MOTS-c - péptido de apoio às mitocôndrias

Descrição dos potenciais efeitos do MOTS-c com base na literatura. (Não se trata de uma descrição do produto, aviso no final da página)

 

MOTS-c (ORF mitocondrial tipo C rRNA 12S)

A ORF mitocondrial do tipo 12S rRNA tipo C (MOTS-c) é um péptido de origem mitocondrial recentemente caracterizado. É constituído por 16 aminoácidos e está codificado na região 12S rRNA do genoma mitocondrial [1]. Em condições fisiológicas normais, o MOTS-c encontra-se principalmente nas mitocôndrias, mas quando as células sofrem stress metabólico, o péptido transloca-se para o núcleo da célula, onde modula a expressão de genes nucleares envolvidos na manutenção da homeostase celular [1]. 

Embora a MOTS-c seja codificada pelo DNA mitocondrial, ela é sintetizada no citoplasma e não na mitocôndria [1]. Isto deve-se ao facto de o código genético mitocondrial ser diferente do código genético do citosol, permitindo a exportação do transcrito poliadenilado da MOTS-c para o citoplasma para tradução. A sequência de aminoácidos da MOTS-c, especialmente os primeiros 11 resíduos, mostra um elevado grau de conservação em muitas espécies [1]. 

A MOTS-c foi originalmente descoberta através de métodos de rastreio genético e farmacológico para identificar reguladores de processos metabólicos. Estudos subsequentes demonstraram que a MOTS-c desempenha um papel na regulação do metabolismo da glicose e da sensibilidade à insulina, principalmente através da ativação das vias de sinalização dependentes da proteína quinase activada por AMP (AMPK) [1]. Além disso, verificou-se que os níveis sanguíneos de MOTS-c variam com a idade, o estado metabólico e as caraterísticas da população, sugerindo um papel mais amplo na regulação do metabolismo sistémico.

Papel da MOTS-c no metabolismo e na proteção contra a diabetes e o stress metabólico

Vários estudos científicos descreveram o papel potencial da MOTS-c no metabolismo energético e no stress metabólico. Em vários modelos animais e celulares, a MOTS-c melhorou de forma consistente o metabolismo da glicose, a sensibilidade à insulina e o metabolismo lipídico, reduzindo simultaneamente o aumento de peso e os danos nos tecidos. Estes efeitos vão para além do controlo metabólico e incluem a proteção do coração, do fígado, do pâncreas, dos nervos e do equilíbrio imunitário, em particular nas doenças relacionadas com a diabetes e o envelhecimento. Mecanicamente, a MOTS-c actua através das vias centrais de deteção da energia e de resposta ao stress, permitindo às células e aos órgãos adaptarem-se mais eficazmente ao excesso de nutrientes, ao stress oxidativo e à inflamação. Os resultados destes estudos indicam que a MOTS-c é um regulador da imunidade metabólica de ação alargada com propriedades semelhantes às do exercício e de proteção dos tecidos.

Num estudo de investigação, Lee et al (2015) identificaram o MOTS-c, um pequeno péptido produzido nas mitocôndrias, os centros energéticos das células [2]. O MOTS-c tem 16 aminoácidos e é codificado pelo gene MOTS-c ( ) no ARN mitocondrial. Neste estudo, a MOTS-c foi analisada em células musculares e em ratinhos expostos ao stress do envelhecimento e a uma alimentação rica em gorduras. Nas células musculares, a MOTS-c abrandou vias metabólicas específicas e activou a AMPK, um interrutor de deteção de energia que ajuda as células a utilizar a glicose de forma mais eficiente. Nos ratinhos, a MOTS-c preveniu a resistência à insulina associada ao envelhecimento e a uma alimentação rica em gorduras. Os animais tratados ganharam menos peso e acumularam menos gordura corporal. Apresentam um melhor controlo do açúcar no sangue e uma maior flexibilidade na utilização da energia pelo organismo. Estes resultados mostram que a MOTS-c ajuda a manter um metabolismo saudável, melhorando a regulação da energia nos músculos.

Além disso, Yin et al (2022) avaliaram o MOTS-c na diabetes gestacional, uma condição em que os níveis de açúcar no sangue aumentam durante a gravidez [3]. Os investigadores utilizaram ratinhos grávidas alimentados com uma dieta rica em gorduras em combinação com um stress químico ligeiro para modelar a doença. O MOTS-c foi administrado diariamente durante toda a gravidez. O tratamento permitiu baixar os níveis de açúcar no sangue em jejum e reduzir o excesso de insulina na circulação sanguínea. Melhorou igualmente a sensibilidade à insulina. Em estudos com células musculares, a MOTS-c aumentou a captação de glucose, permitindo que o açúcar entrasse mais facilmente nas células. A MOTS-c protegeu as células pancreáticas produtoras de insulina de danos e ajudou a manter a secreção de insulina. Os resultados da gravidez também foram melhorados. Os animais tratados apresentaram um crescimento fetal menos excessivo e taxas de mortalidade neonatal mais baixas. Estes resultados mostram que a MOTS-c contribui para o metabolismo materno e para uma gravidez mais saudável na diabetes gestacional.

Além disso, Kim et al (2018) investigaram como o MOTS-c funciona dentro das células durante o stress metabólico [4]. Quando a glicose ou os nutrientes eram limitados, o MOTS-c movia-se da mitocôndria para o núcleo da célula, onde a atividade do gene é controlada. Este movimento dependia da ativação da AMPK. No núcleo, a MOTS-c regulava os genes envolvidos no metabolismo, na adaptação ao stress e na proteção antioxidante. Interage com o NRF2, um regulador-chave da defesa celular contra os danos oxidativos. A MOTS-c ajudou a ativar programas de genes protectores que permitem às células fazer face ao stress metabólico e oxidativo. Estes resultados mostram que a MOTS-c permite a comunicação direta entre as mitocôndrias e o núcleo celular, ajudando as células a adaptarem-se rapidamente às carências energéticas.

Além disso, Tang et al (2023) estudaram a MOTS-c num modelo de ratazana de diabetes tipo 2 induzida por uma dieta rica em gorduras e uma dose baixa de estreptozotocina [5]. Os ratos receberam MOTS-c numa dose de 0,5 mg por kg de peso corporal por dia, por injeção, durante oito semanas. Os efeitos foram comparados com o exercício aeróbico e com uma combinação de MOTS-c e exercício. A MOTS-c melhorou a estrutura e a função cardíaca. A análise microscópica revelou menos danos nas fibras do miocárdio e nas mitocôndrias. A MOTS-c melhorou igualmente o metabolismo dos açúcares e das gorduras no sangue. Reforça a proteção antioxidante do coração, aumentando os níveis de superóxido dismutase, de catalase e de glutatião. Ao mesmo tempo, reduz os níveis de malondialdeído, um marcador de danos oxidativos. O MOTS-c activou as vias de sinalização AMPK e NRF2. O efeito protetor mais forte foi observado quando a MOTS-c foi associada ao exercício físico. Estes resultados sugerem que a MOTS-c imita os principais benefícios do exercício físico e pode ajudar a proteger o coração na diabetes, especialmente quando a atividade física é limitada.

Noutro estudo, Chen et al (2025) investigaram a MOTS-c na cicatrização do fígado associada à diabetes tipo 2, também conhecida como fibrose hepática [6]. Esta condição desenvolve-se quando a diabetes a longo prazo danifica o tecido hepático. Os investigadores utilizaram ratos com diabetes que já apresentavam fibrose hepática e compararam três abordagens: tratamento com MOTS-c, exercício aeróbico e uma combinação de ambos. Os ratos diabéticos apresentavam uma função hepática deficiente e uma acumulação significativa de colagénio, o que indica fibrose. A MOTS-c melhorou a estrutura do fígado e reduziu as cicatrizes. O exercício físico proporcionou benefícios semelhantes, enquanto a combinação de ambos os tratamentos produziu a melhoria mais acentuada. A função hepática também melhorou em todos os grupos de tratamento. A nível molecular, a MOTS-c activou a via Keap1-Nrf2, que reforça a proteção antioxidante do fígado. Isto reduziu a quantidade de espécies reactivas de oxigénio nocivas nas células do fígado. Simultaneamente, a MOTS-c inibiu a via TGF-β1-Smad2/3, um dos principais responsáveis pela formação de cicatrizes. Estudos celulares confirmaram estes efeitos. O aumento da MOTS-c aumentou a atividade dos genes antioxidantes e diminuiu a atividade dos genes relacionados com a fibrose, enquanto que o bloqueio da MOTS-c inverteu estes benefícios. Estes resultados mostram que a MOTS-c reduz a fibrose hepática diabética aumentando a proteção antioxidante e reduzindo a formação de cicatrizes, imitando de perto os efeitos do exercício aeróbico.

Além disso, Pham et al (2025) investigaram se a MOTS-c poderia melhorar a produção de energia no coração de ratos com diabetes tipo 2 [7]. A diabetes foi induzida com uma dieta rica em gordura combinada com uma dose baixa de estreptozotocina. Os ratos receberam então injecções diárias de MOTS-c numa dose de 15 mg por kg de peso corporal durante três semanas. Os ratos diabéticos não tratados desenvolveram níveis elevados de açúcar no sangue, um controlo glicémico deficiente e um aumento do miocárdio. As mitocôndrias dos seus corações revelaram uma utilização deficiente do oxigénio durante a produção de energia, o que indica uma eficiência reduzida. O tratamento com MOTS-c reduziu os níveis de glicose no sangue em jejum e diminuiu o aumento do coração. Ao nível celular, a MOTS-c melhorou a respiração mitocondrial e a utilização do oxigénio. Reduziu igualmente a degradação do ATP durante o stress com baixo teor de oxigénio, ajudando a preservar as reservas de energia. As espécies reactivas de oxigénio aumentaram ligeiramente, mas mantiveram-se dentro de um intervalo de adaptação saudável. Estes resultados mostram que a MOTS-c restabelece a eficácia mitocondrial e melhora o metabolismo energético cardíaco na diabetes de tipo 2.

Além disso, Kim et al (2019) investigaram como a MOTS-c afeta os marcadores metabólicos no sangue em ratos com obesidade induzida por dieta [8]. Os ratos obesos foram tratados com injecções de MOTS-c e os metabolitos plasmáticos foram analisados utilizando um método de rastreio objetivo. A MOTS-c reduziu várias vias metabólicas que são tipicamente elevadas na obesidade e na diabetes, incluindo o metabolismo dos esfingolípidos, o metabolismo dos monoacilgliceróis e o metabolismo dos dicarboxilatos. Estas vias estão associadas à acumulação de gordura e ao stress metabólico. Para além destas alterações, o MOTS-c aumentou a degradação dos ácidos gordos, reduziu a acumulação de gorduras e melhorou a sensibilidade à insulina. A gestão do açúcar no sangue também melhorou. Estes resultados mostram que a MOTS-c transforma os metabolitos circulantes de forma a promover uma melhor utilização da energia e uma melhor resposta à insulina, ajudando a proteger contra os danos metabólicos associados à obesidade.

Além disso, Yang et al (2021) investigaram como o MOTS-c e o exercício interagem para melhorar o metabolismo da glicose [9]. O estudo centrou-se na via AMPK-PGC-1α, que controla a produção de energia no músculo e o crescimento mitocondrial. Em experiências com células musculares, o bloqueio da AMPK reduziu os níveis de PGC-1α e de MOTS-c. A diminuição dos níveis de PGC-1α também diminuiu a expressão de MOTS-c. Em contraste, o aumento dos níveis de PGC-1α ou a adição de MOTS-c recombinante aumentou os níveis endógenos de MOTS-c, demonstrando um ciclo de feedback positivo. Nos ratinhos obesos, os níveis de MOTS-c no músculo e no sangue estavam reduzidos. O exercício em passadeira restaurou os níveis de MOTS-c e aumentou a sinalização PGC-1α, GLUT4 e AMPK. Estas alterações conduziram a uma melhor sensibilidade à insulina e a um melhor metabolismo da glucose. Os resultados mostram que a MOTS-c e o exercício físico se reforçam mutuamente através de uma via comum de regulação da energia, o que defende a sua utilização combinada ou isolada para melhorar a resistência à insulina e a saúde metabólica.

