусна сигнализация. Ключово откритие е, че MOTS-c регулира задвижваното от MYH9-актин митохондриално ремоделиране, което спомага за поддържане на митохондриалното здраве и насърчава антивирусната защита. Тези открития определят MOTS-c като обещаващ биомаркер и потенциален терапевтичен агент за лечение на хроничен хепатит В.

Системни регулаторни функции на MOTS-c в имунитета, ендокринния контрол, стареенето и защитата на тъканите

В други проучвания изследователите подчертават широкото системно въздействие на MOTS-c и ролята му в имунната защита, невроендокринния контрол, защитата на тъканите, стареенето и потискането на туморите. В различни модели на заболявания и стрес MOTS-c засилва имунитета на гостоприемника чрез балансиране на имунния отговор, поддържане на митохондриалната цялост и стабилизиране на генетичните програми, които са от съществено значение за оцеляването и регенерацията на тъканите. Централните и периферните действия на MOTS-c координират разхода на енергия, хормоналната сигнализация, репродуктивната функция и защитата на развитието при физиологични и патологични условия на стрес. Успоредно с това MOTS-c намалява дегенеративните промени в стареещите тъкани и потиска растежа на туморите чрез целенасочени молекулярни взаимодействия.

По-ранно проучване на Zhai и съавтори (2017 г.) изследва дали MOTS-c може да подобри изхода от тежки бактериални инфекции [57]. При мишки, заразени с резистентни към лекарства Staphylococcus aureus Лечението с MOTS-c значително увеличава преживяемостта и намалява бактериалната тежест. Тази защита е придружена от по-ниски нива на вредните възпалителни цитокини и по-високи нива на противовъзпалителния цитокин IL-10. MOTS-c също така повишава способността на макрофагите да убиват, подобрявайки способността на организма да се бори с инфекциите. На ниво сигнализация MOTS-c потиска активирането на MAPK, което причинява прекомерно възпаление, като същевременно повишава активността на AhR и STAT3 - пътища, които помагат за възстановяване на имунния баланс. Взети заедно, тези резултати показват, че MOTS-c подобрява преживяемостта при тежки инфекции чрез подобряване на имунната функция, като същевременно предотвратява вредното възпаление.

Освен това Bahar и съавтори (2023) изследват как MOTS-c действа чрез централната нервна система за регулиране на енергийния баланс и функцията на щитовидната жлеза [58]. Мъжки плъхове са инжектирани с MOTS-c в мозъчните вентрикули в концентрация 10 μM или 100 μM. След лечението приемът на храна се увеличи, но телесното тегло не се промени, което предполага компенсаторно увеличаване на енергийната консумация. MOTS-c значително намалява кръвните нива на TSH, T3 и T4, което показва инхибиране на хипоталамо-хипофизно-тиреоидната ос. Въпреки това намаляване на нивата на хормоните, MOTS-c увеличава експресията на UCP1 в мастната тъкан и UCP3 в скелетната мускулатура. Тези протеини подпомагат производството на топлина от митохондриите и разсейването на енергията. Резултатите показват, че централно прилаганият MOTS-c намалява сигнализацията на тиреоидните хормони, като същевременно увеличава периферната митохондриална термогенна активност, подчертавайки ролята му на централен регулатор на енергийния метаболизъм.

Освен това Waldmann et al (2023) изследват дали MOTS-c може да предпази космените клетки от увреждане, предизвикано от гентамицин, което е основна причина за трайна загуба на слуха [59]. Използвайки експланти от органа на Корти, проучването показва, че екзогенният MOTS-c значително предпазва власинковите клетки от смърт след излагане на гентамицин. Механично MOTS-c увеличава фосфорилирането на AMPKα, ключов път за енергийно усещане и устойчивост на стрес. Този механизъм се различава от действието на хуманина, който действа чрез AKT сигнализацията. Запазването на целостта на цилиарните клетки показва, че MOTS-c подобрява клетъчната устойчивост към ототоксичен стрес. Тези констатации потвърждават, че пептидите с митохондриален произход могат да бъдат потенциални защитни агенти срещу лекарствено-индуцирана загуба на слуха. Освен това Zhong и сътр. (2022 г.) изследват дали MOTS-c може да предотврати сърдечна недостатъчност, причинена от хронично претоварване под налягане [60. Мишките са подложени на напречно свиване на аортата, за да се предизвика патологичен сърдечен стрес, и им е прилаган MOTS-c непрекъснато чрез подкожни осмотични помпи. Лечението с MOTS-c запазва сърдечната функция, намалява камерното ремоделиране и намалява фиброзата и възпалителната инфилтрация. Оксидативното увреждане на сърдечната тъкан също е значително намалено. На молекулярно ниво MOTS-c активира AMPK сигнализацията. При култивирани кардиомиоцити MOTS-c предпазва от апоптоза, предизвикана от водороден пероксид, по същия път. Тези резултати показват, че MOTS-c предотвратява индуцираната от налягането сърдечна недостатъчност чрез намаляване на оксидативния стрес, възпалението и клетъчната смърт, като същевременно поддържа сърдечния енергиен баланс.

Освен това Yu et al (2021 г.) изследват ефекта на MOTS-c върху стареещи мезенхимни стволови клетки, получени от човешка плацента [61]. Третирането с MOTS-c е възстановило младежката морфология на клетките и е подобрило митохондриалната функция и метаболизма. MOTS-c активира AMPK и инхибира сигнализацията на mTORC1 - път, който често е свръхактивен в стареещите клетки. Митохондриалното дишане и производството на реактивни кислородни видове са намалени, което показва подобрена митохондриална ефективност. Синтезът на липиди също е инхибиран, което коригира друга характеристика на клетъчното стареене. Като цяло MOTS-c променя стареещите стволови клетки в метаболитно състояние, наподобяващо това на младите клетки. Тези резултати показват, че MOTS-c може да възстанови метаболитната и митохондриалната хомеостаза в застаряващите човешки стволови клетки.

