MOTS-c - ミトコンドリア支持ペプチド

文献に基づくMOTS-cの潜在的効果の説明。(商品説明ではありません。）

 

MOTS-c（ミトコンドリアORFタイプC rRNA 12S）

Mitochondrial ORF type 12S rRNA type C (MOTS-c)は、ミトコンドリア由来のペプチドで、新しく特徴づけられた。16個のアミノ酸からなり、ミトコンドリアゲノムの12S rRNA領域にコードされている[1]。通常の生理状態では、MOTS-cは主にミトコンドリアに存在するが、細胞が代謝ストレスを受けると、このペプチドは細胞核に移動し、細胞の恒常性維持に関わる核遺伝子の発現を調節する [1]。. 

MOTS-cはミトコンドリアDNAにコードされているが、ミトコンドリアではなく細胞質で合成される[1]。これは、ミトコンドリアの遺伝暗号が細胞質とは異なるためで、ポリアデニル化されたMOTS-c転写物を細胞質に輸出して翻訳することができる。MOTS-cのアミノ酸配列、特に最初の11残基は、多くの生物種で高度に保存されている[1]。. 

MOTS-cはもともと、代謝プロセスの制御因子を同定するための遺伝学的および薬理学的スクリーニング法によって発見された。その後の研究により、MOTS-cは、主にAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）依存性のシグナル伝達経路の活性化を通じて、糖代謝およびインスリン感受性の調節に役割を果たしていることが示された[1]。さらに、MOTS-cの血中濃度は、年齢、代謝状態、集団の特徴によって異なることが分かっており、全身の代謝調節におけるより広範な役割が示唆されている。.

代謝におけるMOTS-cの役割と糖尿病および代謝ストレスからの保護

エネルギー代謝と代謝ストレスにおけるMOTS-cの潜在的な役割について、いくつかの科学的研究が報告されている。複数の動物モデルや細胞モデルにおいて、MOTS-cは一貫してグルコース代謝、インスリン感受性、脂質代謝を改善し、同時に体重増加や組織損傷を減少させた。これらの効果は代謝のコントロールにとどまらず、心臓、肝臓、膵臓、神経、免疫バランスの保護にも及び、特に糖尿病や老化に関連した病態において顕著である。メカニズム的には、MOTS-cは中枢のエネルギー感知経路とストレス応答経路を通じて作用し、細胞や臓器が過剰な栄養素、酸化ストレス、炎症に対してより効果的に適応できるようにする。これらの研究結果は、MOTS-cが運動様作用と組織保護作用を有する代謝性免疫の広範な制御因子であることを示している。.

研究において、Leeら（2015）は、細胞のエネルギーセンターであるミトコンドリアで産生される小さなペプチドであるMOTS-cを同定した[2]。MOTS-cは16アミノ酸長で、ミトコンドリアRNA中のMOTS-c遺伝子（ ）によってコードされている。この研究では、MOTS-cを筋肉細胞と、老化ストレスと高脂肪食にさらされたマウスで分析した。筋肉細胞では、MOTS-cは特定の代謝経路を減速させ、細胞がグルコースをより効率的に使用するのを助けるエネルギー感知スイッチであるAMPKを活性化した。マウスでは、MOTS-cは加齢や高脂肪食に伴うインスリン抵抗性を抑制した。MOTS-cを投与したマウスは、体重の増加や体脂肪の蓄積を抑えた。また、血糖コントロールが改善され、体内のエネルギー使用に柔軟性が見られた。これらの結果は、MOTS-cが筋肉におけるエネルギー調節を改善することにより、健康的な代謝を維持するのに役立つことを示している。.

さらに、Yinら（2022年）は、妊娠中に血糖値が上昇する妊娠糖尿病でMOTS-cを評価した[3]。研究者らは、高脂肪食と軽度の化学的ストレスを併用した妊娠マウスを用いて、この疾患をモデル化した。MOTS-cは妊娠中毎日投与された。この治療により、空腹時血糖値が低下し、血液中の過剰なインスリンが減少した。また、インスリン感受性も改善した。筋肉細胞の研究では、MOTS-cはグルコースの取り込みを増加させ、糖が細胞に入りやすくなった。MOTS-cはインスリンを産生する膵臓細胞を損傷から守り、インスリン分泌の維持を助けた。妊娠の結果も改善された。MOTS-cを投与した動物では、胎児の過度な成長が抑えられ、新生児死亡率も低下した。これらの結果は、MOTS-cが妊娠糖尿病における母体の代謝とより健康的な妊娠転帰の両方をサポートすることを示している。.

さらにKimら（2018年）は、代謝ストレス時にMOTS-cが細胞内でどのように機能するかを調べた[4]。グルコースや栄養素が制限されると、MOTS-cはミトコンドリアから遺伝子活性が制御されている細胞核へと移動した。この移動はAMPKの活性化に依存していた。核内では、MOTS-cは代謝、ストレス適応、抗酸化防御に関わる遺伝子を制御した。MOTS-cは、酸化的損傷に対する細胞防御の重要な制御因子であるNRF2と相互作用した。MOTS-cは、細胞が代謝ストレスや酸化ストレスに対処するための防御遺伝子プログラムの活性化を助けた。これらの発見は、MOTS-cがミトコンドリアと細胞核との間の直接的なコミュニケーションを可能にし、細胞がエネルギー不足に迅速に適応するのを助けることを示している。.

さらに、Tangら（2023）は、高脂肪食と低用量ストレプトゾトシンで誘導した2型糖尿病モデルラットでMOTS-cを研究した[5]。ラットはMOTS-cを1日体重1kgあたり0.5mgの用量で8週間注射投与された。その効果は、有酸素運動、MOTS-cと運動の併用と比較された。MOTS-cは心臓の構造と機能を改善した。顕微鏡分析では、心筋線維とミトコンドリアの損傷が少なかった。MOTS-cは血糖と脂肪の代謝も改善した。MOTS-cは、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンのレベルを上昇させ、心臓の抗酸化保護を強化した。同時に、酸化的損傷のマーカーであるマロンジアルデヒドのレベルも低下させた。MOTS-cはAMPKとNRF2のシグナル伝達経路を活性化した。MOTS-cと運動を併用した場合に、最も強い保護効果が観察された。これらの結果は、MOTS-cが運動の主要な利点を模倣し、特に身体活動が制限されている糖尿病の心臓保護に役立つ可能性を示唆している。.

別の研究では、Chenら（2025年）が、肝線維症としても知られる2型糖尿病に伴う肝臓の瘢痕化に対するMOTS-cを研究した [6]。この病態は、長期にわたる糖尿病が肝臓組織に損傷を与えることで発症する。研究者らは、すでに肝線維症を発症している糖尿病ラットを用い、MOTS-c治療、有酸素運動、両者の併用という3つのアプローチを比較した。糖尿病ラットは肝機能が低下し、線維化を示すコラーゲンが著しく蓄積していた。MOTS-cは肝臓の構造を改善し、瘢痕化を抑制した。運動でも同様の効果が得られたが、両治療の併用が最も強い改善をもたらした。肝機能もすべての治療群で改善した。分子レベルでは、MOTS-cは肝臓の抗酸化保護を強化するKeap1-Nrf2経路を活性化した。これにより、肝細胞内の有害な活性酸素種が減少した。同時にMOTS-cは、瘢痕形成の主要な原因であるTGF-β1-Smad2/3経路を阻害した。細胞試験でもこれらの効果が確認された。MOTS-cを増加させると、抗酸化遺伝子の活性が増加し、線維化関連遺伝子の活性が減少した。これらの結果は、MOTS-cが抗酸化作用を増強し、瘢痕形成を減少させることにより、糖尿病性肝線維症を軽減することを示しており、有酸素運動の効果に酷似している。.

さらに、Phamら（2025年）は、MOTS-cが2型糖尿病のラットの心臓におけるエネルギー産生を改善できるかどうかを調べた[7]。高脂肪食と低用量のストレプトゾトシンを併用して糖尿病を誘発した。その後、ラットに体重1kgあたり15mgのMOTS-cを3週間毎日注射した。未治療の糖尿病ラットは高血糖、血糖コントロール不良、心筋肥大を起こした。心臓のミトコンドリアは、エネルギー産生時の酸素利用が悪く、効率の低下を示した。MOTS-c投与は空腹時血糖値を下げ、心肥大を抑制した。細胞レベルでは、MOTS-cはミトコンドリアの呼吸と酸素利用を改善した。また、低酸素ストレス時のATP分解を減少させ、エネルギー貯蔵の維持に役立った。活性酸素種はわずかに増加したが、健康的な適応範囲内にとどまった。これらの知見は、MOTS-cがミトコンドリアの効率を回復させ、2型糖尿病における心臓のエネルギー代謝を改善することを示している。.

さらに、Kimら（2019）は、MOTS-cが食事誘発性肥満マウスの血中代謝マーカーにどのような影響を与えるかを調査した[8]。肥満マウスにMOTS-c注射を行い、客観的スクリーニング法を用いて血漿代謝物を分析した。MOTS-cは、スフィンゴ脂質代謝、モノアシルグリセロール代謝、ジカルボン酸代謝など、肥満や糖尿病で一般的に上昇するいくつかの代謝経路を減少させた。これらの経路は、脂肪蓄積や代謝ストレスと関連している。これらの変化に加え、MOTS-cは脂肪酸の分解を促進し、脂肪蓄積を減少させ、インスリン感受性を改善した。血糖管理も改善された。これらの結果は、MOTS-cがエネルギー利用とインスリン反応の改善を促進するように循環代謝産物を変化させ、肥満に伴う代謝障害から保護するのに役立つことを示している。.

さらに、Yangら（2021年）は、MOTS-cと運動がどのように相互作用してグルコース代謝を改善するかを研究した[9]。この研究では、筋肉におけるエネルギー産生とミトコンドリアの成長を制御するAMPK-PGC-1α経路に注目した。筋肉細胞を用いた実験では、AMPKを阻害することで、PGC-1αとMOTS-cの両方のレベルが低下した。PGC-1αレベルを低下させると、MOTS-cの発現も低下した。対照的に、PGC-1αレベルを増加させたり、リコンビナントMOTS-cを加えたりすると、内因性のMOTS-cレベルが増加し、正のフィードバックループが実証された。肥満マウスでは、筋肉と血液中のMOTS-cレベルが減少した。トレッドミル運動によりMOTS-cレベルが回復し、PGC-1α、GLUT4、AMPKシグナルが増加した。これらの変化により、インスリン感受性が改善し、糖代謝が改善した。この結果は、MOTS-cと運動が共通のエネルギー調節経路を通じて相互に補強し合っていることを示しており、インスリン抵抗性と代謝の健康状態を改善するために、これらを併用または単独で使用することを主張している。.

別の研究では、Wuら（2025年）が、MOTS-cが1型糖尿病に伴う心筋症（長期にわたる糖尿病が心臓の構造と機能にダメージを与える状態）において心臓を保護できるかどうかを調べた[10]。ストレプトゾトシンを用いてマウスに1型糖尿病を誘発した。発症後、マウスに浸透圧ポンプを介してMOTS-cを皮下に12週間持続投与した。糖尿病を発症したマウスは、心室の肥大、ポンプ機能の低下、心臓の異常なリモデリングを起こした。MOTS-c投与により、心機能全体が改善し、心室機能が回復した。心臓の構造は維持され、組織の損傷は減少した。顕微鏡分析では、心臓の瘢痕化が減少し、組織の完全性が改善した。分子レベルでは、糖尿病はAMPKシグナルを阻害し、心臓組織における炎症を増加させた。MOTS-cはAMPKを再活性化し、炎症マーカーを減少させた。これらの知見は、MOTS-cの長期投与が、エネルギーバランスを改善し、炎症を抑制することにより、糖尿病心臓を保護することを示している。.

さらに、Kongら（2021年）は、MOTS-cが自己免疫性糖尿病におけるインスリン産生膵細胞を保護できるかどうかを調べた[11]。この研究では、膵臓への免疫攻撃によって引き起こされる1型糖尿病の一般的なモデルである非肥満性糖尿病マウスが用いられた。MOTS-cを投与すると、血糖値の上昇が遅延または阻止された。膵臓組織を調べたところ、インスリンを産生する膵島を攻撃する免疫細胞の数が有意に少なかった。このことは、自己免疫のダメージから強力に保護されていることを示していた。移植実験では、MOTS-cを投与したマウスから採取した免疫T細胞を免疫不全マウスに移植すると、糖尿病の発症が抑制された。これは、MOTS-cがT細胞の挙動を直接変化させたことを示している。さらに解析の結果、MOTS-cは、エネルギー消費と免疫細胞の活性化を制御するTCR-mTORC1経路を制御することによって、T細胞の活性化と代謝を変化させることがわかった。MOTS-cは、T細胞が代謝ストレスに対処するのを助け、有害な過剰活性を減少させた。1型糖尿病患者から採取した血液サンプルでは、健康な人に比べてMOTS-cの濃度が低かった。実験室研究では、MOTS-cはストレス下のヒトT細胞の活性化を抑制した。これらの知見は、MOTS-cが有害な免疫反応を緩和することによって膵臓細胞を保護し、自己免疫性糖尿病において役割を果たす可能性を示している。.

さらに、Fuら（2024）は、MOTS-cが糖尿病に伴う炎症や酸化ストレスによって引き起こされる心臓障害を軽減できるかどうかを調べた[12]。高糖質・高脂肪食を用いてラットに糖尿病を誘発し、その後低用量のストレプトゾトシンを投与した。その後、ラットにMOTS-cを1日体重1kgあたり0.5mgの用量で8週間注射投与した。糖尿病ラットは、高濃度の有害酸素副生成物、TXNIPレベルの上昇、主要な炎症誘発因子であるNLRP3インフラソームの活性化を示した。MOTS-c治療は酸化ストレスを減少させ、心臓組織のTXNIPとNLRP3レベルを低下させた。心臓の炎症は減少し、組織構造は無処置の糖尿病ラットに比べて改善した。これらの結果は、MOTS-cが酸化ストレスによって引き起こされる重要な炎症経路を遮断することによって糖尿病心臓を保護することを示している。.