Noutro estudo, Wu et al (2025) investigaram se a MOTS-c poderia proteger o coração na cardiomiopatia associada à diabetes tipo 1, uma condição em que a diabetes a longo prazo danifica a estrutura e a função cardíacas [10]. A diabetes tipo 1 foi induzida em ratinhos utilizando estreptozotocina. Após o início da doença, os ratos receberam administração contínua de MOTS-c sob a pele através de bombas osmóticas durante 12 semanas. Os ratinhos com diabetes desenvolveram câmaras cardíacas dilatadas, uma capacidade de bombagem reduzida e uma remodelação cardíaca anormal. O tratamento com MOTS-c melhorou a função cardíaca global e restaurou o desempenho ventricular. A estrutura cardíaca foi preservada e os danos nos tecidos foram reduzidos. A análise microscópica revelou menos cicatrizes no coração e uma melhor integridade dos tecidos. A nível molecular, a diabetes inibiu a sinalização da AMPK e aumentou a inflamação no tecido cardíaco. O MOTS-c reactivou a AMPK e reduziu os marcadores inflamatórios. Estes resultados mostram que o tratamento a longo prazo com MOTS-c protege o coração diabético, melhorando o equilíbrio energético e reduzindo a inflamação.

Além disso, Kong et al (2021) investigaram se a MOTS-c pode proteger as células pancreáticas produtoras de insulina na diabetes autoimune [11]. O estudo utilizou ratinhos diabéticos não obesos, um modelo comum de diabetes tipo 1 causado por um ataque imunitário ao pâncreas. O tratamento com MOTS-c atrasou ou impediu o aumento dos níveis de açúcar no sangue. O exame do tecido pancreático revelou uma redução significativa das células imunitárias que atacam os ilhéus produtores de insulina. Isto indicava uma forte proteção contra as lesões auto-imunes. Em experiências de transferência, as células T imunes retiradas de ratinhos tratados com MOTS-c causaram menos diabetes quando transferidas para ratinhos imunodeficientes. Isto mostrou que a MOTS-c alterou diretamente o comportamento das células T. Análises posteriores mostraram que a MOTS-c alterava a ativação e o metabolismo das células T, regulando a via TCR-mTORC1, que controla o consumo de energia e a ativação das células imunitárias. A MOTS-c ajudou as células T a fazer face ao stress metabólico e reduziu a hiperatividade nociva. As amostras de sangue colhidas em pessoas com diabetes de tipo 1 revelaram níveis mais baixos de MOTS-c do que em pessoas saudáveis. Em estudos laboratoriais, a MOTS-c reduziu a ativação das células T humanas sob stress. Estes resultados indicam que a MOTS-c protege as células pancreáticas atenuando as respostas imunitárias nocivas e pode ter um papel na diabetes autoimune.

Além disso, Fu et al (2024) investigaram se a MOTS-c poderia reduzir os danos cardíacos causados pela inflamação e stress oxidativo associados à diabetes [12]. A diabetes foi induzida em ratos utilizando uma dieta rica em açúcar e gordura, seguida da administração de doses baixas de estreptozotocina. Os ratos receberam então MOTS-c numa dose de 0,5 mg por kg de peso corporal por dia, por injeção, durante oito semanas. Os ratos diabéticos apresentavam níveis elevados de subprodutos de oxigénio prejudiciais, níveis aumentados de TXNIP e ativação do inflamassoma NLRP3, um importante indutor de inflamação. O tratamento com MOTS-c reduziu o stress oxidativo e diminuiu os níveis de TXNIP e de NLRP3 no tecido cardíaco. A inflamação cardíaca diminuiu e a estrutura do tecido melhorou em comparação com os ratos diabéticos não tratados. Estes resultados mostram que a MOTS-c protege o coração diabético desligando uma via inflamatória chave causada pelo stress oxidativo.

Curiosamente, Lu et al (2019) estudaram o MOTS-c num modelo de declínio metabólico associado à menopausa causado pela perda de estrogénio [13]. Ratos fêmeas foram submetidos a ressecção ovariana, o que levou ao ganho de peso, aumento da gordura corporal, inflamação e resistência à insulina. O tratamento com MOTS-c preveniu o ganho de peso excessivo e preservou a sensibilidade à insulina. Aumentou a atividade do tecido adiposo castanho, que queima energia e gera calor. Isto resultou num aumento do consumo global de energia. No tecido adiposo branco, a MOTS-c reduziu a deposição de gordura e diminuiu a infiltração de células imunitárias, o que levou a uma redução da inflamação. Os níveis de ácidos gordos no sangue diminuíram e a deposição de gordura no fígado foi reduzida. A nível molecular, a MOTS-c activou a AMPK, um regulador-chave do metabolismo energético e das gorduras. O bloqueio da AMPK reduziu os benefícios da MOTS-c, confirmando o seu papel fundamental. Estes resultados mostram que a MOTS-c ajuda a manter uma função saudável do tecido adiposo e protege contra os problemas metabólicos associados à menopausa.

Além disso, Li et al (2022) investigaram como a MOTS-c afecta a doença cardíaca diabética e se os seus benefícios são semelhantes aos do exercício aeróbico [14]. Utilizando ratos com diabetes tipo 2 causada por uma dieta rica em gordura e açúcar e uma dose baixa de estreptozotocina, os investigadores submeteram os animais à MOTS-c ou ao exercício aeróbico. Avaliaram então a estrutura cardíaca, a função cardíaca e a expressão dos genes. Como era de esperar, os ratos diabéticos apresentavam uma função cardíaca deficiente e uma remodelação cardíaca anormal do tipo „ ”. No entanto, tanto o tratamento com MOTS-c como o exercício físico melhoraram significativamente a estrutura do coração e restauraram a sua capacidade de bombagem. Em particular, o adelgaçamento da parede cardíaca, o aumento dos ventrículos e a fraca contratilidade foram significativamente reduzidos. Para além disso, a análise genética mostrou que a MOTS-c reproduziu muitos efeitos semelhantes aos alcançados pelo exercício físico. Estes incluem a redução da inflamação, a diminuição da morte das células cardíacas, o aumento da formação de novos vasos sanguíneos e a melhoria do movimento e do crescimento das células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos. É importante salientar que a MOTS-c activou a via de sinalização NRG1-ErbB4, um sistema chave que apoia a sobrevivência das células cardíacas, a reparação e a saúde dos vasos sanguíneos. Globalmente, estes resultados mostram que a MOTS-c restabelece a função cardíaca na diabetes activando as mesmas vias de proteção que são desencadeadas pelo exercício aeróbico.

Figura 1. Papel metabólico e protetor da MOTS-c na diabetes e no stress metabólico (com base em estudos com animais)

De forma semelhante, Wang et al (2023) investigaram se a MOTS-c poderia reparar danos cardíacos e melhorar o desempenho cardíaco em ratos com diabetes [15]. A diabetes foi induzida com uma dieta rica em açúcar e gordura combinada com estreptozotocina, resultando em danos mitocondriais, aumento da morte celular e fraca contratilidade cardíaca e desempenho diastólico. Os ratos foram tratados com MOTS-c durante oito semanas. Após o tratamento, as mitocôndrias cardíacas mostraram uma estrutura e integridade melhoradas. Ao mesmo tempo, a função sistólica e diastólica do coração melhorou significativamente. A sequenciação dos genes mostrou que a MOTS-c regulava 47 genes relacionados com doenças associadas a lesões cardíacas induzidas pela diabetes. Estas alterações afectaram processos como o controlo da inflamação, o crescimento dos vasos sanguíneos, o metabolismo das gorduras e a sobrevivência das células. Mecanicamente, a MOTS-c reduziu a morte das células cardíacas através da regulação negativa do CCN1 e do bloqueio da via de sinalização ERK1/2, o que, por sua vez, reduziu os níveis de EGR1, o gene responsável pela remodelação danosa. Em conjunto, estes resultados demonstram que a MOTS-c repara o tecido cardíaco e preserva a função cardíaca, reduzindo a morte celular e melhorando a saúde mitocondrial na diabetes (Wang et al., 2023).

Para além do coração, Kong et al (2025) investigaram se a MOTS-c poderia prevenir o declínio relacionado com a idade das células pancreáticas produtoras de insulina, um fator-chave no desenvolvimento da diabetes [16]. O estudo analisou ratinhos idosos, ratinhos resistentes à insulina e modelos de diabetes autoimune. Em todos os modelos, o envelhecimento e a doença estavam associados a uma diminuição rápida dos níveis de MOTS-c nos ilhéus pancreáticos. Quando a MOTS-c foi administrada a ilhéus velhos, os marcadores de envelhecimento celular diminuíram e a atividade dos genes mudou para padrões metabólicos mais saudáveis. Em animais vivos, a MOTS-c melhorou a secreção de insulina e a tolerância à glucose em modelos de diabetes resistentes à insulina e auto-imunes. Mais importante ainda, a MOTS-c reduziu de forma consistente os marcadores de envelhecimento e preservou a estrutura e a função das células produtoras de insulina. Em amostras humanas, as pessoas com diabetes de tipo 2 apresentaram níveis significativamente mais baixos de MOTS-c no sangue do que os indivíduos saudáveis. Em resumo, estes resultados mostram que a MOTS-c ajuda a atrasar a progressão da diabetes, impedindo o envelhecimento prematuro das células pancreáticas e mantendo a função da insulina.

Num outro estudo, Xu et al (2024) testaram se a MOTS-c poderia tratar a neuropatia diabética dolorosa, que é uma complicação comum e debilitante da diabetes [17]. Em ratinhos com diabetes induzida por estreptozotocina, os níveis de MOTS-c natural diminuíram fortemente tanto no sangue como na medula espinal. Como resultado, os ratos desenvolveram níveis elevados de açúcar no sangue, perda de peso e aumento da sensibilidade à dor, incluindo a dor causada pelo toque leve e pelo calor. Após o tratamento com MOTS-c, os níveis de açúcar no sangue melhoraram, o peso corporal estabilizou e a sensibilidade à dor diminuiu significativamente. No entanto, quando a sinalização AMPK foi bloqueada, estes benefícios desapareceram, confirmando que a ativação da AMPK era essencial. A nível molecular, a MOTS-c aumentou a atividade da AMPK e da PGC-1α na espinal medula. Isto restaurou a produção mitocondrial, reduziu as células imunitárias hiperactivas no tecido nervoso e diminuiu os sinais inflamatórios. Como resultado, a inflamação do nervo e a sinalização da dor diminuíram. Globalmente, este estudo demonstra que a MOTS-c reduz a dor do nervo diabético ao restaurar a saúde mitocondrial, aliviando a inflamação e melhorando a sinalização energética, sugerindo uma abordagem modificadora da doença em vez de simplesmente aliviar a dor.

MOTS-c na preservação da massa muscular, na reparação dos tecidos e na adaptação ao exercício

A investigação demonstrou o papel potencial da MOTS-c na preservação da massa muscular, na promoção da reparação dos tecidos e na melhoria da adaptação fisiológica ao stress e ao exercício. A evidência de estudos humanos, celulares e animais indica que a MOTS-c reduz a atrofia muscular, melhora a qualidade muscular e mantém a força muscular durante a obesidade, a imobilização, o envelhecimento e o stress metabólico. Para além do músculo, a MOTS-c contribui para a reparação das membranas celulares, a integridade óssea, a saúde vascular e a adaptação cardíaca, coordenando as vias energéticas, a sobrevivência e as respostas ao stress.

