MOTS-c - péptido de apoyo a la mitocondria

Descripción de los efectos potenciales de MOTS-c basada en la bibliografía. (Esto no es una descripción del producto, descargo de responsabilidad al final de la página).

 

MOTS-c (ORF mitocondrial tipo C rRNA 12S)

El ORF mitocondrial tipo 12S rRNA tipo C (MOTS-c) es un péptido de origen mitocondrial recientemente caracterizado. Consta de 16 aminoácidos y está codificado en la región 12S rRNA del genoma mitocondrial [1]. En condiciones fisiológicas normales, MOTS-c se encuentra principalmente en las mitocondrias, pero cuando las células experimentan estrés metabólico, el péptido se transloca al núcleo celular, donde modula la expresión de genes nucleares implicados en el mantenimiento de la homeostasis celular [1]. 

Aunque el MOTS-c está codificado por el ADN mitocondrial, se sintetiza en el citoplasma y no en la mitocondria [1]. Esto se debe a que el código genético mitocondrial difiere del del citosol, lo que permite la exportación del transcrito MOTS-c poliadenilado al citoplasma para su traducción. La secuencia de aminoácidos de MOTS-c, especialmente los 11 primeros residuos, muestra un alto grado de conservación en muchas especies [1]. 

MOTS-c se descubrió originalmente mediante métodos de cribado genético y farmacológico para identificar reguladores de procesos metabólicos. Estudios posteriores han demostrado que MOTS-c desempeña un papel en la regulación del metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina, principalmente a través de la activación de vías de señalización dependientes de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK) [1]. Además, se ha observado que los niveles sanguíneos de MOTS-c varían con la edad, el estado metabólico y las características de la población, lo que sugiere un papel más amplio en la regulación del metabolismo sistémico.

Papel de MOTS-c en el metabolismo y la protección contra la diabetes y el estrés metabólico

Varios estudios científicos han descrito el papel potencial del MOTS-c en el metabolismo energético y el estrés metabólico. En múltiples modelos animales y celulares, MOTS-c mejoró sistemáticamente el metabolismo de la glucosa, la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de los lípidos, al tiempo que redujo el aumento de peso y el daño tisular. Estos efectos se extienden más allá del control metabólico e incluyen la protección del corazón, el hígado, el páncreas, los nervios y el equilibrio inmunitario, especialmente en afecciones diabéticas y relacionadas con el envejecimiento. Mecánicamente, el MOTS-c actúa a través de las vías centrales de detección de energía y respuesta al estrés, permitiendo a las células y órganos adaptarse más eficazmente al exceso de nutrientes, al estrés oxidativo y a la inflamación. Los resultados de estos estudios indican que MOTS-c es un regulador de amplia acción de la inmunidad metabólica con propiedades similares a las del ejercicio y protectoras de los tejidos.

En un estudio de investigación, Lee et al (2015) identificaron MOTS-c, un pequeño péptido producido en las mitocondrias, los centros energéticos de las células [2]. MOTS-c tiene una longitud de 16 aminoácidos y está codificado por el gen MOTS-c () en el ARN mitocondrial. En este estudio, se analizó MOTS-c en células musculares y en ratones expuestos a estrés por envejecimiento y a una dieta rica en grasas. En las células musculares, el MOTS-c ralentizó vías metabólicas específicas y activó la AMPK, un interruptor sensor de energía que ayuda a las células a utilizar la glucosa de forma más eficiente. En ratones, MOTS-c previno la resistencia a la insulina asociada al envejecimiento y a una dieta rica en grasas. Los animales tratados ganaron menos peso y acumularon menos grasa corporal. Mostraron un mejor control de la glucemia y una mayor flexibilidad en el uso energético del organismo. Estos resultados demuestran que MOTS-c ayuda a mantener un metabolismo sano al mejorar la regulación energética en los músculos.

Además, Yin et al (2022) evaluaron el MOTS-c en la diabetes gestacional, una enfermedad en la que los niveles de azúcar en sangre aumentan durante el embarazo [3]. Los investigadores utilizaron ratones gestantes alimentados con una dieta rica en grasas en combinación con un estrés químico leve para modelar la enfermedad. El MOTS-c se administró diariamente durante todo el embarazo. El tratamiento redujo los niveles de azúcar en sangre en ayunas y el exceso de insulina en el torrente sanguíneo. También mejoró la sensibilidad a la insulina. En estudios con células musculares, el MOTS-c aumentó la captación de glucosa, permitiendo que el azúcar entrara más fácilmente en las células. MOTS-c protegió a las células pancreáticas productoras de insulina frente a daños y ayudó a mantener la secreción de insulina. Los resultados del embarazo también mejoraron. Los animales tratados mostraron un crecimiento fetal menos excesivo y menores tasas de mortalidad neonatal. Estos resultados demuestran que MOTS-c favorece tanto el metabolismo materno como unos resultados más saludables del embarazo en la diabetes gestacional.

Además, Kim et al (2018) investigaron cómo MOTS-c funciona dentro de las células durante el estrés metabólico [4]. Cuando la glucosa o los nutrientes eran limitados, MOTS-c se desplazaba de las mitocondrias al núcleo celular, donde se controla la actividad génica. Este movimiento dependía de la activación de la AMPK. En el núcleo, MOTS-c regulaba genes implicados en el metabolismo, la adaptación al estrés y la protección antioxidante. Interactuó con NRF2, un regulador clave de la defensa celular frente al daño oxidativo. MOTS-c ayudó a activar programas de genes protectores que permiten a las células hacer frente al estrés metabólico y oxidativo. Estos resultados demuestran que MOTS-c permite la comunicación directa entre las mitocondrias y el núcleo celular, ayudando a las células a adaptarse rápidamente a las deficiencias energéticas.

Además, Tang et al (2023) estudiaron MOTS-c en un modelo de rata de diabetes de tipo 2 inducida por una dieta rica en grasas y dosis bajas de estreptozotocina [5]. Las ratas recibieron MOTS-c a una dosis de 0,5 mg por kg de peso corporal al día mediante inyección durante ocho semanas. Los efectos se compararon con el ejercicio aeróbico y con una combinación de MOTS-c y ejercicio. MOTS-c mejoró la estructura y la función cardiacas. Los análisis microscópicos mostraron menos daños en las fibras miocárdicas y las mitocondrias. MOTS-c también mejoró el azúcar en sangre y el metabolismo de las grasas. Aumentó la protección antioxidante del corazón incrementando los niveles de superóxido dismutasa, catalasa y glutatión. Al mismo tiempo, redujo los niveles de malondialdehído, un marcador del daño oxidativo. El MOTS-c activó las vías de señalización AMPK y NRF2. El mayor efecto protector se observó cuando MOTS-c se combinó con ejercicio. Estos resultados sugieren que MOTS-c imita los beneficios clave del ejercicio y puede ayudar a proteger el corazón en la diabetes, especialmente cuando la actividad física es limitada.

En otro estudio, Chen et al (2025) investigaron MOTS-c para la cicatrización hepática asociada a la diabetes de tipo 2, también conocida como fibrosis hepática [6]. Esta afección se desarrolla cuando la diabetes a largo plazo daña el tejido hepático. Los investigadores utilizaron ratas diabéticas que ya presentaban fibrosis hepática y compararon tres enfoques: tratamiento con MOTS-c, ejercicio aeróbico y una combinación de ambos. Las ratas diabéticas presentaban una función hepática deficiente y una acumulación significativa de colágeno, lo que indicaba fibrosis. El MOTS-c mejoró la estructura del hígado y redujo las cicatrices. El ejercicio proporcionó beneficios similares, mientras que la combinación de ambos tratamientos produjo la mayor mejora. La función hepática también mejoró en todos los grupos de tratamiento. A nivel molecular, el MOTS-c activó la vía Keap1-Nrf2, que mejora la protección antioxidante del hígado. Esto redujo la cantidad de especies reactivas del oxígeno dañinas en las células hepáticas. Al mismo tiempo, el MOTS-c inhibió la vía TGF-β1-Smad2/3, una de las principales responsables de la formación de cicatrices. Los estudios celulares confirmaron estos efectos. El aumento de MOTS-c incrementó la actividad de los genes antioxidantes y disminuyó la actividad de los genes relacionados con la fibrosis, mientras que el bloqueo de MOTS-c invirtió estos beneficios. Estos resultados demuestran que MOTS-c reduce la fibrosis del hígado diabético al aumentar la protección antioxidante y reducir la formación de cicatrices, imitando de cerca los efectos del ejercicio aeróbico.

Además, Pham et al (2025) investigaron si el MOTS-c podía mejorar la producción de energía en el corazón de ratas con diabetes de tipo 2 [7]. La diabetes se indujo con una dieta rica en grasas combinada con una dosis baja de estreptozotocina. A continuación, las ratas recibieron inyecciones diarias de MOTS-c a una dosis de 15 mg por kg de peso corporal durante tres semanas. Las ratas diabéticas no tratadas desarrollaron altos niveles de azúcar en sangre, mal control glucémico y agrandamiento del miocardio. Las mitocondrias de sus corazones mostraban una utilización deficiente del oxígeno durante la producción de energía, lo que indicaba una eficiencia reducida. El tratamiento con MOTS-c disminuyó los niveles de glucosa en sangre en ayunas y redujo el agrandamiento cardiaco. A nivel celular, MOTS-c mejoró la respiración mitocondrial y la utilización del oxígeno. También redujo la degradación de ATP durante el estrés por falta de oxígeno, ayudando a preservar las reservas de energía. Las especies reactivas de oxígeno aumentaron ligeramente, pero se mantuvieron dentro de un rango de adaptación saludable. Estos resultados demuestran que MOTS-c restaura la eficiencia mitocondrial y mejora el metabolismo energético cardiaco en la diabetes de tipo 2.

Además, Kim et al (2019) investigaron cómo MOTS-c afecta a los marcadores metabólicos en sangre en ratones con obesidad inducida por dieta [8]. Se trató a ratones obesos con inyecciones de MOTS-c y se analizaron los metabolitos plasmáticos mediante un método de cribado objetivo. El MOTS-c redujo varias vías metabólicas que suelen elevarse en la obesidad y la diabetes, como el metabolismo de los esfingolípidos, el metabolismo del monoacilglicerol y el metabolismo de los dicarboxilatos. Estas vías están asociadas con la acumulación de grasa y el estrés metabólico. Además de estos cambios, MOTS-c aumentó la descomposición de los ácidos grasos, redujo la acumulación de grasa y mejoró la sensibilidad a la insulina. También mejoró la gestión del azúcar en sangre. Estos resultados demuestran que MOTS-c transforma los metabolitos circulantes de forma que favorece una mejor utilización de la energía y respuesta a la insulina, ayudando a proteger contra el daño metabólico asociado a la obesidad.

Además, Yang et al (2021) investigaron cómo el MOTS-c y el ejercicio interactúan para mejorar el metabolismo de la glucosa [9]. El estudio se centró en la vía AMPK-PGC-1α, que controla la producción de energía en el músculo y el crecimiento mitocondrial. En experimentos con células musculares, el bloqueo de AMPK redujo tanto los niveles de PGC-1α como los de MOTS-c. La disminución de los niveles de PGC-1α también redujo la expresión de MOTS-c. Por el contrario, el aumento de los niveles de PGC-1α o la adición de MOTS-c recombinante aumentó los niveles endógenos de MOTS-c, lo que demuestra un bucle de retroalimentación positiva. En ratones obesos, se redujeron los niveles de MOTS-c en músculo y sangre. El ejercicio en cinta restablecía los niveles de MOTS-c y aumentaba la señalización de PGC-1α, GLUT4 y AMPK. Estos cambios mejoraron la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa. Los resultados muestran que MOTS-c y el ejercicio se refuerzan mutuamente a través de una vía común de regulación de la energía, lo que aboga por su uso combinado o independiente para mejorar la resistencia a la insulina y la salud metabólica.