Освен това Ozturk et al (2024) изследва как централното приложение на MOTS-c влияе върху мъжките полови хормони при нормални условия и при затлъстяване [62]. Плъховете получават MOTS-c в мозъчните вентрикули в доза 10 μM или 100 μM в продължение на 14 дни. MOTS-c значително увеличава експресията на гена и протеина GnRH в хипоталамуса както при животни със затлъстяване, така и при такива без затлъстяване. Това е последвано от повишаване на кръвните нива на тестостерона, лутеинизиращия хормон и фоликулотропния хормон, което показва активиране на хипоталамо-хипофизно-гонадалната ос. Въпреки че реакциите са по-силни при плъховете без затлъстяване, при животните със затлъстяване все пак се наблюдава значително повишаване на нивата на хормоните. Тези резултати показват, че централно действащият MOTS-c стимулира отделянето на полови хормони дори при ендокринни нарушения, свързани със затлъстяване, което позволява MOTS-c да се счита за централен регулатор на мъжката репродуктивна функция.

Интересно е, че Chen et al (2026) изследват дали MOTS-c може да предпази плацентата от увреждане, причинено от ниски нива на кислород по време на бременност, което води до вътреутробно ограничаване на растежа [63]. Бременни мишки са били изложени на хипоксия от средата до края на бременността и някои от тях са получили MOTS-c в доза 5 mg/kg. Хипоксията е довела до рязко намаляване на нивата на MOTS-c в плацентата, а по-ниските нива са били пряко свързани с намаленото тегло на плода. Лечението с MOTS-c значително подобри растежа на плода и намали увреждането на плацентата. Подобрява се образуването на кръвоносни съдове в плацентата, намалява се оксидативният стрес и се запазва структурата на тъканите. Тези ползи изчезнаха при Nrf2-дефицитни мишки и при ендотелни клетки, третирани с Nrf2-инхибитор, което показва, че активирането на Nrf2 е от съществено значение. Резултатите показват, че MOTS-c защитава плацентарната функция при хипоксичен стрес чрез активиране на антиоксидантните защитни механизми и насърчаване на здравословния плацентарен кръвоток.

Освен това Wang et al (2024) изследват дали MOTS-c може да защити мъжката репродуктивна функция след излагане на химиотерапия в ранна възраст [64]. Предпубертетни мъжки мишки са получили циклофосфамид, който причинява трайно увреждане на тестисите и нарушава развитието на сперматозоидите. Лечението с MOTS-c значително запазва структурата на тестисите и сперматогенезата. Ключовите гени, необходими за поддържането на зародишните клетки, хормоналната регулация и развитието на тъканите, бяха възстановени до нормални нива. Сред тях са Piwil2, AGT и PTGDS, които са били нарушени от химиотерапията. Резултатите показват, че MOTS-c спомага за стабилизиране на митохондриалната функция и генната експресия по време на развитието на тестисите, поддържайки дългосрочно репродуктивно здраве след химиотерапия.

В друго проучване Li и съавтори (2019 г.) изследват дали MOTS-c може да обърне промените, свързани с ранното стареене, причинени от дългосрочното излагане на мишки на D-галактоза [65]. Моделът на стареене е довел до анормално натрупване на мазнини в черния дроб, висцералните мазнини и кожата, както и до увреждане на червата и нарушено клетъчно обновяване. Митохондриалната структура и динамика също бяха нарушени в много тъкани. Лечението с MOTS-c значително намали анормалното натрупване на липиди, възстанови по-здравата форма на митохондриите и нормализира гените, контролиращи митохондриалното делене и сливане. В червата се подобри структурата на тъканите, увеличи се клетъчната пролиферация и намаляха маркерите за увреждане на ДНК, свързани със стареенето. Въпреки че промените в телесното тегло и нивата на кръвната захар бяха малки, MOTS-c показа силна защита на тъканно ниво срещу ранните увреждания, свързани със стареенето.

Освен това Yin et al (2024) изследва ролята на MOTS-c в прогресията на рака на яйчниците [66]. Пациентките с рак на яйчниците са имали значително по-ниски нива на MOTS-c в кръвта и туморната тъкан, а ниската експресия е била свързана с по-лоша преживяемост. В модели на туморни клетки MOTS-c силно намалява клетъчния растеж, миграцията и инвазията, като същевременно увеличава програмираната клетъчна смърт и спира прогресията на клетъчния цикъл. Механично MOTS-c се свързва с онкогенния протеин LARS1 и насърчава неговото разграждане, като блокира стабилизиращото действие на деубикитиназата USP7. Това води до понижаване на регулацията на LARS1, за който е известно, че стимулира туморния растеж. При модели на тумори при мишки лечението с MOTS-c значително намалява размера на тумора без забележима токсичност. Тези открития определят MOTS-c като мощен инхибитор на растежа на рака на яйчниците чрез целенасочено дестабилизиране на ключов протеин, стимулиращ развитието на тумора.

Таблица 1. Обобщение на биологичната роля на MOTS-c в различни органни системи и модели на заболявания 

MOTS-c добавка ли е?

Не
MOTS-c не е одобрена хранителна добавка, нутрацевтик, функционална храна или витамин. Това е кодиран от митохондрията сигнален пептид, състоящ се от 16 аминокиселини, който се произвежда ендогенно в човешки и животински клетки от къса отворена рамка за четене (sORF) в митохондриалния 12S rRNA ген. От биологична гледна точка MOTS-c функционира по-скоро като митокин - подобен на хормон митохондриален сигнал, който регулира клетъчните реакции към стреса, енергийния метаболизъм и генната експресия - отколкото като хранително вещество, получено от храната.

Продуктите, продавани онлайн като „MOTS-c”, почти винаги са етикетирани като „само за изследователска употреба (RUO)”, което означава, че не са одобрени или предназначени за консумация от човека. Обозначението RUO също така означава, че тези продукти не подлежат на регулаторните стандарти, приложими за хранителните добавки или фармацевтичните продукти, включително изискванията за:

• Производство при условията на ДПП за храни или лекарства,
• проверка на идентичността, чистотата и съгласуваността между страните,
• токсикологични изследвания, изследвания на стабилността или дългосрочна оценка на безопасността,
• одобрена доза, инструкции за употреба или здравни претенции.