Kumagai et al (2021) investigaram a forma como o MOTS-c afecta a perda muscular associada à obesidade, à resistência à insulina e ao stress metabólico [18]. Os investigadores combinaram dados humanos, experiências celulares e estudos com animais. Nos seres humanos, níveis sanguíneos mais elevados de MOTS-c foram associados a níveis mais baixos de miostatina, uma proteína que atrasa o crescimento muscular e promove a atrofia muscular. Nas células musculares expostas a ácidos gordos, a MOTS-c impediu o encolhimento e preservou a estrutura muscular. Do mesmo modo, nos ratinhos obesos induzidos por uma dieta alimentar, a MOS-c reduziu os níveis de miostatina no sangue e melhorou os marcadores associados à preservação muscular. A nível molecular, a MOTS-c activou uma cadeia de sinalização que inclui a CK2, a PTEN, a mTORC2 e a AKT. Isto resultou na inibição do FOXO1, o gene regulador responsável pela atrofia muscular. No seu conjunto, estes resultados indicam que a MOTS-c protege o músculo bloqueando a sinalização da miostatina e limitando as vias que favorecem a degradação muscular em caso de stress metabólico.

Com base nestes estudos, Kumagai et al (2024) identificaram um alvo molecular direto através do qual a MOTS-c protege o músculo [19]. Utilizando ensaios bioquímicos, os investigadores demonstraram que a MOTS-c se liga fisicamente e ativa a CK2, uma enzima importante para a sobrevivência e o metabolismo das células. Em ratos, o tratamento sistémico com MOTS-c preveniu a atrofia muscular e aumentou a captação de glicose no tecido muscular. No entanto, quando a atividade da CK2 foi bloqueada, estes benefícios perderam-se em grande parte, confirmando que a ativação da CK2 é essencial para o funcionamento da MOTS-c. Curiosamente, a MOTS-c activou a CK2 no músculo esquelético, mas inibiu a atividade da CK2 no tecido adiposo, mostrando uma regulação específica do tecido. Além disso, uma variante natural da MOTS-c humana, conhecida como K14Q, não se ligava nem activava a CK2 e não protegia contra a perda de músculo ou distúrbios metabólicos. Os dados genéticos mostraram que os homens portadores desta variante apresentavam um risco mais elevado de perda muscular e de diabetes de tipo 2, especialmente com a idade e a baixa atividade física. Estes resultados identificam a CK2 como um mediador-chave da ação da MOTS-c na proteção muscular e metabólica.

Para além de preservar a massa muscular, Jia et al (2024) descobriram que a MOTS-c desempenha um papel direto na reparação das membranas celulares danificadas, um processo crucial para a saúde e regeneração muscular [20]. Em estudos humanos, níveis sanguíneos mais elevados de MOTS-c foram associados a um maior conteúdo mitocondrial e a uma maior expressão de TRIM72, uma proteína que repara as membranas das células musculares danificadas. O exercício físico moderado aumentou a libertação de MOTS-c e promoveu o seu movimento para locais danificados da membrana celular, onde interagiu com a TRIM72. Em estudos celulares, a MOTS-c reduziu os danos nas membranas celulares induzidos pelo stress físico, mas esta proteção desapareceu quando a TRIM72 foi bloqueada, indicando um mecanismo de reparação dependente da TRIM72. É importante notar que este efeito não exigiu a ativação da AMPK. A MOTS-c ligou-se diretamente à extremidade da cauda do TRIM72 e ajudou a translocá-lo rapidamente para os locais de danos. Ao mesmo tempo, a MOTS-c também melhorou a reparação da membrana, mesmo em animais sem TRIM72, ligando-se a um lípido da membrana chamado PtdIns (4,5) P₂, que promove a fusão de vesículas. Em modelos de lesão cardíaca, o MOTS-c manteve a integridade da membrana e melhorou a função cardíaca. No geral, estes resultados mostram que a MOTS-c promove a reparação da membrana através de mecanismos baseados em proteínas e lípidos.

Além disso, Leciejewska et al (2025) investigaram a forma como a MOTS-c afecta diferentes tipos de fibras musculares [21]. O estudo comparou as células musculares oxidativas, que dependem mais do metabolismo de resistência, com as células musculares glicolíticas, que dependem mais do consumo rápido de energia. A MOTS-c foi testada em concentrações fisiologicamente relevantes, variando de 10 a 100 nM. Nas células musculares oxidativas, a MOTS-c aumentou a sobrevivência celular, activou rapidamente a sinalização ERK em poucos minutos e promoveu a diferenciação muscular aumentando os principais factores de formação muscular. Estas células processam igualmente as gorduras de forma mais eficaz e acumulam menos lípidos em condições de stress. Em contrapartida, as células musculares glicolíticas não melhoraram a sua sobrevivência nem a sua diferenciação após o tratamento com MOTS-c, tendo acumulado mais lípidos. Curiosamente, a MOTS-c reduziu a proliferação celular em ambos os tipos de músculos, o que sugere um papel comum no controlo do crescimento celular. Estes resultados demonstram que a MOTS-c actua de uma forma específica para cada tipo de fibra e pode promover preferencialmente a saúde oxidativa do músculo, que é importante para a resistência, a estabilidade metabólica e a resistência à perda muscular.

Além disso, Lu et al (2019) investigaram se o MOTS-c ajuda o corpo a adaptar-se ao frio, melhorando a produção de calor no tecido adiposo [22]. A exposição ao frio reduziu os níveis sanguíneos naturais de MOTS-c em ratos com maior sensibilidade à glicose ( ), sugerindo que este péptido é esgotado durante o stress. Por conseguinte, os investigadores administraram MOTS-c para verificar se este poderia melhorar a tolerância ao frio. Como previsto, os animais tratados toleraram melhor a exposição ao frio e registaram uma diminuição da temperatura corporal. Além disso, a fuga de gorduras para o fígado diminuiu, o que indica uma melhor estabilidade metabólica. Ao nível dos tecidos, a MOTS-c aumentou a atividade dos genes produtores de calor no tecido adiposo castanho e promoveu a conversão do tecido adiposo branco numa forma mais ativa do ponto de vista térmico, um processo conhecido por browning. Além disso, a MOTS-c activou a sinalização ERK e o bloqueio desta via impediu o aumento dos genes termogénicos. Em conjunto, estes resultados indicam que a MOTS-c melhora a adaptação ao frio, aumentando a produção de calor no tecido adiposo através da sinalização dependente de ERK.

Num estudo separado, Li et al (2025) investigaram se a MOTS-c protege a cartilagem na osteoartrite, uma doença articular causada por inflamação, stress mecânico e desequilíbrio metabólico [23]. Em modelos celulares e de ratinhos, a MOTS-c melhorou a função mitocondrial e reduziu o stress oxidativo nas células da cartilagem. Como resultado, a morte celular inflamatória conhecida como piroptose foi fortemente inibida. Mecanicamente, a MOTS-c activou o Nrf2, que depois bloqueou o TXNIP e impediu a ativação do inflamassoma NLRP3, um fator-chave da inflamação e dos danos na cartilagem. Funcionalmente, a MOTS-c reduziu as citocinas inflamatórias, diminuiu as enzimas que degradam a cartilagem e restaurou os componentes saudáveis da matriz extracelular. Em ratinhos com osteoartrite, a MOTS-c retardou a degeneração da cartilagem e preservou a estrutura da articulação. Estes resultados mostram que a MOTS-c protege as articulações melhorando a saúde das mitocôndrias, reduzindo a inflamação e prevenindo a degradação da cartilagem.

Figura 2: Potencial de saúde da MOTS-c (com base em estudos com animais)

Curiosamente, Yuan et al (2023) investigaram se a MOTS-c exerce efeitos benéficos no coração, semelhantes aos do exercício, através da ativação de vias de crescimento adaptativas [24]. Os ratos receberam MOTS-c, fizeram exercício aeróbico ou ambos, e depois a estrutura e a função dos seus corações foram cuidadosamente medidas. Ambas as intervenções aumentaram a massa cardíaca de uma forma saudável, reflectindo um aumento fisiológico e não deletério. As fibras do miocárdio tornaram-se mais espessas e mais estruturadas. Ao mesmo tempo, a função cardíaca melhorou, com o coração a começar a bater mais devagar, a relaxar melhor e a contrair-se com mais força. É importante notar que a pressão intracardíaca em repouso não aumentou, confirmando que as alterações foram benéficas. A nível molecular, o MOTS-c e o exercício físico activaram a mesma via de sinalização que envolve NRG1, ErbB4 e uma expressão reduzida de C/EBPβ. Este padrão apoia o crescimento cardíaco saudável e a melhoria do desempenho cardíaco. No geral, estes resultados mostram que a MOTS-c imita de perto o exercício aeróbico, activando vias que promovem uma função cardíaca robusta e adaptativa.

Além disso, Kumagai et al (2024) investigaram se a MOTS-c poderia prevenir a perda muscular causada pela imobilização, que imita a inatividade observada nos traumatismos, no envelhecimento e nas doenças crónicas [25]. Os ratos machos foram imobilizados durante oito dias e receberam injecções diárias de MOTS-c numa dose de 15 mg por kg de peso corporal. A imobilização por si só resultou numa perda muscular de aproximadamente 15%. Em contrapartida, os ratinhos tratados com MOTS-c perderam apenas cerca de 5% de massa muscular. A nível molecular, a MOTS-c restabeleceu os principais sinais de preservação do crescimento, incluindo as proteínas AKT e FOXO, que são normalmente inibidas durante a atrofia muscular. Além disso, o número de marcadores inflamatórios no sangue foi significativamente reduzido. A análise dos genes mostrou que a MOTS-c reduz as vias de formação de gordura no músculo, o que confirma a redução da deposição de gordura no tecido muscular. Estes resultados mostram que a MOTS-c protege contra a atrofia muscular causada pela inatividade física, reduzindo a inflamação, limitando a infiltração de gordura e restaurando os sinais responsáveis pela preservação da massa muscular.

Além disso, Wei et al (2020) investigaram se o MOTS-c poderia reduzir a calcificação vascular e proteger o coração de danos secundários [26]. Neste estudo, os ratos desenvolveram calcificação vascular após o tratamento com vitamina D₃ e nicotina, o que também leva a uma remodelação cardíaca prejudicial. Os ratos receberam então MOTS-c numa dose de 5 mg por kg de peso corporal por dia por injeção durante quatro semanas. O resultado foi uma redução significativa da calcificação vascular. A nível molecular, a MOTS-c aumentou a ativação da AMPK, uma via chave que favorece o equilíbrio metabólico e reduz a inflamação. Simultaneamente, a expressão do recetor da angiotensina II de tipo 1 e do recetor da endotelina B, conhecidos por causar vasoconstrição, inflamação e remodelação dos tecidos, foi reduzida. Além disso, a MOTS-c melhorou a estrutura cardíaca, reduzindo a remodelação secundária causada pela calcificação vascular. A tensão arterial, a frequência cardíaca e o peso corporal mantiveram-se estáveis, sem efeitos adversos. Globalmente, estes resultados mostram que a MOTS-c protege os vasos sanguíneos e o coração activando a AMPK e reduzindo a sinalização vascular nociva.

Do mesmo modo, Wu et al (2023) investigaram se a MOTS-c poderia proteger o coração durante a sépsis, uma condição inflamatória grave que conduz frequentemente à insuficiência cardíaca [27]. Utilizando um modelo de cardiomiopatia séptica causada por uma toxina bacteriana, os investigadores descobriram que a MOTS-c reduziu fortemente a inflamação cardíaca. Os níveis de marcadores inflamatórios como IL-1β, IL-4, IL-6 e TNF-α foram reduzidos, e os marcadores sanguíneos indicativos de lesão cardíaca, incluindo CK-MB e troponina T, também foram reduzidos. Além disso, a MOTS-c melhorou a função mitocondrial, reduziu o stress oxidativo e preveniu a morte das células cardíacas. Mecanicamente, a MOTS-c activou vias de sinalização protectoras, incluindo a AMPK, a AKT e a ERK, ao mesmo tempo que inibiu vias inflamatórias como a JNK e a STAT3. Curiosamente, quando a AMPK foi bloqueada, todos os efeitos protectores da MOTS-c desapareceram. Isto confirmou que a ativação da AMPK é essencial para a função da MOTS-c. Em conjunto, estes resultados mostram que a MOTS-c protege o coração na sépsis, atenuando a inflamação, restaurando o equilíbrio energético e prevenindo a perda de células.