En otro estudio, Wu et al (2025) investigaron si MOTS-c podía proteger el corazón en la cardiomiopatía asociada a la diabetes de tipo 1, una enfermedad en la que la diabetes de larga duración daña la estructura y la función cardiacas [10]. La diabetes de tipo 1 se indujo en ratones mediante estreptozotocina. Tras la aparición de la enfermedad, los ratones recibieron una administración continua de MOTS-c bajo la piel mediante bombas osmóticas durante 12 semanas. Los ratones diabéticos desarrollaron agrandamiento de las cámaras cardiacas, deterioro de la capacidad de bombeo y remodelación cardiaca anormal. El tratamiento con MOTS-c mejoró la función cardiaca general y restableció el rendimiento ventricular. Se conservó la estructura cardiaca y se redujo el daño tisular. Los análisis microscópicos mostraron una menor cicatrización del corazón y una mejor integridad de los tejidos. A nivel molecular, la diabetes inhibió la señalización AMPK y aumentó la inflamación en el tejido cardiaco. MOTS-c reactivó la AMPK y redujo los marcadores inflamatorios. Estos resultados demuestran que el tratamiento a largo plazo con MOTS-c protege el corazón diabético al mejorar el equilibrio energético y reducir la inflamación.

Además, Kong et al (2021) investigaron si MOTS-c puede proteger las células pancreáticas productoras de insulina en la diabetes autoinmune [11]. En el estudio se utilizaron ratones diabéticos no obesos, un modelo común de diabetes de tipo 1 causada por un ataque inmunitario al páncreas. El tratamiento con MOTS-c retrasó o impidió el aumento de los niveles de azúcar en sangre. El examen del tejido pancreático mostró un número significativamente menor de células inmunitarias que atacaban los islotes productores de insulina. Esto indicaba una fuerte protección contra el daño autoinmune. En experimentos de transferencia, las células T inmunitarias tomadas de ratones tratados con MOTS-c causaron menos diabetes cuando se transfirieron a ratones inmunodeficientes. Esto demostró que MOTS-c alteraba directamente el comportamiento de las células T. Otros análisis demostraron que MOTS-c alteraba la activación y el metabolismo de las células T mediante la regulación de la vía TCR-mTORC1, que controla el consumo de energía y la activación de las células inmunitarias. MOTS-c ayudó a las células T a hacer frente al estrés metabólico y redujo la hiperactividad perjudicial. Las muestras de sangre tomadas a personas con diabetes tipo 1 mostraron niveles más bajos de MOTS-c que en personas sanas. En estudios de laboratorio, MOTS-c redujo la activación de las células T humanas sometidas a estrés. Estos hallazgos indican que MOTS-c protege las células pancreáticas mitigando las respuestas inmunitarias dañinas, y puede tener un papel en la diabetes autoinmune.

Además, Fu et al (2024) investigaron si el MOTS-c podía reducir el daño cardiaco causado por la inflamación y el estrés oxidativo asociados a la diabetes [12]. Se indujo diabetes en ratas utilizando una dieta alta en azúcar y grasa, seguida de la administración de dosis bajas de estreptozotocina. A continuación, se administró a las ratas MOTS-c en dosis de 0,5 mg por kg de peso corporal y día mediante inyección durante ocho semanas. Las ratas diabéticas mostraron niveles elevados de subproductos de oxígeno deletéreos, aumento de los niveles de TXNIP y activación del inflamasoma NLRP3, uno de los principales inductores de la inflamación. El tratamiento con MOTS-c redujo el estrés oxidativo y disminuyó los niveles de TXNIP y NLRP3 en el tejido cardiaco. La inflamación cardiaca disminuyó y la estructura del tejido mejoró en comparación con las ratas diabéticas no tratadas. Estos resultados demuestran que MOTS-c protege el corazón diabético desactivando una vía inflamatoria clave causada por el estrés oxidativo.

Curiosamente, Lu et al (2019) estudiaron MOTS-c en un modelo de deterioro metabólico asociado a la menopausia causado por la pérdida de estrógenos [13]. Se sometió a ratones hembra a una resección ovárica, lo que provocó aumento de peso, aumento de la grasa corporal, inflamación y resistencia a la insulina. El tratamiento con MOTS-c evitó el aumento excesivo de peso y preservó la sensibilidad a la insulina. Aumentó la actividad del tejido adiposo marrón, que quema energía y genera calor. Esto se tradujo en un aumento del consumo total de energía. En el tejido adiposo blanco, MOTS-c redujo la deposición de grasa y la infiltración de células inmunitarias, lo que redujo la inflamación. Los niveles de ácidos grasos en sangre disminuyeron y se redujo la deposición de grasa en el hígado. A nivel molecular, el MOTS-c activó la AMPK, un regulador clave del metabolismo energético y de las grasas. El bloqueo de AMPK redujo los beneficios de MOTS-c, confirmando su papel clave. Estos resultados demuestran que MOTS-c ayuda a mantener la función saludable del tejido adiposo y protege contra los problemas metabólicos asociados a la menopausia.

Además, Li et al (2022) investigaron cómo afecta el MOTS-c a la cardiopatía diabética y si sus beneficios son similares a los del ejercicio aeróbico [14]. Utilizando ratas con diabetes de tipo 2 causada por una dieta rica en grasas y azúcares y dosis bajas de estreptozotocina, los investigadores sometieron a los animales a MOTS-c o a ejercicio aeróbico. A continuación evaluaron la estructura cardiaca, la función cardiaca y la expresión génica. Como era de esperar, las ratas diabéticas mostraron una función cardiaca deteriorada y una remodelación cardiaca anormal de tipo „ ”. Sin embargo, tanto el tratamiento con MOTS-c como el ejercicio mejoraron significativamente la estructura del corazón y restablecieron su capacidad de bombeo. En concreto, se redujeron notablemente el adelgazamiento de la pared cardiaca, el agrandamiento ventricular y la contractilidad deficiente. Además, el análisis genético demostró que el MOTS-c reproducía muchos efectos similares a los conseguidos con el ejercicio. Por ejemplo, redujo la inflamación, disminuyó la muerte de células cardiacas, aumentó la formación de nuevos vasos sanguíneos y mejoró el movimiento y el crecimiento de las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos. Además, MOTS-c activó la vía de señalización NRG1-ErbB4, un sistema clave para la supervivencia de las células cardiacas, la reparación y la salud de los vasos sanguíneos. En conjunto, estos resultados demuestran que el MOTS-c restaura la función cardiaca en la diabetes activando las mismas vías protectoras que el ejercicio aeróbico.

Figura 1. Función metabólica y protectora de MOTS-c en la diabetes y el estrés metabólico (basado en estudios con animales).

De forma similar, Wang et al (2023) investigaron si el MOTS-c podía reparar el daño cardiaco y mejorar el rendimiento cardiaco en ratas con diabetes [15]. La diabetes se indujo con una dieta rica en azúcares y grasas combinada con estreptozotocina, lo que provocó daños mitocondriales, un aumento de la muerte celular y una contractilidad cardiaca y un rendimiento diastólico deficientes. Las ratas fueron tratadas con MOTS-c durante ocho semanas. Tras el tratamiento, las mitocondrias cardiacas mostraron una estructura e integridad mejoradas. Al mismo tiempo, la función sistólica y diastólica del corazón mejoró significativamente. La secuenciación de genes mostró que el MOTS-c regulaba 47 genes relacionados con enfermedades vinculadas al daño cardiaco inducido por la diabetes. Estos cambios afectaban a procesos como el control de la inflamación, el crecimiento de los vasos sanguíneos, el metabolismo de las grasas y la supervivencia celular. Mecánicamente, MOTS-c redujo la muerte celular cardiaca al regular a la baja CCN1 y bloquear la vía de señalización ERK1/2, lo que a su vez redujo los niveles de EGR1, el gen responsable de la remodelación dañina. En conjunto, estos resultados demuestran que MOTS-c repara el tejido cardiaco y preserva la función cardiaca reduciendo la muerte celular y mejorando la salud mitocondrial en la diabetes (Wang et al., 2023).

Además del corazón, Kong et al (2025) investigaron si el MOTS-c podía prevenir el declive relacionado con la edad de las células pancreáticas productoras de insulina, un factor clave en el desarrollo de la diabetes [16]. El estudio analizó ratones viejos, ratones resistentes a la insulina y modelos de diabetes autoinmune. En todos los modelos, el envejecimiento y la enfermedad se asociaron a una rápida disminución de los niveles de MOTS-c en los islotes pancreáticos. Cuando se administró MOTS-c a islotes viejos, los marcadores de envejecimiento celular disminuyeron y la actividad génica cambió hacia patrones metabólicos más saludables. En animales vivos, MOTS-c mejoró la secreción de insulina y la tolerancia a la glucosa en modelos de diabetes resistentes a la insulina y autoinmunes. Y lo que es más importante, MOTS-c redujo sistemáticamente los marcadores de envejecimiento y preservó la estructura y función de las células productoras de insulina. En muestras humanas, las personas con diabetes de tipo 2 mostraron niveles significativamente más bajos de MOTS-c en sangre que los individuos sanos. En resumen, estos resultados demuestran que MOTS-c ayuda a retrasar la progresión de la diabetes al prevenir el envejecimiento prematuro de las células pancreáticas y mantener la función de la insulina.

En otro estudio, Xu et al (2024) probaron si MOTS-c podía tratar la neuropatía diabética dolorosa, que es una complicación común y debilitante de la diabetes [17]. En ratones con diabetes inducida por estreptozotocina, los niveles de MOTS-c natural disminuyeron fuertemente tanto en la sangre como en la médula espinal. Como resultado, los ratones desarrollaron altos niveles de azúcar en sangre, pérdida de peso y una mayor sensibilidad al dolor, incluido el dolor causado por el tacto ligero y el calor. Tras el tratamiento con MOTS-c, los niveles de azúcar en sangre mejoraron, el peso corporal se estabilizó y la sensibilidad al dolor disminuyó significativamente. Sin embargo, cuando se bloqueó la señalización de la AMPK, estos beneficios desaparecieron, lo que confirmó que la activación de la AMPK era esencial. A nivel molecular, MOTS-c aumentó la actividad de AMPK y PGC-1α en la médula espinal. Esto restableció la producción mitocondrial, redujo las células inmunitarias hiperactivas en el tejido nervioso y disminuyó las señales inflamatorias. Como resultado, disminuyeron la inflamación nerviosa y la señalización del dolor. En general, este estudio demuestra que MOTS-c reduce el dolor nervioso diabético al restaurar la salud mitocondrial, aliviar la inflamación y mejorar la señalización energética, lo que sugiere un enfoque modificador de la enfermedad en lugar de simplemente aliviar el dolor.

MOTS-c en la conservación de la masa muscular, la reparación de tejidos y la adaptación al ejercicio

Las investigaciones han demostrado el papel potencial del MOTS-c en la conservación de la masa muscular, el fomento de la reparación de los tejidos y la mejora de la adaptación fisiológica al estrés y al ejercicio. Los estudios en humanos, células y animales indican que el MOTS-c reduce la atrofia muscular, mejora la calidad del músculo y mantiene la fuerza muscular durante la obesidad, la inmovilización, el envejecimiento y el estrés metabólico. Más allá del músculo, MOTS-c contribuye a la reparación de la membrana celular, la integridad ósea, la salud vascular y la adaptación cardiaca mediante la coordinación de las vías energéticas y las respuestas de supervivencia y estrés.