興味深いことに、Luら（2019年）は、エストロゲンの減少による更年期に伴う代謝低下モデルでMOTS-cを研究した[13]。雌マウスは卵巣切除を受け、体重増加、体脂肪増加、炎症、インスリン抵抗性を引き起こした。MOTS-c投与は、過度の体重増加を防ぎ、インスリン感受性を維持した。MOTS-cは、エネルギーを燃焼し熱を発生する褐色脂肪組織の活性を増加させた。その結果、全体的なエネルギー消費量が増加した。白色脂肪組織では、MOTS-cは脂肪沈着を減少させ、免疫細胞の浸潤を減少させ、炎症を抑制した。血中脂肪酸濃度が低下し、肝臓の脂肪沈着が減少した。分子レベルでは、MOTS-cはエネルギー代謝と脂肪代謝の重要な調節因子であるAMPKを活性化した。AMPKをブロックするとMOTS-cの効果が減少し、その重要な役割が確認された。これらの知見は、MOTS-cが健康な脂肪組織機能を維持し、更年期に伴う代謝障害から保護することを示している。.

さらに、Liら（2022年）は、MOTS-cが糖尿病性心疾患にどのような影響を及ぼすか、またその効果が有酸素運動と同様であるかどうかを調査した[14]。研究者らは、高脂肪・高糖質食と低用量ストレプトゾトシンにより2型糖尿病を発症したラットを用いて、MOTS-cまたは有酸素運動を行わせた。そして、心臓の構造、心機能、遺伝子発現を評価した。予想通り、糖尿病ラットは心機能の低下と「」型の異常な心リモデリングを示した。しかし、MOTS-c投与と運動はいずれも心臓の構造を有意に改善し、ポンプ機能を回復させた。特に、心臓壁の菲薄化、心室肥大、収縮力の低下は顕著であった。さらに、遺伝子解析の結果、MOTS-cは運動によって得られる効果と同様の多くの効果を再現することが示された。炎症の減少、心細胞死の減少、新生血管の形成の増加、血管を覆う内皮細胞の動きと成長の改善などである。重要なことは、MOTS-cがNRG1-ErbB4シグナル伝達経路を活性化したことである。NRG1-ErbB4シグナル伝達経路は、心細胞の生存、修復、血管の健康をサポートする重要なシステムである。全体として、これらの結果は、MOTS-cが、有酸素運動によって引き起こされるのと同じ保護経路を活性化することによって、糖尿病の心機能を回復させることを示している。.

図1.糖尿病および代謝ストレスにおけるMOTS-cの代謝および保護的役割（動物実験に基づく）

同様に、Wangら(2023)は、MOTS-cが糖尿病ラットの心臓損傷を修復し、心臓のパフォーマンスを改善できるかどうかを調べた[15]。高糖質・高脂肪食とストレプトゾトシンを併用した糖尿病が誘発され、ミトコンドリア障害、細胞死の増加、心収縮能と拡張能の低下が生じた。ラットにMOTS-cを8週間投与した。治療後、心臓ミトコンドリアは構造と完全性の改善を示した。同時に、心臓の収縮期と拡張期の両方の機能が著しく改善した。遺伝子配列解析の結果、MOTS-cは糖尿病による心臓障害に関連する47の疾患関連遺伝子を制御した。これらの変化は、炎症制御、血管成長、脂肪代謝、細胞生存などのプロセスに影響を与えた。メカニズム的には、MOTS-cはCCN1をダウンレギュレートし、ERK1/2シグナル伝達経路をブロックすることによって心臓の細胞死を減少させ、その結果、損傷性リモデリングに関与する遺伝子であるEGR1のレベルを低下させた。これらの結果は、MOTS-cが糖尿病における細胞死を減少させ、ミトコンドリアの健康を改善することにより、心臓組織を修復し、心機能を維持することを示している（Wangら、2023年）。.

心臓に加えて、Kongら（2025年）は、MOTS-cが糖尿病発症の重要な要因である膵臓のインスリン産生細胞の加齢に伴う減少を予防できるかどうかを調べた[16]。この研究では、老齢マウス、インスリン抵抗性マウス、自己免疫性糖尿病モデルを分析した。すべてのモデルにおいて、加齢と疾患は膵島のMOTS-cレベルの急速な減少と関連していた。MOTS-cを老齢の膵島に投与すると、細胞の老化マーカーが減少し、遺伝子活性がより健康的な代謝パターンに変化した。生きた動物では、MOTS-cはインスリン抵抗性糖尿病モデルと自己免疫性糖尿病モデルの両方でインスリン分泌と耐糖能を改善した。重要なことは、MOTS-cは一貫して老化マーカーを減少させ、インスリン産生細胞の構造と機能を維持したことである。ヒトサンプルでは、2型糖尿病患者の血中MOTS-c濃度は健常人より有意に低かった。以上の結果から、MOTS-cは膵臓細胞の早期老化を防ぎ、インスリン機能を維持することで、糖尿病の進行を遅らせる効果があることが示された。.

別の研究では、Xuら（2024）が、MOTS-cが糖尿病の一般的で衰弱させる合併症である痛みを伴う糖尿病性神経障害を治療できるかどうかを検証した[17]。ストレプトゾトシンで糖尿病を誘発したマウスでは、天然のMOTS-cの濃度が血中と脊髄の両方で強く低下した。その結果、マウスは血糖値が高くなり、体重が減少し、軽い接触や熱による痛みなど、痛みに対する感受性が亢進した。MOTS-c投与後、血糖値は改善し、体重は安定し、痛みに対する感受性は有意に低下した。しかし、AMPKシグナルを遮断すると、これらの効果は消失し、AMPKの活性化が不可欠であることが確認された。分子レベルでは、MOTS-cは脊髄におけるAMPKとPGC-1αの活性を増加させた。その結果、ミトコンドリア産生が回復し、神経組織における過剰な免疫細胞が減少し、炎症シグナルが減少した。その結果、神経の炎症と痛みのシグナルが減少した。全体として、この研究は、MOTS-cがミトコンドリアの健康を回復させ、炎症を緩和し、エネルギーシグナルを改善することによって糖尿病性神経痛を軽減することを示しており、単に痛みを緩和するのではなく、疾患修飾的アプローチを示唆している。.

筋肉量維持、組織修復、運動適応におけるMOTS-c

MOTS-cは、筋肉量を維持し、組織の修復を促進し、ストレスや運動に対する生理学的適応を改善する役割を果たす可能性があることが、これまでの研究で実証されています。ヒト、細胞、動物実験から得られたエビデンスによると、MOTS-cは肥満、固定化、加齢、代謝ストレスの際に筋萎縮を抑制し、筋肉の質を改善し、筋力を維持する。筋肉以外にも、MOTS-cは、エネルギー経路、生存およびストレス応答を調整することにより、細胞膜の修復、骨の完全性、血管の健康および心臓の適応に貢献する。.

熊谷ら（2021年）は、MOTS-cが肥満、インスリン抵抗性、代謝ストレスに伴う筋肉減少にどのように影響するかを調べた[18]。研究者らは、ヒトのデータ、細胞実験、動物実験を組み合わせた。ヒトでは、MOTS-cの血中濃度が高いほど、筋肉の成長を遅らせ、筋肉の萎縮を促進するタンパク質であるミオスタチンの濃度が低いことと関連していた。脂肪酸にさらされた筋肉細胞では、MOTS-cは筋肉の収縮を防ぎ、筋肉の構造を維持した。同様に、食事誘発性肥満マウスにおいて、MOTS-cは血中ミオスタチン濃度を低下させ、筋温存に関連するマーカーを改善した。分子レベルでは、MOTS-cはCK2、PTEN、mTORC2、AKTを含むシグナル連鎖を活性化した。その結果、筋萎縮を引き起こす遺伝子制御因子であるFOXO1が抑制された。これらの結果を総合すると、MOTS-cは、ミオスタチンシグナル伝達をブロックし、代謝ストレス下で筋肉の分解を促進する経路を制限することにより、筋肉を保護することを示している。.

これらの研究を基に、熊谷ら（2024）は、MOTS-cが筋肉を保護する直接的な分子標的を同定した[19]。研究者らは生化学的アッセイを用いて、MOTS-cが細胞の生存と代謝に重要な酵素であるCK2に物理的に結合し、活性化することを示した。マウスにMOTS-cを全身投与すると、筋肉の萎縮が抑制され、筋肉組織へのグルコースの取り込みが増加した。しかし、CK2の活性を阻害すると、これらの効果はほとんど失われ、MOTS-cの機能にはCK2の活性化が不可欠であることが確認された。興味深いことに、MOTS-cは骨格筋ではCK2を活性化したが、脂肪組織ではCK2活性を阻害した。さらに、天然に存在するヒトMOTS-cの変異体（K14Qと呼ばれる）は、CK2に結合せず、CK2を活性化せず、筋力低下や代謝障害を予防しなかった。遺伝学的データから、この変異体を持つ男性は、特に加齢や運動量の低下により、筋肉減少や2型糖尿病のリスクが高いことが示された。これらの知見から、CK2が筋肉と代謝保護におけるMOTS-cの作用の重要なメディエーターであることが明らかになった。.

筋肉量の維持に加えて、Jiaら（2024）は、MOTS-cが、筋肉の健康と再生に極めて重要なプロセスである、損傷した細胞膜の修復に直接的な役割を果たしていることを発見した[20]。ヒトを対象とした研究では、MOTS-cの血中濃度が高いほど、ミトコンドリア含量が高く、損傷した筋細胞膜を修復するタンパク質であるTRIM72の発現量が高いことと関連していた。適度な運動はMOTS-cの放出を増加させ、損傷した細胞膜部位への移動を促進し、そこでTRIM72と相互作用した。細胞実験では、MOTS-cは物理的ストレスによる細胞膜の損傷を軽減したが、TRIM72を阻害するとこの保護作用は消失したことから、TRIM72依存的な修復メカニズムが示唆された。重要なことに、この効果はAMPKの活性化を必要としなかった。MOTS-cはTRIM72の末端に直接結合し、損傷部位への迅速な移動を助けた。同時にMOTS-cは、小胞の融合を促進するPtdIns(4,5)P₂と呼ばれる膜脂質に結合することで、TRIM72を欠損した動物でも膜修復を改善した。心臓損傷モデルでは、MOTS-cは膜の完全性を維持し、心機能を改善した。全体として、これらの結果は、MOTS-cがタンパク質および脂質ベースの両方のメカニズムを通じて膜の修復を促進することを示している。.

さらに、Leciejewskaら（2025）は、MOTS-cが異なる筋線維タイプにどのような影響を与えるかを調査した[21]。この研究では、より持久的な代謝に依存する酸化型筋細胞と、より急速なエネルギー消費に依存する解糖型筋細胞を比較した。MOTS-cは、10～100nMの生理学的に適切な濃度で試験された。酸化型筋細胞では、MOTS-cは細胞の生存率を高め、ERKシグナルを数分以内に急速に活性化し、主要な筋形成因子を増加させることで筋分化を促進した。また、これらの細胞は脂肪をより効率的に処理し、ストレス条件下でも脂質の蓄積を抑えた。対照的に、解糖系筋細胞はMOTS-c処理後も生存率や分化の改善は見られず、代わりに脂質の蓄積が多くなった。興味深いことに、MOTS-cは両方のタイプの筋肉において細胞増殖を減少させ、細胞増殖を制御する共通の役割を示唆した。これらの知見は、MOTS-cが繊維タイプ特異的に作用し、持久力、代謝の安定性、筋力低下に対する抵抗性に重要な酸化的筋の健康を優先的に促進する可能性を示している。.

さらに、Luら（2019年）は、MOTS-cが脂肪組織における熱産生を改善することによって、寒さに対する身体の適応を助けるかどうかを調べた[22]。寒冷曝露により、グルコース感受性が亢進したマウスではMOTS-cの自然血中濃度が低下し（ ）、このペプチドがストレス時に枯渇することが示唆された。そこで研究者らは、MOTS-cが耐寒性を改善できるかどうかを確認するため、MOTS-cを投与した。予想通り、投与したマウスは寒冷への耐性が向上し、体温の低下も小さかった。さらに、肝臓への脂肪の流出が減少し、代謝の安定性が向上したことが示された。組織レベルでは、MOTS-cは褐色脂肪組織における熱産生遺伝子の活性を高め、白色脂肪組織をより熱活性の高い形に変換することを促進した。さらに、MOTS-cはERKシグナルを活性化し、この経路を遮断することで熱産生遺伝子の増加を抑制した。これらの結果を総合すると、MOTS-cはERK依存性のシグナル伝達を介して脂肪組織における熱産生を増加させることにより、寒冷適応を促進することが示された。.

別の研究では、Liら（2025年）が、炎症、機械的ストレス、代謝の不均衡によって引き起こされる関節疾患である変形性関節症において、MOTS-cが軟骨を保護するかどうかを調べた[23]。細胞モデルおよびマウスモデルにおいて、MOTS-cは軟骨細胞のミトコンドリア機能を改善し、酸化ストレスを軽減した。その結果、パイロプトーシスとして知られる炎症性細胞死が強く抑制された。メカニズム的には、MOTS-cはNrf2を活性化し、TXNIPをブロックし、炎症と軟骨損傷の主要なドライバーであるNLRP3インフラソームの活性化を阻止した。機能的には、MOTS-cは炎症性サイトカインを減少させ、軟骨分解酵素を減少させ、健全な細胞外マトリックス成分を回復させた。変形性関節症のマウスでは、MOTS-cは軟骨の変性を遅らせ、関節構造を維持した。これらの結果は、MOTS-cがミトコンドリアの健康を改善し、炎症を抑え、軟骨の破壊を防ぐことによって関節を保護することを示している。.