Para além das doenças cardiometabólicas, Ran et al. (2021) investigaram se o MOTS-c poderia melhorar a terapia genética na distrofia muscular de Duchenne, uma doença grave que provoca atrofia muscular [28]. O estudo utilizou ratos com distrofia e células musculares submetidas à ação de fármacos que omitem exões, conhecidos como PMO. Os ratos receberam MOTS-c numa dose de 500 microgramas por administração, juntamente com a terapia com PMO numa dose de 12,5 mg por kg por semana durante três semanas, seguida de doses mensais durante três meses. O MOTS-c aumentou a metabolização do açúcar e a produção de energia nas células musculares, criando condições que melhoraram a absorção do PMO. Como resultado, verificou-se uma melhoria significativa na regeneração da distrofina nos músculos. No diafragma, os níveis de distrofina aumentaram até 25 vezes em comparação com a terapia apenas com PMO. A função muscular melhorou e não se observou qualquer toxicidade. Estes resultados demonstram que o MOTS-c atua como um agente melhorador do metabolismo, aumentando a administração do fármaco e a sua eficácia nos músculos com défice energético, o que justifica a sua utilização como terapia complementar na distrofia muscular.

Num outro estudo, Hyatt (2022) investigou a forma como a MOTS-c responde ao treino a longo prazo e se uma dose única pode melhorar o desempenho físico [29]. Em ratinhos que foram autorizados a correr voluntariamente durante quatro a oito semanas, os níveis de MOTS-c aumentaram 1,5 a 5 vezes em muitos músculos das pernas. Este aumento persistiu até seis semanas após o treino, demonstrando efeitos a longo prazo. O aumento da MOTS-c coincidiu de perto com o aumento do ADN mitocondrial, indicando que o crescimento mitocondrial induzido pelo exercício aumenta o pool de MOTS-c. Em experiências separadas, uma injeção única de MOTS-c numa dose de 15 mg por kg melhorou o desempenho físico durante o exercício intenso em ratos não treinados. O tempo de corrida aumentou em 12% e a distância percorrida aumentou em 15%. Além disso, a MOTS-c translocou-se para o núcleo accumbens das fibras musculares de contração lenta após uma corrida em descida, sugerindo o seu papel na adaptação ao stress. Em conjunto, estes resultados indicam que a MOTS-c é um sinal responsivo ao exercício que aumenta a resistência, promove a saúde mitocondrial e pode ajudar a manter a resiliência metabólica durante períodos de atividade reduzida.

Além disso, Yan et al (2019) investigaram se o MOTS-c pode proteger o osso dos danos causados por partículas de desgaste, que muitas vezes levam à perda óssea em torno de implantes articulares [30]. Num modelo de artrite em ratos ( ), as partículas finas de plástico induziram uma inflamação grave e erosão óssea. No entanto, após a administração de MOTS-c, a perda óssea foi significativamente reduzida e a inflamação local diminuiu. A nível celular, a MOTS-c alterou a sinalização óssea num sentido protetor, aumentando o equilíbrio entre a osteoprotegerina e o RANKL, o que ajuda a bloquear a degradação óssea excessiva. Simultaneamente, a MOTS-c inibiu a sinalização inflamatória nas células imunitárias ósseas, reduzindo a ativação do NF-κB e do STAT1. Mais importante ainda, quando o stress oxidativo foi artificialmente aumentado ou a sinalização AMPK e PGC-1α foi bloqueada, os efeitos protectores da MOTS-c desapareceram. Em conjunto, estes resultados demonstram que a MOTS-c reduz a destruição óssea induzida por partículas, atenuando a inflamação e restaurando a comunicação saudável das células ósseas através de uma via dependente da AMPK.

Da mesma forma, Ming et al (2016) investigaram se a MOTS-c poderia prevenir a perda de massa óssea devido à deficiência de estrogénio, um dos principais contribuintes para a osteoporose pós-menopausa [31]. Os ovários de ratinhos fêmeas foram removidos e, em seguida, receberam injecções diárias de MOTS-c numa dose de 5 mg por kg de peso corporal durante 12 semanas. Como resultado, o volume e a estrutura óssea foram preservados, como demonstrado por imagens detalhadas da arquitetura óssea. Em estudos celulares, a MOTS-c reduziu fortemente a formação de osteoclastos, as células responsáveis pela degradação óssea. A nível molecular, a MOTS-c aumentou a ativação da AMPK, uma via conhecida por promover o equilíbrio ósseo e a regulação energética. Quando a AMPK foi bloqueada, o efeito protetor da MOTS-c no osso perdeu-se parcialmente. Estes resultados indicam que a MOTS-c protege contra a perda de massa óssea relacionada com as hormonas, reduzindo a reabsorção óssea através da ativação da AMPK.

Além disso, Sidorenko et al (2025) investigaram se a MOTS-c poderia prevenir a perda muscular causada pelo alívio da tensão mecânica, uma condição que faz lembrar a imobilização, o repouso prolongado na cama, o envelhecimento e a microgravidade [32]. Os ratos machos foram submetidos a uma suspensão do membro posterior durante sete dias e receberam injecções diárias de MOTS-c durante este período. Como esperado, os animais não tratados apresentaram fadiga muscular grave, perda de fibras musculares de contração lenta e encolhimento muscular geral. Em contrapartida, os ratos tratados com MOTS-c mantiveram a força muscular e apresentaram uma fadiga significativamente menor. A análise muscular confirmou a preservação das fibras de contração lenta e a redução da atrofia muscular. A nível molecular, a MOTS-c manteve os principais sinais de construção proteica, incluindo a fosforilação da Akt e da GSK3β, e preservou os níveis de ARN ribossómico necessários à produção de proteínas. Também inibiu genes responsáveis pela atrofia muscular, como MuRF1 e Atrogin-1, e manteve marcadores de formação mitocondrial e sinalização relacionada com AMPK. Em conjunto, estes resultados indicam que a MOTS-c preserva o metabolismo, a estrutura e a força muscular durante os períodos de inatividade, apoiando o seu papel potencial na prevenção da perda muscular durante a imobilização e a inatividade.

Noutro estudo, Yuan et al (2021) examinaram o efeito da MOTS-c no desempenho cardíaco durante o treino aeróbico [33]. O exercício aeróbico aumenta naturalmente os níveis de MOTS-c, e a própria MOTS-c é conhecida por melhorar o desempenho físico. Por conseguinte, os investigadores testaram se a adição de MOTS-c durante o treino poderia melhorar ainda mais o desempenho cardíaco. Os ratos receberam MOTS-c durante o exercício aeróbico e o desempenho cardíaco foi medido através de uma análise detalhada da pressão e do volume. Como resultado, os ratos tratados com MOTS-c apresentaram uma melhoria da eficiência mecânica do músculo cardíaco, o que significa que o coração converteu a energia em trabalho de bombagem de forma mais eficiente. Além disso, a função sistólica melhorou, indicando contracções cardíacas mais fortes. A função diastólica também melhorou, embora em menor grau. Em conjunto, estes resultados indicam que a MOTS-c aumenta os benefícios do treino aeróbico para o coração e pode atuar como um sinal mitocondrial relacionado com a condição física que melhora a adaptação cardíaca induzida pelo exercício.

Num estudo separado, Che et al (2019) investigaram se o MOTS-c melhora a saúde óssea, aumentando a produção de colagénio nas células formadoras de osso [34]. Como o colagénio tipo I é a principal proteína estrutural do osso, a sua produção é crucial para a resistência óssea. As células osteoblásticas humanas foram tratadas com MOTS-c em diferentes doses e em diferentes momentos. A MOTS-c aumentou a viabilidade celular de uma forma dependente do tempo e da dose, com os efeitos mais fortes observados numa concentração de 1,0 μM após 24 horas e 0,5 μM após 48 horas. Além disso, a MOTS-c aumentou a expressão dos genes e das proteínas do colagénio de tipo I, incluindo COL1A1 e COL1A2. Ao nível da sinalização, a MOTS-c activou a via TGF-β/SMAD, que controla a formação óssea. Quando os principais componentes da via foram inibidos, a ação da MOTS-c para aumentar a produção de colagénio foi atenuada. Estes resultados mostram que a MOTS-c aumenta a formação da matriz óssea através da ativação da via central de construção óssea, confirmando o seu potencial papel no tratamento da osteoporose.

Entretanto, Domin et al (2023) investigaram se os níveis sanguíneos de MOTS-c estão associados ao desempenho físico em adultos saudáveis [35]. Os participantes efectuaram testes de salto para medir a força e a potência muscular e um teste de exercício para avaliar a capacidade aeróbica. Níveis mais elevados de MOTS-c em repouso foram claramente associados a uma maior força muscular, maior potência de salto e maior massa muscular, especialmente na parte inferior do corpo. No entanto, os níveis de MOTS-c não mostraram qualquer associação com o consumo máximo de oxigénio, uma medida da capacidade de resistência. Estes resultados sugerem que a MOTS-c está mais estreitamente relacionada com a força e a potência muscular do que com a capacidade aeróbica. Consequentemente, a MOTS-c pode servir como um biomarcador da força muscular em vez da capacidade de resistência global.

Noutro estudo, Hu e Chen (2018) investigaram se a MOTS-c promove a formação óssea, aumentando a diferenciação das células estaminais da medula óssea em células formadoras de osso [36]. Após a administração de MOTS-c, as células estaminais apresentaram maior acumulação de minerais, confirmando uma maior atividade de formação óssea. Isto foi confirmado pelo aumento da coloração dos depósitos de cálcio e da fosfatase alcalina, que são marcadores da formação óssea. Além disso, a MOTS-c aumentou a expressão de genes-chave relacionados com o osso, incluindo o Runx2, a osteocalcina e a ALP. A nível molecular, a MOTS-c activou a via de sinalização TGF-β/Smad. Quando o TGF-β1 foi silenciado, a ação promotora de formação óssea da MOTS-c perdeu-se em grande parte. Estes resultados demonstram que a MOTS-c promove a regeneração óssea ao direcionar as células estaminais para as vias de formação óssea, realçando o seu potencial no tratamento da osteoporose e nas estratégias de reparação óssea.

A MOTS-c como meio de proteção dos pulmões contra as lesões oxidativas e inflamatórias dos pulmões

Os estudos também demonstraram um novo papel para a MOTS-c como um sinal protetor chave na lesão pulmonar causada por isquémia e reperfusão, inflamação, infeção, cirurgia e exposição à radiação. Em modelos experimentais e observações clínicas, a MOTS-c preserva consistentemente a integridade da barreira pulmonar, reduz o stress oxidativo e limita a morte celular devida à inflamação e à ferroptose. Um tema central é a capacidade da MOTS-c para se translocar para o núcleo da célula ou ativar redes de sinalização citoprotectoras, levando a uma indução significativa de vias antioxidantes e de restauração de energia. É importante notar que os níveis de MOTS-c na corrente sanguínea reflectem de perto o risco de lesão pulmonar e a sua recuperação, realçando o seu potencial como mediador terapêutico e como biomarcador precoce.