Важно е да се отбележи, че MOTS-c не е хранителна съставка и не отговаря на регулаторните дефиниции, използвани от регулаторните агенции (като FDA или EFSA) за хранителни добавки, които трябва да бъдат получени от хранителни източници или основни хранителни вещества (напр. витамини, минерали, аминокиселини, растителни вещества). Нито едно от прегледаните експериментални, предклинични или транслационни проучвания не описва MOTS-c като хранителен източник, хранително необходим или подходящ за перорално приложение. Вместо това почти всички проучвания разглеждат MOTS-c като експериментален биоактивен пептид, прилаган по контролирани лабораторни пътища (напр. инжекции), за да се изследва неговата биологична сигнална роля.

Използва ли се MOTS-c за намаляване на мазнините или за отслабване?

Няма одобрена, доказана или клинично валидирана употреба на MOTS-c за намаляване на мазнините или теглото при хора. Въпреки че MOTS-c привлича внимание с метаболитните си ефекти, всички доказателства за въздействие върху затлъстяването идват от животински модели и механични лабораторни проучвания, а не от проучвания за намеса при хора. Поради това MOTS-c не трябва да се разглежда като средство за намаляване на теглото.

Предклиничните проучвания показват, че MOTS-c по-скоро модулира липидния метаболизъм, отколкото директно да предизвиква загуба на тегло. При мишки и плъхове е доказано, че MOTS-c подобрява окислението на мастните киселини, засилва термогенната сигнализация в мастната тъкан, намалява липидната инфилтрация в скелетната мускулатура и черния дроб и насърчава метаболитната гъвкавост по време на хранителен или енергиен стрес. Тези ефекти отразяват подобрения в ефективността на метаболизма и здравето на тъканите, а не фармакологично намаляване на мазнините.

Не по-малко важно е и това, което изследванията не показват. Няма контролирани проучвания при хора, които да показват намаляване на телесните мазнини, телесното тегло или обиколката на талията след прием на MOTS-c. Нито едно проучване не е показало клинично значима загуба на тегло или не е сравнявало MOTS-c със стандартни методи за отслабване. Поради това твърденията, които се разпространяват в интернет, са по-скоро екстраполация на данни за животни или анекдотични съобщения, отколкото заключения, основани на доказателства, подкрепени от проучвания при хора.

Каква е препоръчителната доза на MOTS-c?

Няма препоръчителна или одобрена доза MOTS-c за хора. До момента нито една регулаторна агенция - включително FDA, EMA, MHRA или други национални агенции - не е установила насоки за дозиране на MOTS-c при хора.

Всички дози, за които се съобщава в научната литература, са експериментални и контекстуално специфични, получени изключително от проучвания върху животни или експерименти с клетъчни култури. При гризачи MOTS-c обикновено се прилага в дози от приблизително 5 до 20 mg/kg, в зависимост от модела на заболяването и продължителността на лечението. При проучвания in vitro се използват концентрации в наномоларен до микромоларен диапазон, които не могат да бъдат отнесени към дозирането при хора.

Важно е да се отбележи, че не са провеждани фармакокинетични проучвания при хора, които да определят абсорбцията, разпределението, метаболизма или клирънса. В резултат на това няма научно установени безопасни начални дози, максимални поносими дози, честота на дозиране или продължителност на лечението при хора. Следователно всички протоколи за дозиране, които са достъпни в интернет, не са подкрепени с клинични доказателства.

Има ли таблица за дозиране на MOTS-c?

Не съществува стандартизирана, медицински одобрена или основана на доказателства таблица за дозиране на MOTS-c. Всички таблици за дозировката, които са налични в интернет, са неофициални, спекулативни и не се основават на данни, получени от хора.

Тези таблици не са подкрепени от фармакокинетични проучвания при хора, токсикологични проучвания, проучвания за повишаване на дозата или клинични насоки. Обикновено те се екстраполират от проучвания върху животни, без да се прилагат границите на безопасност, междувидовото мащабиране или регулаторните рамки, изисквани за употреба при хора . Използването на такива таблици за самостоятелно приложение на лекарството крие неизвестни и потенциално сериозни рискове, тъй като не са установени нито безопасността, нито ефикасността.

Как се прилага MOTS-c при изследвания?

В почти всички експериментални проучвания in vivo MOTS-c се прилага по инжекционен път, обикновено интраперитонеално (IP) или интравенозно (IV). При изследвания на централната нервна система се използва и интрадурално или интрацеребрално приложение, за да се осигури директен достъп до нервната тъкан.

Тези пътища са избрани, тъй като MOTS-c е малък пептид, който се разгражда бързо в стомашно-чревния тракт и изисква системна бионаличност, за да окаже своето сигнално въздействие. Прилагането чрез инжектиране позволява на изследователите прецизно да контролират експозицията и продължителността на действие - условия, които не могат да бъдат постигнати при перорално приложение на нативния MOTS-c.

Може ли MOTS-c да се приема през устата?

Нативният MOTS-c има слаба бионаличност след перорално приложение и не се счита за подходящ за перорално приложение. Проучванията показват, че перорално прилаганият MOTS-c претърпява бързо ензимно разграждане в стомашно-чревния тракт, което води до минимална системна абсорбция.

За да се справят с това ограничение, изследователите са проучили модифицирани или проникващи през клетките аналози на MOTS-c, включително пептид-конюгирани версии, предназначени да подобрят стабилността и абсорбцията в тъканите. Тези подходи обаче остават експериментални, не са валидирани при хора и не са одобрени за клинична или потребителска употреба. Понастоящем пероралният MOTS-c не може да се счита за надежден или основан на доказателства метод на приложение.

Какъв е периодът на полуразпад на MOTS-c?

Въз основа на многобройни експериментални данни се оказва, че MOTS-c има кратък биологичен полуживот. Проучванията върху животни показват бърз клирънс от организма, което изисква многократно дозиране за поддържане на биологичните ефекти. Освен това ендогенните нива на MOTS-c се повишават преходно в отговор на метаболитен стрес или физическо натоварване и след това намаляват, което съответства на краткотрайно действаща сигнална молекула.

Точните стойности на полуживота при хора обаче не са установени, тъй като не са провеждани официални фармакокинетични проучвания при хора. Докато не бъдат проведени такива проучвания, точната продължителност на действие, степента на клирънс и профилът на експозиция при хора остават неизвестни.