図2 MOTS-cの健康への可能性（動物実験による）

興味深いことに、Yuanら（2023）は、MOTS-cが適応成長経路を活性化することによって、運動と同様の有益な効果を心臓に及ぼすかどうかを調べた[24]。ラットにMOTS-cを投与するか、有酸素運動をさせるか、あるいはその両方を行い、その後心臓の構造と機能を注意深く測定した。どちらの介入も健康的な方法で心臓の質量を増加させ、有害な肥大ではなく生理的な肥大を反映した。心筋線維はより太く、より構造的になった。同時に、心臓機能は改善し、心臓の拍動が遅くなり、弛緩がよくなり、収縮が強くなった。重要なことは、安静時の心内圧が上昇しなかったことである。分子レベルでは、MOTS-cと運動は、NRG1、ErbB4、C/EBPβ発現の減少を含む同じシグナル伝達経路を活性化した。このパターンは、健全な心臓の成長と心臓のパフォーマンスの向上をサポートする。全体として、これらの結果は、MOTS-cが、頑健で適応的な心機能を促進する経路を活性化することによって、有酸素運動を忠実に模倣することを示している。.

さらに、熊谷ら（2024）は、MOTS-cが、外傷、加齢、慢性疾患において観察される運動不足を模倣した不動状態による筋力低下を予防できるかどうかを調べた[25]。雄マウスを8日間固定し、体重1kgあたり15mgのMOTS-cを毎日注射した。固定だけでは、約15%の筋肉が減少した。一方、MOTS-cを投与したマウスの筋肉量は約5%しか減少しなかった。分子レベルでは、MOTS-cは、AKTタンパク質やFOXOタンパク質など、通常筋萎縮時に抑制される主要な成長維持シグナルを回復させた。さらに、血液中の炎症マーカーの数が有意に減少した。遺伝子解析の結果、MOTS-cは筋肉における脂肪形成経路を減少させることが示され、筋肉組織における脂肪沈着の減少が確認された。これらの結果は、MOTS-cが炎症を抑制し、脂肪浸潤を制限し、筋肉量を維持するシグナルを回復させることにより、運動不足による筋萎縮を予防することを示している。.

さらに、Weiら（2020年）は、MOTS-cが血管石灰化を抑制し、心臓を二次的損傷から保護できるかどうかを調べた［26］。この研究では、ラットにビタミンD₃とニコチンを投与したところ血管石灰化が発症し、有害な心臓リモデリングも引き起こした。その後、ラットにMOTS-cを1日体重1kgあたり5mgの用量で4週間注射投与した。その結果、血管石灰化が有意に減少した。分子レベルでは、MOTS-cは、代謝バランスを促進し、炎症を抑える重要な経路であるAMPKの活性化を増加させた。同時に、血管収縮、炎症、組織リモデリングを引き起こすことで知られるアンジオテンシンII1型受容体およびエンドセリンB受容体の発現が減少した。重要なことは、MOTS-cは心臓の構造も改善し、血管石灰化による二次的なリモデリングを減少させたことである。血圧、心拍数、体重は安定しており、副作用はなかった。全体として、これらの結果は、MOTS-cがAMPKを活性化し、有害な血管シグナルを減少させることにより、血管と心臓を保護することを示している。.

同様に、Wuら（2023）は、MOTS-cが、しばしば心不全を引き起こす重篤な炎症状態である敗血症の際に心臓を保護できるかどうかを調べた[27]。細菌毒素による敗血症性心筋症のモデルを用いて、研究者らは、MOTS-cが心臓の炎症を強く抑制することを見出した。IL-1β、IL-4、IL-6、TNF-αなどの炎症マーカーのレベルが低下し、CK-MBやトロポニンTなどの心臓障害を示す血中マーカーも低下した。さらに、MOTS-cはミトコンドリア機能を改善し、酸化ストレスを軽減し、心細胞死を予防した。メカニズム的には、MOTS-cはAMPK、AKT、ERKなどの保護シグナル伝達経路を活性化し、JNKやSTAT3などの炎症経路を抑制した。興味深いことに、AMPKを阻害すると、MOTS-cの保護作用はすべて消失した。このことから、AMPKの活性化がMOTS-cの機能に不可欠であることが確認された。以上の結果から、MOTS-cは、炎症を緩和し、エネルギーバランスを回復させ、細胞損失を防ぐことによって、敗血症の心臓を保護することが示された。.

心血管・代謝性疾患以外にも、Ranら（2021）は、MOTS-cが、筋肉の萎縮を引き起こす重篤な疾患であるデュシェンヌ型筋ジストロフィーの遺伝子治療を改善できるかどうかを調査した[28]。 この研究では、筋ジストロフィーを患うマウスと、PMOとして知られるエクソンをスキップさせる薬剤の作用を受けた筋細胞が使用された。 マウスには、1回あたり500マイクログラムのMOTS-cを、PMO療法（1週間あたり体重1kgあたり12.5mg）と併用して3週間投与し、その後3ヶ月間は月1回の投与を行った。 MOTS-cは筋細胞における糖の代謝とエネルギー産生を促進し、PMOの吸収を向上させる環境を作り出した。その結果、筋肉におけるジストロフィンの再生が著しく改善された。 横隔膜においては、PMO単独療法と比較して、ジストロフィン濃度が最大25倍にも増加した。筋機能は改善し、毒性は一切認められなかった。 これらの結果は、MOTS-cが代謝改善剤として作用し、エネルギー不足の状態にある筋肉における薬剤の送達と有効性を高めることを示しており、筋ジストロフィーにおける補助療法としての適用を支持するものである。.

別の研究では、ハイアット（2022）が、MOTS-cが長期的なトレーニングにどのように反応するか、また、1回の投与で身体能力を向上させることができるかどうかを調べた[29]。4～8週間自主的に走らせたマウスでは、多くの脚の筋肉でMOTS-cレベルが1.5～5倍に増加した。この増加はトレーニング後6週間まで持続し、長期的な効果を示した。MOTS-cの増加はミトコンドリアDNAの増加と密接に一致しており、運動によるミトコンドリアの成長がMOTS-cプールを増加させることを示している。別の実験では、MOTS-cを1kgあたり15mgの用量で単回注射すると、訓練を受けていないマウスの激しい運動中の身体能力が向上した。走行時間は12%増加し、走行距離は15%増加した。さらに、MOTS-cは下り坂を走った後、遅筋線維の側坐核に移行し、ストレス適応における役割を示唆した。これらの結果を総合すると、MOTS-cは持久力を高め、ミトコンドリアの健康を促進し、活動量が減少している間の代謝回復力の維持に役立つ可能性のある運動応答性シグナルであることが示された。.

さらに、Yanら（2019）は、MOTS-cが、関節インプラント周囲の骨喪失につながることが多い摩耗粒子による損傷から骨を保護できるかどうかを調査した[30]。関節炎モデルマウス（ ）では、微細なプラスチック粒子が重度の炎症と骨びらんを誘発した。しかし、MOTS-cを投与すると、骨量の減少が有意に抑制され、局所の炎症も消失した。細胞レベルでは、MOTS-cはオステオプロテジェリンとRANKLのバランスを増加させることにより、骨シグナルを保護する方向に変化させ、過剰な骨破壊を阻止するのに役立った。同時にMOTS-cは、NF-κBとSTAT1の活性化を抑えることによって、骨免疫細胞における炎症シグナルを抑制した。重要なことは、酸化ストレスを人為的に増加させたり、AMPKやPGC-1αのシグナル伝達を遮断したりすると、MOTS-cの保護作用は消失したことである。これらの結果を総合すると、MOTS-cは、AMPK依存的な経路を通じて炎症を抑制し、健全な骨細胞コミュニケーションを回復させることにより、粒子誘導性骨破壊を軽減することが実証された。.

同様に、Mingら（2016）は、MOTS-cが閉経後骨粗鬆症の主な原因であるエストロゲン欠乏による骨量減少を予防できるかどうかを調べた［31］。雌マウスに卵巣を摘出し、体重1kgあたり5mgのMOTS-cを12週間毎日注射した。その結果、骨構造の詳細な画像によって示されるように、骨量と骨構造は維持された。細胞試験では、MOTS-cは骨破壊を担う破骨細胞の形成を強く抑制した。分子レベルでは、MOTS-cは、骨バランスとエネルギー調節を促進することで知られる経路であるAMPKの活性化を増加させた。AMPKを阻害すると、MOTS-cの骨保護作用は部分的に消失した。これらの結果は、MOTS-cがAMPKの活性化を通じて骨吸収を抑制することで、ホルモンに関連した骨量減少から保護することを示している。.

加えて、Sidorenkoら（2025）は、MOTS-cが、不動状態、長期のベッドレスト、加齢、微小重力状態を想起させる機械的緊張緩和による筋力低下を予防できるかどうかを検討した［32］。雄ラットに7日間の後肢懸垂を行い、その間毎日MOTS-cを注射した。予想通り、無処置の動物は重度の筋疲労を示し、遅筋収縮性筋線維の消失と全般的な筋収縮が認められた。対照的に、MOTS-cを投与したラットは筋力を維持し、疲労が有意に少なかった。筋分析では、遅収縮性筋線維の維持と筋萎縮の減少が確認された。分子レベルでは、MOTS-cはAktとGSK3βのリン酸化を含む主要なタンパク質生成シグナルを維持し、タンパク質生成に必要なリボソームRNAのレベルを維持した。また、MuRF1やAtrogin-1などの筋萎縮を引き起こす遺伝子を抑制し、ミトコンドリア形成やAMPK関連のシグナル伝達のマーカーを維持した。これらの結果を総合すると、MOTS-cは運動不足の期間中も筋代謝、構造、筋力を維持することが示され、不動状態や運動不足時の筋力低下を予防する役割を果たす可能性が支持された。.

別の研究では、Yuanら（2021年）が、有酸素運動トレーニング中の心臓のパフォーマンスに対するMOTS-cの効果を調べた［33］。有酸素運動はMOTS-cレベルを自然に増加させ、MOTS-c自体が身体能力を向上させることが知られている。そこで研究者らは、トレーニング中にMOTS-cを加えることで、心臓のパフォーマンスがさらに向上するかどうかを検証した。ラットに有酸素運動中にMOTS-cを投与し、詳細な圧および容積分析により心パフォーマンスを測定した。その結果、MOTS-cを投与したラットでは、心筋の力学的効率の向上、すなわち心臓がエネルギーをより効率的にポンプ作用に変換することが示された。さらに、収縮機能が改善し、心臓の収縮が強くなった。拡張期機能も改善したが、その程度は低かった。これらの結果を総合すると、MOTS-cは有酸素性トレーニングの心臓に対する効果を高め、運動誘発性の心臓適応を改善するフィットネス関連のミトコンドリアシグナルとして作用する可能性がある。.

別の研究で、Cheら（2019年）は、MOTS-cが骨形成細胞におけるコラーゲン産生を増加させることによって骨の健康を改善するかどうかを調査した［34］。I型コラーゲンは骨の主要な構造タンパク質であるため、その産生は骨の強度にとって極めて重要である。ヒト骨芽細胞を異なる用量と時間でMOTS-cで処理した。MOTS-cは時間および用量依存的に細胞生存率を増加させ、最も強い効果は24時間後に1.0μM、48時間後に0.5μMの濃度で観察された。さらに、MOTS-cは、COL1A1およびCOL1A2を含むI型コラーゲン遺伝子およびタンパク質の発現を増加させた。シグナル伝達のレベルでは、MOTS-cは骨形成を制御するTGF-β/SMAD経路を活性化した。この経路の主要成分が阻害されると、MOTS-cのコラーゲン産生増加作用は減弱した。これらの結果は、MOTS-cが中心的な骨形成経路を活性化することによって骨基質形成を促進することを示しており、骨粗鬆症治療におけるMOTS-cの役割の可能性を確認するものである。.

一方、Dominら（2023）は、健康な成人においてMOTS-cの血中濃度が身体的パフォーマンスと関連するかどうかを調査した[35]。参加者は、筋力とパワーを測定するためのジャンプテストと、有酸素運動能力を評価するための運動テストを行った。安静時のMOTS-c濃度が高いほど、特に下半身の筋力、ジャンプ力、筋肉量が高いことは明らかであった。しかし、MOTS-cレベルと持久力の指標である最大酸素摂取量との関連は認められなかった。これらの結果は、MOTS-cが有酸素運動能力よりも筋力やパワーと密接に関連していることを示唆している。その結果、MOTS-cは全体的な持久力よりもむしろ筋力のバイオマーカーとして機能する可能性がある。.

別の研究で、HuとChen（2018）は、MOTS-cが骨髄幹細胞の骨形成細胞への分化を増加させることによって骨形成を促進するかどうかを調べた［36］。MOTS- u c投与後、幹細胞はより大きなミネラル蓄積を示し、より強い骨形成活性が確認された。これは、骨形成のマーカーであるカルシウム沈着とアルカリホスファターゼの染色の増加によって確認された。さらに、MOTS-cは、Runx2、オステオカルシン、ALPなどの主要な骨関連遺伝子の発現を増加させた。分子レベルでは、MOTS-cはTGF-β/Smadシグナル伝達経路を活性化した。TGF-β1をサイレンシングすると、MOTS-cの骨形成促進作用はほとんど消失した。これらの知見は、MOTS-cが幹細胞を骨形成経路に誘導することにより骨再生を促進することを示しており、骨粗鬆症治療や骨修復戦略におけるMOTS-cの可能性を強調するものである。.