Kumagai et al (2021) investigaron cómo el MOTS-c afecta a la pérdida muscular asociada a la obesidad, la resistencia a la insulina y el estrés metabólico [18]. Los investigadores combinaron datos humanos, experimentos celulares y estudios animales. En humanos, los niveles sanguíneos más altos de MOTS-c se asociaron con niveles más bajos de miostatina, una proteína que ralentiza el crecimiento muscular y promueve la atrofia muscular. En células musculares expuestas a ácidos grasos, MOTS-c evitó la contracción y preservó la estructura muscular. Del mismo modo, en ratones obesos inducidos por dieta, MOTS-c redujo los niveles de miostatina en sangre y mejoró los marcadores asociados a la preservación muscular. A nivel molecular, MOTS-c activó una cadena de señalización que incluía CK2, PTEN, mTORC2 y AKT. El resultado fue la inhibición de FOXO1, el gen regulador responsable de la atrofia muscular. En conjunto, estos resultados indican que MOTS-c protege el músculo bloqueando la señalización de la miostatina y restringiendo las vías que promueven la degradación muscular bajo estrés metabólico.

Basándose en estos estudios, Kumagai et al (2024) identificaron una diana molecular directa a través de la cual MOTS-c protege el músculo [19]. Mediante ensayos bioquímicos, los investigadores demostraron que MOTS-c se une físicamente a CK2, una enzima importante para la supervivencia y el metabolismo celular, y la activa. En ratones, el tratamiento sistémico con MOTS-c evitó la atrofia muscular y aumentó la captación de glucosa en el tejido muscular. Sin embargo, cuando se bloqueó la actividad de CK2, estos beneficios se perdieron en gran medida, lo que confirma que la activación de CK2 es esencial para que MOTS-c funcione. Curiosamente, MOTS-c activó la CK2 en el músculo esquelético, pero inhibió la actividad de la CK2 en el tejido adiposo, lo que demuestra una regulación específica del tejido. Además, una variante natural del MOTS-c humano, conocida como K14Q, no se unía a la CK2 ni la activaba, y no protegía contra la pérdida de masa muscular ni los trastornos metabólicos. Los datos genéticos mostraron que los hombres portadores de esta variante tenían un mayor riesgo de pérdida muscular y diabetes de tipo 2, especialmente con la edad y la baja actividad física. Estos hallazgos identifican a la CK2 como un mediador clave de la acción de MOTS-c en la protección muscular y metabólica.

Además de preservar la masa muscular, Jia et al (2024) descubrieron que MOTS-c desempeña un papel directo en la reparación de las membranas celulares dañadas, un proceso crucial para la salud y la regeneración muscular [20]. En estudios en humanos, los niveles sanguíneos más altos de MOTS-c se asociaron con un mayor contenido mitocondrial y una mayor expresión de TRIM72, una proteína que repara las membranas dañadas de las células musculares. El ejercicio moderado aumentó la liberación de MOTS-c y promovió su desplazamiento a los lugares dañados de la membrana celular, donde interactuó con TRIM72. En estudios celulares, MOTS-c redujo el daño de la membrana celular inducido por el estrés físico, pero esta protección desapareció cuando se bloqueó TRIM72, lo que indica un mecanismo de reparación dependiente de TRIM72. Es importante destacar que este efecto no requirió la activación de AMPK. MOTS-c se unió directamente a la cola de TRIM72 y contribuyó a su rápida translocación a los lugares dañados. Al mismo tiempo, MOTS-c también mejoró la reparación de la membrana incluso en animales que carecían de TRIM72 al unirse a un lípido de membrana llamado PtdIns(4,5)P₂, que promueve la fusión de vesículas. En modelos de lesión cardiaca, MOTS-c mantuvo la integridad de la membrana y mejoró la función cardiaca. En conjunto, estos resultados demuestran que MOTS-c promueve la reparación de la membrana a través de mecanismos basados tanto en proteínas como en lípidos.

Además, Leciejewska et al (2025) investigaron cómo afecta el MOTS-c a diferentes tipos de fibras musculares [21]. El estudio comparó células musculares oxidativas, que dependen más del metabolismo de resistencia, con células musculares glucolíticas, que dependen más del consumo rápido de energía. El MOTS-c se probó en concentraciones fisiológicamente relevantes que oscilaban entre 10 y 100 nM. En las células musculares oxidativas, el MOTS-c aumentó la supervivencia celular, activó rápidamente la señalización ERK en cuestión de minutos y promovió la diferenciación muscular al aumentar los factores clave de formación muscular. Estas células también procesaron la grasa de forma más eficiente y acumularon menos lípidos en condiciones de estrés. Por el contrario, las células musculares glucolíticas no mostraron ninguna mejora en la supervivencia o diferenciación tras el tratamiento con MOTS-c, sino que acumularon más lípidos. Curiosamente, MOTS-c redujo la proliferación celular en ambos tipos de músculo, lo que sugiere un papel común en el control del crecimiento celular. Estos resultados demuestran que MOTS-c actúa de forma específica para cada tipo de fibra y puede promover preferentemente la salud oxidativa del músculo, que es importante para la resistencia, la estabilidad metabólica y la resistencia a la pérdida muscular.

Además, Lu et al (2019) investigaron si MOTS-c ayuda al cuerpo a adaptarse al frío mejorando la producción de calor en el tejido adiposo [22]. La exposición al frío redujo los niveles sanguíneos naturales de MOTS-c en ratones con mayor sensibilidad a la glucosa ( ), lo que sugiere que este péptido se agota durante el estrés. Por tanto, los investigadores administraron MOTS-c para ver si podía mejorar la tolerancia al frío. Como era de esperar, los animales tratados toleraron mejor la exposición al frío y mostraron un descenso menor de la temperatura corporal. Además, disminuyeron las pérdidas de grasa en el hígado, lo que indica una mayor estabilidad metabólica. A nivel tisular, el MOTS-c aumentó la actividad de los genes productores de calor en el tejido adiposo marrón y promovió la conversión del tejido adiposo blanco en una forma más activa térmicamente, un proceso conocido como pardeamiento. Además, el MOTS-c activó la señalización ERK, y el bloqueo de esta vía impidió el aumento de los genes termogénicos. En conjunto, estos resultados indican que MOTS-c mejora la adaptación al frío aumentando la producción de calor en el tejido adiposo a través de la señalización dependiente de ERK.

En otro estudio, Li et al (2025) investigaron si el MOTS-c protege el cartílago en la osteoartritis, una enfermedad articular causada por inflamación, estrés mecánico y desequilibrio metabólico [23]. En modelos celulares y de ratón, MOTS-c mejoró la función mitocondrial y redujo el estrés oxidativo en las células del cartílago. Como resultado, se inhibió fuertemente la muerte celular inflamatoria conocida como piroptosis. Mecánicamente, MOTS-c activó Nrf2, que a su vez bloqueó TXNIP e impidió la activación del inflamasoma NLRP3, un impulsor clave de la inflamación y el daño del cartílago. Desde el punto de vista funcional, MOTS-c redujo las citocinas inflamatorias, disminuyó las enzimas que degradan el cartílago y restauró los componentes sanos de la matriz extracelular. En ratones con osteoartritis, MOTS-c ralentizó la degeneración del cartílago y preservó la estructura articular. Estos resultados demuestran que el MOTS-c protege las articulaciones mejorando la salud mitocondrial, reduciendo la inflamación y previniendo la degradación del cartílago.

Figura 2: Potencial sanitario del MOTS-c (basado en estudios con animales)

Curiosamente, Yuan et al (2023) investigaron si el MOTS-c ejerce efectos beneficiosos sobre el corazón, similares a los del ejercicio, mediante la activación de vías de crecimiento adaptativo [24]. Las ratas recibieron MOTS-c, realizaron ejercicio aeróbico o ambas cosas, y luego se midieron cuidadosamente la estructura y la función de sus corazones. Ambas intervenciones aumentaron la masa cardiaca de forma saludable, reflejando un agrandamiento fisiológico y no deletéreo. Las fibras miocárdicas se hicieron más gruesas y estructuradas. Al mismo tiempo, mejoró la función cardiaca, que empezó a latir más despacio, relajarse mejor y contraerse con más fuerza. Y lo que es más importante, la presión intracardiaca en reposo no aumentó, lo que confirma que los cambios fueron beneficiosos. A nivel molecular, el MOTS-c y el ejercicio activaron la misma vía de señalización que implicaba a NRG1, ErbB4 y la reducción de la expresión de C/EBPβ. Este patrón favorece un crecimiento cardíaco sano y una mejora del rendimiento cardíaco. En general, estos resultados muestran que MOTS-c imita estrechamente el ejercicio aeróbico activando vías que promueven una función cardiaca robusta y adaptativa.

Además, Kumagai et al (2024) investigaron si MOTS-c podía prevenir la pérdida muscular causada por la inmovilización, que imita la inactividad observada en traumatismos, envejecimiento y enfermedades crónicas [25]. Ratones macho fueron inmovilizados durante ocho días y recibieron inyecciones diarias de MOTS-c a una dosis de 15 mg por kg de peso corporal. La inmovilización por sí sola provocó una pérdida muscular de aproximadamente 15%. En cambio, los ratones tratados con MOTS-c sólo perdieron aproximadamente 5% de masa muscular. A nivel molecular, MOTS-c restableció las señales clave de preservación del crecimiento, incluidas las proteínas AKT y FOXO, que normalmente se inhiben durante la atrofia muscular. Además, se redujo significativamente el número de marcadores inflamatorios en sangre. El análisis de genes mostró que MOTS-c reduce las vías de formación de grasa en el músculo, lo que confirmó una reducción de la deposición de grasa en el tejido muscular. Estos resultados demuestran que MOTS-c protege contra la atrofia muscular causada por la inactividad física reduciendo la inflamación, limitando la infiltración de grasa y restableciendo las señales responsables de la conservación de la masa muscular.

Además, Wei et al (2020) investigaron si el MOTS-c podía reducir la calcificación vascular y proteger el corazón de daños secundarios [26]. En este estudio, las ratas desarrollaron calcificación vascular tras el tratamiento con vitamina D₃ y nicotina, que también conduce a una remodelación cardíaca perjudicial. A continuación, se administró a las ratas MOTS-c a una dosis de 5 mg por kg de peso corporal y día mediante inyección durante cuatro semanas. Como resultado, se redujo significativamente la calcificación vascular. A nivel molecular, el MOTS-c aumentó la activación de la AMPK, una vía clave que promueve el equilibrio metabólico y reduce la inflamación. Al mismo tiempo, se redujo la expresión del receptor de angiotensina II tipo 1 y del receptor de endotelina B, conocidos por causar vasoconstricción, inflamación y remodelación tisular. Y lo que es más importante, el MOTS-c también mejoró la estructura cardiaca, reduciendo el remodelado secundario causado por la calcificación vascular. La presión arterial, la frecuencia cardiaca y el peso corporal se mantuvieron estables, sin efectos adversos. En conjunto, estos resultados demuestran que MOTS-c protege los vasos sanguíneos y el corazón activando la AMPK y reduciendo la señalización vascular perjudicial.

Del mismo modo, Wu et al (2023) investigaron si el MOTS-c podía proteger el corazón durante la sepsis, una afección inflamatoria grave que a menudo conduce a la insuficiencia cardíaca [27]. Utilizando un modelo de cardiomiopatía séptica causada por una toxina bacteriana, los investigadores descubrieron que MOTS-c reducía fuertemente la inflamación cardiaca. Se redujeron los niveles de marcadores inflamatorios como IL-1β, IL-4, IL-6 y TNF-α, y también se redujeron los marcadores sanguíneos indicativos de lesión cardiaca, como CK-MB y troponina T . Además, MOTS-c mejoró la función mitocondrial, redujo el estrés oxidativo y previno la muerte celular cardiaca. Mecánicamente, el MOTS-c activó vías de señalización protectoras, como AMPK, AKT y ERK, al tiempo que inhibió vías inflamatorias como JNK y STAT3. Curiosamente, cuando se bloqueó la AMPK, desaparecieron todos los efectos protectores de MOTS-c. Esto confirmó que la activación de AMPK es esencial para la función de MOTS-c. En conjunto, estos resultados demuestran que MOTS-c protege el corazón en la sepsis mitigando la inflamación, restableciendo el equilibrio energético y previniendo la pérdida celular.