Използва ли се MOTS-c в бодибилдинга?

MOTS-c понякога се обсъжда в средите на бодибилдинга и фитнеса, най-вече във връзка с издръжливостта, метаболитната ефективност и метаболизма на мазнините. Тези дискусии са спекулативни и се основават предимно на изследвания върху животни или на непотвърдени самооценки.

От научна гледна точка MOTS-c не е одобрена субстанция за повишаване на ефективността и никакви клинични проучвания при хора не са показали увеличаване на мускулната маса, хипертрофията, максималната сила или спортните постижения след прием на MOTS-c. Понастоящем твърденията, свързващи MOTS-c с постиженията в бодибилдинга, не са подкрепени с клинични доказателства.

Има ли MOTS-c странични ефекти?

При животински модели MOTS-c като цяло се понася добре. Проучванията не показват явна токсичност за органите, значителни промени в кръвното налягане или постоянни неблагоприятни ефекти върху маркерите на чернодробната и бъбречната функция по време на краткосрочно приложение.

Липсата на данни за безопасност при хора обаче е сериозно ограничение. Не са провеждани дългосрочни проучвания за безопасност, проучвания за хронична експозиция или оценки на репродуктивната токсичност, канцерогенността или взаимодействията между лекарства и пептиди при хора. Важно е да се отбележи, че липсата на доказателства не означава безопасност и дългосрочният риск за хората остава неизвестен.

Законна ли е покупката на MOTS-c?

MOTS-c най-често се предлага на пазара като изследователски пептид, обозначен като „не е за употреба при хора” или „само за изследователска употреба (RUO)”. Правният му статут варира в зависимост от държавата, предназначението и маркетинговите претенции.

MOTS-c не е одобрен като лекарство, хранителна добавка или медицинска терапия в никоя юрисдикция. Въпреки че притежаването на MOTS-c за изследователски цели може да е законно в някои региони, продажбата или употребата на MOTS-c за консумация от хора е извън одобрената регулаторна рамка.

По какво MOTS-c се различава от NAD⁺?

MOTS-c и NAD⁺ се отнасят до митохондриалната функция, но са коренно различни молекули. NAD⁺ е метаболитен коензим, получен от витамин В3, който участва пряко в окислително-редукционните реакции и преноса на енергия. За разлика от тях MOTS-c е кодиран от митохондриите сигнален пептид, който действа като хормоноподобен митокин за регулиране на генната експресия, реакциите на стрес и метаболитната адаптация.

Прекурсорите на NAD⁺ се продават законно като хранителни добавки в много страни, докато MOTS-c не е одобрен за употреба като хранителна добавка или за медицинска употреба. Техните биологични роли се допълват, но не са взаимозаменяеми.

Одобрен ли е MOTS-c за медицинска употреба?

Не. MOTS-c продължава да е в предклинична и транслационна фаза на изследване. Той не е одобрен за диагностика, профилактика или лечение на каквото и да е заболяване и не е включен в насоките за клинична практика. Всички настоящи приложения са с изследователски характер.

Кой трябва да избягва MOTS-c?

Тъй като MOTS-c е експериментален пептид, който не е одобрен за употреба при хора, той трябва да се избягва от бременни или кърмещи жени, хора с хронични заболявания, хора, приемащи лекарства по лекарско предписание, и всички, които не са под квалифицирано лекарско наблюдение. Експерименталните пептиди трябва да се използват и прилагат само при контролирани изследователски условия, а не за самостоятелна употреба без надзор.

Отказ от отговорност

Тази статия е написана с образователна цел и има за цел да повиши осведомеността относно обсъжданото вещество. Важно е да се отбележи, че статията се отнася за веществото като цяло - тя не е описание на конкретен продукт (химически реактив). Не предлагаме използването на химични реактиви върху хора - това е забранено от закона. За да може даден продукт да се използва за лечение, той трябва да бъде регистриран като лекарство. Информацията, съдържаща се в текста, се основава на наличните научни изследвания и не е предназначена за медицински съвет или за насърчаване на самолечението. Читателят трябва да се консултира с квалифициран медицински специалист за всички решения, свързани със здравето и лечението.