酸化的・炎症的肺障害から肺を守る手段としてのMOTS-c

MOTS-cは、虚血・再灌流、炎症、感染症、手術、放射線被曝などによる肺損傷における重要な保護シグナルとして、新たな役割を果たすことも実証されている。実験モデルや臨床観察において、MOTS-cは一貫して肺バリアの完全性を維持し、酸化ストレスを軽減し、炎症やフェロプトーシスによる細胞死を制限している。中心的なテーマは、MOTS-cが細胞核に移行し、細胞保護シグナルネットワークを活性化し、抗酸化経路とエネルギー回復経路を著しく誘導する能力である。重要なことは、血流中のMOTS-c濃度が肺損傷のリスクと回復を密接に反映していることであり、治療メディエーターとして、また早期バイオマーカーとしての可能性を強調している。.

Liら（2025年）は、MOTS-cが虚血再灌流障害（心臓や肺の手術後に急性呼吸不全を引き起こす重篤な状態）から肺をどのように保護するかを研究した[37]。ラットモデルや細胞実験では、肺損傷は深刻な酸化ストレスと肺バリアの損傷を引き起こした。しかし、内皮細胞は自身のMOTS-cレベルを増加させ、これは組織構造の改善と関連していた。低酸素ストレスとその後の再酸素化の条件下で、MOTS-cは細胞骨格タンパク質MYH9が関与する経路を経て細胞核に浸透した。この過程は酸化ストレス誘発シグナルに依存し、MOTS-cが細胞核DNAの抗酸化遺伝子を制御する領域に結合することを可能にした。その結果、HMOX1やNQO1などの主要な防御遺伝子が活性化され、肺の抗酸化能が高まり、ダメージが軽減された。MOTS-cの外部投与後、肺の炎症と酸化ダメージが減少し、バリア機能が維持され、生存率が改善した。心肺バイパスを受けた患者では、24時間後のMOTS-cの血中濃度の上昇が急性呼吸不全のリスクの低下を強く予測し、標準的なマーカーを上回った。これらの結果を総合すると、MOTS-cは細胞核に入り抗酸化防御を強化することで肺を保護し、肺損傷リスクの早期臨床バイオマーカーとして機能する可能性が示された。.

同様に、Zhangら（2025年）は、慢性炎症とバリア機能障害を特徴とする疾患であるアレルギー性喘息において、MOTS-cが気道粘膜を保護するかどうかを調査した[38]。喘息患者の血中MOTS-c濃度は健常人より低かった。ダニアレルゲンに暴露したマウスモデルでは、MOTS-cの投与により肺の炎症、酸化ストレス、組織損傷が抑制された。重要なことは、MOTS-cが気道細胞をつなぎとめるタイトジャンクションタンパク質を回復させ、ミトコンドリアの健康状態を改善したことである。10μMのMOTS-cで処理した気管支上皮細胞では、細胞死と酸化ダメージが有意に減少した。しかし、抗酸化制御因子のマスターであるNrf2を欠損させた動物では、これらの保護効果は消失した。このことから、MOTS-cが気道バリアの完全性を維持するためには、Nrf2の活性化が必要であることが確認された。全体として、本研究は、MOTS-cがアレルギー性喘息において、抗酸化防御を強化し、細胞死を防ぎ、ミトコンドリアと上皮の機能を維持することによって、気道を保護することを示している。.

別の関連研究では、Wangら（2025年）が、血流遮断後の臓器損傷を抑える方法として知られる遠隔虚血プレコンディショニングの保護効果を担う循環因子がMOTS-cであるかどうかを調べた［39］。肺移植患者では、虚血再灌流障害後にMOTS-c濃度が急激に低下した。しかし、手術前にプレコンディショニングを行うと、血流中のMOTS-c濃度は上昇し、肺損傷は軽減した。同様の結果はマウスモデルでも観察され、プレコンディショニングまたはMOTS-cの直接注入により、炎症、血管漏出、肺損傷が抑制された。重要なことは、MOTS-cを単独で投与しても、プレコンディショニングによる保護効果が再現されたことである。メカニズム研究では、MOTS-cがNrf2レベルを上昇させることによって内皮バリア機能を保護することが示された。Nrf2が阻害されたり、遺伝的に欠失したりすると、MOTS-cは機能しなくなった。これらの知見は、MOTS-cが、プレコンディショニングを模倣し、Nrf2の活性化を通じて内皮の安定性を維持することにより肺を保護する、血液を介して伝達される重要なシグナルであることを示している。.

さらに、Yinら（2020年）は、MOTS-cが細菌毒素による急性肺傷害から保護できるかどうかを調べた[40]。マウスは、毒素にさらされる6日前から、1日2回、体重1kgあたり5mgのMOTS-cを注射で投与された。前処置により、体重減少、肺水腫、炎症を誘発する免疫細胞の浸潤が減少した。MOTS-cはまた、TNF-α、IL-1β、IL-6などの有害な炎症シグナルを減少させ、IL-10や抗酸化酵素などの防御因子を増加させた。シグナル伝達のレベルでは、MOTS-cはAMPKとSIRT1を活性化し、エネルギーバランスとストレス抵抗性に関連する経路を活性化した。同時に、炎症や組織損傷を引き起こすMAPK、NF-κB、STAT3経路を抑制した。これらの結果を総合すると、MOTS-cは代謝バランスを回復させ、酸化ストレスを軽減し、過剰な免疫反応を沈静化させることで、肺を深刻な炎症性損傷から保護することを示している。.

さらに、Shenら（2025年）は、MOTS-cが心臓手術後の一般的な合併症である体外循環による損傷から肺を保護できるかどうかを調べた[41]。107名の患者を対象とした臨床試験において、急性肺損傷患者はMOTS-cの血中濃度が有意に低かった。このことから、MOTS-c濃度が低いと肺傷害を受けやすくなることが示唆された。この理由を調べるため、研究者らは虚血・再灌流による肺傷害の動物モデルおよび細胞モデルを用いた。傷害の前にMOTS-cを投与すると、肺組織の損傷、炎症、酸化ストレスが顕著に減少した。メカニズム的には、MOTS-cは糖分解（糖を利用可能なエネルギーに変換するプロセス）を刺激することにより、肺血管細胞のエネルギー消費を正常に戻した。これはAMPK-HIF-1α-PFKFB3経路の活性化によって起こり、ATPレベルを維持し、有害な脂質の酸化を減少させた。その結果、フェロプトーシスと呼ばれる鉄誘導性の細胞死が強く抑制された。重要なことは、PFKFB3を阻害するとこのような利点がなくなることで、解糖の回復がMOTS-cの保護に不可欠であることが確認された。全体として、これらの結果は、MOTS-cがエネルギーバランスを回復させ、フェロプトーシスによる損傷を防ぐことによって、心臓手術後の肺を保護することを示している。.

同様に、Luら（2023）は、MOTS-cが、心臓手術中にしばしば起こる心筋虚血・再灌流による肺障害を予防できるかどうかを調べた［42］。患者において、手術後のMOTS-cレベルの低下は、酸化ストレスの上昇と関連していた。ラットでは、虚血・再灌流により肺に深刻な損傷が生じ、フェロプトーシスが強く活性化された。しかし、動物にMOTS-cを最初に投与した後、肺の損傷は有意に減少した。組織構造は改善し、酸化ストレスは減少し、フェロプターシス関連遺伝子は抑制された。低酸素状態と再酸素状態に曝された肺上皮細胞において、MOTS-cはフェロプトーシスによる細胞死を直接的に阻止した。これらの保護作用にはPPARγ経路の活性化が必要であった。PPARγシグナルが遮断されると、MOTS-cは機能しなくなった。これらの結果から、MOTS-cはPPARγの活性化を通じてフェロプトーシスを抑制することにより、心筋虚血後の肺を保護することが示された。.

急性肺傷害の別のモデルで、Wenら（2024）は、肺血管関門を突破する細菌ペプチドによる損傷を研究した［43］。細菌のfMLPシグナルにさらされると、重度の炎症、酸化ストレス、フェロプトーシス、タイト内皮接合部の破壊が誘発された。この損傷は、FPR2受容体の活性化、Nrf2とMAPKシグナリングの調節障害に依存していた。MOTS-c投与後、これらの有害作用は有意に回復した。ラットおよびヒト肺内皮細胞において、MOTS-cはフェロプターシスを減少させ、炎症シグナルを減少させ、体液漏出を防ぐバリアタンパク質を回復させた。その結果、血管の完全性が維持され、肺の損傷が軽減された。これらの知見は、MOTS-cが、フェロプターシスとバリア不全によって引き起こされる感染関連の肺障害に対する強力な保護剤であることを示している。.

さらに、Zhangら（2024）は、MOTS-cが胸部放射線治療の重篤な合併症である放射線性肺炎を予防できるかどうかを調べた[44]。マウスに高線量の放射線を肺に照射し、その後2週間毎日MOTS-cを注射した。放射線は、重度の肺炎症、酸化ストレス、ミトコンドリア損傷、上皮細胞死を引き起こした。しかし、MOTS-c投与は組織損傷と炎症浸潤を有意に減少させた。肺細胞のミトコンドリアは無傷のままであり、細胞死は減少した。細胞試験では、MOTS-cは放射線誘発酸化ストレスとミトコンドリア機能障害から肺上皮細胞を直接保護した。メカニズム的には、MOTS-cはNrf2を活性化し、細胞核への移動を促進し、抗酸化防御を強化した。Nrf2非存在下では、MOTS-cはもはや保護作用を示さなかった。これらの結果は、MOTS-cがミトコンドリアの健康を維持し、Nrf2依存性の抗酸化経路を活性化することにより、放射線障害から肺を保護することを示している。.

MOTS-cによる疼痛調節と炎症制御

いくつかの研究により、MOTS-cががん、神経障害、炎症性疾患モデルにおいて、痛みと炎症の強力な調節因子として働くことが見出されている。内因性MOTS-cレベルの低下は一貫して疼痛感受性の亢進と関連しており、一方、このペプチドの補充はオピオイド様副作用なしに疼痛を有意に緩和する。メカニズム的には、MOTS-cはAMPK依存性経路を介して作用し、ミトコンドリア機能を回復させ、過剰な免疫細胞の活性化を抑制し、中枢および末梢組織の両方で炎症シグナルを減少させる。並行して、MOTS-cは抗酸化作用を増強し、ストレス誘発性障害を軽減することで、傷つきやすい細胞を保護する。.

Yangら（2024）は、MOTS-cががん誘発性骨痛（骨転移によって引き起こされる激しく持続的な痛み）を軽減できるかどうかを調べた[45]。がん誘発性骨痛のマウスでは、MOTS-cの天然レベルは正常より有意に低かった。MOTS-cを注射すると、触覚過敏などの痛みの症状が著しく軽減した。しかし、AMPKを阻害すると、痛みを和らげる効果は消失し、AMPKの活性化が不可欠であることが示された。さらに解析を進めると、二重の効果が見られた。脊髄では、MOTS-cはミトコンドリアの再生を回復させ、ミクログリアと呼ばれる痛みを誘発する免疫細胞の活性化を抑え、神経細胞を感作する炎症シグナルを減少させた。同時に、骨環境では、MOTS-cは骨吸収細胞をアップレギュレートし、局所免疫活性を沈静化することにより、骨破壊を減少させた。重要なことは、長期投与しても肝臓、腎臓、心臓、脂質レベルにはダメージを与えなかったことである。これらの結果を総合すると、MOTS-cはAMPKシグナルを通じてミトコンドリアの健康を改善し、炎症を抑制することにより、がんに関連した骨の痛みを軽減することが示された。.

関連する疼痛モデルにおいて、Jiangら（2023）は、MOTS-cが神経損傷による神経障害性疼痛を緩和できるかどうかを調べた[46]。神経損傷を受けたマウスでは、血液中と脊髄組織の両方でMOTS-cのレベルが低下していた。MOTS-cを脊髄に直接投与すると、疼痛感受性が用量依存的に著明に低下した。これらの効果はAMPK阻害剤によって阻害されたが、オピオイド遮断剤には影響されなかったことから、MOTS-cはオピオイド鎮痛薬として作用しないことが示された。メカニズム的には、MOTS-cは脊髄のAMPKを活性化し、ミクログリアの活性化を抑え、炎症性サイトカインを減少させた。さらに、酸化的損傷を軽減し、痛みに関連する神経細胞活性化のマーカーであるc-Fosの発現を減少させることで、ニューロンを直接保護した。MOTS-cはモルヒネと比較して副作用が少なく、耐性も認められなかった。これらの結果から、MOTS-cは慢性神経障害性疼痛に対する非オピオイド、AMPK依存性治療薬であることが明らかになった。.

疼痛に加えて、Jiangら（2023）は、大腸炎モデルを用いて炎症性腸疾患におけるMOTS-cの研究も行った[47]。MOTS-cを注射すると、体重減少、下痢、大腸短縮、組織損傷が有意に減少した。MOTS-cは炎症性サイトカイン濃度を低下させ、免疫細胞の浸潤を抑制し、腸内膜の過剰な細胞死を予防した。これらの効果には、AMPKやストレス活性化キナーゼに関連した炎症シグナルの抑制が含まれていた。しかし、MOTS-cの経口投与だけでは安定性が悪いため効果がなかった。この問題に対処するため、研究者らは吸収性のよい経口活性MOTS-cアナログを開発した。この改変ペプチドは、経口投与により大腸炎の症状を有意に緩和した。これらの知見は、MOTS-cの抗炎症作用の可能性と、ペプチド治療における投与戦略の重要性を浮き彫りにするものである。.

さらにShenら（2022年）は、酸化ストレスと炎症ストレスに曝された心筋細胞に着目した［48］。細胞が過酸化水素によって損傷を受けたとき、MOTS-cの前処理は細胞の生存を回復させ、有害な酸化分子を減少させ、炎症性サイトカインレベルを低下させた。MOTS-cは、Nrf2抗酸化システムを再活性化する一方で、炎症の主な誘発因子であるNF-κBシグナルを阻害した。Nrf2がサイレンシングされたり、NF-κBが誘導されたりすると、MOTS-cはその保護効果のほとんどを失った。これらの結果は、MOTS-cが内在性の抗酸化防御機構を強化することによって心臓細胞を保護し、同時に炎症を抑制することを示している。.