Aparte de las enfermedades cardiometabólicas, Ran y col. (2021) investigaron si el MOTS-c puede mejorar la terapia génica en la distrofia muscular de Duchenne, una enfermedad grave que causa la degeneración muscular [28]. En el estudio se utilizaron ratones con distrofia y células musculares tratadas con fármacos de salto de exones conocidos como PMO. Los ratones recibieron MOTS-c en una dosis de 500 microgramos por dosis junto con la terapia de PMO a una dosis de 12,5 mg por kg por semana durante tres semanas, seguida de dosis mensuales durante tres meses. El MOTS-c aumentó la descomposición del azúcar y la producción de energía en las células musculares, creando condiciones que mejoraron la absorción del PMO. Como resultado, hubo una mejora significativa en la restauración de la distrofina en los músculos. En el diafragma, los niveles de distrofina aumentaron hasta 25 veces en comparación con la terapia de PMO sola. La función muscular mejoró y no se observó ninguna toxicidad. Estos resultados muestran que el MOTS-c actúa como un agente potenciador del metabolismo que incrementa la administración del fármaco y su eficacia en músculos con déficit energético, lo que respalda su uso como terapia complementaria en la distrofia muscular.

En otro estudio, Hyatt (2022) investigó cómo responde el MOTS-c al entrenamiento a largo plazo y si una sola dosis puede mejorar el rendimiento físico [29]. En ratones a los que se permitió correr voluntariamente durante cuatro a ocho semanas, los niveles de MOTS-c aumentaron de 1,5 a 5 veces en muchos músculos de las patas. Este aumento persistió hasta seis semanas después del entrenamiento, lo que demuestra efectos a largo plazo. El aumento de MOTS-c coincidió estrechamente con el aumento de ADN mitocondrial, lo que indica que el crecimiento mitocondrial inducido por el ejercicio aumenta la reserva de MOTS-c. En experimentos separados, una única inyección de MOTS-c a una dosis de 15 mg por kg mejoró el rendimiento físico durante el ejercicio intenso en ratones no entrenados. El tiempo de carrera aumentó en 12% y la distancia recorrida en 15%. Además, MOTS-c se translocó al núcleo accumbens de las fibras musculares de contracción lenta después de correr cuesta abajo, lo que sugiere su papel en la adaptación al estrés. En conjunto, estos resultados indican que MOTS-c es una señal sensible al ejercicio que aumenta la resistencia, promueve la salud mitocondrial y puede ayudar a mantener la resistencia metabólica durante períodos de actividad reducida.

Además, Yan et al (2019) investigaron si MOTS-c puede proteger el hueso de los daños causados por las partículas de desgaste, que a menudo conducen a la pérdida ósea alrededor de los implantes articulares [30]. En un modelo de ratón de artritis ( ), las partículas finas de plástico indujeron inflamación grave y erosión ósea. Sin embargo, tras la administración de MOTS-c, la pérdida ósea se redujo significativamente y la inflamación local remitió. A nivel celular, MOTS-c alteró la señalización ósea en una dirección protectora al aumentar el equilibrio de osteoprotegerina frente a RANKL, lo que ayuda a bloquear la descomposición ósea excesiva. Al mismo tiempo, MOTS-c inhibió la señalización inflamatoria en las células inmunitarias óseas reduciendo la activación de NF-κB y STAT1. Es importante destacar que, cuando se aumentó artificialmente el estrés oxidativo o se bloqueó la señalización AMPK y PGC-1α, los efectos protectores de MOTS-c desaparecieron. En conjunto, estos resultados demuestran que MOTS-c reduce la destrucción ósea inducida por partículas atenuando la inflamación y restableciendo la comunicación entre células óseas sanas a través de una vía dependiente de AMPK.

Del mismo modo, Ming et al (2016) investigaron si MOTS-c podía prevenir la pérdida de masa ósea debida a la deficiencia de estrógenos, uno de los principales factores que contribuyen a la osteoporosis posmenopáusica [31]. A ratones hembra se les extirparon los ovarios y luego se les administraron inyecciones diarias de MOTS-c a una dosis de 5 mg por kg de peso corporal durante 12 semanas. Como resultado, se conservaron el volumen y la estructura óseos, tal y como demostraron imágenes detalladas de la arquitectura ósea. En estudios celulares, MOTS-c redujo fuertemente la formación de osteoclastos, las células responsables de la degradación ósea. A nivel molecular, el MOTS-c aumentó la activación de la AMPK, una vía conocida por favorecer el equilibrio óseo y la regulación energética. Cuando se bloqueó la AMPK, el efecto protector de MOTS-c sobre el hueso se perdió parcialmente. Estos resultados indican que MOTS-c protege contra la pérdida de masa ósea relacionada con las hormonas reduciendo la resorción ósea mediante la activación de AMPK.

Además, Sidorenko et al (2025) investigaron si MOTS-c podía prevenir la pérdida muscular causada por el alivio de la tensión mecánica, una condición que recuerda a la inmovilización, el reposo prolongado en cama, el envejecimiento y la microgravedad [32]. Se sometió a ratas macho a una suspensión de siete días de las extremidades posteriores y se les administraron inyecciones diarias de MOTS-c durante este periodo. Como era de esperar, los animales no tratados mostraron fatiga muscular severa, pérdida de fibras musculares de contracción lenta y encogimiento muscular general. En cambio, las ratas tratadas con MOTS-c conservaron la fuerza muscular y mostraron una fatiga significativamente menor. Los análisis musculares confirmaron la conservación de las fibras contráctiles lentas y una reducción de la atrofia muscular. A nivel molecular, el MOTS-c mantuvo las señales clave de construcción de proteínas, incluida la fosforilación de Akt y GSK3β, y preservó los niveles de ARN ribosómico necesarios para la producción de proteínas. También inhibió genes responsables de la atrofia muscular, como MuRF1 y Atrogin-1, y mantuvo marcadores de formación mitocondrial y señalización relacionada con AMPK. En conjunto, estos resultados indican que MOTS-c preserva el metabolismo, la estructura y la resistencia musculares durante periodos de inactividad, lo que respalda su papel potencial en la prevención de la pérdida muscular durante la inmovilización y la inactividad.

En otro estudio, Yuan et al (2021) examinaron el efecto del MOTS-c en el rendimiento cardiaco durante el entrenamiento aeróbico [33]. El ejercicio aeróbico aumenta de forma natural los niveles de MOTS-c, y se sabe que el propio MOTS-c mejora el rendimiento físico. Por lo tanto, los investigadores probaron si añadir MOTS-c durante el entrenamiento podría mejorar aún más el rendimiento cardíaco. Se administró MOTS-c a ratas durante el ejercicio aeróbico y se midió el rendimiento cardiaco mediante análisis detallados de presión y volumen. Como resultado, las ratas tratadas con MOTS-c mostraron una mejora en la eficiencia mecánica del músculo cardiaco, lo que significa que el corazón convertía la energía en trabajo de bombeo de forma más eficiente. Además, la función sistólica mejoró, lo que indica contracciones cardiacas más fuertes. La función diastólica también mejoró, aunque en menor medida. En conjunto, estos resultados indican que el MOTS-c potencia los beneficios del entrenamiento aeróbico para el corazón y puede actuar como una señal mitocondrial relacionada con la forma física que mejora la adaptación cardiaca inducida por el ejercicio.

En otro estudio, Che et al (2019) investigaron si MOTS-c mejora la salud ósea al aumentar la producción de colágeno en las células formadoras de hueso [34]. Dado que el colágeno de tipo I es la principal proteína estructural del hueso, su producción es crucial para la resistencia ósea. Se trataron células de osteoblastos humanos con MOTS-c en diferentes dosis y a diferentes tiempos. MOTS-c aumentó la viabilidad celular de forma dependiente del tiempo y de la dosis, observándose los efectos más fuertes a una concentración de 1,0 μM a las 24 horas y de 0,5 μM a las 48 horas. Además, MOTS-c aumentó la expresión de genes y proteínas de colágeno de tipo I, incluidas COL1A1 y COL1A2. A nivel de señalización, MOTS-c activó la vía TGF-β/SMAD, que controla la formación ósea. Cuando se inhibieron componentes clave de la vía, se atenuó la acción de MOTS-c para aumentar la producción de colágeno. Estos resultados demuestran que MOTS-c potencia la formación de matriz ósea mediante la activación de la vía central de formación de hueso, lo que confirma su posible papel en el tratamiento de la osteoporosis.

Mientras tanto, Domin et al (2023) investigaron si los niveles sanguíneos de MOTS-c están asociados con el rendimiento físico en adultos sanos [35]. Los participantes realizaron pruebas de salto para medir la fuerza y la potencia muscular, y una prueba de esfuerzo para evaluar la capacidad aeróbica. Los niveles más altos de MOTS-c en reposo se asociaron claramente con una mayor fuerza muscular, una mayor potencia de salto y una mayor masa muscular, especialmente en la parte inferior del cuerpo. Sin embargo, los niveles de MOTS-c no mostraron ninguna asociación con el consumo máximo de oxígeno, una medida de la capacidad de resistencia. Estos resultados sugieren que el MOTS-c está más estrechamente relacionado con la fuerza y la potencia muscular que con la capacidad aeróbica. En consecuencia, el MOTS-c puede servir como biomarcador de la fuerza muscular más que de la capacidad general de resistencia.

En otro estudio, Hu y Chen (2018) investigaron si MOTS- u c promueve la formación de hueso mediante el aumento de la diferenciación de las células madre de médula ósea en células formadoras de hueso [36]. Tras la administración de MOTS- u c, las células madre mostraron una mayor acumulación de minerales, lo que confirma una mayor actividad de formación ósea. Esto se confirmó por el aumento de la tinción de los depósitos de calcio y la fosfatasa alcalina, que son marcadores de la formación ósea. Además, MOTS-c aumentó la expresión de genes clave relacionados con el hueso, como Runx2, osteocalcina y ALP. A nivel molecular, el MOTS-c activó la vía de señalización TGF-β/Smad. Cuando se silenció TGF-β1, la acción promotora de la formación ósea de MOTS-c se perdió en gran medida. Estos resultados demuestran que MOTS-c promueve la regeneración ósea dirigiendo las células madre hacia las vías de formación ósea, lo que pone de relieve su potencial en el tratamiento de la osteoporosis y las estrategias de reparación ósea.

MOTS-c como medio de protección de los pulmones contra el daño pulmonar oxidativo e inflamatorio

Los estudios también han demostrado un nuevo papel del MOTS-c como señal protectora clave en las lesiones pulmonares causadas por isquemia y reperfusión, inflamación, infección, cirugía y exposición a la radiación. En modelos experimentales y observaciones clínicas, MOTS-c preserva sistemáticamente la integridad de la barrera pulmonar, reduce el estrés oxidativo y limita la muerte celular debida a inflamación y ferroptosis. Un tema central es la capacidad de MOTS-c para translocarse al núcleo celular o activar redes de señalización citoprotectoras, lo que conduce a una inducción significativa de vías antioxidantes y restauradoras de la energía. Cabe destacar que los niveles de MOTS-c en el torrente sanguíneo reflejan fielmente el riesgo de lesión pulmonar y su recuperación, lo que pone de relieve su potencial como mediador terapéutico y biomarcador precoz.