Li et al (2025) investigaram a forma como a MOTS-c protege os pulmões da lesão de isquémia-reperfusão, uma condição grave que pode levar a insuficiência respiratória aguda após cirurgia cardíaca e pulmonar [37]. Em modelos de ratos e experiências celulares, a lesão pulmonar causou um stress oxidativo grave e danos na barreira pulmonar. No entanto, as células endoteliais aumentaram os seus próprios níveis de MOTS-c, o que foi associado a uma melhor estrutura dos tecidos. Em condições de stress hipóxico e subsequente reoxigenação, a MOTS-c penetrou no núcleo da célula através de uma via que envolve a proteína do citoesqueleto MYH9. Este processo depende da sinalização induzida pelo stress oxidativo e permite que a MOTS-c se ligue a regiões do ADN do núcleo celular que controlam os genes antioxidantes. Como resultado, genes protetores chave como HMOX1 e NQO1 foram ativados, aumentando a capacidade antioxidante do pulmão e reduzindo os danos. Após a administração externa de MOTS-c, a inflamação pulmonar e os danos oxidativos foram reduzidos, a função de barreira foi preservada e a sobrevivência melhorou. Em pacientes submetidos a bypass cardiopulmonar, um aumento nos níveis sanguíneos de MOTS-c às 24 horas previu fortemente um menor risco de insuficiência respiratória aguda, superando os marcadores padrão. Em conjunto, estes resultados demonstram que a MOTS-c protege o pulmão entrando no núcleo da célula para melhorar as defesas antioxidantes e pode servir como um biomarcador clínico precoce do risco de lesão pulmonar.

Do mesmo modo, Zhang et al (2025) investigaram se a MOTS-c protege o revestimento das vias respiratórias na asma alérgica, uma doença caracterizada por inflamação crónica e função de barreira prejudicada [38]. Os doentes com asma apresentaram níveis sanguíneos mais baixos de MOTS-c do que os indivíduos saudáveis. Em modelos de ratinhos expostos a alergénios de ácaros do pó da casa, o tratamento com MOTS-c reduziu a inflamação pulmonar, o stress oxidativo e os danos nos tecidos. É importante notar que a MOTS-c restabeleceu as proteínas da junção estreita que mantêm as células das vias respiratórias unidas e melhorou a saúde das mitocôndrias. Nas células epiteliais brônquicas tratadas com MOTS-c a 10 μM, a morte celular e os danos oxidativos foram significativamente reduzidos. No entanto, estes efeitos protectores desapareceram em animais sem Nrf2, um regulador antioxidante mestre. Isso confirmou que o MOTS-c requer a ativação do Nrf2 para manter a integridade da barreira das vias aéreas. De um modo geral, o estudo mostra que a MOTS-c protege as vias respiratórias aumentando a defesa antioxidante, prevenindo a morte celular e mantendo a função mitocondrial e epitelial na asma alérgica.

Num outro estudo relacionado, Wang et al (2025) investigaram se a MOTS-c é o fator circulante responsável pelo efeito protetor do pré-condicionamento isquémico remoto, um procedimento conhecido por limitar os danos nos órgãos após a interrupção do fluxo sanguíneo [39]. Em doentes com transplante de pulmão, os níveis de MOTS-c caíram drasticamente após a lesão de isquémia-reperfusão. No entanto, após o pré-condicionamento antes da cirurgia, os níveis de MOTS-c na corrente sanguínea aumentaram e a lesão pulmonar foi reduzida. Foram observados resultados semelhantes em modelos de ratinhos, onde o pré-condicionamento ou a injeção direta de MOTS-c reduziu a inflamação, a fuga vascular e a lesão pulmonar. É importante notar que a administração isolada de MOTS-c reproduziu os efeitos protectores do pré-condicionamento. Estudos mecanicistas mostraram que a MOTS-c protegeu a função de barreira endotelial aumentando os níveis de Nrf2. Quando o Nrf2 foi bloqueado ou geneticamente eliminado, a MOTS-c deixou de funcionar. Estas descobertas indicam que a MOTS-c é um sinal-chave transmitido pelo sangue que imita o pré-condicionamento e protege o pulmão, mantendo a estabilidade endotelial através da ativação do Nrf2.

Além disso, Yin et al (2020) investigaram se a MOTS-c poderia proteger contra a lesão pulmonar aguda causada por toxinas bacterianas [40]. Os ratos receberam MOTS-c numa dose de 5 mg por kg de peso corporal por injeção, duas vezes por dia, durante seis dias antes da exposição à toxina. O pré-tratamento reduziu a perda de peso, o edema pulmonar e a infiltração de células imunitárias indutoras de inflamação. A MOTS-c diminuiu igualmente os sinais inflamatórios nocivos como o TNF-α, a IL-1β e a IL-6, aumentando simultaneamente os factores de proteção como a IL-10 e as enzimas antioxidantes. Ao nível da sinalização, a MOTS-c activou a AMPK e a SIRT1, vias relacionadas com o equilíbrio energético e a resistência ao stress. Ao mesmo tempo, inibiu as vias MAPK, NF-κB e STAT3, que causam inflamação e danos nos tecidos. Em conjunto, estes resultados mostram que a MOTS-c protege os pulmões de danos inflamatórios graves, restabelecendo o equilíbrio metabólico, reduzindo o stress oxidativo e acalmando as respostas imunitárias excessivas.

Além disso, Shen et al (2025) investigaram se a MOTS-c poderia proteger os pulmões dos danos causados pela circulação extracorporal, que é uma complicação comum após a cirurgia cardíaca [41]. Num ensaio clínico que envolveu 107 doentes, aqueles com lesão pulmonar aguda apresentavam níveis sanguíneos significativamente mais baixos de MOTS-c. Isto sugeriu que os níveis baixos de MOTS-c podem ser um fator de proteção. Isto sugeriu que níveis baixos de MOTS-c aumentam a suscetibilidade à lesão pulmonar. Para investigar as razões deste facto, os investigadores utilizaram modelos animais e celulares de lesão pulmonar causada por isquémia e reperfusão. A administração de MOTS-c antes da lesão reduziu significativamente os danos nos tecidos pulmonares, a inflamação e o stress oxidativo. Mecanicamente, a MOTS-c restabelece o consumo normal de energia nas células vasculares pulmonares estimulando a glicólise, um processo que converte o açúcar em energia utilizável. Isto ocorreu através da ativação da via AMPK-HIF-1α-PFKFB3, que preservou os níveis de ATP e reduziu a oxidação lipídica nociva. Como resultado, uma forma de morte celular induzida pelo ferro, chamada ferroptose, foi fortemente inibida. É importante notar que o bloqueio da PFKFB3 eliminou estes benefícios, confirmando que o restabelecimento da glicólise é essencial para a proteção da MOTS-c. Globalmente, estes resultados mostram que a MOTS-c protege os pulmões após uma cirurgia cardíaca, restabelecendo o equilíbrio energético e prevenindo os danos ferroptoticos.

Da mesma forma, Lu et al (2023) investigaram se a MOTS-c poderia prevenir os danos pulmonares causados pela isquémia e reperfusão do miocárdio, que ocorre frequentemente durante a cirurgia cardíaca [42]. Nos doentes, níveis mais baixos de MOTS-c após a cirurgia foram associados a um maior stress oxidativo. Em ratos, a isquémia e a reperfusão causaram lesões pulmonares graves e uma forte ativação da ferroptose. Contudo, após a administração inicial de MOTS-c aos animais, os danos pulmonares foram significativamente reduzidos. A estrutura dos tecidos melhorou, o stress oxidativo diminuiu e os genes relacionados com a ferroptose foram inibidos. Nas células epiteliais do pulmão expostas à hipoxia e à reoxigenação, a MOTS-c preveniu diretamente a morte celular devida à ferroptose. Estes efeitos protectores requerem a ativação da via PPARγ. Quando a sinalização PPARγ foi bloqueada, a MOTS-c deixou de funcionar. Em conjunto, estes resultados indicam que a MOTS-c protege o pulmão após isquémia cardíaca, inibindo a ferroptose através da ativação do PPARγ.

Noutro modelo de lesão pulmonar aguda, Wen et al (2024) estudaram os danos causados por péptidos bacterianos que violam a barreira vascular pulmonar [43]. A exposição à sinalização bacteriana fMLP induziu uma inflamação grave, stress oxidativo, ferroptose e rutura das junções endoteliais apertadas. Este dano foi dependente da ativação do recetor FPR2 e da desregulação da sinalização Nrf2 e MAPK. Após a administração de MOTS-c, estes efeitos deletérios foram significativamente revertidos. Nas células endoteliais do pulmão humano e do rato, a MOTS-c reduziu a ferroptose, diminuiu a sinalização inflamatória e restaurou as proteínas de barreira que impedem a fuga de fluidos. Como resultado, a integridade dos vasos sanguíneos foi preservada e os danos pulmonares foram reduzidos. Estes resultados indicam que a MOTS-c é um potente agente protetor contra os danos pulmonares relacionados com a infeção causados pela ferroptose e pela falha da barreira.

Além disso, Zhang et al (2024) investigaram se a MOTS-c poderia proteger contra a pneumonite por radiação, uma complicação grave da radioterapia torácica [44]. Os ratos receberam uma dose elevada de radiação nos pulmões e foram depois tratados com injecções diárias de MOTS-c durante quinze dias. A radiação causou uma inflamação pulmonar grave, stress oxidativo, danos nas mitocôndrias e morte das células epiteliais. Contudo, o tratamento com MOTS-c reduziu significativamente os danos nos tecidos e o infiltrado inflamatório. As mitocôndrias das células pulmonares permaneceram intactas e a morte celular foi reduzida. Em estudos celulares, a MOTS-c protegeu diretamente as células epiteliais pulmonares do stress oxidativo induzido pela radiação e da disfunção mitocondrial. Mecanisticamente, a MOTS-c activou o Nrf2 e promoveu o seu movimento para o núcleo da célula, aumentando a proteção antioxidante. Na ausência de Nrf2, a MOTS-c deixou de conferir proteção. Estes resultados mostram que a MOTS-c protege o pulmão dos danos causados pela radiação, mantendo a saúde mitocondrial e activando as vias antioxidantes dependentes do Nrf2.

MOTS-c na modulação da dor e no controlo da inflamação

Vários estudos descobriram que a MOTS-c actua como um potente regulador da dor e da inflamação em modelos de cancro, doenças neuropáticas e inflamatórias. Níveis reduzidos de MOTS-c endógena estão consistentemente associados a uma maior sensibilidade à dor, enquanto a suplementação com o péptido alivia significativamente a dor sem efeitos secundários semelhantes aos dos opióides. Mecanicamente, a MOTS-c actua através de vias dependentes da AMPK para restaurar a função mitocondrial, inibir a ativação excessiva das células imunitárias e reduzir a sinalização inflamatória nos tecidos centrais e periféricos. Paralelamente, a MOTS-c protege as células vulneráveis, reforçando a proteção antioxidante e reduzindo os danos induzidos pelo stress.

Yang et al (2024) investigaram se a MOTS-c poderia reduzir a dor óssea induzida pelo cancro, que é uma dor grave e persistente causada por metástases ósseas [45]. Em ratos com dor óssea induzida pelo cancro, os níveis naturais de MOTS-c eram significativamente mais baixos do que o normal. Quando a MOTS-c foi injectada, os sintomas de dor, como a sensibilidade ao toque, foram significativamente reduzidos. No entanto, quando a AMPK foi bloqueada, os efeitos de alívio da dor desapareceram, indicando que a ativação da AMPK é essencial. Análises posteriores revelaram um duplo efeito. Na medula espinal, o MOTS-c restabeleceu a renovação mitocondrial, reduziu a ativação das células imunitárias indutoras da dor, chamadas microglia, e reduziu os sinais inflamatórios que sensibilizam os neurónios. Simultaneamente, no ambiente ósseo, a MOTS-c reduziu a destruição óssea através da regulação positiva das células de reabsorção óssea e da acalmia da atividade imunitária local. É importante notar que o tratamento a longo prazo não prejudicou o fígado, os rins, o coração ou os níveis de lípidos. Em conjunto, estes resultados indicam que a MOTS-c reduz a dor óssea relacionada com o cancro, melhorando a saúde mitocondrial e inibindo a inflamação através da sinalização AMPK.