別の研究では、Wangら（2024）が、MOTS-cが中枢と末梢の両方の作用を通じて炎症性疼痛を軽減できるかどうかをさらに検討した［49］。複数の疼痛モデルにおいて、MOTS-cは疼痛行動を強く抑制した。中枢に投与した場合、脊髄の炎症性サイトカイン濃度を低下させ、グリアの活性化を抑制し、疼痛処理ニューロンの過剰な興奮性を低下させた。局所投与では、末梢組織の炎症を抑え、痛みのシグナルを伝達する神経終末を抑制した。この2つの作用は、MOTS-cが損傷組織から脊髄の処理中枢まで、複数のレベルで痛み信号の伝達を遮断することを示している。.

さらに、Yinら（2020）は、ホルマリン注射を用いた炎症性疼痛モデルでMOTS-cを評価した[50]。MOTS-cは、明らかに用量依存的に疼痛症状を軽減し、50mg/kgの用量で強い効果を示した。AMPKをブロックすると、この有益な効果は消失し、経路依存性が確認された。MOTS-cはまた、免疫シグナルを抗炎症プロフィールに変化させ、脊髄における疼痛関連経路の活性化を減少させた。これらの結果を総合すると、MOTS-cは、AMPKの活性化とストレス関連のシグナル伝達カスケードの抑制を通じて、炎症性疼痛を軽減することが示された。.

酸化ストレス、神経炎症、認知障害におけるMOTS-cの神経保護作用

MOTS-cは、複数の神経ストレスモデルにおいて、酸化的損傷、炎症、機能低下から脳を保護することが研究で示されている。実験条件下で、MOTS-cはミトコンドリアの完全性を維持し、抗酸化防御システムを活性化し、ドーパミン産生細胞などの脆弱な神経細胞集団へのダメージを制限する。並行して、MOTS-cは神経炎症を抑制し、記憶と学習に不可欠なエネルギー感知経路を回復させることで、認知能力を向上させる。重要なことは、MOTS-cはまた、重度の全身性炎症時に血液脳関門の完全性を維持し、二次的な脳損傷を防ぐことである。.

Xiaoら（2023）は、MOTS-cがパーキンソン病における重要な問題である毒性損傷からドーパミンを産生する脳細胞を保護できるかどうかを調べた[51]。ミトコンドリアを損傷する毒素であるロテノンに曝された細胞モデルや動物モデルでは、MOTS-cのレベルは破壊され、ペプチドはミトコンドリアから細胞核へと移動した。核では、MOTS-cは主要な抗酸化スイッチであるNrf2と直接相互作用した。この相互作用により、有害な酸化ストレスを中和するHO-1やNQO1などの保護遺伝子が活性化された。毒素にさらされる前にMOTS-cを投与すると、脳細胞はミトコンドリア機能が向上し、酸化ダメージが減少した。ラットの場合、MOTS-cは脳内のドーパミン関連マーカーを維持し、ロテノンによって抑制されていた抗酸化シグナルを回復させた。同時に、Nrf2を阻害するタンパク質であるKeap1の濃度が低下した。全体として、これらの結果は、MOTS-cがミトコンドリアの健康を安定化させることにより、抗酸化保護を直接強化し、ドーパミンニューロンを保護することを示している。.

さらに、Jiangら（2021年）は、MOTS-cが学習と記憶にどのように影響するか、特に炎症やアミロイド関連の脳ストレス時にどのように影響するかをさらに調査した[52]。ネイティブMOTS-cを脳に直接投与したところ（ ）、物体認識と空間課題の両方で記憶が改善した。MOTS-cはまた、アミロイドβや細菌の炎症によって引き起こされた記憶障害を逆転させた。AMPKを阻害すると、これらの効果は消失したため、AMPKの活性化が必要であることが確認された。海馬では、MOTS-cはAMPKシグナルを増加させる一方で、脳の炎症を引き起こす免疫細胞であるアストロサイトとミクログリアの活性化を抑制した。その結果、炎症性サイトカインレベルが低下した。ネイティブのMOTS-cは全身投与してもなかなか脳に到達しないため、研究者らは細胞透過性の類似体を開発した。この改変ペプチドは、鼻腔内または静脈内投与で脳に到達し、神経炎症を抑制すると同時に、記憶の有意な改善を引き起こした。これらの結果は、MOTS-c、特にその脳浸透性アナログが、炎症やアミロイドストレスに伴う記憶喪失を治療する有望なアプローチであることを示している。.

さらに、Baiら（2025年）は、血液脳関門を破壊して脳障害を引き起こすことが多い、生命を脅かす敗血症の際にMOTS-cが脳を保護できるかどうかを調べた[53]。細菌毒素にさらされたマウスに、損傷の4時間前にMOTS-cを20mg/kg投与した。この治療により、生存率が有意に改善し、神経障害が軽減した。脳組織は構造的損傷が少なく、炎症性サイトカインのレベルも低かった。重要なことは、MOTS-cが血液脳関門を維持したことで、血液漏出の減少、脳腫脹の減少、関門形成タンパク質の強い発現が証明された。健康な血管や支持細胞のマーカーも回復した。並行して、アストロサイトとミクログリアの活性化が抑制され、神経細胞の生存を促進する保護成長因子が増加した。これらの結果を総合すると、MOTS-cは炎症を緩和し、血液脳関門を強化し、神経再生を促進することにより、敗血症の脳を保護することが示された。.

図3. 痛みの知覚と保護におけるMOTS-cの役割（動物実験に基づく）

代謝、ウイルスストレス、低酸素状態におけるMOTS-cの保護および抗がん作用

MOTS-cの肝臓疾患における多面的効果については、代謝障害、ウイルス感染、癌関連ストレスなど、多くの科学的研究が記述している。代謝性肝障害では、MOTS-cはミトコンドリア機能を回復させ、炎症と線維化を抑え、主要な生存タンパク質を安定化させることで肝細胞をプログラム細胞死から保護する。これと並行して、MOTS-cはアポトーシス経路を再活性化し、腫瘍の増殖を抑えることで、肝臓がんにおける低酸素誘導抵抗性メカニズムに対抗する。MOTS-cはB型慢性肝炎のバイオマーカーおよび抗ウイルスメディエーターとしての役割も臨床的および実験的に支持されている。.

Luら（2024）は、MOTS-cが非アルコール性脂肪性肝炎（ミトコンドリア障害、炎症、細胞死、瘢痕化によって引き起こされる進行性の脂肪肝疾患）を遅らせるか、あるいは逆転させることができるかどうかを調べた［54］。NASHを誘発する食餌を与えたマウスでは、予防的および治療的MOTS-cレジメンの両方が、肝脂肪蓄積、炎症、細胞死、および線維化を有意に減少させた。詳細な代謝研究により、MOTS-cがミトコンドリアのエネルギー産生を回復させ、NASHによって引き起こされる代謝欠陥を修正することが示された。重要な発見は、MOTS-cが細胞を死から守るタンパク質であるBcl-2に直接結合することであった。Bcl-2を安定化させ、その分解を防ぐことで、MOTS-cはミトコンドリアストレスとアポトーシスから肝細胞を保護した。Bcl-2がブロックされたり、サイレンシングされたりすると、MOTS-cの効果はほとんど消失した。これらの結果から、MOTS-cはBcl-2を安定化させ、ミトコンドリア機能を回復させ、炎症と線維化を抑制することによって、NASHの進行を遅らせることが示された。.

関連するがん研究では、Shenら（2025年）が、低酸素条件下でMOTS-cが肝がんのプログラム細胞死に対する抵抗性を克服できるかどうかを調べた[55]。肝細胞がん患者の血中MOTS-c濃度は健常人より低かった。低酸素条件下で培養したがん細胞では、主要な死シグナルが抑制され、細胞がTRAIL誘導性の死に対して抵抗性を示した。MOTS-cを投与すると、AMPKが活性化され、デスレセプターDR4とDR5をオンにする転写因子MEF2Aの活性が回復し、この抵抗性が逆転した。その結果、腫瘍細胞はTRAILに対する感受性を取り戻し、より高いアポトーシス率を示した。腫瘍のあるマウスでは、MOTS-cは低酸素による腫瘍増殖も抑制した。これらの知見は、MOTS-cが低酸素により抑制された重要なアポトーシス経路を再活性化することにより、治療に対する腫瘍細胞の感受性を回復させることを示している。.

さらに、Linら（2024）は、B型肝炎ウイルス感染症におけるMOTS-cについて、診断的価値と抗ウイルス活性の両方に焦点を当てて調査した[56]。大規模な患者群において、MOTS-c値は感染患者で有意に低く、ウイルス力価と強く逆相関していた。バイオマーカーとして、MOTS-cは慢性B型肝炎と健常対照者を区別し、免疫学的に活性な疾患状態と不活性な疾患状態を分離する高い精度を示した。実験モデルでは、MOTS-cはウイルス複製を50-70%減少させ、同時に検出可能な毒性なしに肝機能を改善した。メカニズム的には、MOTS-cはミトコンドリアの生合成を促進し、MAVS依存性の抗ウイルスシグナルを活性化した。重要な発見は、MOTS-cがMYH9-アクチン駆動型のミトコンドリアリモデリングを制御し、ミトコンドリアの健康維持と抗ウイルス防御を促進することであった。これらの知見から、MOTS-cは有望なバイオマーカーであり、B型慢性肝炎の治療薬となりうることが明らかになった。.

免疫、内分泌制御、老化、組織保護におけるMOTS-cの全身制御機能

他の研究では、研究者らはMOTS-cの広範な全身作用と、免疫防御、神経内分泌制御、組織保護、老化、腫瘍抑制におけるその役割を強調している。様々な疾患やストレスモデルにおいて、MOTS-cは免疫応答のバランスをとることで宿主の免疫力を高め、ミトコンドリアの完全性を維持し、組織の生存と再生に不可欠な遺伝プログラムを安定化させる。MOTS-cの中枢および末梢の作用は、生理学的および病理学的ストレス条件下で、エネルギー消費、ホルモンシグナル伝達、生殖機能、発育保護を調整する。これと並行して、MOTS-cは、標的分子相互作用を通じて、老化組織の退行性変化を抑制し、腫瘍の成長を抑制する。.

Zhaiら（2017年）による先行研究では、MOTS-cが重症細菌感染の転帰を改善できるかどうかが調査された[57]。薬剤耐性 黄色ブドウ球菌 MOTS-cの投与は生存率を有意に増加させ、細菌負担を軽減した。また、MOTS-cはマクロファージの殺傷能力を高め、感染と闘う身体の能力を向上させた。シグナル伝達のレベルでは、MOTS-cは過剰な炎症を引き起こすMAPKの活性化を抑制する一方で、免疫バランスを回復させる経路であるAhRとSTAT3の活性を増加させた。これらの結果を総合すると、MOTS-cは有害な炎症を防ぎながら免疫機能を強化することで、重症感染症の生存率を向上させることが示された。.

さらに、Baharら（2023）は、MOTS-cが中枢神経系を介してどのように作用し、エネルギーバランスと甲状腺機能を調節するかを調べた[58]。雄ラットにMOTS-cを10μMまたは100μMの濃度で脳室に注射した。投与後、摂食量は増加したが、体重は変化せず、エネルギー消費の代償的増加が示唆された。MOTS-cはTSH、T3、T4の血中濃度を有意に低下させ、視床下部-下垂体-甲状腺軸の抑制を示した。このようなホルモンレベルの低下にもかかわらず、MOTS-cは脂肪組織におけるUCP1と骨格筋におけるUCP3の発現を増加させた。これらのタンパク質は、ミトコンドリアによる熱産生とエネルギー放散を促進する。この結果は、MOTS-cを中枢に投与すると、甲状腺ホルモンシグナルが減少する一方で、末梢のミトコンドリアの熱産生活性が増加することを示しており、エネルギー代謝の中心的調節因子としての役割を強調している。.

さらに、Waldmannら（2023）は、MOTS-cが、永久難聴の主な原因であるゲンタマイシン誘発性障害から有毛細胞を保護できるかどうかを調べた[59]。コルチ器官の摘出細胞を用いたこの研究では、外因性MOTS-cが、ゲンタマイシン曝露後の有毛細胞を死から有意に保護することが示された。メカニズム的には、MOTS-cはエネルギー感知とストレス抵抗性の重要な経路であるAMPKαのリン酸化を増加させた。このメカニズムは、AKTシグナルを介して作用するヒューマニンの作用とは異なっていた。毛様体細胞の完全性が保たれていることは、MOTS-cが耳毒性ストレスに対する細胞の抵抗性を向上させることを示している。これらの知見は、ミトコンドリア由来のペプチドが薬剤性難聴に対する潜在的な保護剤となりうることを裏付けている。さらに、Zhongら（2022）は、MOTS-cが慢性的な圧力過負荷による心不全を予防できるかどうかを検討した[60]。マウスに病的な心ストレスを誘発するために横大動脈収縮を行い、皮下の浸透圧ポンプを介してMOTS-cを持続投与した。MOTS-c投与は心機能を維持し、心室のリモデリングを抑制し、線維化と炎症浸潤を減少させた。心臓組織の酸化的損傷も有意に減少した。分子レベルでは、MOTS-cはAMPKシグナルを活性化した。培養心筋細胞では、MOTS-cは同じ経路で過酸化水素誘発アポトーシスを防御した。これらの結果は、MOTS-cが、心臓のエネルギーバランスを維持しながら、酸化ストレス、炎症、細胞死を減少させることにより、圧力誘発性心不全を予防することを示している。.