Li et al (2025) investigaron cómo el MOTS-c protege a los pulmones de la lesión por isquemia-reperfusión, una grave afección que puede provocar insuficiencia respiratoria aguda tras cirugía cardíaca y pulmonar [37]. En modelos de rata y experimentos celulares, la lesión pulmonar causó un estrés oxidativo grave y daños en la barrera pulmonar. Sin embargo, las células endoteliales aumentaron sus propios niveles de MOTS-c, lo que se asoció a una mejora de la estructura tisular. En condiciones de estrés hipóxico y posterior reoxigenación, MOTS-c penetró en el núcleo celular a través de una vía en la que interviene la proteína citoesquelética MYH9. Este proceso dependía de la señalización inducida por el estrés oxidativo y permitía a MOTS-c unirse a regiones del ADN del núcleo celular que controlan los genes antioxidantes. Como resultado, se activaron genes protectores clave como HMOX1 y NQO1, aumentando la capacidad antioxidante del pulmón y reduciendo los daños. Tras la administración externa de MOTS-c, se redujeron la inflamación pulmonar y el daño oxidativo, se preservó la función de barrera y mejoró la supervivencia. En los pacientes sometidos a bypass cardiopulmonar, el aumento de los niveles sanguíneos de MOTS-c a las 24 horas predijo claramente un menor riesgo de insuficiencia respiratoria aguda, superando a los marcadores estándar. En conjunto, estos resultados demuestran que MOTS-c protege el pulmón entrando en el núcleo celular para mejorar las defensas antioxidantes, y puede servir como biomarcador clínico precoz del riesgo de lesión pulmonar.

De forma similar, Zhang et al (2025) investigaron si MOTS-c protege el revestimiento de las vías respiratorias en el asma alérgica, una enfermedad caracterizada por la inflamación crónica y el deterioro de la función de barrera [38]. Los pacientes con asma mostraron niveles más bajos de MOTS-c en sangre que los sujetos sanos. En modelos de ratón expuestos a alérgenos de ácaros del polvo doméstico, el tratamiento con MOTS-c redujo la inflamación pulmonar, el estrés oxidativo y el daño tisular. Además, el MOTS-c restauró las proteínas de la unión estrecha que mantienen unidas las células de las vías respiratorias y mejoró la salud mitocondrial. En las células epiteliales bronquiales tratadas con MOTS-c a 10 μM, la muerte celular y el daño oxidativo se redujeron significativamente. Sin embargo, estos efectos protectores desaparecieron en animales carentes de Nrf2, un regulador antioxidante maestro. Esto confirmó que MOTS-c requiere la activación de Nrf2 para mantener la integridad de la barrera de las vías respiratorias. En conjunto, el estudio demuestra que MOTS-c protege las vías respiratorias mejorando la defensa antioxidante, previniendo la muerte celular y manteniendo la función mitocondrial y epitelial en el asma alérgica.

En otro estudio relacionado, Wang et al (2025) investigaron si el MOTS-c es el factor circulante responsable del efecto protector del preacondicionamiento isquémico a distancia, un procedimiento conocido por limitar el daño orgánico tras la interrupción del flujo sanguíneo [39]. En pacientes con trasplante de pulmón, los niveles de MOTS-c descendieron bruscamente tras una lesión por isquemia-reperfusión. Sin embargo, tras el preacondicionamiento previo a la cirugía, los niveles de MOTS-c en el torrente sanguíneo aumentaron y se redujo la lesión pulmonar. Se observaron resultados similares en modelos de ratón, en los que el preacondicionamiento o la inyección directa de MOTS-c redujeron la inflamación, la fuga vascular y la lesión pulmonar. Es importante destacar que la administración de MOTS-c por sí sola reprodujo los efectos protectores del preacondicionamiento. Los estudios mecanísticos demostraron que MOTS-c protegía la función de barrera endotelial aumentando los niveles de Nrf2. Cuando se bloqueó o suprimió genéticamente Nrf2, MOTS-c dejó de funcionar. Estos resultados indican que MOTS-c es una señal sanguínea clave que imita el preacondicionamiento y protege el pulmón manteniendo la estabilidad endotelial mediante la activación de Nrf2.

Además, Yin et al (2020) investigaron si MOTS-c podía proteger frente a la lesión pulmonar aguda causada por toxinas bacterianas [40]. Los ratones recibieron MOTS-c a una dosis de 5 mg por kg de peso corporal mediante inyección, dos veces al día durante seis días antes de la exposición a la toxina. El tratamiento previo redujo la pérdida de peso, el edema pulmonar y la infiltración de células inmunitarias inductoras de inflamación. El MOTS-c también redujo las señales inflamatorias nocivas como el TNF-α, la IL-1β y la IL-6, al tiempo que aumentó factores protectores como la IL-10 y las enzimas antioxidantes. A nivel de señalización, MOTS-c activó AMPK y SIRT1, vías relacionadas con el equilibrio energético y la resistencia al estrés. Al mismo tiempo, inhibió las vías MAPK, NF-κB y STAT3, causantes de la inflamación y el daño tisular. En conjunto, estos resultados demuestran que el MOTS-c protege los pulmones de daños inflamatorios graves al restablecer el equilibrio metabólico, reducir el estrés oxidativo y calmar las respuestas inmunitarias excesivas.

Además, Shen et al (2025) investigaron si el MOTS-c podía proteger a los pulmones de los daños causados por la circulación extracorpórea, que es una complicación frecuente tras la cirugía cardíaca [41]. En un ensayo clínico en el que participaron 107 pacientes, aquellos con lesión pulmonar aguda presentaban niveles significativamente más bajos de MOTS-c en sangre. Esto sugirió que los niveles bajos de MOTS-c aumentan la susceptibilidad a la lesión pulmonar. Para investigar las razones de esto, los investigadores utilizaron modelos animales y celulares de lesión pulmonar causada por isquemia y reperfusión. La administración de MOTS-c antes de la lesión redujo notablemente el daño tisular pulmonar, la inflamación y el estrés oxidativo. Mecánicamente, MOTS-c restableció el consumo normal de energía en las células vasculares pulmonares estimulando la glucólisis, un proceso que convierte el azúcar en energía utilizable. Esto ocurrió mediante la activación de la vía AMPK-HIF-1α-PFKFB3, que preservó los niveles de ATP y redujo la oxidación lipídica perjudicial. Como resultado, se inhibió fuertemente una forma de muerte celular inducida por el hierro denominada ferroptosis. Es importante destacar que el bloqueo de PFKFB3 eliminó estos beneficios, confirmando que la restauración de la glucólisis es esencial para la protección de MOTS-c. En conjunto, estos resultados demuestran que MOTS-c protege los pulmones después de la cirugía cardíaca restaurando el equilibrio energético y previniendo el daño ferroptósico.

De forma similar, Lu et al (2023) investigaron si el MOTS-c podía prevenir el daño pulmonar causado por la isquemia miocárdica y la reperfusión, que suele producirse durante la cirugía cardíaca [42]. En pacientes, los niveles más bajos de MOTS-c después de la cirugía se asociaron con un mayor estrés oxidativo. En ratas, la isquemia y la reperfusión causaron graves daños pulmonares y una fuerte activación de la ferroptosis. Sin embargo, tras la administración inicial de MOTS-c a los animales, el daño pulmonar se redujo significativamente. Mejoró la estructura tisular, disminuyó el estrés oxidativo y se inhibieron los genes relacionados con la ferroptosis. En células epiteliales pulmonares expuestas a hipoxia y reoxigenación, MOTS-c previno directamente la muerte celular debida a ferroptosis. Estos efectos protectores requirieron la activación de la vía PPARγ. Una vez bloqueada la señalización PPARγ, MOTS-c dejó de funcionar. En conjunto, estos resultados indican que MOTS-c protege el pulmón tras la isquemia cardiaca inhibiendo la ferroptosis mediante la activación de PPARγ.

En otro modelo de lesión pulmonar aguda, Wen et al (2024) estudiaron el daño causado por péptidos bacterianos que rompen la barrera vascular pulmonar [43]. La exposición a la señalización del fMLP bacteriano indujo inflamación grave, estrés oxidativo, ferroptosis y ruptura de las uniones endoteliales estancas. Este daño dependía de la activación del receptor FPR2 y de la desregulación de la señalización Nrf2 y MAPK. Tras la administración de MOTS-c, estos efectos nocivos se invirtieron significativamente. En células endoteliales de pulmón humano y de rata, MOTS-c redujo la ferroptosis, disminuyó la señalización inflamatoria y restauró las proteínas de barrera que impiden la fuga de fluidos. Como resultado, se preservó la integridad de los vasos sanguíneos y se redujo el daño pulmonar. Estos resultados indican que MOTS-c es un potente agente protector contra el daño pulmonar relacionado con la infección causado por la ferroptosis y el fallo de la barrera.

Además, Zhang et al (2024) investigaron si MOTS-c podía proteger contra la neumonitis por radiación, una complicación grave de la radioterapia torácica [44]. Los ratones recibieron una alta dosis de radiación en los pulmones y luego fueron tratados con inyecciones diarias de MOTS-c durante quince días. La radiación causó inflamación pulmonar grave, estrés oxidativo, daño mitocondrial y muerte de células epiteliales. Sin embargo, el tratamiento con MOTS-c redujo significativamente el daño tisular y la infiltración inflamatoria. Las mitocondrias de las células pulmonares permanecieron intactas y se redujo la muerte celular. En estudios celulares, MOTS-c protegió directamente a las células epiteliales pulmonares del estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial inducidos por la radiación. Mecánicamente, MOTS-c activó Nrf2 y promovió su movimiento hacia el núcleo celular, potenciando la protección antioxidante. En ausencia de Nrf2, MOTS-c dejó de proporcionar protección. Estos resultados demuestran que MOTS-c protege al pulmón de los daños de la radiación manteniendo la salud mitocondrial y activando las vías antioxidantes dependientes de Nrf2.

MOTS-c en la modulación del dolor y el control de la inflamación

Varios estudios han descubierto que MOTS-c actúa como un potente regulador del dolor y la inflamación en modelos de cáncer, enfermedades neuropáticas e inflamatorias. Los niveles reducidos de MOTS-c endógeno se asocian sistemáticamente con una mayor sensibilidad al dolor, mientras que la suplementación con el péptido alivia significativamente el dolor sin efectos secundarios similares a los opiáceos. Mecánicamente, MOTS-c actúa a través de vías dependientes de AMPK para restaurar la función mitocondrial, inhibir la activación excesiva de células inmunes y reducir la señalización inflamatoria en tejidos centrales y periféricos. Paralelamente, MOTS-c protege las células vulnerables mejorando la protección antioxidante y reduciendo los daños inducidos por el estrés.

Yang et al (2024) investigaron si MOTS-c podía reducir el dolor óseo inducido por el cáncer, que es un dolor grave y persistente causado por metástasis óseas [45]. En ratones con dolor óseo inducido por cáncer, los niveles naturales de MOTS-c eran significativamente más bajos de lo normal. Cuando se inyectó MOTS-c, los síntomas de dolor, como la sensibilidad al tacto, se redujeron notablemente. Sin embargo, cuando se bloqueó la AMPK, desaparecieron los efectos analgésicos, lo que indica que la activación de la AMPK es esencial. Otros análisis mostraron un efecto doble. En la médula espinal, MOTS-c restauró la renovación mitocondrial, redujo la activación de las células inmunitarias inductoras del dolor llamadas microglía y redujo las señales inflamatorias que sensibilizan a las neuronas. Al mismo tiempo, en el entorno óseo, MOTS-c redujo la destrucción ósea al aumentar la regulación de las células reabsorbentes óseas y calmar la actividad inmunitaria local. Y lo que es más importante, el tratamiento a largo plazo no dañó el hígado, el riñón, el corazón ni los niveles de lípidos. En conjunto, estos resultados indican que MOTS-c reduce el dolor óseo relacionado con el cáncer al mejorar la salud mitocondrial e inhibir la inflamación a través de la señalización AMPK.