Препратки

1. Zheng, Y., Wei, Z. и Wang, T. (2023). MOTS-c: обещаващ пептид с митохондриален произход за терапевтична употреба. Граници в ендокринологията, 14, 1120533. https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1120533
2. Lee, C., Zeng, J., Drew, B. G., Sallam, T., Martin-Montalvo, A., Wan, J., Kim, S.-J., Mehta, H., Hevener, A. L., de Cabo, R. and Cohen, P. (2015). Митохондриален пептид MOTS-c насърчава метаболитната хомеостаза и намалява затлъстяването и инсулиновата резистентност. Клетъчен метаболизъм, 21(3), 443-454. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.02.009
3. Yin, Y., Pan, Y., He, J., Zhong, H., Wu, Y., Ji, C., Liu, L. и Cui, X. (2022). Митохондриален пептид MOTS-c отслабва хипергликемията и инсулиновата резистентност при гестационен диабет. Фармакологични изследвания, 175, 105987. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105987 
4. Ким, К. H., Son, J. M., Benayoun, B. A. и Lee, C. (2018). Кодираният от митохондриите пептид MOTS-c се премества в клетъчното ядро, за да регулира експресията на ядрени гени в отговор на метаболитен стрес. Клетъчен метаболизъм, 28(3), 516-524.e7. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.06.008
5. Tang, M., Su, Q., Duan, Y., Fu, Y., Liang, M., Pan, Y., Yuan, J., Wang, M., Pang, X., Ma, J., Laher, I. и Li, S. (2023). Роля на MOTS-c-медиираната антиоксидантна защита при аеробни упражнения, смекчаващи диабетното увреждане на миокарда. Научни доклади, 13(1), 19781. https://doi.org/10.1038/s41598-023-47073-0 
6. Чен, Ф., Ли, З., Уан, Т., Фу, Й., Лю, Л., Син, К., Ли, С. и Ли. (2025). MOTS-c имитира физически упражнения за контролиране на диабетна чернодробна фиброза чрез въздействие върху Keap1-Nrf2-Smad2/3. Научни доклади, 15(1), 18460. https://doi.org/10.1038/s41598-025-03526-2 
7. Pham, T., Taberner, A., Hickey, A. и Han, J.-C. (2025). Митохондриален пептид MOTS-c възстановява митохондриалното дишане в сърцата на диабетици тип 2. Frontiers in Physiology, 16, 1602271. https://doi.org/10.3389/fphys.2025.1602271 
8. Kim, S.-J., Miller, B., Mehta, H. H., Xiao, J., Wan, J., Arpawong, T. E., Yen, K. и Cohen, P. (2019). Митохондриално-произведеният пептид MOTS-c регулира плазмените метаболити и повишава инсулиновата чувствителност. Физиологични доклади, 7(13), e14171. https://doi.org/10.14814/phy2.14171 
9. Yang, B., Yu, Q., Chang, B., Guo, Q., Xu, S., Yi, X. и Cao, S. (2021). MOTS-c взаимодейства синергично с тренировъчната интервенция, за да регулира експресията на PGC-1α, да намали инсулиновата резистентност и да повиши метаболизма на глюкозата при мишки чрез сигналния път на AMPK. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 1867(6), 166126. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2021.166126 
10. Wu, N., Shen, C., Wang, J., Chen, X. и Zhong, P. (2025). Пептидът MOTS-c отслабва диабетната кардиомиопатия при модел на мишка с диабет тип 1, предизвикан от STZ. Сърдечно-съдови лекарства и терапия, 39(3), 491-498. https://doi.org/10.1007/s10557-023-07540-2 
11. Kong, B. S., Min, S. H., Lee, C. и Cho, Y. M. (2021). MOTS-c, кодиран от митохондриите, предотвратява разрушаването на панкреасните острови при автоимунен диабет. Cell Reports, 36(4), 109447. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109447 
12. Fu, Y., Tang, M., Duan, Y., Pan, Y., Liang, M., Yuan, J., Wang, M., Laher, I. и Li, S. (2024). MOTS-c регулира пътя ROS/TXNIP/NLRP3 за облекчаване на диабетната кардиомиопатия. Съобщения за биохимични и биофизични изследвания, 741, 151072. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2024.151072
13. Lu, H., Wei, M., Zhai, Y., Li, Q., Ye, Z., Wang, L., Luo, W., Chen, J. и Lu, Z. (2019). Пептидът MOTS-c регулира хомеостазата на мастната тъкан, като предотвратява метаболитните нарушения, предизвикани от резекция на яйчниците. Journal of Molecular Medicine, 97(4), 473-485. https://doi.org/10.1007/s00109-018-01738-w 
14. Li, S., Wang, M., Ma, J., Pang, X., Yuan, J., Pan, Y., Fu, Y. и Laher, I. (2022). MOTS-c и упражненията възстановяват сърдечната функция чрез активиране на NRG1-ErbB сигнализацията при диабетни плъхове. Граници на ендокринологията, 13, 812032. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.812032 
15. Wang, M., Wang, G., Pang, X., Ma, J., Yuan, J., Pan, Y., Fu, Y., Laher, I. и Li, S. (2023). MOTS-c поправя миокардното увреждане чрез инхибиране на пътя CCN1/ERK1/2/EGR1 при диабетни плъхове. Frontiers in Nutrition, 9, 1060684. https://doi.org/10.3389/fnut.2022.1060684
16. Конг, Б. С., Ли, Х., Л’И, С., Хонг, С. и Чо, Й. М. (2025). Пептидът MOTS-c, кодиран от митохондриите, предотвратява стареенето на панкреатичните островни клетки, като забавя диабета. Експериментална и молекулярна медицина, 57(8), 1861-1877. https://doi.org/10.1038/s12276-025-01521-1
17. Xu, L., Tang, X., Yang, L., Chang, M., Xu, Y., Chen, Q., Lu, C., Liu, S. и Jiang, J. (2024). Митохондриален пептид е ефективна мишена за лечение на стрептозотоцин-индуцирана болезнена диабетна невропатия чрез индукция на пероксизомна пролифератор-активирана протеин киназа/гама рецепторен коактиватор 1alpha, медиирана от митохондриалната биогенеза. Молекулярна болка, 20, 17448069241252654. https://doi.org/10.1177/17448069241252654
18. Kumagai, H., Coelho, A. R., Wan, J., Mehta, H. H., Yen, K., Huang, A., Zempo, H., Fuku, N., Maeda, S., Oliveira, P. J., Cohen, P. and Kim, S.-J. (2021). MOTS-c намалява нивата на миостатин и сигнализацията за мускулна атрофия. Американско списание по физиология - ендокринология и метаболизъм, 320(4), E680-E690. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00275.2020