さらに、Yuら（2021年）は、老化したヒト胎盤由来間葉系幹細胞に対するMOTS-cの効果を研究した[61]。MOTS-c投与は、若々しい細胞形態を回復させ、ミトコンドリア機能と代謝を改善した。MOTS-cはAMPKを活性化し、加齢細胞でしばしば過剰に働く経路であるmTORC1シグナルを阻害した。ミトコンドリアの呼吸と活性酸素種の産生が減少し、ミトコンドリアの効率が改善したことが示された。脂質合成も抑制され、細胞老化のもう一つの特徴が是正された。全体として、MOTS-cは老化幹細胞を若い細胞に似た代謝状態に変化させた。これらの知見は、MOTS-cが老化したヒト幹細胞の代謝とミトコンドリアの恒常性を回復できることを示唆している。.

さらに、Ozturkら（2024）は、MOTS-cの中枢投与が正常および肥満条件下で男性ホルモンにどのような影響を与えるかを調査した[62]。ラットはMOTS-cを10μMまたは100μMの用量で14日間脳室に投与された。MOTS-cは、肥満動物と非肥満動物の両方で、視床下部におけるGnRH遺伝子とタンパク質の発現を有意に増加させた。続いてテストステロン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモンの血中濃度が上昇し、視床下部-下垂体-性腺軸が活性化したことが示された。この反応は非肥満ラットでより強かったが、肥満動物ではやはりホルモンレベルの顕著な上昇がみられた。これらの結果は、中枢に作用するMOTS-cが肥満を伴う内分泌疾患においても性ホルモンの分泌を刺激することを示しており、MOTS-cが男性の生殖機能の中枢制御因子であると考えられる。.

興味深いことに、Chenら（2026）は、MOTS-cが妊娠中の低酸素レベルに起因する損傷から胎盤を保護し、子宮内発育制限につながるかどうかを調べた[63]。妊娠マウスを妊娠中期から後期にかけて低酸素状態にさらし、そのうちの何匹かにMOTS-cを5mg/kg投与した。低酸素症は胎盤中のMOTS-cレベルの急激な低下を引き起こし、レベルの低下は胎児体重の減少と直接相関していた。MOTS-c投与は胎児の成長を有意に改善し、胎盤の損傷を減少させた。胎盤の血管形成は改善し、酸化ストレスは減少し、組織構造は維持された。これらの効果はNrf2欠損マウスやNrf2阻害剤で処理した内皮細胞では消失し、Nrf2の活性化が必須であることが示された。この結果は、MOTS-cが抗酸化防御機構を活性化し、胎盤血流を健全に促進することにより、低酸素ストレス下で胎盤機能を保護することを示している。.

さらに、Wangら（2024）は、MOTS-cが幼少期に化学療法にさらされた後の雄の生殖機能を保護できるかどうかを調べた[64]。思春期前の雄マウスにシクロホスファミドを投与したところ、精巣に永続的な障害が生じ、精子の発育が損なわれた。MOTS-c投与は、精巣構造と精子形成を有意に維持した。生殖細胞の維持、ホルモン調節、組織発達に必要な主要遺伝子は正常レベルに回復した。これらの遺伝子には、化学療法によって破壊されたPiwil2、AGT、PTGDSが含まれていた。この結果は、MOTS-cが精巣の発達におけるミトコンドリア機能と遺伝子発現を安定化させ、化学療法後の長期的な生殖の健康をサポートすることを示している。.

別の研究において、Liら（2019年）は、MOTS-cが、マウスのD-ガラクトースへの長期曝露によって引き起こされる早期老化関連変化を逆転させることができるかどうかを調べた［65］。加齢モデルでは、肝臓、内臓脂肪、皮膚に異常な脂肪蓄積がみられ、腸の損傷や細胞更新の障害もみられた。ミトコンドリアの構造と動態も多くの組織で破壊された。MOTS-c治療は、異常な脂質蓄積を有意に減少させ、より健康的なミトコンドリアの形状を回復させ、ミトコンドリアの分裂と融合を制御する遺伝子を正常化した。腸では、組織構造が改善し、細胞増殖が増加し、老化に伴うDNA損傷のマーカーが減少した。体重と血糖値の変化はわずかであったが、MOTS-cは初期の老化に関連したダメージから組織レベルで強力な保護を示した。.

さらに、Yinら（2024年）は、卵巣がんの進行におけるMOTS-cの役割を調査した［66］。卵巣がん患者では、血液中および腫瘍組織中のMOTS-c濃度が有意に低く、発現量の低さは生存率の低さと関連していた。腫瘍細胞モデルでは、MOTS-cは細胞の増殖、遊走、浸潤を強く抑制し、同時にプログラム細胞死を増加させ、細胞周期の進行を停止させた。メカニズム的には、MOTS-cは発がん性タンパク質LARS1と結合し、脱ユビキチン化酵素USP7の安定化作用を阻害することにより、その分解を促進した。これにより、腫瘍の成長を刺激することが知られているLARS1のダウンレギュレーションが引き起こされた。マウス腫瘍モデルにおいて、MOTS-cの投与は、検出可能な毒性なしに腫瘍サイズを有意に縮小させた。これらの知見から、MOTS-cは、腫瘍を促進する重要なタンパク質を標的として不安定化させることにより、卵巣癌の増殖を強力に抑制することが明らかになった。.

表1 異なる臓器系および疾患モデルにおけるMOTS-cの生物学的役割の要約 

MOTS-cはサプリメントですか？

違う
MOTS-cは、承認された栄養補助食品、栄養補助食品、機能性食品、ビタミン剤ではない。MOTS-cは、ミトコンドリア12S rRNA遺伝子の短いオープンリーディングフレーム（sORF）からヒトおよび動物細胞内で内因性に産生される、16アミノ酸からなるミトコンドリアコード化シグナルペプチドである。生物学的には、MOTS-cは食物由来の栄養素としてではなく、ストレスに対する細胞の反応、エネルギー代謝、遺伝子発現を調節するホルモン様ミトコンドリアシグナルであるマイトカインとして機能する。.

ネット上で「MOTS-c」として販売されている製品は、ほとんどの場合「研究目的のみ（RUO）」と表示されており、ヒトの消費用としては承認されていない、または意図されていないことを意味する。RUOの指定はまた、これらの製品が栄養補助食品や医薬品に適用される規制基準の対象外であることを意味する：

• 食品または医薬品のGMP条件下での製造、,
• 当事者間の身元、純度、結束の確認、,
• 毒物学的試験、安定性試験、長期安全性評価、,
• 承認された用法・用量、使用説明書、または健康強調表示。.

重要なことは、MOTS-cは食品成分ではなく、規制機関（FDAやEFSAなど）が食品由来または必須栄養素（ビタミン、ミネラル、アミノ酸、植物性物質など）由来でなければならないサプリメントに用いる規制上の定義を満たしていないことである。レビューされた実験、前臨床試験、トランスレーショナルスタディのいずれも、MOTS-cを食品由来、栄養学的に必須、経口サプリメントに適していると記述していない。その代わりに、事実上すべての研究は、MOTS-cを実験的な生理活性ペプチドとして扱い、その生物学的シグナル伝達の役割を調べるために、管理された実験室ルート（注射など）で投与している。.

MOTS-cは脂肪の減少や減量に使われるのですか？

MOTS-cのヒトにおける脂肪や体重の減少に対する使用は、承認され、証明され、臨床的に検証されたものはない。MOTS-cはその代謝効果で注目されているが、肥満に対する効果に関するすべてのエビデンスは動物モデルとメカニズム的な実験室研究から得られたものであり、ヒトへの介入研究から得られたものではない。したがって、MOTS-cを体重減少剤として考慮すべきではない。.

前臨床試験では、MOTS-cは体重を直接減少させるのではなく、脂質代謝を調節することが示されている。マウスとラットにおいて、MOTS-cは脂肪酸酸化を改善し、脂肪組織における熱発生シグナルを増強し、骨格筋と肝臓における脂質浸潤を減少させ、栄養またはエネルギーストレス時の代謝柔軟性を促進することが示されている。これらの効果は、薬理学的な脂肪減少よりもむしろ、代謝効率と組織の健康状態の改善を反映している。.

同様に重要なのは、研究が示していないことである。MOTS-c投与後の体脂肪、体重、ウエスト周囲径の減少を示した対照ヒト試験はない。臨床的に有意な体重減少を示した研究も、MOTS-cを標準的な減量法と比較した研究もありません。従って、インターネット上で流布している主張は、ヒトの研究によって裏付けられた証拠に基づく結論ではなく、動物データまたは逸話的報告の外挿である。.

MOTS-cの推奨用量は？

ヒトに対するMOTS-cの推奨用量または承認用量はない。現在までのところ、FDA、EMA、MHRA、その他の国家機関を含め、どの規制機関もMOTS-cのヒトへの投与ガイドラインを設定していません。.

科学文献に報告されている用量はすべて、動物実験または細胞培養実験に由来する実験的かつ状況特異的なものである。げっ歯類では、MOTS-cは疾患モデルや投与期間にもよるが、通常約5～20mg/kgの用量で投与される。In vitroの研究では、ナノモルからマイクロモルの範囲の濃度を使用しており、ヒトへの投与に置き換えることはできない。.

重要なことは、吸収、分布、代謝、クリアランスを決定するヒトでの薬物動態学的研究が行われていないことである。その結果、ヒトにおける安全な開始用量、最大耐容用量、投与回数、投与期間などが科学的に確立されていない。従って、インターネット上で入手可能な投与プロトコールは、臨床的証拠に裏付けられたものではありません。.

MOTS-cの投与量表はありますか？

標準化された、医学的に承認された、またはエビデンスに基づいたMOTS-cの投与量表はありません。インターネット上で入手可能な投与量表はすべて非公式なもので、推測に基づくものであり、ヒトのデータに基づくものではありません。.

これらの表は、ヒトでの薬物動態学的研究、毒性学的研究、用量漸増試験、臨床ガイドラインによる裏付けはない。これらの表は通常、動物実験から外挿されたものであり、ヒトでの使用に必要な安全マージン、種間スケーリング、規制の枠組みは適用されていない。このような表を薬剤の自己投与に用いることは、安全性も有効性も確立されていないため、未知で潜在的に重大なリスクを伴う。.

MOTS-cは研究でどのように実施されるのですか？

ほとんどすべてのin vivo実験において、MOTS-cは注射経路、通常は腹腔内（IP）または静脈内（IV）で投与される。中枢神経系の研究では、神経組織に直接アクセスするために硬膜内投与や脳内投与も行われている。.

MOTS-cは小さなペプチドであり、消化管内で速やかに分解されるため、シグナル伝達効果を発揮するためには全身的なバイオアベイラビリティが必要であることから、これらの経路が選択された。注射による投与は、研究者が曝露量と作用時間を正確にコントロールすることが可能であり、ネイティブMOTS-cの経口投与では達成できない条件である。.

MOTS-cは経口摂取できますか？

ネイティブMOTS-cは経口投与後の生物学的利用能が低く、経口投与には適さないと考えられている。経口投与されたMOTS-cは消化管で速やかに酵素分解を受け、その結果、全身への吸収はごくわずかであることが研究により示されている。.

この限界に対処するため、研究者たちは、安定性と組織吸収性を高めるように設計されたペプチド結合バージョンなど、改変または細胞透過性のMOTS-c類似体について研究してきた。しかし、これらのアプローチは実験的なものであり、ヒトでの有効性は確認されておらず、臨床用としても消費者用としても承認されていない。現在のところ、経口MOTS-cは信頼性が高く、エビデンスに基づいた投与方法とは言えない。.

MOTS-cの半減期は？

MOTS-cは、豊富な実験的証拠に基づき、生物学的半減期が短いようである。動物実験では、体内からのクリアランスが早く、生物学的効果を維持するためには反復投与が必要であることが示されている。さらに、内因性のMOTS-c濃度は代謝ストレスや運動に反応して一過性に上昇し、その後減少することから、短時間作用型のシグナル伝達分子であることがわかる。.

しかし、ヒトでの正式な薬物動態学的研究が行われていないため、ヒトにおける半減期の正確な値は確立されていない。そのような研究が行われるまでは、ヒトにおける正確な作用時間、クリアランス率、曝露プロファイルは不明のままである。.

MOTS-cはボディビルに使われますか？

MOTS-cは、ボディビルやフィットネス界で、主に持久力、代謝能力、脂肪代謝との関連で議論されることがある。これらの議論は推測に基づくもので、主に動物実験や逸話的な自己報告に基づいている。.

科学的には、MOTS-cはパフォーマンス向上物質として承認されておらず、MOTS-cの投与によって筋肉量、肥大、最大筋力、運動能力が向上したことを証明したヒト臨床試験はありません。現在のところ、MOTS-cとボディービルのパフォーマンスを関連付ける主張は、臨床的証拠によって裏付けられていません。.

MOTS-cに副作用はありますか？

動物モデルにおいて、MOTS-cの忍容性は一般的に良好である。短期投与における明らかな臓器毒性、血圧の有意な変化、肝・腎機能マーカーに対する一貫した有害作用は認められていない。.

しかし、ヒトにおける安全性データの欠如は大きな限界である。ヒトにおける長期安全性試験、慢性暴露試験、生殖毒性、発がん性、薬物-ペプチド相互作用の評価は行われていない。重要なことは、エビデンスがないからといって安全とはいえず、ヒトに対する長期的なリスクは未知のままであるということである。.

MOTS-cの購入は合法ですか？

MOTS-cは多くの場合、治験用ペプチドとして販売され、「ヒトには使用しない」または「研究目的にのみ使用する（RUO）」と表示されている。MOTS-cの法的地位は、国、使用目的、マーケティング上の主張によって異なる。.

MOTS-cは医薬品、栄養補助食品、治療薬として承認されていません。研究目的でのMOTS-cの所持は合法な地域もありますが、人体への摂取を目的としたMOTS-cの販売や使用は、承認された規制の枠外となります。.

MOTS-cとNAD⁺の違いは？

MOTS-cとNAD⁺はミトコンドリアの機能を指しているが、根本的に異なる分子である。NAD⁺はビタミンB3由来の代謝補酵素で、酸化還元反応とエネルギー伝達に直接関与している。一方、MOTS-cはミトコンドリアにコードされたシグナルペプチドで、ホルモン様マイトカインとして働き、遺伝子発現、ストレス応答、代謝適応を調節する。.