En un modelo de dolor relacionado, Jiang et al (2023) investigaron si MOTS-c podía aliviar el dolor neuropático causado por daño nervioso [46]. Los ratones con daño nervioso mostraron niveles reducidos de MOTS-c tanto en la sangre como en el tejido de la médula espinal. Cuando se administró MOTS-c directamente en la médula espinal, la sensibilidad al dolor disminuyó de forma marcadamente dependiente de la dosis. Estos efectos fueron bloqueados por el inhibidor de AMPK, pero no se vieron afectados por los bloqueadores opioides, lo que demuestra que MOTS-c no actúa como un analgésico opioide. Mecánicamente, MOTS-c activó la AMPK en la médula espinal, redujo la activación de la microglía y disminuyó las citoquinas inflamatorias. Además, protegió directamente a las neuronas reduciendo el daño oxidativo y disminuyendo la expresión de c-Fos, un marcador de activación neuronal asociado al dolor. En comparación con la morfina, MOTS-c causó menos efectos secundarios y no mostró signos de tolerancia. Estos resultados identifican a MOTS-c como una terapia no opioide dependiente de AMPK para el dolor neuropático crónico.

Además del dolor, Jiang et al (2023) también investigaron MOTS-c en la enfermedad inflamatoria intestinal utilizando un modelo de colitis [47]. La inyección de MOTS-c redujo significativamente la pérdida de peso, la diarrea, el acortamiento del colon y el daño tisular. Disminuyó los niveles de citoquinas inflamatorias, redujo la infiltración de células inmunitarias y evitó la muerte celular excesiva en el revestimiento intestinal. Estos efectos incluían la inhibición de la señalización inflamatoria asociada a la AMPK y a las quinasas activadas por el estrés. Sin embargo, la administración oral de MOTS-c por sí sola era ineficaz debido a su escasa estabilidad. Para solucionar este problema, los investigadores desarrollaron un análogo oralmente activo de MOTS-c con mejor absorción. Este péptido modificado alivió significativamente los síntomas de la colitis tras su administración oral. Estos resultados ponen de relieve tanto el potencial antiinflamatorio del MOTS-c como la importancia de las estrategias de administración en las terapias peptídicas.

Además, Shen et al (2022) se centraron en células miocárdicas expuestas a estrés oxidativo e inflamatorio [48]. Cuando las células fueron dañadas por peróxido de hidrógeno, el pretratamiento con MOTS-c restauró la supervivencia celular, redujo las moléculas oxidativas dañinas y disminuyó los niveles de citoquinas inflamatorias. MOTS-c reactivó el sistema antioxidante Nrf2 a la vez que inhibió la señalización NF-κB, el principal inductor de la inflamación. Cuando se silenció Nrf2 o se indujo NF-κB, MOTS-c perdió la mayor parte de su efecto protector. Estos resultados demuestran que MOTS-c protege las células cardiacas potenciando los mecanismos intrínsecos de defensa antioxidante, al tiempo que reduce la inflamación.

En otro estudio, Wang et al (2024) investigaron si MOTS-c podía reducir el dolor inflamatorio mediante efectos centrales y periféricos [49]. En múltiples modelos de dolor, MOTS-c redujo fuertemente el comportamiento doloroso. Cuando se administró a nivel central, redujo los niveles de citoquinas inflamatorias en la médula espinal, inhibió la activación glial y redujo la excitabilidad excesiva de las neuronas que procesan el dolor. Cuando se administra por vía tópica, reduce la inflamación en los tejidos periféricos e inhibe las terminaciones nerviosas que transmiten las señales de dolor. Esta doble acción demuestra que MOTS-c interrumpe la transmisión de las señales de dolor a múltiples niveles, desde el tejido dañado hasta los centros de procesamiento de la médula espinal.

Además, Yin et al (2020) evaluaron MOTS-c en un modelo de dolor inflamatorio mediante inyección de formalina [50]. MOTS-c redujo los síntomas de dolor de una manera claramente dependiente de la dosis, mostrando un fuerte efecto a una dosis de 50 mg/kg. El bloqueo de AMPK provocó la pérdida de este efecto beneficioso, confirmando la dependencia de la vía. MOTS-c también alteró la señalización inmune hacia un perfil antiinflamatorio y redujo la activación de las vías relacionadas con el dolor en la médula espinal. En conjunto, estos resultados indican que MOTS-c reduce el dolor inflamatorio mediante la activación de AMPK y la inhibición de las cascadas de señalización relacionadas con el estrés.

Efectos neuroprotectores de MOTS-c en el estrés oxidativo, la neuroinflamación y el deterioro cognitivo

Los estudios han demostrado que el MOTS-c protege el cerebro contra el daño oxidativo, la inflamación y el deterioro funcional en múltiples modelos de estrés neurológico. En condiciones experimentales, MOTS-c preserva la integridad mitocondrial, activa los sistemas de defensa antioxidantes y limita los daños en poblaciones neuronales vulnerables, como las células productoras de dopamina. Paralelamente, MOTS-c mejora el rendimiento cognitivo al inhibir la neuroinflamación y restaurar las vías de detección de energía esenciales para la memoria y el aprendizaje. Y lo que es más importante, MOTS-c también mantiene la integridad de la barrera hematoencefálica durante la inflamación sistémica grave, evitando daños cerebrales secundarios.

Xiao et al (2023) investigaron si MOTS-c puede proteger a las células cerebrales productoras de dopamina del daño tóxico, un problema clave en la enfermedad de Parkinson [51]. En modelos celulares y animales expuestos a rotenona, una toxina que daña las mitocondrias, los niveles de MOTS-c se vieron alterados y el péptido se desplazó de las mitocondrias al núcleo celular. En el núcleo, MOTS-c interactuó directamente con Nrf2, un importante interruptor antioxidante. Esta interacción activó genes protectores como HO-1 y NQO1, que ayudan a neutralizar el dañino estrés oxidativo. Cuando se administró MOTS-c antes de la exposición a la toxina, las células cerebrales mostraron una mejor función mitocondrial y menos daño oxidativo. En las ratas, el MOTS-c preservó los marcadores relacionados con la dopamina en el cerebro y restauró la señalización antioxidante que había sido suprimida por la rotenona. Al mismo tiempo, disminuyó la concentración de Keap1, una proteína bloqueadora de Nrf2. En conjunto, estos resultados demuestran que el MOTS-c mejora directamente la protección antioxidante y protege las neuronas dopaminérgicas estabilizando la salud mitocondrial.

Además, Jiang et al (2021) investigaron más a fondo cómo MOTS-c afecta al aprendizaje y la memoria, especialmente durante la inflamación o el estrés cerebral relacionado con el amiloide [52]. Cuando se administró MOTS-c nativo directamente al cerebro ( ), la memoria mejoró tanto en el reconocimiento de objetos como en tareas espaciales. MOTS-c también revirtió los déficits de memoria causados por el amiloide-β y la inflamación bacteriana. Estos beneficios desaparecieron cuando se bloqueó la AMPK, lo que confirma que la activación de la AMPK es necesaria. En el hipocampo, MOTS-c aumentó la señalización AMPK al tiempo que redujo la activación de astrocitos y microglía, las células inmunitarias responsables de la inflamación cerebral. Como resultado, disminuyeron los niveles de citoquinas inflamatorias. Dado que el MOTS-c nativo no penetra fácilmente en el cerebro tras su administración sistémica, los investigadores desarrollaron un análogo que penetra en las células. Este péptido modificado llegó al cerebro tras su administración intranasal o intravenosa y produjo mejoras significativas en la memoria, al tiempo que reducía la neuroinflamación. Estos resultados apuntan al MOTS-c, y en particular a su análogo penetrante en el cerebro, como un enfoque prometedor para tratar la pérdida de memoria asociada a la inflamación o al estrés amiloide.

Además, Bai et al (2025) investigaron si el MOTS-c puede proteger el cerebro durante la sepsis, una enfermedad potencialmente mortal que suele causar daños cerebrales al romper la barrera hematoencefálica [53]. A ratones expuestos a toxinas bacterianas se les administró MOTS-c a una dosis de 20 mg/kg cuatro horas antes del daño. El tratamiento mejoró significativamente la supervivencia y redujo el deterioro neurológico. El tejido cerebral mostró menos daño estructural y niveles más bajos de citoquinas inflamatorias. Y lo que es más importante, el MOTS-c preservó la barrera hematoencefálica, como demostraron la reducción de fugas, la menor inflamación cerebral y la mayor expresión de proteínas formadoras de barrera. También se restauraron los marcadores de vasos sanguíneos sanos y células de soporte. Paralelamente, se inhibió la activación de astrocitos y microglía y aumentaron los factores de crecimiento protectores que favorecen la supervivencia neuronal. En conjunto, estos resultados indican que el MOTS-c protege el cerebro en la sepsis mitigando la inflamación, reforzando la barrera hematoencefálica y favoreciendo la regeneración neuronal.

Figura 3. papel de MOTS-c en la percepción del dolor y la protección (basado en estudios con animales)

Función protectora y anticancerígena de MOTS-c en el estrés metabólico, viral y la hipoxia

Numerosos estudios científicos describen los efectos polifacéticos de MOTS-c en las enfermedades hepáticas, incluidos los daños metabólicos, las infecciones víricas y el estrés relacionado con el cáncer. En los trastornos metabólicos del hígado, MOTS-c restaura la función mitocondrial, reduce la inflamación y la fibrosis y protege a los hepatocitos de la muerte celular programada mediante la estabilización de proteínas clave para la supervivencia. Paralelamente, MOTS-c contrarresta los mecanismos de resistencia inducidos por la hipoxia en el cáncer de hígado, reactivando las vías de apoptosis y reduciendo el crecimiento tumoral. Las pruebas clínicas y experimentales también respaldan el papel de MOTS-c como biomarcador y mediador antivírico en la hepatitis B crónica.

Lu et al (2024) investigaron si el MOTS-c podía ralentizar o revertir la esteatohepatitis no alcohólica, una enfermedad esteatohepática progresiva causada por daño mitocondrial, inflamación, muerte celular y cicatrización [54]. En ratones alimentados con una dieta que inducía EHNA, tanto los regímenes profilácticos como los terapéuticos de MOTS-c redujeron significativamente la acumulación de grasa en el hígado, la inflamación, la muerte celular y la fibrosis. Estudios metabólicos detallados demostraron que MOTS-c restablecía la producción de energía mitocondrial y corregía los defectos metabólicos causados por la EHNA. Un hallazgo clave fue que el MOTS-c se unía directamente a Bcl-2, una proteína que protege a las células de la muerte. Al estabilizar Bcl-2 e impedir su degradación, MOTS-c protegía a las células hepáticas del estrés mitocondrial y la apoptosis. Cuando se bloqueó o silenció Bcl-2, los beneficios de MOTS-c desaparecieron en gran medida. En conjunto, estos resultados demuestran que MOTS-c frena la progresión de la EHNA al estabilizar Bcl-2, restaurar la función mitocondrial y reducir la inflamación y la fibrosis.

En un estudio relacionado con el cáncer, Shen et al (2025) investigaron si MOTS-c podía superar la resistencia a la muerte celular programada en el cáncer de hígado en condiciones de poco oxígeno [55]. Los pacientes con carcinoma hepatocelular tenían niveles sanguíneos de MOTS-c más bajos que los sujetos sanos. En las células cancerosas cultivadas en condiciones de hipoxia, se suprimieron las señales de muerte clave, haciendo que las células fueran resistentes a la destrucción inducida por TRAIL. El tratamiento con MOTS-c invirtió esta resistencia activando la AMPK, lo que restauró la actividad de MEF2A, un factor de transcripción que activa los receptores de muerte DR4 y DR5. Como resultado, las células tumorales recuperaron la sensibilidad a TRAIL y mostraron una mayor tasa de apoptosis. En ratones con tumores, MOTS-c también redujo el crecimiento tumoral inducido por la hipoxia. Estos resultados demuestran que MOTS-c restaura la sensibilidad de las células tumorales al tratamiento reactivando una vía clave de apoptosis suprimida por la hipoxia.