Num modelo de dor relacionado, Jiang et al (2023) investigaram se a MOTS-c poderia aliviar a dor neuropática causada por danos nos nervos [46]. Os ratinhos com lesões nervosas apresentaram níveis reduzidos de MOTS-c tanto no sangue como no tecido da medula espinal. Quando a MOTS-c foi administrada diretamente na medula espinal, a sensibilidade à dor diminuiu de forma acentuadamente dependente da dose. Estes efeitos foram bloqueados pelo inibidor da AMPK, mas não foram afectados por bloqueadores opióides, demonstrando que a MOTS-c não actua como um analgésico opióide. Mecanicamente, a MOTS-c activou a AMPK na medula espinal, reduziu a ativação da microglia e diminuiu as citocinas inflamatórias. Além disso, protegeu diretamente os neurónios, reduzindo os danos oxidativos e diminuindo a expressão de c-Fos, um marcador da ativação neuronal associada à dor. Em comparação com a morfina, a MOTS-c causou menos efeitos secundários e não mostrou sinais de tolerância. Estes resultados identificam a MOTS-c como uma terapia não opióide e dependente da AMPK para a dor neuropática crónica.

Para além da dor, Jiang et al (2023) também investigaram a MOTS-c na doença inflamatória intestinal utilizando um modelo de colite [47]. A injeção de MOTS-c reduziu significativamente a perda de peso, a diarreia, o encurtamento do cólon e os danos nos tecidos. Diminuiu os níveis de citocinas inflamatórias, reduziu a infiltração de células imunitárias e preveniu a morte excessiva de células no revestimento intestinal. Estes efeitos incluem a inibição da sinalização inflamatória associada à AMPK e às cinases activadas pelo stress. No entanto, a administração oral de MOTS-c por si só era ineficaz devido à sua fraca estabilidade. Para resolver este problema, os investigadores desenvolveram um análogo oralmente ativo da MOTS-c com melhor absorção. Este péptido modificado aliviou significativamente os sintomas da colite após administração oral. Estes resultados realçam o potencial anti-inflamatório da MOTS-c e a importância das estratégias de administração nas terapias com péptidos.

Além disso, Shen et al (2022) centraram-se nas células do miocárdio expostas ao stress oxidativo e inflamatório [48]. Quando as células foram danificadas pelo peróxido de hidrogénio, o pré-tratamento com MOTS-c restaurou a sobrevivência celular, reduziu as moléculas oxidativas nocivas e diminuiu os níveis de citocinas inflamatórias. A MOTS-c reactivou o sistema antioxidante Nrf2 enquanto inibia a sinalização NF-κB, o principal indutor da inflamação. Quando o Nrf2 foi silenciado ou o NF-κB foi induzido, a MOTS-c perdeu a maior parte do seu efeito protetor. Estes resultados demonstram que a MOTS-c protege as células cardíacas através do reforço dos mecanismos de defesa antioxidantes intrínsecos, ao mesmo tempo que reduz a inflamação.

Noutro estudo, Wang et al (2024) investigaram ainda se a MOTS-c poderia reduzir a dor inflamatória através de efeitos centrais e periféricos [49]. Em vários modelos de dor, a MOTS-c reduziu fortemente o comportamento da dor. Quando administrada centralmente, reduziu os níveis de citocinas inflamatórias na medula espinal, inibiu a ativação glial e reduziu a excitabilidade excessiva dos neurónios que processam a dor. Quando administrada por via tópica, reduz a inflamação nos tecidos periféricos e inibe as terminações nervosas que transmitem os sinais de dor. Esta dupla ação mostra que o MOTS-c interrompe a transmissão dos sinais de dor a vários níveis, desde os tecidos danificados até aos centros de processamento na espinal medula.

Além disso, Yin et al (2020) avaliaram a MOTS-c num modelo de dor inflamatória utilizando injeção de formalina [50]. A MOTS-c reduziu os sintomas de dor de uma forma claramente dependente da dose, mostrando um forte efeito numa dose de 50 mg/kg. O bloqueio da AMPK resultou na perda deste efeito benéfico, confirmando a dependência da via. A MOTS-c também alterou a sinalização imunitária para um perfil anti-inflamatório e reduziu a ativação das vias relacionadas com a dor na medula espinal. Em conjunto, estes resultados indicam que a MOTS-c reduz a dor inflamatória através da ativação da AMPK e da inibição das cascatas de sinalização relacionadas com o stress.

Efeitos neuroprotectores da MOTS-c no stress oxidativo, na neuroinflamação e no défice cognitivo

Estudos realizados mostraram que a MOTS-c protege o cérebro contra os danos oxidativos, a inflamação e o declínio funcional em múltiplos modelos de stress neurológico. Em condições experimentais, a MOTS-c preserva a integridade das mitocôndrias, ativa os sistemas de defesa antioxidantes e limita os danos nas populações neuronais vulneráveis, como as células produtoras de dopamina. Paralelamente, a MOTS-c melhora os desempenhos cognitivos inibindo a neuroinflamação e restabelecendo as vias de deteção da energia essenciais à memória e à aprendizagem. Mais importante ainda, a MOTS-c mantém também a integridade da barreira hemato-encefálica durante uma inflamação sistémica grave, prevenindo as lesões cerebrais secundárias.

Xiao et al (2023) investigaram se a MOTS-c pode proteger as células cerebrais produtoras de dopamina de danos tóxicos, um problema fundamental na doença de Parkinson [51]. Em modelos celulares e animais expostos à rotenona, uma toxina que danifica as mitocôndrias, os níveis de MOTS-c foram interrompidos e o péptido deslocou-se das mitocôndrias para o núcleo da célula. No núcleo, o MOTS-c interagiu diretamente com o Nrf2, um importante interrutor antioxidante. Esta interação activou genes protectores como o HO-1 e o NQO1, que ajudam a neutralizar o stress oxidativo nocivo. Quando a MOTS-c é administrada antes da exposição à toxina, as células cerebrais apresentam uma melhor função mitocondrial e menos danos oxidativos. Nos ratos, a MOTS-c preservou os marcadores cerebrais relacionados com a dopamina e restabeleceu a sinalização antioxidante que tinha sido suprimida pela rotenona. Ao mesmo tempo, a concentração de Keap1, uma proteína de bloqueio Nrf2, diminuiu. Globalmente, estes resultados mostram que a MOTS-c reforça diretamente a proteção antioxidante e protege os neurónios dopaminérgicos estabilizando a saúde das mitocôndrias.

Além disso, Jiang et al (2021) investigaram ainda como a MOTS-c afecta a aprendizagem e a memória, especialmente durante a inflamação ou o stress cerebral relacionado com a amiloide [52]. Quando a MOTS-c nativa foi administrada diretamente no cérebro ( ), a memória melhorou tanto no reconhecimento de objectos como nas tarefas espaciais. A MOTS-c também inverteu os défices de memória causados pela amiloide-β e pela inflamação bacteriana. Estes benefícios desapareceram quando a AMPK foi bloqueada, confirmando que a ativação da AMPK é necessária. No hipocampo, a MOTS-c aumentou a sinalização da AMPK, reduzindo simultaneamente a ativação dos astrócitos e da microglia, as células imunitárias responsáveis pela inflamação cerebral. Em consequência, os níveis de citocinas inflamatórias diminuíram. Como a MOTS-c nativa não entra facilmente no cérebro após administração sistémica, os investigadores desenvolveram um análogo que penetra nas células. Este péptido modificado chegou ao cérebro após administração intranasal ou intravenosa e provocou melhorias significativas na memória, reduzindo simultaneamente a neuroinflamação. Estes resultados apontam para o MOTS-c, e em particular para o seu análogo que penetra no cérebro, como uma abordagem promissora para tratar a perda de memória associada à inflamação ou ao stress amiloide.

Além disso, Bai et al (2025) investigaram se a MOTS-c pode proteger o cérebro durante a sépsis, uma condição potencialmente fatal que frequentemente causa danos cerebrais ao quebrar a barreira hemato-encefálica [53]. Aos ratinhos expostos a toxinas bacterianas foi administrada MOTS-c numa dose de 20 mg/kg quatro horas antes dos danos. O tratamento melhorou significativamente a sobrevivência e reduziu o comprometimento neurológico. O tecido cerebral mostrou menos danos estruturais e níveis mais baixos de citocinas inflamatórias. É importante salientar que a MOTS-c preservou a barreira hemato-encefálica, como evidenciado pela redução das fugas, menor inchaço cerebral e maior expressão de proteínas formadoras de barreira. Os marcadores de vasos sanguíneos e de células de suporte saudáveis também foram restaurados. Paralelamente, a ativação dos astrócitos e da microglia foi inibida, enquanto os factores de crescimento protectores que promovem a sobrevivência neuronal aumentaram. Em conjunto, estes resultados indicam que a MOTS-c protege o cérebro na sépsis, atenuando a inflamação, reforçando a barreira hemato-encefálica e promovendo a regeneração neurológica.

Figura 3. Papel da MOTS-c na perceção e proteção contra a dor (com base em estudos com animais)

Papel protetor e anticancerígeno da MOTS-c no stress metabólico, viral e na hipoxia

Muitos estudos científicos descrevem os efeitos multifacetados da MOTS-c nas doenças hepáticas, incluindo os danos metabólicos, as infecções virais e o stress associado ao cancro. Nas doenças metabólicas do fígado, a MOTS-c restabelece a função mitocondrial, reduz a inflamação e a fibrose e protege os hepatócitos da morte celular programada, estabilizando as principais proteínas de sobrevivência. Paralelamente, a MOTS-c contraria os mecanismos de resistência induzidos pela hipoxia no cancro do fígado, reactivando as vias de apoptose e reduzindo o crescimento do tumor. As provas clínicas e experimentais também apoiam o papel da MOTS-c como biomarcador e mediador antiviral na hepatite B crónica.

Lu et al (2024) investigaram se a MOTS-c poderia retardar ou reverter a esteato-hepatite não alcoólica, uma doença esteato-hepática progressiva causada por danos mitocondriais, inflamação, morte celular e cicatrização [54]. Em ratos alimentados com uma dieta que induz a EHNA, os regimes profilático e terapêutico de MOTS-c reduziram significativamente a acumulação de gordura no fígado, a inflamação, a morte celular e a fibrose. Estudos metabólicos detalhados mostraram que a MOTS-c restaurou a produção de energia mitocondrial e corrigiu os defeitos metabólicos causados pela NASH. Uma descoberta fundamental foi o facto de a MOTS-c se ligar diretamente à Bcl-2, uma proteína que protege as células da morte. Ao estabilizar a Bcl-2 e ao impedir a sua degradação, a MOTS-c protegeu as células hepáticas do stress mitocondrial e da apoptose. Quando o Bcl-2 é bloqueado ou silenciado, os benefícios da MOTS-c desaparecem em grande parte. No seu conjunto, estes resultados mostram que a MOTS-c atrasa a progressão da NASH estabilizando o Bcl-2, restabelecendo a função mitocondrial e reduzindo a inflamação e a fibrose.

Num estudo relacionado com o cancro, Shen et al (2025) investigaram se a MOTS-c podia ultrapassar a resistência à morte celular programada no cancro do fígado em condições de baixo oxigénio [55]. Os doentes com carcinoma hepatocelular apresentavam níveis sanguíneos mais baixos de MOTS-c do que os indivíduos saudáveis. Nas células cancerígenas cultivadas em condições de hipoxia, os principais sinais de morte foram suprimidos, tornando as células resistentes à morte induzida pelo TRAIL. O tratamento com MOTS-c inverteu esta resistência activando a AMPK, que restabeleceu a atividade do MEF2A, um fator de transcrição que ativa os receptores de morte DR4 e DR5. Assim, as células tumorais recuperaram a sensibilidade ao TRAIL e registaram uma taxa de apoptose mais elevada. Em ratinhos com tumores, a MOTS-c reduziu igualmente o crescimento tumoral induzido pela hipoxia. Estes resultados demonstram que a MOTS-c restabelece a sensibilidade das células tumorais ao tratamento através da reativação de uma via chave de apoptose suprimida pela hipoxia.