NAD⁺前駆体は多くの国で栄養補助食品として合法的に販売されているが、MOTS-cは栄養補助食品としても医療用としても認可されていない。両者の生物学的役割は補完的ではあるが、互換性はない。.

MOTS-cは医療用として承認されていますか？

MOTS-cは前臨床およびトランスレーショナルリサーチの段階にある。MOTS-cはいかなる疾患の診断、予防、治療薬としても承認されておらず、臨床診療ガイドラインにも含まれていません。現在申請中のものはすべて研究段階のものです。.

MOTS-cを避けるべき人は？

MOTS-cはヒトへの使用が承認されていない実験的なペプチドであるため、妊娠中または授乳中の女性、慢性疾患のある人、処方薬を服用している人、資格のある医師の監督下にない人は使用を避ける必要があります。実験用ペプチドは、管理された研究条件下でのみ使用・投与されるべきであり、監視のない単独での使用は避けてください。.

免責事項

この記事は教育目的で書かれたものであり、議論中の物質についての認識を高めることを意図している。この記事は物質全般に関するものであり、特定の製品（化学試薬）に関する記述ではないことに留意することが重要です。私たちは、化学試薬をヒトに使用することを推奨していません-これは法律で禁止されています。製品を治療に使用するためには、医薬品として登録されなければなりません。本文に記載されている情報は、利用可能な科学的研究に基づくものであり、医学的アドバイスやセルフメディケーションの促進を意図したものではありません。読者は、すべての健康および治療に関する決定について、資格を有する医療専門家に相談すべきである。