Además, Lin et al (2024) investigaron MOTS-c en la infección por el virus de la hepatitis B, centrándose tanto en el valor diagnóstico como en la actividad antiviral [56]. En un amplio grupo de pacientes, los niveles de MOTS-c fueron significativamente más bajos en los pacientes infectados y se correlacionaron inversamente con el título viral. Como biomarcador, MOTS-c demostró una gran precisión a la hora de distinguir la hepatitis B crónica de los controles sanos y de separar los estados de enfermedad inmunológicamente activos de los inactivos. En modelos experimentales, MOTS-c redujo la replicación viral en 50-70%, al tiempo que mejoraba la función hepática sin toxicidad detectable. Mecánicamente, MOTS-c mejoró la biogénesis mitocondrial y activó la señalización antiviral dependiente de MAVS. Un hallazgo clave fue que MOTS-c reguló la remodelación mitocondrial impulsada por MYH9-actina, lo que ayudó a mantener la salud mitocondrial y promovió la defensa antiviral. Estos resultados identifican a MOTS-c como un biomarcador prometedor y un posible agente terapéutico para el tratamiento de la hepatitis B crónica.

Funciones reguladoras sistémicas de MOTS-c en inmunidad, control endocrino, envejecimiento y protección tisular.

En otros estudios, los investigadores han destacado los amplios efectos sistémicos del MOTS-c y su papel en la defensa inmunitaria, el control neuroendocrino, la protección de los tejidos, el envejecimiento y la supresión de tumores. En varios modelos de enfermedad y estrés, MOTS-c mejora la inmunidad del huésped equilibrando la respuesta inmunitaria, preservando la integridad mitocondrial y estabilizando los programas genéticos esenciales para la supervivencia y regeneración de los tejidos. Las acciones centrales y periféricas de MOTS-c coordinan el gasto energético, la señalización hormonal, la función reproductora y la protección del desarrollo en condiciones de estrés fisiológico y patológico. Paralelamente, MOTS-c reduce los cambios degenerativos en los tejidos envejecidos e inhibe el crecimiento tumoral mediante interacciones moleculares específicas.

Un estudio anterior de Zhai et al (2017) investigó si MOTS-c podría mejorar el resultado de infecciones bacterianas graves [57]. En ratones infectados con bacterias Staphylococcus aureus El tratamiento con MOTS-c aumentó significativamente la supervivencia y redujo la carga bacteriana. Esta protección vino acompañada de niveles más bajos de citocinas inflamatorias nocivas y niveles más altos de la citocina antiinflamatoria IL-10. MOTS-c también aumentó la capacidad de eliminación de los macrófagos, mejorando la capacidad del organismo para luchar contra la infección. A nivel de señalización, el MOTS-c inhibió la activación de MAPK, que provoca una inflamación excesiva, al tiempo que aumentó la actividad de AhR y STAT3, vías que ayudan a restablecer el equilibrio inmunitario. En conjunto, estos resultados demuestran que MOTS-c mejora la supervivencia en infecciones graves al potenciar la función inmunitaria y prevenir al mismo tiempo la inflamación perjudicial.

Además, Bahar et al (2023) investigaron cómo el MOTS-c actúa a través del sistema nervioso central para regular el equilibrio energético y la función tiroidea [58]. Se inyectó MOTS-c en los ventrículos cerebrales de ratas macho a una concentración de 10 μM o 100 μM. Tras el tratamiento, aumentó la ingesta de alimentos, pero el peso corporal no varió, lo que sugiere un aumento compensatorio del consumo de energía. MOTS-c redujo significativamente los niveles sanguíneos de TSH, T3 y T4, lo que indica una inhibición del eje hipotalámico-hipofisario-tiroideo. A pesar de esta reducción de los niveles hormonales, MOTS-c aumentó la expresión de UCP1 en el tejido adiposo y de UCP3 en el músculo esquelético. Estas proteínas promueven la producción de calor por las mitocondrias y la disipación de energía. Los resultados muestran que la administración central de MOTS-c reduce la señalización de la hormona tiroidea al tiempo que aumenta la actividad termogénica mitocondrial periférica, lo que pone de relieve su papel como regulador central del metabolismo energético.

Además, Waldmann et al (2023) investigaron si MOTS-c podía proteger las células ciliadas del daño inducido por la gentamicina, una de las principales causas de la pérdida de audición permanente [59]. Utilizando explantes del órgano de Corti, el estudio demostró que MOTS-c exógeno protegía significativamente a las células ciliadas de la muerte tras la exposición a gentamicina. Mecánicamente, MOTS-c aumentó la fosforilación de AMPKα, una vía clave para la detección de energía y la resistencia al estrés. Este mecanismo difería de la acción de la humanina, que actuaba a través de la señalización AKT. La preservación de la integridad de las células ciliares indica que MOTS-c mejora la resistencia celular al estrés ototóxico. Estos hallazgos confirman que los péptidos de origen mitocondrial pueden ser agentes protectores potenciales contra la pérdida de audición inducida por fármacos. Además, Zhong et al (2022) investigaron si MOTS-c podía prevenir la insuficiencia cardiaca causada por la sobrecarga crónica de presión [60. Se sometió a ratones a una constricción aórtica transversal para inducir un estrés cardiaco patológico y se les administró MOTS-c de forma continua mediante bombas osmóticas subcutáneas. El tratamiento con MOTS-c preservó la función cardiaca, redujo el remodelado ventricular y disminuyó la fibrosis y la infiltración inflamatoria. También se redujo significativamente el daño oxidativo del tejido cardiaco. A nivel molecular, MOTS-c activó la señalización AMPK. En cardiomiocitos cultivados, MOTS-c protegió contra la apoptosis inducida por peróxido de hidrógeno a través de la misma vía. Estos resultados demuestran que MOTS-c previene la insuficiencia cardiaca inducida por la presión reduciendo el estrés oxidativo, la inflamación y la muerte celular, al tiempo que mantiene el equilibrio energético cardiaco.

Además, Yu et al (2021) estudiaron el efecto de MOTS-c en el envejecimiento de células madre mesenquimales derivadas de placenta humana [61]. El tratamiento con MOTS-c restauró la morfología celular juvenil y mejoró la función mitocondrial y el metabolismo. MOTS-c activó la AMPK e inhibió la señalización mTORC1, una vía a menudo hiperactiva en las células envejecidas. La respiración mitocondrial y la producción de especies reactivas de oxígeno se redujeron, lo que indica una mejora de la eficiencia mitocondrial. También se inhibió la síntesis de lípidos, corrigiendo otra característica del envejecimiento celular. En conjunto, MOTS-c cambió las células madre envejecidas a un estado metabólico parecido al de las células jóvenes. Estos resultados sugieren que MOTS-c puede restaurar la homeostasis metabólica y mitocondrial en células madre humanas envejecidas.

Además, Ozturk et al (2024) investigaron cómo la administración central de MOTS-c afecta a las hormonas sexuales masculinas en condiciones normales y de obesidad [62]. Las ratas recibieron MOTS-c en los ventrículos cerebrales en dosis de 10 μM o 100 μM durante 14 días. MOTS-c aumentó significativamente la expresión génica y proteica de GnRH en el hipotálamo tanto en animales obesos como no obesos. A ello siguió un aumento de los niveles sanguíneos de testosterona, hormona luteinizante y hormona foliculotrópica, lo que indica una activación del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal. Aunque las respuestas fueron más fuertes en las ratas no obesas, los animales obesos siguieron mostrando un marcado aumento de los niveles hormonales. Estos resultados demuestran que el MOTS-c de acción central estimula la liberación de hormonas sexuales incluso en trastornos endocrinos asociados a la obesidad, lo que permite considerar al MOTS-c como un regulador central de la función reproductora masculina.

Curiosamente, Chen et al (2026) investigaron si el MOTS-c podía proteger a la placenta de los daños causados por los bajos niveles de oxígeno durante el embarazo, que conducen a la restricción del crecimiento intrauterino [63]. Ratones preñados fueron expuestos a hipoxia desde mediados a finales de la gestación, y algunos de ellos recibieron MOTS-c a una dosis de 5 mg/kg. La hipoxia causó una fuerte disminución de los niveles de MOTS-c en la placenta, y los niveles más bajos se correlacionaron directamente con un peso fetal reducido. El tratamiento con MOTS-c mejoró significativamente el crecimiento fetal y redujo el daño placentario. Mejoró la formación de vasos sanguíneos en la placenta, se redujo el estrés oxidativo y se preservó la estructura del tejido. Estos beneficios desaparecieron en ratones deficientes en Nrf2 y en células endoteliales tratadas con inhibidores de Nrf2, lo que demuestra que la activación de Nrf2 es esencial. Los resultados muestran que MOTS-c protege la función placentaria bajo estrés hipóxico activando los mecanismos de defensa antioxidantes y promoviendo un flujo sanguíneo placentario saludable.

Además, Wang et al (2024) investigaron si MOTS-c podía proteger la función reproductora masculina tras la exposición a quimioterapia en los primeros años de vida [64]. Ratones machos prepúberes recibieron ciclofosfamida, que causó daño testicular permanente y perjudicó el desarrollo del esperma. El tratamiento con MOTS-c preservó significativamente la estructura testicular y la espermatogénesis. Los genes clave necesarios para el mantenimiento de las células germinales, la regulación hormonal y el desarrollo tisular recuperaron sus niveles normales. Entre ellos se encontraban Piwil2, AGT y PTGDS, que habían sido alterados por la quimioterapia. Los resultados muestran que MOTS-c ayuda a estabilizar la función mitocondrial y la expresión génica durante el desarrollo testicular, favoreciendo la salud reproductiva a largo plazo tras la quimioterapia.

En otro estudio, Li et al (2019) investigaron si MOTS-c podía revertir los cambios tempranos relacionados con el envejecimiento causados por la exposición a largo plazo de ratones a D-galactosa [65]. El modelo de envejecimiento dio lugar a una acumulación anormal de grasa en el hígado, la grasa visceral y la piel, así como daños intestinales y deterioro de la renovación celular. La estructura y la dinámica mitocondrial también se vieron alteradas en muchos tejidos. El tratamiento con MOTS-c redujo significativamente la acumulación anormal de lípidos, restauró una forma mitocondrial más saludable y normalizó los genes que controlan la división y fusión mitocondrial. En el intestino, mejoró la estructura de los tejidos, aumentó la proliferación celular y disminuyeron los marcadores de daños en el ADN asociados al envejecimiento. Aunque los cambios en el peso corporal y los niveles de azúcar en sangre fueron pequeños, el MOTS-c mostró una fuerte protección a nivel tisular contra los daños tempranos relacionados con el envejecimiento.

Además, Yin et al (2024) investigaron el papel de MOTS-c en la progresión del cáncer de ovario [66]. Las pacientes con cáncer de ovario tenían niveles significativamente más bajos de MOTS-c en sangre y tejido tumoral, y una expresión baja se asociaba a una peor supervivencia. En modelos de células tumorales, MOTS-c redujo fuertemente el crecimiento celular, la migración y la invasión, al tiempo que aumentaba la muerte celular programada y detenía la progresión del ciclo celular. Mecánicamente, MOTS-c se unía a la proteína oncogénica LARS1 y promovía su degradación bloqueando la acción estabilizadora de la deubiquitinasa USP7. Esto provocó la regulación a la baja de LARS1, conocida por estimular el crecimiento tumoral. En modelos tumorales de ratón, el tratamiento con MOTS-c redujo significativamente el tamaño del tumor sin toxicidad detectable. Estos resultados identifican a MOTS-c como un potente inhibidor del crecimiento del cáncer de ovario mediante la desestabilización selectiva de una proteína clave para el crecimiento tumoral.

Tabla 1. Resumen del papel biológico de MOTS-c en diferentes sistemas de órganos y modelos de enfermedad 

¿Es MOTS-c un suplemento?