Além disso, Lin et al (2024) investigaram a MOTS-c na infeção pelo vírus da hepatite B, centrando-se tanto no valor de diagnóstico como na atividade antiviral [56]. Num grande grupo de doentes, os níveis de MOTS-c eram significativamente mais baixos nos doentes infectados e estavam fortemente correlacionados de forma inversa com o título viral. Como biomarcador, a MOTS-c demonstrou uma elevada precisão na distinção entre a hepatite B crónica e os controlos saudáveis e na separação entre estados de doença imunologicamente activos e inactivos. Em modelos experimentais, a MOTS-c reduziu a replicação viral em 50-70%, melhorando simultaneamente a função hepática sem toxicidade detetável. Mecanisticamente, a MOTS-c melhorou a biogénese mitocondrial e activou a sinalização antiviral dependente do MAVS. Uma descoberta fundamental foi o facto de a MOTS-c ter regulado a remodelação mitocondrial induzida pela MYH9-actina, o que ajudou a manter a saúde mitocondrial e promoveu a defesa antiviral. Estes resultados identificam a MOTS-c como um biomarcador promissor e um potencial agente terapêutico para o tratamento da hepatite B crónica.

Funções reguladoras sistémicas da MOTS-c na imunidade, no controlo endócrino, no envelhecimento e na proteção dos tecidos

Noutros estudos, os investigadores salientaram os amplos efeitos sistémicos da MOTS-c e o seu papel na defesa imunitária, no controlo neuroendócrino, na proteção dos tecidos, no envelhecimento e na supressão dos tumores. Em vários modelos de doença e de stress, a MOTS-c reforça a imunidade do hospedeiro, equilibrando a resposta imunitária, preservando a integridade mitocondrial e estabilizando os programas genéticos essenciais para a sobrevivência e a regeneração dos tecidos. As acções centrais e periféricas da MOTS-c coordenam o gasto energético, a sinalização hormonal, a função reprodutiva e a proteção do desenvolvimento em condições de stress fisiológico e patológico. Paralelamente, a MOTS-c reduz as alterações degenerativas nos tecidos envelhecidos e inibe o crescimento dos tumores através de interações moleculares específicas.

Um estudo anterior de Zhai et al (2017) investigou se a MOTS-c poderia melhorar o resultado de infeções bacterianas graves [57]. Em ratinhos infectados com bactérias resistentes aos medicamentos Staphylococcus aureus O tratamento com MOTS-c aumentou significativamente a sobrevivência e reduziu a carga bacteriana. Esta proteção foi acompanhada por uma diminuição dos níveis de citocinas inflamatórias nocivas e por um aumento dos níveis da citocina anti-inflamatória IL-10. A MOTS-c reforçou igualmente a capacidade de morte dos macrófagos, melhorando a capacidade do organismo para combater as infecções. Ao nível da sinalização, a MOTS-c inibiu a ativação das MAPK, que provocam uma inflamação excessiva, ao mesmo tempo que aumentou a atividade das AhR e das STAT3, vias que ajudam a restabelecer o equilíbrio imunitário. No seu conjunto, estes resultados mostram que a MOTS-c melhora a sobrevivência nas infecções graves, reforçando a função imunitária e prevenindo a inflamação prejudicial.

Além disso, Bahar et al (2023) investigaram como a MOTS-c actua através do sistema nervoso central para regular o equilíbrio energético e a função da tiroide [58]. Os ratos machos foram injectados com MOTS-c nos ventrículos cerebrais a uma concentração de 10 μM ou 100 μM. Após o tratamento, a ingestão de alimentos aumentou, mas o peso corporal não se alterou, o que sugere um aumento compensatório do consumo de energia. A MOTS-c reduziu significativamente os níveis sanguíneos de TSH, T3 e T4, o que indica uma inibição do eixo hipotálamo-hipófise-tiroideu. Apesar desta redução dos níveis hormonais, a MOTS-c aumentou a expressão da UCP1 no tecido adiposo e da UCP3 no músculo esquelético. Estas proteínas promovem a produção de calor pelas mitocôndrias e a dissipação de energia. Os resultados mostram que a administração central de MOTS-c reduz a sinalização da hormona tiroideia e aumenta a atividade termogénica das mitocôndrias periféricas, realçando o seu papel como regulador central do metabolismo energético.

Além disso, Waldmann et al (2023) investigaram se a MOTS-c poderia proteger as células ciliadas dos danos induzidos pela gentamicina, uma das principais causas de perda auditiva permanente [59]. Utilizando explantes do órgão de Corti, o estudo mostrou que a MOTS-c exógena protegeu significativamente as células ciliadas da morte após a exposição à gentamicina. Mecanisticamente, a MOTS-c aumentou a fosforilação da AMPKα, uma via chave para a deteção de energia e resistência ao stress. Este mecanismo difere da ação da humanina, que actua através da sinalização AKT. A preservação da integridade das células ciliares indica que a MOTS-c melhora a resistência celular ao stress ototóxico. Estes resultados confirmam que os péptidos de origem mitocondrial podem ser potenciais agentes protectores contra a perda auditiva induzida por fármacos. Além disso, Zhong et al (2022) investigaram se a MOTS-c poderia prevenir a insuficiência cardíaca causada pela sobrecarga crónica de pressão [60]. Os ratos foram submetidos a uma constrição transversal da aorta para induzir um stress cardíaco patológico e receberam continuamente MOTS-c através de bombas osmóticas subcutâneas. O tratamento com MOTS-c preservou a função cardíaca, reduziu a remodelação ventricular e reduziu a fibrose e o infiltrado inflamatório. Os danos oxidativos no tecido cardíaco foram também significativamente reduzidos. A nível molecular, a MOTS-c activou a sinalização AMPK. Nos cardiomiócitos em cultura, a MOTS-c protegeu contra a apoptose induzida pelo peróxido de hidrogénio através da mesma via. Estes resultados mostram que a MOTS-c previne a insuficiência cardíaca induzida pela pressão ao reduzir o stress oxidativo, a inflamação e a morte celular, mantendo o equilíbrio energético cardíaco.

Além disso, Yu et al (2021) estudaram o efeito da MOTS-c no envelhecimento das células estaminais mesenquimais derivadas da placenta humana [61]. O tratamento com MOTS-c restaurou a morfologia celular jovem e melhorou a função mitocondrial e o metabolismo. A MOTS-c activou a AMPK e inibiu a sinalização mTORC1, uma via frequentemente hiperactiva nas células envelhecidas. A respiração mitocondrial e a produção de espécies reactivas de oxigénio foram reduzidas, indicando uma melhoria da eficiência mitocondrial. A síntese lipídica foi igualmente inibida, corrigindo uma outra caraterística do envelhecimento celular. Globalmente, a MOTS-c transformou as células estaminais envelhecidas num estado metabólico semelhante ao das células jovens. Estes resultados sugerem que a MOTS-c pode restaurar a homeostase metabólica e mitocondrial nas células estaminais humanas envelhecidas.

Além disso, Ozturk et al (2024) investigaram como a administração central de MOTS-c afecta as hormonas sexuais masculinas em condições normais e de obesidade [62]. Os ratos receberam MOTS-c nos ventrículos cerebrais numa dose de 10 μM ou 100 μM durante 14 dias. A MOTS-c aumentou significativamente a expressão do gene e da proteína GnRH no hipotálamo, tanto em animais obesos como não obesos. Seguiu-se um aumento dos níveis sanguíneos de testosterona, da hormona luteinizante e da hormona foliculotrópica, indicando a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. Embora as respostas fossem mais fortes nos ratos não obesos, os animais obesos continuavam a apresentar um aumento acentuado dos níveis hormonais. Estes resultados mostram que a MOTS-c, de ação central, estimula a libertação de hormonas sexuais mesmo em distúrbios endócrinos associados à obesidade, permitindo que a MOTS-c seja considerada um regulador central da função reprodutora masculina.

Curiosamente, Chen et al (2026) investigaram se a MOTS-c poderia proteger a placenta dos danos causados pelos baixos níveis de oxigénio durante a gravidez, levando à restrição do crescimento intrauterino [63]. As ratinhas grávidas foram expostas a hipoxia de meados a finais da gestação e algumas delas receberam MOTS-c numa dose de 5 mg/kg. A hipoxia causou uma diminuição acentuada dos níveis de MOTS-c na placenta, e níveis mais baixos estavam diretamente correlacionados com a redução do peso fetal. O tratamento com MOTS-c melhorou significativamente o crescimento fetal e reduziu os danos na placenta. A formação de vasos sanguíneos na placenta melhorou, o stress oxidativo foi reduzido e a estrutura dos tecidos foi preservada. Estes benefícios desapareceram nos ratinhos deficientes em Nrf2 e nas células endoteliais tratadas com inibidores de Nrf2, demonstrando que a ativação de Nrf2 é essencial. Os resultados mostram que o MOTS-c protege a função placentária sob stress hipóxico, activando os mecanismos de defesa antioxidantes e promovendo um fluxo sanguíneo placentário saudável.

Além disso, Wang et al (2024) investigaram se a MOTS-c poderia proteger a função reprodutora masculina após a exposição à quimioterapia no início da vida [64]. Ratos machos pré-púberes receberam ciclofosfamida, que causou danos permanentes nos testículos e prejudicou o desenvolvimento dos espermatozóides. O tratamento com MOTS-c preservou significativamente a estrutura testicular e a espermatogénese. Os genes chave necessários para a manutenção das células germinativas, regulação hormonal e desenvolvimento dos tecidos foram restaurados para níveis normais. Entre eles, o Piwil2, o AGT e o PTGDS, que tinham sido afectados pela quimioterapia. Os resultados mostram que a MOTS-c ajuda a estabilizar a função mitocondrial e a expressão genética durante o desenvolvimento testicular, apoiando a saúde reprodutiva a longo prazo após a quimioterapia.

Noutro estudo, Li et al (2019) investigaram se o MOTS-c poderia reverter as alterações relacionadas com o envelhecimento precoce causadas pela exposição prolongada de ratinhos à D-galactose [65]. O modelo de envelhecimento resultou em acumulação anormal de gordura no fígado, gordura visceral e pele, bem como danos intestinais e renovação celular prejudicada. A estrutura e a dinâmica mitocondrial também foram afectadas em muitos tecidos. O tratamento com MOTS-c reduziu significativamente a acumulação anormal de lípidos, restaurou uma forma mitocondrial mais saudável e normalizou os genes que controlam a divisão e a fusão mitocondriais. No intestino, a estrutura dos tecidos melhorou, a proliferação celular aumentou e os marcadores de danos no ADN associados ao envelhecimento diminuíram. Embora as alterações no peso corporal e nos níveis de açúcar no sangue fossem pequenas, a MOTS-c mostrou uma forte proteção ao nível dos tecidos contra os danos precoces relacionados com o envelhecimento.

Além disso, Yin et al (2024) investigaram o papel da MOTS-c na progressão do cancro do ovário [66]. As doentes com cancro do ovário apresentavam níveis significativamente mais baixos de MOTS-c no sangue e no tecido tumoral, e a baixa expressão estava associada a uma menor sobrevivência. Em modelos de células tumorais, a MOTS-c reduziu fortemente o crescimento, a migração e a invasão celulares, aumentando simultaneamente a morte celular programada e travando a progressão do ciclo celular. Mecanisticamente, a MOTS-c ligou-se à proteína oncogénica LARS1 e promoveu a sua degradação, bloqueando a ação estabilizadora da deubiquitinase USP7. Isto levou a uma desregulação da LARS1, que é conhecida por estimular o crescimento tumoral. Em modelos de tumores de ratinho, o tratamento com MOTS-c reduziu significativamente o tamanho do tumor sem toxicidade detetável. Estas descobertas identificam a MOTS-c como um potente inibidor do crescimento do cancro do ovário através da desestabilização de uma proteína chave promotora de tumores.

Quadro 1: Resumo do papel biológico da MOTS-c em diferentes sistemas de órgãos e modelos de doença 

MOTS-c é um suplemento?