19. Kumagai, H., Kim, S.-J., Miller, B., Zempo, H., Tanisawa, K., Natsume, T., Lee, S. H., Wan, J., Leelaprachakul, N., Kumagai, M. E., Ramirez, R., Mehta, H.H., Cao, K., Oh, T.J., Wohlschlegel, J.A., Sha, J., Nishida, Y., Fuku, N., ... Cohen, P. (2024). MOTS-c модулира функцията на скелетните мускули чрез директно свързване и активиране на CK2. iScience, 27(11), 111212. https://doi.org/10.1016/j.isci.2024.111212
20. Jia, H., Zhou, L.-C., Chen, Y.-F., Zhang, W., Qi, W., Wang, P., Huang, X., Guo, J.-W., Hou, W.-F., Zhang, R.-R., Zhou, J.-J. и Zhang, D.-W. (2024). Митохондрийно кодираният пептид MOTS-c участва в поправката на клетъчната мембрана, като улеснява транслокацията на TRIM72 към мембраната. Тераностика, 14(13), 5001-5021.
21. Leciejewska, N., Pruszyńska-Oszmałek, E., Kołodziejski, P., Szczepankiewicz, D., Nogowski, L. и Sassek, M. (2025). Ефекти на MOTS-c върху диференциацията и метаболизма на мускулните клетки в различни типове влакна. Клетъчна физиология и биохимия, 59(1), 34-46. https://doi.org/10.33594/000000755
22. Lu, H., Tang, S., Xue, C., Liu, Y., Wang, J., Zhang, W., Luo, W. и Chen, J. (2019). Митохондриален пептид MOTS-c засилва термогенното активиране на мастната тъкан за насърчаване на адаптацията към студа. Международно списание за молекулярни науки, 20(10), 2456. https://doi.org/10.3390/ijms20102456 
23. Li, K., Yang, T., Chen, F., Lou, C., Chen, Y., Chen, Z., Ye, L., Sun, X., Liu, G., Xie, C., Fang, J., Hu, X., Zhu, Y., Liu, B., He, D. и Ma, H. (2025). MOTS-c облекчава митохондриалната дисфункция, предизвикваща пироптоза и деградация на хрущяла при остеоартрит чрез Nrf2-зависим механизъм. Биология и медицина на свободните радикали, 241, 717-731. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2025.09.056 
24. Yuan, J., Xu, B., Ma, J., Pang, X., Fu, Y., Liang, M., Wang, M., Pan, Y., Duan, Y., Tang, M., Zhu, B., Laher, I. и Li, S. (2023). MOTS-c и аеробни упражнения предизвикват физиологична адаптация на сърцето чрез модификация на NRG1/ErbB4/CEBPβ при плъхове. Науки за живота, 315, 121330. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2022.121330 
25. Kumagai, H., Kim, S.-J., Miller, B., Natsume, T., Wan, J., Kumagai, M. E., Ramirez, R., Lee, S. H., Sato, A., Mehta, H. H., Yen, K. and Cohen, P. (2024). Митохондриален микропротеин MOTS-c отслабва атрофията на скелетните мускули, предизвикана от обездвижване, чрез инхибиране на липидната инфилтрация. Американско списание по физиология - ендокринология и метаболизъм, 326(3), E207-E214. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00285.2023 
26. Wei, M., Gan, L., Liu, Z., Liu, L., Chang, J.-R., Yin, D.-C., Cao, H.-L., Su, X.-L. и Smith, W. W. (2020). Митохондриален пептид MOTS-c отслабва съдовата калцификация и вторичното ремоделиране на миокарда чрез сигналния път на аденозинмонофосфат-активираната протеинкиназа. Cardiorenal Medicine, 10(1), 42-50. https://doi.org/10.1159/000503224 
27. Wu, J., Xiao, D., Yu, K., Shalamu, K., He, B. и Zhang, M. (2023). Защитен ефект на митохондриален пептид MOTS-c върху LPS-индуцирана септична кардиомиопатия. Acta Biochimica et Biophysica Sinica, 55(2), 285-294. https://doi.org/10.3724/abbs.2023006 
28. Ran, N., Lin, C., Leng, L., Han, G., Geng, M., Wu, Y., Bittner, S., Moulton, H. M. и Yin, H. (2021). MOTS-c насърчава усвояването и ефикасността на фосфородиамидни морфолинови олигомери при дистрофични мишки. EMBO Molecular Medicine, 13(2), e12993. https://doi.org/10.15252/emmm.202012993 
29. Hyatt, J.-P. K. (2022). MOTS-c се увеличава в скелетните мускули след продължителна физическа активност и подобрява представянето по време на интензивни упражнения след еднократна доза. Доклади по физиология, 10(13), e15377. https://doi.org/10.14814/phy2.15377 
30. Yan, Z., Zhu, S., Wang, H., Wang, L., Du, T., Ye, Z., Zhai, D., Zhu, Z., Tian, X., Lu, Z. и Cao, X. (2019). MOTS-c инхибира остеолизата в черепа на мишка чрез повлияване на комуникацията между остеоцити и остеокласти и инхибиране на възпалението. Фармакологични изследвания, 147, 104381. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104381 
31. Ming, W., Lu, G., Xin, S., Huanyu, L., Yinghao, J., Xiaoying, L., Chengming, X., Banjun, R., Li, W. и Zifan, L. (2016). Свързаният с митохондриите пептид MOTS-c инхибира индуцираната от яйчниковата ексцизия загуба на костна маса чрез активиране на AMPK. Съобщения за биохимични и биофизични изследвания, 476(4), 412-419. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2016.05.135 
32. Сидоренко, Д. А., Лвова, И. Д., Тиганов, С. А., Шенкман, Б. С. и Шарло, К. А. (2025). Ефект от приложението на митокина MOTS-c върху лъчевия мускул на плъхове, подложени на 7-дневно окачване на задния крайник. Списание за изследване на мускулите и клетъчната моторика, 46(3), 215-229. https://doi.org/10.1007/s10974-025-09700-3
33. Yuan, J., Wang, M., Pan, Y., Liang, M., Fu, Y., Duan, Y., Tang, M., Laher, I. и Li, S. (2021). Сигналният пептид MOTS-c подобрява работата на миокарда по време на тренировка с физически упражнения при плъхове. Научни доклади, 11(1), 20077. https://doi.org/10.1038/s41598-021-99568-3 
34. Che, N., Qiu, W., Wang, J.-K., Sun, X.-X., Xu, L.-X., Liu, R. и Gu, L. (2019). MOTS-c подобрява остеопорозата чрез насърчаване на синтеза на колаген тип I в остеобластите чрез сигналния път TGF-β/SMAD. Европейски преглед на медицинските и фармакологичните науки, 23(8), 3183-3189. https://doi.org/10.26355/eurrev_201904_17676