No
MOTS-c no es un suplemento dietético, nutracéutico, alimento funcional o vitamina aprobados. Se trata de un péptido señal codificado por la mitocondria, compuesto por 16 aminoácidos, producido endógenamente en células humanas y animales a partir de un marco de lectura abierto corto (sORF) en el gen 12S rRNA mitocondrial. Biológicamente, el MOTS-c funciona como una mitocina -una señal mitocondrial similar a una hormona que regula las respuestas celulares al estrés, el metabolismo energético y la expresión génica- y no como un nutriente derivado de los alimentos.

Los productos vendidos en línea como „MOTS-c” casi siempre están etiquetados como „para uso exclusivo en investigación (RUO)”, lo que significa que no están aprobados ni destinados al consumo humano. La designación RUO también significa que estos productos no están sujetos a las normas reglamentarias aplicables a los suplementos dietéticos o productos farmacéuticos, incluidos los requisitos para:

• Fabricación en condiciones BPF para alimentos o medicamentos,
• verificación de la identidad, pureza y cohesión entre las partes,
• estudios toxicológicos, estudios de estabilidad o evaluación de la seguridad a largo plazo,
• dosificación aprobada, instrucciones de uso o declaraciones de propiedades saludables.

Es importante destacar que el MOTS-c no es un ingrediente alimentario y no cumple las definiciones normativas utilizadas por las agencias reguladoras (como la FDA o la EFSA) para los suplementos que deben derivarse de fuentes alimentarias o nutrientes esenciales (por ejemplo, vitaminas, minerales, aminoácidos, sustancias vegetales). Ninguno de los estudios experimentales, preclínicos o traslacionales revisados describe los MOTS-c como derivados de alimentos, nutricionalmente esenciales o adecuados para la suplementación oral. En su lugar, prácticamente todos los estudios tratan el MOTS-c como un péptido bioactivo experimental administrado por vías controladas de laboratorio (por ejemplo, inyecciones) para investigar su función de señalización biológica.

¿Se utiliza MOTS-c para perder grasa o peso?

No existe ningún uso aprobado, probado o validado clínicamente del MOTS-c para la reducción de grasa o peso en humanos. Aunque el MOTS-c ha llamado la atención por sus efectos metabólicos, todas las pruebas de efectos sobre la obesidad proceden de modelos animales y estudios mecanísticos de laboratorio, no de estudios de intervención en humanos. Por lo tanto, MOTS-c no debe considerarse como un agente para la pérdida de peso.

Los estudios preclínicos demuestran que el MOTS-c modula el metabolismo lipídico en lugar de inducir directamente la pérdida de peso. En ratones y ratas, se ha demostrado que el MOTS-c mejora la oxidación de los ácidos grasos, potencia la señalización termogénica en el tejido adiposo, reduce la infiltración lipídica en el músculo esquelético y el hígado, y favorece la flexibilidad metabólica durante el estrés nutricional o energético. Estos efectos reflejan mejoras en la eficiencia metabólica y la salud de los tejidos, más que una reducción farmacológica de la grasa.

Lo que es igualmente importante es lo que la investigación no muestra. No existen estudios controlados en humanos que demuestren una reducción de la grasa corporal, del peso corporal o del perímetro de la cintura tras la administración de MOTS-c. Ningún estudio ha demostrado una pérdida de peso clínicamente significativa ni ha comparado MOTS-c con métodos estándar de pérdida de peso. Por lo tanto, las afirmaciones que circulan por Internet son extrapolaciones de datos de animales o informes anecdóticos, en lugar de conclusiones basadas en pruebas respaldadas por estudios en humanos.

¿Cuál es la dosis recomendada de MOTS-c?

No existe una dosis recomendada o aprobada de MOTS-c para humanos. Hasta la fecha, ninguna agencia reguladora -incluidas la FDA, la EMA, la MHRA u otras agencias nacionales- ha establecido directrices de dosificación para MOTS-c en humanos.

Todas las dosis comunicadas en la literatura científica son experimentales y específicas de cada contexto, derivadas exclusivamente de estudios con animales o experimentos con cultivos celulares. En roedores, MOTS-c se administra normalmente a dosis de aproximadamente 5 a 20 mg/kg, dependiendo del modelo de enfermedad y de la duración del tratamiento. Los estudios in vitro utilizan concentraciones en el rango nanomolar a micromolar, que no pueden trasladarse a la dosificación humana.

Es importante destacar que no se han realizado estudios farmacocinéticos en humanos que determinen la absorción, distribución, metabolismo o aclaramiento. En consecuencia, no existen dosis iniciales seguras, dosis máximas toleradas, frecuencia de administración o duración del tratamiento establecidas científicamente en seres humanos. Por lo tanto, los protocolos de dosificación disponibles en Internet no están respaldados por pruebas clínicas.

¿Existe una tabla de dosificación MOTS-c?

No existe ninguna tabla de dosificación de MOTS-c estandarizada, médicamente aprobada o basada en pruebas. Las tablas de dosificación disponibles en Internet no son oficiales, son especulativas y no se basan en datos humanos.

Estas tablas no están respaldadas por estudios farmacocinéticos en humanos, estudios toxicológicos, estudios de escalado de dosis o directrices clínicas. Suelen extrapolarse a partir de estudios en animales sin aplicar los márgenes de seguridad, el escalado interespecies o los marcos normativos necesarios para su uso en humanos . El uso de estas tablas para la autoadministración del fármaco conlleva riesgos desconocidos y potencialmente graves, ya que no se ha establecido ni la seguridad ni la eficacia.

¿Cómo se administra el MOTS-c en la investigación?

En casi todos los estudios experimentales in vivo, MOTS-c se administra por vía inyectable, normalmente intraperitoneal (IP) o intravenosa (IV). En estudios del sistema nervioso central, también se ha utilizado la administración intradural o intracerebral para proporcionar acceso directo al tejido neural.

Se eligieron estas vías porque MOTS-c es un péptido pequeño que se degrada rápidamente en el tracto gastrointestinal y requiere biodisponibilidad sistémica para ejercer sus efectos de señalización. La administración por inyección permite a los investigadores controlar con precisión la exposición y la duración de la acción, condiciones que no pueden lograrse con la administración oral de MOTS-c nativo.

¿Se puede tomar MOTS-c por vía oral?

El MOTS-c nativo tiene una escasa biodisponibilidad tras la administración oral y no se considera adecuado para la administración oral. Los estudios indican que el MOTS-c administrado por vía oral sufre una rápida degradación enzimática en el tracto gastrointestinal, lo que resulta en una absorción sistémica mínima.

Para abordar esta limitación, los investigadores han estudiado análogos de MOTS-c modificados o de penetración celular, incluidas versiones conjugadas con péptidos diseñadas para mejorar la estabilidad y la absorción tisular. Sin embargo, estos enfoques siguen siendo experimentales, no han sido validados en humanos y no están aprobados para uso clínico o de consumo. En la actualidad, el MOTS-c oral no puede considerarse un método de administración fiable o basado en la evidencia.

¿Cuál es la vida media de MOTS-c?

El MOTS-c parece tener una semivida biológica corta, basada en una gran cantidad de pruebas experimentales. Los estudios en animales muestran una rápida eliminación del organismo, lo que requiere dosis repetidas para mantener los efectos biológicos. Además, los niveles endógenos de MOTS-c aumentan transitoriamente en respuesta al estrés metabólico o al ejercicio y luego disminuyen, lo que concuerda con una molécula de señalización de acción corta.

Sin embargo, no se han establecido valores exactos de la semivida en humanos, ya que no se han realizado estudios farmacocinéticos formales en humanos. Hasta que se realicen dichos estudios, la duración exacta de la acción, la tasa de eliminación y el perfil de exposición en humanos siguen siendo desconocidos.

¿Se utiliza MOTS-c en el culturismo?

A veces se habla del MOTS-c en los círculos del culturismo y el fitness, principalmente en relación con la resistencia, el rendimiento metabólico y el metabolismo de las grasas. Estos debates son especulativos y se basan principalmente en estudios con animales o en autoinformes anecdóticos.

Científicamente, MOTS-c no es una sustancia aprobada para mejorar el rendimiento, y ningún estudio clínico en humanos ha demostrado aumentos de masa muscular, hipertrofia, fuerza máxima o rendimiento atlético tras la administración de MOTS-c. Actualmente, las afirmaciones que relacionan MOTS-c con el rendimiento en culturismo no están respaldadas por pruebas clínicas.

¿Tiene MOTS-c efectos secundarios?

En modelos animales, MOTS-c es generalmente bien tolerado. Los estudios no han mostrado toxicidad orgánica aparente, cambios significativos en la presión arterial ni efectos adversos consistentes en los marcadores de la función hepática y renal durante la administración a corto plazo.

Sin embargo, la falta de datos de seguridad en humanos es una limitación importante. No se han realizado estudios de seguridad a largo plazo, estudios de exposición crónica ni evaluaciones de toxicidad reproductiva, carcinogenicidad o interacciones fármaco-péptido en humanos. Es importante destacar que la falta de pruebas no implica seguridad y que el riesgo a largo plazo para los seres humanos sigue siendo desconocido.

¿Es legal la compra de MOTS-c?

El MOTS-c suele comercializarse como péptido en investigación, etiquetado como „no para uso humano” o „sólo para uso en investigación (RUO)”. Su estatus legal varía según el país, el uso previsto y las alegaciones de comercialización.

MOTS-c no está aprobado como medicamento, suplemento dietético o terapia médica en ninguna jurisdicción. Aunque la posesión de MOTS-c con fines de investigación puede ser legal en algunas regiones, la venta o el uso de MOTS-c para consumo humano queda fuera del marco normativo aprobado.

¿En qué se diferencia MOTS-c de NAD⁺?

MOTS-c y NAD⁺ se refieren a la función mitocondrial, pero son moléculas fundamentalmente diferentes. El NAD⁺ es una coenzima metabólica derivada de la vitamina B3 que interviene directamente en las reacciones redox y la transferencia de energía. En cambio, MOTS-c es un péptido señal codificado por la mitocondria que actúa como una mitocina similar a las hormonas para regular la expresión génica, las respuestas al estrés y la adaptación metabólica.

Los precursores de NAD⁺ se venden legalmente como suplementos dietéticos en muchos países, mientras que el MOTS-c no está aprobado para su uso como suplemento dietético ni para uso médico. Sus funciones biológicas son complementarias, pero no intercambiables.

¿Está aprobado el uso médico de MOTS-c?

No. MOTS-c permanece en fase de investigación preclínica y traslacional. No está aprobado para el diagnóstico, prevención o tratamiento de ninguna enfermedad y no está incluido en las guías de práctica clínica. Todas las aplicaciones actuales son de naturaleza investigadora.

¿Quién debe evitar MOTS-c?

Dado que MOTS-c es un péptido experimental cuyo uso en seres humanos no ha sido aprobado, deben evitarlo las mujeres embarazadas o en período de lactancia, las personas con enfermedades crónicas, las que toman medicamentos con receta y cualquier persona sin supervisión médica cualificada. Los péptidos experimentales sólo deben utilizarse y administrarse en condiciones controladas de investigación y no para uso exclusivo sin supervisión.

Descargo de responsabilidad

Este artículo se ha redactado con fines educativos y pretende dar a conocer la sustancia que nos ocupa. Es importante señalar que el artículo trata de la sustancia en general, no es una descripción de un producto específico (reactivo químico). No sugerimos el uso de reactivos químicos en seres humanos, ya que está prohibido por la ley. Para que un producto pueda utilizarse con fines terapéuticos, debe estar registrado como medicamento. La información contenida en el texto se basa en la investigación científica disponible y no pretende ser un consejo médico ni promover la automedicación. El lector debe consultar a un profesional sanitario cualificado para todas las decisiones relativas a la salud y el tratamiento.

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