Não
O MOTS-c não é um suplemento alimentar, um nutracêutico, um alimento funcional ou uma vitamina aprovados. É um péptido sinalizador codificado pela mitocôndria, constituído por 16 aminoácidos, produzido endogenamente em células humanas e animais a partir de um quadro curto de leitura aberta (sORF) no gene mitocondrial 12S rRNA. Biologicamente, a MOTS-c funciona como uma mitocina - um sinal mitocondrial semelhante a uma hormona que regula as respostas celulares ao stress, o metabolismo energético e a expressão genética - e não como um nutriente derivado dos alimentos.

Os produtos vendidos online como „MOTS-c” são quase sempre rotulados como „apenas para uso em investigação (RUO)”, o que significa que não são aprovados ou destinados ao consumo humano. A designação RUO significa também que estes produtos não estão sujeitos às normas regulamentares aplicáveis aos suplementos alimentares ou aos produtos farmacêuticos, incluindo os requisitos relativos a:

• Fabrico em condições GMP para alimentos ou medicamentos,
• verificação da identidade, pureza e coesão entre as partes,
• estudos toxicológicos, estudos de estabilidade ou avaliações de segurança a longo prazo,
• dosagem aprovada, instruções de utilização ou alegações de saúde.

É importante salientar que a MOTS-c não é um ingrediente alimentar e não cumpre as definições regulamentares utilizadas pelas agências reguladoras (como a FDA ou a EFSA) para suplementos que devem ser derivados de fontes alimentares ou nutrientes essenciais (por exemplo, vitaminas, minerais, aminoácidos, substâncias vegetais). Nenhum dos estudos experimentais, pré-clínicos ou translacionais analisados descreve a MOTS-c como derivada de alimentos, nutricionalmente essencial ou adequada para suplementação oral. Em vez disso, praticamente todos os estudos tratam a MOTS-c como um péptido bioativo experimental administrado por vias laboratoriais controladas (por exemplo, injecções) para investigar o seu papel de sinalização biológica.

O MOTS-c é utilizado para perda de gordura ou perda de peso?

Não existe qualquer utilização aprovada, comprovada ou clinicamente validada da MOTS-c para a redução de gordura ou de peso em seres humanos. Embora a MOTS-c tenha atraído a atenção pelos seus efeitos metabólicos, todas as provas de efeitos sobre a obesidade provêm de modelos animais e de estudos laboratoriais mecanicistas, e não de estudos de intervenção em seres humanos. Por conseguinte, a MOTS-c não deve ser considerada como um agente de perda de peso.

Estudos pré-clínicos mostram que a MOTS-c modula o metabolismo lipídico em vez de induzir diretamente a perda de peso. Em ratos e ratazanas, a MOTS-c demonstrou melhorar a oxidação dos ácidos gordos, aumentar a sinalização termogénica no tecido adiposo, reduzir a infiltração lipídica no músculo esquelético e no fígado e promover a flexibilidade metabólica durante o stress nutricional ou energético. Estes efeitos reflectem melhorias na eficiência metabólica e na saúde dos tecidos, em vez de uma redução farmacológica da gordura.

O que é igualmente importante é o que a investigação não mostra. Não existem estudos humanos controlados que demonstrem uma redução da gordura corporal, do peso corporal ou do perímetro da cintura após a administração de MOTS-c. Nenhum estudo demonstrou uma perda de peso clinicamente significativa ou comparou o MOTS-c com métodos padrão de perda de peso. As alegações que circulam na Internet são, portanto, extrapolações de dados animais ou relatos anedóticos, em vez de conclusões baseadas em provas apoiadas por estudos humanos.

Qual é a dose recomendada de MOTS-c?

Não existe uma dose recomendada ou aprovada de MOTS-c para humanos. Até à data, nenhuma agência reguladora - incluindo a FDA, EMA, MHRA ou outras agências nacionais - estabeleceu diretrizes de dosagem para a MOTS-c em humanos.

Todas as doses indicadas na literatura científica são experimentais e específicas do contexto, derivadas exclusivamente de estudos em animais ou de experiências em culturas celulares. Em roedores, o MOTS-c é normalmente administrado em doses de aproximadamente 5 a 20 mg/kg, dependendo do modelo da doença e da duração do tratamento. Os estudos in vitro utilizam concentrações na gama nanomolar a micromolar, que não podem ser transpostas para a dosagem humana.

É importante referir que não foram efectuados estudos farmacocinéticos em seres humanos para determinar a absorção, distribuição, metabolismo ou depuração. Consequentemente, não existem doses iniciais seguras cientificamente estabelecidas, doses máximas toleradas, frequência de dosagem ou duração do tratamento em seres humanos. Quaisquer protocolos de dosagem disponíveis na Internet não são, por conseguinte, apoiados por provas clínicas.

Existe uma tabela de dosagem MOTS-c?

Não existe uma tabela de dosagem de MOTS-c normalizada, aprovada clinicamente ou baseada em provas. As tabelas de dosagem disponíveis na Internet não são oficiais, são especulativas e não se baseiam em dados humanos.

Estas tabelas não são apoiadas por estudos farmacocinéticos humanos, estudos toxicológicos, estudos de escalonamento de doses ou diretrizes clínicas. São geralmente extrapoladas a partir de estudos em animais sem a aplicação de margens de segurança, escalonamento inter-espécies ou quadros regulamentares necessários para a utilização em seres humanos. A utilização de tais tabelas para a autoadministração do medicamento acarreta riscos desconhecidos e potencialmente graves, uma vez que nem a segurança nem a eficácia foram estabelecidas.

Como é administrado o MOTS-c na investigação?

Em quase todos os estudos experimentais in vivo, a MOTS-c é administrada por via injetável, geralmente intraperitoneal (IP) ou intravenosa (IV). Em estudos do sistema nervoso central, a administração intradural ou intracerebral também tem sido utilizada para proporcionar acesso direto ao tecido neural.

Estas vias foram escolhidas porque a MOTS-c é um pequeno péptido que se degrada rapidamente no trato gastrointestinal e requer uma biodisponibilidade sistémica para exercer os seus efeitos de sinalização. A administração por injeção permite aos investigadores controlar com precisão a exposição e a duração da ação - condições que não podem ser alcançadas com a administração oral da MOTS-c nativa.

O MOTS-c pode ser tomado por via oral?

A MOTS-c nativa tem uma biodisponibilidade reduzida após administração oral e não é considerada adequada para administração oral. Estudos indicam que a MOTS-c administrada por via oral sofre uma rápida degradação enzimática no trato gastrointestinal, resultando numa absorção sistémica mínima.

Para resolver esta limitação, os investigadores investigaram análogos da MOTS-c modificados ou penetrantes nas células, incluindo versões conjugadas com péptidos concebidas para aumentar a estabilidade e a absorção pelos tecidos. No entanto, estas abordagens continuam a ser experimentais, não foram validadas em seres humanos e não estão aprovadas para uso clínico ou pelo consumidor. Atualmente, a MOTS-c oral não pode ser considerada um método de administração fiável ou baseado em provas.

Qual é a semi-vida do MOTS-c?

O MOTS-c parece ter uma semi-vida biológica curta, com base numa grande quantidade de provas experimentais. Estudos em animais mostram uma rápida eliminação do organismo, exigindo doses repetidas para manter os efeitos biológicos. Além disso, os níveis endógenos de MOTS-c aumentam transitoriamente em resposta ao stress metabólico ou ao exercício e depois diminuem, o que é consistente com uma molécula de sinalização de ação curta.

No entanto, não foram estabelecidos valores exactos para a meia-vida no homem, uma vez que não foram realizados estudos farmacocinéticos formais no homem. Até que tais estudos sejam realizados, a duração exacta da ação, a taxa de depuração e o perfil de exposição no ser humano permanecem desconhecidos.

O MOTS-c é utilizado na musculação?

A MOTS-c é por vezes discutida nos círculos da musculação e da boa forma física, principalmente em relação à resistência, ao desempenho metabólico e ao metabolismo das gorduras. Estas discussões são especulativas e baseiam-se principalmente em estudos com animais ou em auto-relatos anedóticos.

Cientificamente, o MOTS-c não é uma substância aprovada para melhorar o desempenho, e nenhum estudo clínico humano demonstrou aumentos na massa muscular, hipertrofia, força máxima ou desempenho atlético após a administração de MOTS-c. Atualmente, as alegações que associam a MOTS-c ao desempenho do culturismo não são apoiadas por provas clínicas.

O MOTS-c tem efeitos secundários?

Em modelos animais, o MOTS-c é geralmente bem tolerado. Os estudos não revelaram qualquer toxicidade aparente para os órgãos, alterações significativas da tensão arterial ou efeitos adversos consistentes nos marcadores da função hepática e renal durante a administração a curto prazo.

No entanto, a falta de dados de segurança no ser humano constitui uma limitação importante. Não foram realizados estudos de segurança a longo prazo, estudos de exposição crónica ou avaliações da toxicidade reprodutiva, da carcinogenicidade ou das interações fármaco-peptídeo em seres humanos. É importante salientar que a falta de provas não implica segurança e que o risco a longo prazo para os seres humanos permanece desconhecido.

A compra de MOTS-c é legal?

O MOTS-c é mais frequentemente comercializado como um péptido experimental, rotulado como „não destinado a uso humano” ou „apenas para uso em investigação (RUO)”. O seu estatuto legal varia consoante o país, a utilização pretendida e as alegações de comercialização.

O MOTS-c não está aprovado como medicamento, suplemento alimentar ou terapia médica em nenhuma jurisdição. Embora a posse da MOTS-c para fins de investigação possa ser legal em algumas regiões, a venda ou utilização da MOTS-c para consumo humano está fora do quadro regulamentar aprovado.

Em que é que a MOTS-c difere da NAD⁺?

MOTS-c e NAD⁺ referem-se à função mitocondrial, mas são moléculas fundamentalmente diferentes. A NAD⁺ é uma coenzima metabólica derivada da vitamina B3 que está diretamente envolvida em reacções redox e na transferência de energia. Em contrapartida, a MOTS-c é um péptido sinalizador codificado pela mitocôndria que actua como uma mitocina semelhante a uma hormona para regular a expressão genética, as respostas ao stress e a adaptação metabólica.

Os precursores da NAD⁺ são vendidos legalmente como suplementos alimentares em muitos países, enquanto a MOTS-c não está aprovada para utilização como suplemento alimentar ou para uso médico. Os seus papéis biológicos são complementares, mas não são permutáveis.

O MOTS-c está aprovado para utilização médica?

Não. O MOTS-c permanece na fase de investigação pré-clínica e translacional. Não está aprovado para o diagnóstico, prevenção ou tratamento de qualquer doença e não está incluído nas diretrizes de prática clínica. Todas as aplicações actuais são de natureza experimental.

Quem deve evitar a MOTS-c?

Como o MOTS-c é um péptido experimental que não foi aprovado para utilização em seres humanos, deve ser evitado por mulheres grávidas ou a amamentar, pessoas com doenças crónicas, pessoas que tomam medicamentos sujeitos a receita médica e qualquer pessoa sem supervisão médica qualificada. Os péptidos experimentais só devem ser utilizados e administrados em condições de investigação controladas e não para utilização isolada sem supervisão.

Declaração de exoneração de responsabilidade

Este artigo foi escrito para fins educativos e tem como objetivo aumentar a sensibilização para a substância em questão. É importante notar que o artigo é sobre a substância em geral - não é uma descrição de um produto específico (reagente químico). Não sugerimos a utilização de reagentes químicos em seres humanos - tal é proibido por lei. Para que um produto possa ser utilizado para tratamento, tem de estar registado como medicamento. As informações contidas no texto baseiam-se na investigação científica disponível e não se destinam a servir de aconselhamento médico ou a promover a automedicação. O leitor deve consultar um profissional de saúde qualificado para todas as decisões de saúde e tratamento.

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