35. Domin, R., Pytka, M., Żołyński, M., Nizinski, J., Ruciński, M., Guzik, P., Zieliński, J. и Ruchała, M. (2023). Серумната концентрация на MOTS-c положително корелира с мускулната сила на долната част на тялото и не е свързана с максималното усвояване на кислород - предварително проучване. Международно списание за молекулярни науки, 24(19), 14951. https://doi.org/10.3390/ijms241914951
36. Hu, B.-T. и Chen, W.-Z. (2018). MOTS-c облекчава остеопорозата чрез насърчаване на остеогенната диференциация на мезенхимни стволови клетки от костен мозък чрез пътя TGF-β/Smad. Европейски преглед на медицинските и фармакологичните науки, 22(21), 7156-7163. https://doi.org/10.26355/eurrev_201811_16247
37. Li, X., Zhan, F., Qiu, G., Lu, P., Shen, Z., Qi, Y., Wu, M., Chu, M., Feng, J., Wen, Z., Yao, X., Wang, A., Jin, W., Zhang, X., Liao, J., Zhang, J., Song, M., Wang, W. и Wang, X. (2025). MOTS-c отслабва индуцираното от исхемия-реперфузия белодробно увреждане чрез MYH9-зависима ядрена транслокация и активиране на транскрипцията на антиоксидантни гени. Редокс биология, 84, 103681. https://doi.org/10.1016/j.redox.2025.103681 
38. Zhang, W., Li, S., Zhang, Y., Wu, Y., Chen, D., Pang, Q. и Han, S. (2025). MOTS-c облекчава дисфункцията на бариерата на дихателните пътища при алергична астма чрез инхибиране на епителната апоптоза по пътя на Nrf2. International Immunopharmacology, 161, 115014. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2025.115014
39. Wang, D.-D., Xu, B., Sun, J.-J., Sui, M., Li, S.-P., Chen, Y.-J., Zhang, Y.-L., Wu, J.-B., Teng, S.-Y., Pang, Q.-F. & Hu, C.-X. (2025). MOTS-c имитира отдалечено исхемично прекондициониране, за да предпази от индуцирано от исхемия-реперфузия белодробно увреждане чрез облекчаване на дисфункцията на ендотелната бариера. Биология и медицина на свободните радикали, 229, 127-138. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2025.01.016
40. Yin, X., Chen, Q., Jing, Y., & Xu, H. (2020). Защитен ефект на MOTS-c върху предизвикано от липополизахарид остро белодробно увреждане при мишки. International Immunopharmacology, 80, 106174. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2019.106174
41. Shen, Z., Lu, P., Jin, W., Wen, Z., Qi, Y., Li, X., Chu, M., Yao, X., Wu, M., Wang, A., Zhang, X., Wang, W., Song, M. и Wang, X. (2025). MOTS-c насърчава гликолизата чрез пътя AMPK-HIF-1α-PFKFB3 за облекчаване на индуцираното от екстракорпорална циркулация белодробно увреждане. Американско списание за респираторна клетъчна и молекулярна биология, 73(3), 353-368. https://doi.org/10.1165/rcmb.2024-0533OC
42. Lu, P., Li, X., Li, B., Li, X., Wang, C., Liu, Z., Ji, Y., Wang, X., Wen, Z., Fan, J., Yi, C., Song, M. и Wang, X. (2023). Митохондриален пептид MOTS-c инхибира фероптозата и отслабва острото белодробно увреждане, предизвикано от миокардна исхемия и реперфузия, чрез сигналния път PPARγ. European Journal of Pharmacology, 953, 175835. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2023.175835
43. Wen, Z., Fan, J., Zhan, F., Li, X., Li, B., Lu, P., Yao, X., Shen, Z., Liu, Z., Wang, C., Li, X., Jin, W., Zhang, X., Qi, Y., Wang, X. и Song, M. (2024). Роля на фероптозата, медиирана от FPR2, в индуцираното от форсил пептид остро белодробно увреждане във връзка с увреждането на ендотелната бариера и защитния ефект на получения от митохондриите пептид MOTS-c. International Immunopharmacology, 131, 111911. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2024.111911 
44. Zhang, Y., Huang, J., Zhang, Y., Jiang, F., Li, S., He, S., Sun, J., Chen, D., Tong, Y., Pang, Q. и Wu, Y. (2024). Митохондриален пептид MOTS-c отслабва индуцираното от радиация белодробно възпаление чрез Nrf2-зависим механизъм. Антиоксиданти, 13(5), 613. https://doi.org/10.3390/antiox13050613
45. Yang, L., Li, M., Liu, Y., Bai, Y., Yin, T., Chen, Y., Jiang, J. и Liu, S. (2024). MOTS-c е ефективна мишена за лечение на предизвикана от рак костна болка чрез AMPK-медиирана индукция на митохондриалната биогенеза. Acta Biochimica et Biophysica Sinica, 56(9), 1323-1339. https://doi.org/10.3724/abbs.2024048
46. Jiang, J., Xu, L., Yang, L., Liu, S. и Wang, Z. (2023). Митохондриален пептид MOTS-c облекчава невропатичната болка при мишки, предизвикана от увреждане на нерв, чрез инхибиране на активирането на микроглията и окислителното увреждане на невроните в гръбначния мозък по пътя на AMPK. ACS Chemical Neuroscience, 14(12), 2362-2374. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.3c00140
47. Jiang, J., Chang, X., Nie, Y., Xu, L., Yang, L., Peng, Y. и Chang, M. (2023). Перорално прилаган аналог на MOTS-c облекчава предизвикания от декстран-натриев сулфат колит чрез инхибиране на възпалението и апоптозата. European Journal of Pharmacology, 939, 175469. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2022.175469
48. Shen, C., Wang, J., Feng, M., Peng, J., Du, X., Chu, H. и Chen, X. (2022). Митохондриален пептид MOTS-c отслабва индуцираното от оксидативен стрес увреждане и възпалителния отговор на клетките H9c2 чрез пътищата Nrf2/ARE и NF-κB. Сърдечно-съдова техника и технологии, 13(5), 651-661. https://doi.org/10.1007/s13239-021-00589-w
49. Wang, Z., Yang, L., Xu, L., Liao, J., Lu, P. и Jiang, J. (2024). Централният и периферният MOTS-c механизъм облекчава свръхчувствителността към болка при миши модел на възпалителна болка. Неврологични изследвания, 46(2), 165-177. https://doi.org/10.1080/01616412.2023.2258584