参考文献

1. Zheng, Y., Wei, Z. and Wang, T. (2023).MOTS-c：治療に有望なミトコンドリア由来ペプチド。. 内分泌学の最前線, 14, 1120533. https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1120533
2. Lee, C., Zeng, J., Drew, B. G., Sallam, T., Martin-Montalvo, A., Wan, J., Kim, S.-J., Mehta, H., Hevener, A. L., de Cabo, R. and Cohen, P. (2015).ミトコンドリア由来ペプチドMOTS-cは代謝恒常性を促進し、肥満とインスリン抵抗性を軽減する。. 細胞代謝, 21(3), 443-454. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.02.009
3. Yin, Y., Pan, Y., He, J., Zhong, H., Wu, Y., Ji, C., Liu, L. and Cui, X. (2022).ミトコンドリア由来MOTS-cペプチドは、妊娠糖尿病における高血糖とインスリン抵抗性を抑制する。. 薬理学研究, 175, 105987. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105987 
4. Kim, K.H., Son, J. M., Benayoun, B. A. and Lee, C. (2018).ミトコンドリアにコードされたMOTS-cペプチドは細胞核に移行し、代謝ストレスに応答して核遺伝子の発現を制御する。. 細胞代謝, 28(3), 516-524.e7. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.06.008
5. Tang, M., Su, Q., Duan, Y., Fu, Y., Liang, M., Pan, Y., Yuan, J., Wang, M., Pang, X., Ma, J., Laher, I. and Li, S. (2023).糖尿病性心筋障害を緩和する有酸素運動におけるMOTS-cを介した抗酸化防御の役割。. サイエンティフィック・リポーツ、13(1), 19781. https://doi.org/10.1038/s41598-023-47073-0 
6. Chen,F.、Li,Z.、Wang,T.、Fu,Y.、Lyu,L.、Xing,C.、Li,S.(2025).MOTS-cは、Keap1-Nrf2-Smad2/3に影響を与えることにより、糖尿病性肝線維症を制御する運動を模倣する。. サイエンティフィック・リポーツ、15(1), 18460. https://doi.org/10.1038/s41598-025-03526-2 
7. Pham, T., Taberner, A., Hickey, A. and Han, J.-C. (2025). ミトコンドリア由来ペプチドMOTS-cが2型糖尿病心臓のミトコンドリア呼吸を回復させる. .Frontiers in Physiology, 16, 1602271. https://doi.org/10.3389/fphys.2025.1602271 
8. Kim, S.-J., Miller, B., Mehta, H. H., Xiao, J., Wan, J., Arpawong, T. E., Yen, K. and Cohen, P. (2019).ミトコンドリア由来MOTS-cペプチドは、血漿代謝物を制御し、インスリン感受性を高める。. 生理学レポート、7(13), e14171. https://doi.org/10.14814/phy2.14171 
9. Yang, B., Yu, Q., Chang, B., Guo, Q., Xu, S., Yi, X. and Cao, S. (2021). MOTS-cは運動介入と相乗的に作用し、PGC-1αの発現をアップレギュレートし、インスリン抵抗性を減弱させ、AMPKシグナル経路を介してマウスのグルコース代謝を増加させる。. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 1867(6), 166126. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2021.166126 
10. Wu, N., Shen, C., Wang, J., Chen, X. and Zhong, P. (2025). MOTS-cペプチドがSTZ誘発1型糖尿病モデルマウスの糖尿病性心筋症を抑制した. .心血管薬物と治療, 39(3), 491-498. https://doi.org/10.1007/s10557-023-07540-2 
11. Kong, B. S., Min, S. H., Lee, C. and Cho, Y.M. (2021). ミトコンドリアがコードするMOTS-cが自己免疫性糖尿病における膵島破壊を防ぐ. .Cell Reports, 36(4), 109447. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109447 
12. Fu, Y., Tang, M., Duan, Y., Pan, Y., Liang, M., Yuan, J., Wang, M., Laher, I. and Li, S. (2024).MOTS-cはROS/TXNIP/NLRP3経路を制御し、糖尿病性心筋症を緩和する。. 生化学・生物物理研究通信、741号, 151072. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2024.151072
13. Lu, H., Wei, M., Zhai, Y., Li, Q., Ye, Z., Wang, L., Luo, W., Chen, J. and Lu, Z. (2019).MOTS-cペプチドは、卵巣切除によって誘発される代謝障害を予防することで、脂肪組織のホメオスタシスを制御する。. 分子医学ジャーナル, 97(4), 473-485. https://doi.org/10.1007/s00109-018-01738-w 
14. Li, S., Wang, M., Ma, J., Pang, X., Yuan, J., Pan, Y., Fu, Y. and Laher, I. (2022).MOTS-cと運動は糖尿病ラットのNRG1-ErbBシグナルの活性化を介して心機能を回復させる。. 内分泌学の最前線, 13, 812032. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.812032 
15. Wang, M., Wang, G., Pang, X., Ma, J., Yuan, J., Pan, Y., Fu, Y., Laher, I. and Li, S. (2023).MOTS-cは糖尿病ラットのCCN1/ERK1/2/EGR1経路を阻害することにより心筋損傷を修復する。. 栄養学のフロンティア, 9, 1060684. https://doi.org/10.3389/fnut.2022.1060684
16. Kong, B. S., Lee, H., L’Yi, S., Hong, S. および Cho, Y. M. (2025)。. ミトコンドリアがコードするMOTS-cペプチドは、膵島細胞の老化を防ぎ、糖尿病を遅らせる。. 実験分子医学, 57(8), 1861-1877. https://doi.org/10.1038/s12276-025-01521-1
17. Xu, L., Tang, X., Yang, L., Chang, M., Xu, Y., Chen, Q., Lu, C., Liu, S. and Jiang, J. (2024).ミトコンドリア由来ペプチドは、ペルオキシソーム増殖因子活性化プロテインキナーゼ/γ受容体コアクチベーター1αを介したミトコンドリア生合成の誘導を介して、ストレプトゾトシン誘発の有痛性糖尿病性ニューロパチーの治療のための有効な標的である。. モレキュラー・ペイン、20, 17448069241252654. https://doi.org/10.1177/17448069241252654
18. 熊谷秀樹、Coelho, A. R.、Wan, J.、Mehta, H. H.、Yen, K.、Huang, A.、Zempo, H.、Fuku, N.、Maeda, S.、Oliveira, P. J.、Cohen, P.、Kim, S.-J.(2021).MOTS-cはミオスタチンレベルと筋萎縮シグナルを減少させる。. アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー-内分泌代謝、320号(4), e680-e690. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00275.2020
19. 熊谷秀樹, Kim, S.-J., Miller, B., Zempo, H., Tanisawa, K., Natsume, T., Lee, S. H., Wan, J., Leelaprachakul, N., Kumagai, M. E...、Ramirez, R., Mehta, H. H., Cao, K., Oh, T. J., Wohlschlegel, J. A., Sha, J., Nishida, Y., Fuku, N., ... Cohen, P. (2024).MOTS-cはCK2と直接結合し活性化することで骨格筋機能を調節する。. アイサイエンス、27(11), 111212. https://doi.org/10.1016/j.isci.2024.111212
20. Jia, H., Zhou, L.-C., Chen, Y.-F., Zhang, W., Qi, W., Wang, P., Huang, X., Guo, J.-W., Hou, W.-F., Zhang, R.-R., Zhou, J.-J. and Zhang, D.-W.(2024).ミトコンドリアにコードされたMOTS-cペプチドは、TRIM72の膜への移動を促進することにより、細胞膜の修復に関与する。. セラノスティックス、14(13), 5001-5021.
21. Leciejewska, N., Pruszyńka-Oszmałek, E., Kołodziejski, P., Szczepankiewicz, D., Nogowski, L. and Sassek, M. (2025).異なる線維タイプにおける筋細胞の分化と代謝に対するMOTS-cの効果。. 細胞生理学・生化学, 59(1), 34-46. https://doi.org/10.33594/000000755
22. Lu, H., Tang, S., Xue, C., Liu, Y., Wang, J., Zhang, W., Luo, W. and Chen, J. (2019).ミトコンドリア由来ペプチドMOTS-cは、脂肪組織の発熱活性化を増強し、寒冷適応を促進する。. 分子科学国際ジャーナル, 20(10), 2456. https://doi.org/10.3390/ijms20102456 
23. Li, K., Yang, T., Chen, F., Lou, C., Chen, Y., Chen, Z., Ye, L., Sun, X., Liu, G., Xie, C., Fang, J., Hu, X., Zhu, Y., Liu, B., He, D. and Ma, H. (2025).MOTS-cは、変形性関節症におけるパイロプトーシスおよび軟骨分解を誘導するミトコンドリア機能不全を、Nrf2依存的機序を介して緩和する。. フリーラジカル生物学と医学, 241, 717-731. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2025.09.056 
24. Yuan, J., Xu, B., Ma, J., Pang, X., Fu, Y., Liang, M., Wang, M., Pan, Y., Duan, Y., Tang, M., Zhu, B., Laher, I. and Li, S. (2023).MOTS-cと有酸素運動は、ラットのNRG1/ErbB4/CEBPβ修飾を介して心臓生理的適応を誘導する。. 生命科学、315, 121330. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2022.121330 
25. 熊谷秀樹、Kim, S.-J.、Miller, B.、Natsume, T.、Wan, J.、Kumagai, M. E.、Ramirez, R.、Lee, S. H.、Sato, A.、Mehta, H. H.、Yen, K.、Cohen, P. (2024).ミトコンドリア由来MOTS-c微小タンパク質は、脂質浸潤を抑制することにより、不動化誘導骨格筋萎縮を減弱させる。. アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー-内分泌代謝、326号(3), e207-e214. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00285.2023 
26. Wei,M.・Gan,L.・Liu,Z.・Liu,L.・Chang,J.-R.・Yin,D.-C.・Cao,H.-L.・Su,X.-L.and Smith, W. W. (2020). ミトコンドリア由来MOTS-cペプチドはアデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼシグナル伝達経路を介して血管石灰化と二次的心筋リモデリングを抑制する. .Cardiorenal Medicine, 10(1), 42-50. https://doi.org/10.1159/000503224 
27. Wu, J., Xiao, D., Yu, K., Shalamu, K., He, B. and Zhang, M. (2023).LPS誘発敗血症性心筋症に対するミトコンドリア由来MOTS-cペプチドの保護効果。. アクタ・バイオキミカ・エ・バイオフィジカ・シニカ, 55(2), 285-294. https://doi.org/10.3724/abbs.2023006 
28. Ran, N., Lin, C., Leng, L., Han, G., Geng, M., Wu, Y., Bittner, S., Moulton, H. M. and Yin, H. (2021).MOTS-cは、ジストロフィーマウスにおけるモルホリノホスホロジアミドオリゴマーの取り込みと有効性を促進する。. EMBO分子医学, 13(2), e12993. https://doi.org/10.15252/emmm.202012993 
29. Hyatt, J.-P. K. (2022).MOTS-cは、長時間の身体活動後に骨格筋で増加し、単回投与で激しい運動中のパフォーマンスを改善する。. 生理学レポート、10(13), e15377. https://doi.org/10.14814/phy2.15377 
30. Yan, Z., Zhu, S., Wang, H., Wang, L., Du, T., Ye, Z., Zhai, D., Zhu, Z., Tian, X., Lu, Z. and Cao, X. (2019).MOTS-cは、骨細胞と破骨細胞のコミュニケーションに影響を与え、炎症を抑制することにより、マウス頭蓋骨の骨溶解を抑制する。. 薬理学研究, 147, 104381. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104381 
31. Ming, W., Lu, G., Xin, S., Huanyu, L., Yinghao, J., Xiaoying, L., Chengming, X., Banjun, R., Li, W. and Zifan, L. (2016).ミトコンドリア関連MOTS-cペプチドは、AMPK活性化を介して卵巣摘出誘発骨量減少を抑制する。. 生化学・生物物理研究通信, 476(4), 412-419. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2016.05.135 
32. Sidorenko, D. A., Lvova, I. D., Tyganov, S. A., Shenkman, B. S. and Sharlo, K. A. (2025).7日間の後肢懸垂を行ったラットの光線筋に対するMOTS-cマイトカイン投与の効果。. ジャーナル・オブ・マッスル・リサーチ・アンド・セル・モーティリティ, 46(3), 215-229. https://doi.org/10.1007/s10974-025-09700-3
33. Yuan, J., Wang, M., Pan, Y., Liang, M., Fu, Y., Duan, Y., Tang, M., Laher, I. and Li, S. (2021).MOTS-cシグナルペプチドはラットの運動トレーニング中の心筋パフォーマンスを改善する。. サイエンティフィック・リポーツ、11(1), 20077. https://doi.org/10.1038/s41598-021-99568-3 
34. Che, N., Qiu, W., Wang, J.-K., Sun, X.-X., Xu, L.-X., Liu, R. and Gu, L. (2019).MOTS-cは、TGF-β/SMADシグナル伝達経路を介して骨芽細胞におけるI型コラーゲン合成を促進することにより、骨粗鬆症を改善する。. 医学薬学ヨーロッパ総説, 23(8), 3183-3189. https://doi.org/10.26355/eurrev_201904_17676
35. Domin, R., Pytka, M., Żołyński, M., Nizinski, J., Ruciński, M., Guzik, P., Zieliński, J. and Ruchała, M. (2023).血清MOTS-c濃度は下半身の筋力と正の相関があり、最大酸素摂取量とは無関係である-予備的研究。. 分子科学国際ジャーナル, 24(19), 14951. https://doi.org/10.3390/ijms241914951
36. Hu, B.-T.and Chen, W.-Z.(2018).MOTS-cは、TGF-β/Smad経路を介して骨髄間葉系幹細胞の骨形成分化を促進することにより、骨粗鬆症を緩和する。. 医学薬学ヨーロッパ総説, 22(21), 7156-7163. https://doi.org/10.26355/eurrev_201811_16247
37. Li, X., Zhan, F., Qiu, G., Lu, P., Shen, Z., Qi, Y., Wu, M., Chu, M., Feng, J., Wen, Z., Yao, X., Wang, A., Jin, W., Zhang, X., Liao, J., Zhang, J., Song, M., Wang, W. and Wang, X. (2025).MOTS-cは、MYH9依存的な核内転位と抗酸化遺伝子転写の活性化を通じて、虚血再灌流誘発肺障害を抑制する。. 酸化還元生物学, 84, 103681. https://doi.org/10.1016/j.redox.2025.103681 
38. Zhang, W., Li, S., Zhang, Y., Wu, Y., Chen, D., Pang, Q. and Han, S. (2025).MOTS-cは、Nrf2経路を通じて上皮のアポトーシスを抑制することにより、アレルギー性喘息における気道バリア機能障害を緩和する。. 国際免疫薬理学、161号, 115014. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2025.115014
39. Wang,D.-D.、Xu,B.、Sun,J.-J.、Sui,M.、Li,S.-P.、Chen,Y.-J.、Zhang,Y.-L.、Wu,J.-B.、Teng,S.-Y.、Pang,Q.-F.& Hu, C.-X.(2025).MOTS-cは遠隔虚血プレコンディショニングを模倣し、内皮バリア機能障害を緩和することで虚血再灌流誘発肺傷害を予防する。. フリーラジカル生物学と医学, 229, 127-138. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2025.01.016
40. Yin, X., Chen, Q., Jing, Y., & Xu, H. (2020).リポ多糖誘発急性肺障害に対するMOTS-cの保護効果. 国際免疫薬理学、80号, 106174. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2019.106174
41. Shen, Z., Lu, P., Jin, W., Wen, Z., Qi, Y., Li, X., Chu, M., Yao, X., Wu, M., Wang, A., Zhang, X., Wang, W., Song, M. and Wang, X. (2025).MOTS-cはAMPK-HIF-1α-PFKFB3経路を介して解糖を促進し、体外循環誘発肺障害を緩和する。. アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピラトリーセル・アンド・モレキュラー・バイオロジー, 73(3), 353-368. https://doi.org/10.1165/rcmb.2024-0533OC
42. Lu, P., Li, X., Li, B., Li, X., Wang, C., Liu, Z., Ji, Y., Wang, X., Wen, Z., Fan, J., Yi, C., Song, M. and Wang, X. (2023).ミトコンドリア由来ペプチドMOTS-cは、フェロプターシスを阻害し、PPARγシグナル経路を介して心筋虚血・再灌流による急性肺障害を減弱させる。. ヨーロッパ薬理学雑誌、953号, 175835. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2023.175835
43. Wen, Z., Fan, J., Zhan, F., Li, X., Li, B., Lu, P., Yao, X., Shen, Z., Liu, Z., Wang, C., Li, X., Jin, W., Zhang, X., Qi, Y., Wang, X. and Song, M. (2024).ホルミルペプチド誘発急性肺傷害におけるFPR2を介したフェロプターシスの役割と内皮バリア傷害およびミトコンドリア由来MOTS-cペプチドの保護効果との関連。. 国際免疫薬理学、131号, 111911. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2024.111911 
44. Zhang, Y., Huang, J., Zhang, Y., Jiang, F., Li, S., He, S., Sun, J., Chen, D., Tong, Y., Pang, Q. and Wu, Y. (2024).ミトコンドリア由来MOTS-cペプチドは、Nrf2依存的機序により放射線誘発肺炎症を抑制する。. 抗酸化物質、13(5), 613. https://doi.org/10.3390/antiox13050613
45. Yang, L., Li, M., Liu, Y., Bai, Y., Yin, T., Chen, Y., Jiang, J. and Liu, S. (2024).MOTS-cは、AMPKを介したミトコンドリア生合成の誘導を介して、がん誘発性骨疼痛の治療に有効な標的である。. アクタ・バイオキミカ・エ・バイオフィジカ・シニカ, 56(9), 1323-1339. https://doi.org/10.3724/abbs.2024048
46. Jiang, J., Xu, L., Yang, L., Liu, S. and Wang, Z. (2023).ミトコンドリア由来MOTS-cペプチドは、AMPK経路を介して脊髄のミクログリアの活性化とニューロンの酸化的損傷を抑制することにより、マウスの神経損傷誘発神経因性疼痛を緩和する。. ACSケミカル・ニューロサイエンス, 14(12), 2362-2374. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.3c00140
47. Jiang, J., Chang, X., Nie, Y., Xu, L., Yang, L., Peng, Y. and Chang, M. (2023).経口投与されたMOTS-cアナログは、炎症およびアポトーシスを抑制することにより、デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎を緩和する。. ヨーロッパ薬理学雑誌939号, 175469. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2022.175469
48. Shen, C., Wang, J., Feng, M., Peng, J., Du, X., Chu, H. and Chen, X. (2022).ミトコンドリア由来ペプチドMOTS-cは、Nrf2/AREおよびNF-κB経路を介して、H9c2細胞の酸化ストレス誘発性障害および炎症反応を抑制する。. 心臓血管工学と技術, 13(5), 651-661. https://doi.org/10.1007/s13239-021-00589-w
49. Wang, Z., Yang, L., Xu, L., Liao, J., Lu, P. and Jiang, J. (2024).中枢および末梢のMOTS-cメカニズムが炎症性疼痛モデルマウスの疼痛過敏性を緩和する。. 神経学研究, 46(2), 165-177. https://doi.org/10.1080/01616412.2023.2258584
50. Yin, X., Jing, Y., Chen, Q., Abbas, A. B., Hu, J. and Xu, H. (2020).MOTS-cの腹腔内投与は、マウスホルマリンアッセイにおいてAMPK経路の活性化を介して鎮痛および抗炎症作用を誘導する。. ヨーロッパ薬理学雑誌、870号, 172909. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2020.172909 
51. Xiao, J., Zhang, Q., Shan, Y., Ye, F., Zhang, X., Cheng, J., Wang, X., Zhao, Y., Dan, G., Chen, M. and Sai, Y. (2023). ミトコンドリア由来ペプチド（MOTS-c）はNrf2と相互作用して抗酸化系を防御し、ロテノン曝露からドーパミン作動性ニューロンを保護した. .分子神経生物学, 60(10), 5915-5930. https://doi.org/10.1007/s12035-023-03443-3 
52. Jiang, J., Chang, X., Nie, Y., Shen, Y., Liang, X., Peng, Y. and Chang, M. (2021).細胞透過性MOTS-cアナログの末梢投与は、神経炎症を抑制することにより、記憶を改善し、Aβ1-42またはLPS誘発記憶障害を緩和する。. ACSケミカル・ニューロサイエンス, 12(9), 1506-1518. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.0c00782
53. Bai, Y., Wu, H., Wang, X., Guo, Y., Gong, B., Dong, B. and Yu, Y. (2025). ミトコンドリア由来ペプチドMOTS-cは、血液脳関門の超構造を強化することにより、LPS誘発敗血症関連脳障害からの保護に寄与する。. 国際神経科学ジャーナル, 1-14. https://doi.org/10.1080/00207454.2025.2542883
54. Lu, H., Fan, L., Zhang, W., Chen, G., Xiang, A., Wang, L., Lu, Z. and Zhai, Y. (2024). ミトコンドリアゲノムがコードするMOTS-cペプチドはBcl-2と相互作用し、非アルコール性脂肪性肝炎の進行を抑制する. .Cell Reports, 43(1), 113587. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113587
55. Shen, H., Nie, J., Wang, X., Li, G., Zhao, L., Jin, Y. and Jin, L. (2025). MOTS-cは、MEF2Aの活性化を介して、低酸素下でのTRAIL誘導アポトーシスに対する肝細胞癌の抵抗性を緩和する。. Experimental Cell Research, 444(1), 114354. https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2024.114354
56. Lin,C.、Luo,L.、Xun,Z.、Zhu,C.、Huang,Y.、Ye,Y.、Zhang,J.、Chen,T.、Wu,S.、Zhan,F.、Yang,B.、Liu,C.、Ran,N.、Ou,Q.(2024).ミトコンドリアリモデリングにおけるMOTS-cの新規機能は、HBV感染時の抗ウイルス作用に寄与する。. ガット、73(2), 338-349. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2023-330389
57. Zhai, D., Ye, Z., Jiang, Y., Xu, C., Ruan, B., Yang, Y., Lei, X., Xiang, A., Lu, H., Zhu, Z., Yan, Z., Wei, D., Li, Q., Wang, L. and Lu, Z. (2017).MOTS-cペプチドは、MRSA感染マウスの生存を促進し、細菌負担を軽減する。. 分子免疫学, 92, 151-160. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2017.10.017
58. Bahar, M. R., Tekin, S., Beytur, A., Onalan, E. E., Ozyalin, F., Colak, C. and Sandal, S. (2023).MOTS-cの髄腔内注入が甲状腺ホルモンとアンカップリングタンパク質に及ぼす影響。. 未来の生物学, 74(1-2), 159-170. https://doi.org/10.1007/s42977-023-00163-6 
59. Waldmann, D., Lu, Y., Cortada, M., Bodmer, D. and Levano Huaman, S. (2023).外因性ヒューマニンとMOTS-cは、ゲンタマイシン誘発毛様体細胞障害に対する保護剤として作用する。. 生化学・生物物理研究通信, 678, 115-121. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2023.08.033 
60. Zhong, P., Peng, J., Hu, Y., Zhang, J. and Shen, C. (2022).ミトコンドリア由来MOTS-cペプチドは、マウスの圧力過負荷下で心不全の発症を予防する。. 細胞分子医学ジャーナル, 26(21), 5369-5378. https://doi.org/10.1111/jcmm.17551
61. Yu, W. D., Kim, Y.J., Cho, M. J., Seok, J., Kim, G. J., Lee, C.-H., Ko, J. J., Kim, Y.J., Lee, C.-H., Ko, J. J., Kim, Y.S.およびLee, J. H. (2021)。ミトコンドリア由来MOTS-cペプチドは、in vitroで老化したヒト胎盤由来幹細胞の恒常性を促進する。. ミトコンドリオン、58, 135-146. https://doi.org/10.1016/j.mito.2021.02.010 
62. Ozturk Öztürk, D. A., Erden, Y. and Tekin, S. (2024). MOTS-cの中枢注入は肥満ラットと非肥満ラットの生殖ホルモンに影響する。. Neuroscience Letters, 826, 137722. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2024.137722 
63. Chen, D., Zhao, H.-M., Sun, X.-L., Xing, Z.-X., Li, S.-P., Li, S.-C., Wu, Y.-X., Pang, Q.-F.& Huang, J.-F.(2026).低酸素誘発子宮内発育制限マウスにおいて、MOTS-cはNrf2活性化を介して胎盤障害を防御する。. 分子医学国際ジャーナル, 57(1), 26. https://doi.org/10.3892/ijmm.2025.5697 
64. Wang, J., Wen, W., Liu, L., He, J., Deng, R., Su, M., Zhao, S., Wang, H., Rao, M., & Tang, L. (2024).雄マウスにおける思春期前のシクロホスファミド化学療法による生殖障害の改善に対するヒューマニンとMOTS-cの効果。. 生殖毒性学, 129, 108674. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2024.108674 
65. Li, Q., Lu, H., Hu, G., Ye, Z., Zhai, D., Yan, Z., Wang, L., Xiang, A. and Lu, Z. (2019).D-ガラクトース投与後のマウスのこれまでの変化は、低分子ミトコンドリア由来ペプチドであるMOTS-cによって改善された。. 生化学・生物物理研究通信、513号(2), 439-445. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2019.03.194
66. Yin, Y., Li, Y., Ma, B., Ren, C., Zhao, S., Li, J., Gong, Y., Yang, H. and Li, J. (2024).ミトコンドリア由来MOTS-cペプチドは、USP7を介したLARS1の脱ユビキチン化を抑制することにより、卵巣癌の進行を抑制する。. アドバンスト・サイエンス, 11(43), e2405620. https://doi.org/10.1002/advs.202405620