50. Yin, X., Jing, Y., Chen, Q., Abbas, A. B., Hu, J. и Xu, H. (2020). Интраперитонеалното приложение на MOTS-c предизвиква аналгетичен и противовъзпалителен ефект чрез активиране на AMPK пътя при формалинов тест на мишка. European Journal of Pharmacology, 870, 172909. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2020.172909 
51. Xiao, J., Zhang, Q., Shan, Y., Ye, F., Zhang, X., Cheng, J., Wang, X., Zhao, Y., Dan, G., Chen, M. и Sai, Y. (2023). Митохондриален пептид (MOTS-c) взаимодейства с Nrf2, за да защити антиоксидантната система, предпазвайки допаминергичните неврони от излагане на ротенон. Молекулярна невробиология, 60(10), 5915-5930. https://doi.org/10.1007/s12035-023-03443-3 
52. Jiang, J., Chang, X., Nie, Y., Shen, Y., Liang, X., Peng, Y. и Chang, M. (2021). Периферното приложение на аналог на MOTS-c, проникващ в клетките, подобрява паметта и облекчава Aβ1-42- или LPS-индуцираното увреждане на паметта чрез инхибиране на невровъзпалението. ACS Chemical Neuroscience, 12(9), 1506-1518. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.0c00782
53. Bai, Y., Wu, H., Wang, X., Guo, Y., Gong, B., Dong, B. и Yu, Y. (2025). Митохондрийният пептид MOTS-c допринася за защитата срещу LPS-индуцирано мозъчно увреждане, свързано със сепсис, чрез подобряване на ултраструктурата на кръвно-мозъчната бариера. Международен журнал по неврология, 1-14. https://doi.org/10.1080/00207454.2025.2542883
54. Lu, H., Fan, L., Zhang, W., Chen, G., Xiang, A., Wang, L., Lu, Z. и Zhai, Y. (2024). MOTS-c пептид, кодиран от митохондриалния геном, взаимодейства с Bcl-2, за да намали прогресията на неалкохолния стеатохепатит. Cell Reports, 43(1), 113587. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113587
55. Shen, H., Nie, J., Wang, X., Li, G., Zhao, L., Jin, Y. и Jin, L. (2025). MOTS-c облекчава резистентността на хепатоцелуларния карцином към TRAIL-индуцираната апоптоза при хипоксия чрез активиране на MEF2A. Експериментални клетъчни изследвания, 444(1), 114354. https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2024.114354
56. Lin, C., Luo, L., Xun, Z., Zhu, C., Huang, Y., Ye, Y., Zhang, J., Chen, T., Wu, S., Zhan, F., Yang, B., Liu, C., Ran, N. и Ou, Q. (2024). Нова функция на MOTS-c в митохондриалното ремоделиране допринася за антивирусната му роля по време на HBV инфекция. Gut, 73(2), 338-349. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2023-330389
57. Zhai, D., Ye, Z., Jiang, Y., Xu, C., Ruan, B., Yang, Y., Lei, X., Xiang, A., Lu, H., Zhu, Z., Yan, Z., Wei, D., Li, Q., Wang, L. и Lu, Z. (2017). Пептидът MOTS-c повишава преживяемостта и намалява бактериалната тежест при заразени с MRSA мишки. Молекулярна имунология, 92, 151-160. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2017.10.017
58. Bahar, M. R., Tekin, S., Beytur, A., Onalan, E. E., Ozyalin, F., Colak, C. и Sandal, S. (2023). Ефекти на интратекалната инфузия на MOTS-c върху хормоните на щитовидната жлеза и развързващите протеини. Биология на бъдещето, 74(1-2), 159-170. https://doi.org/10.1007/s42977-023-00163-6 
59. Waldmann, D., Lu, Y., Cortada, M., Bodmer, D. и Levano Huaman, S. (2023). Екзогенният хуманин и MOTS-c действат като защитни агенти срещу индуцираното от гентамицин увреждане на цилиарните клетки. Съобщения за биохимични и биофизични изследвания, 678, 115-121. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2023.08.033 
60. Zhong, P., Peng, J., Hu, Y., Zhang, J. и Shen, C. (2022). Полученият от митохондриите пептид MOTS-c предотвратява развитието на сърдечна недостатъчност при претоварване под налягане при мишки. Списание за клетъчна и молекулярна медицина, 26(21), 5369-5378. https://doi.org/10.1111/jcmm.17551
61. Yu, W. D., Kim, Y. J., Cho, M. J., Seok, J., Kim, G. J., Lee, C.-H., Ko, J. J., Kim, Y. С. и Лий, Д. Х. (2021 г.). Митохондриален пептид MOTS-c насърчава хомеостазата в стареещи стволови клетки, получени от човешка плацента, in vitro. Митохондрия, 58, 135-146. https://doi.org/10.1016/j.mito.2021.02.010 
62. Ozturk Öztürk, D. A., Erden, Y. и Tekin, S. (2024). Централната инфузия на MOTS-c влияе върху репродуктивните хормони при плъхове със затлъстяване и без затлъстяване. Neuroscience Letters, 826, 137722. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2024.137722 
63. Chen, D., Zhao, H.-M., Sun, X.-L., Xing, Z.-X., Li, S.-P., Li, S.-C., Wu, Y.-X., Pang, Q.-F. & Huang, J.-F. (2026). MOTS-c предпазва от увреждане на плацентата чрез активиране на Nrf2 при мишки с индуцирано от хипоксия вътреутробно ограничаване на растежа. Международно списание за молекулярна медицина, 57(1), 26. https://doi.org/10.3892/ijmm.2025.5697 
64. Wang, J., Wen, W., Liu, L., He, J., Deng, R., Su, M., Zhao, S., Wang, H., Rao, M., & Tang, L. (2024). Ефекти на хуманин и MOTS-c върху подобряването на репродуктивните увреждания, предизвикани от предпубертетна химиотерапия с циклофосфамид при мъжки мишки. Репродуктивна токсикология, 129, 108674. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2024.108674 
65. Li, Q., Lu, H., Hu, G., Ye, Z., Zhai, D., Yan, Z., Wang, L., Xiang, A. и Lu, Z. (2019). Предишните промени при мишки след прилагане на D-галактоза се подобряват от MOTS-c, малък пептид, получен от митохондрии. Съобщения за биохимични и биофизични изследвания, 513(2), 439-445. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2019.03.194
66. Yin, Y., Li, Y., Ma, B., Ren, C., Zhao, S., Li, J., Gong, Y., Yang, H. и Li, J. (2024). Митохондриален пептид, получен от MOTS-c, инхибира прогресията на рака на яйчниците чрез отслабване на USP7-медиираното деубиквитиниране на LARS1. Напреднала наука, 11(43), e2405620. https://doi.org/10.1002/advs.202405620