MOTS-c - peptid, ki podpira mitohondrije

Opis možnih učinkov MOTS-c na podlagi literature. (To ni opis izdelka, izjava o omejitvi odgovornosti je na dnu strani)

 

MOTS-c (mitohondrijski ORF tipa C rRNA 12S)

Mitohondrijski ORF tipa 12S rRNA tipa C (MOTS-c) je na novo opisan peptid mitohondrijskega izvora. Sestavljen je iz 16 aminokislin in je kodiran v območju 12S rRNA mitohondrijskega genoma [1]. V normalnih fizioloških razmerah se MOTS-c večinoma nahaja v mitohondrijih, ko pa celice doživijo presnovni stres, se peptid prenese v celično jedro, kjer modulira izražanje jedrnih genov, ki sodelujejo pri vzdrževanju celične homeostaze [1]. 

Čeprav je MOTS-c kodiran v mitohondrijski DNK, se sintetizira v citoplazmi in ne v mitohondrijih [1]. Razlog za to je, da se mitohondrijska genetska koda razlikuje od citosolne, kar omogoča izvoz poliadenilnega zapisa MOTS-c v citoplazmo za prevajanje. Aminokislinsko zaporedje MOTS-c, zlasti prvih 11 ostankov, kaže visoko stopnjo konservativnosti pri številnih vrstah [1]. 

MOTS-c je bil prvotno odkrit z genetskimi in farmakološkimi presejalnimi metodami za identifikacijo regulatorjev presnovnih procesov. Kasnejše študije so pokazale, da ima MOTS-c vlogo pri uravnavanju presnove glukoze in občutljivosti na inzulin, predvsem z aktivacijo signalnih poti, odvisnih od AMP-aktivirane protein kinaze (AMPK) [1]. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da se ravni MOTS-c v krvi spreminjajo glede na starost, presnovni status in značilnosti prebivalstva, kar kaže na širšo vlogo pri uravnavanju sistemske presnove.

Vloga MOTS-c pri presnovi ter zaščiti pred sladkorno boleznijo in presnovnim stresom

Več znanstvenih študij je opisalo potencialno vlogo MOTS-c pri energijski presnovi in presnovnem stresu. Na več živalskih in celičnih modelih je MOTS-c dosledno izboljšal presnovo glukoze, občutljivost na inzulin in presnovo lipidov, hkrati pa zmanjšal povečanje telesne teže in poškodbe tkiva. Ti učinki presegajo presnovni nadzor in vključujejo zaščito srca, jeter, trebušne slinavke, živcev in imunskega ravnovesja, zlasti pri sladkorni bolezni in boleznih, povezanih s staranjem. Mehanistično MOTS-c deluje prek osrednjih poti zaznavanja energije in odzivanja na stres, kar celicam in organom omogoča učinkovitejše prilagajanje na presežek hranil, oksidativni stres in vnetja. Rezultati teh študij kažejo, da je MOTS-c široko delujoči regulator presnovne imunosti z vadbenimi in tkivno zaščitnimi lastnostmi.

Lee in drugi (2015) so v raziskavi identificirali MOTS-c, majhen peptid, ki nastaja v mitohondrijih, energetskih centrih celic [2]. MOTS-c je dolg 16 aminokislin in ga kodira gen MOTS-c ( ) v mitohondrijski RNK. V tej študiji je bil MOTS-c analiziran v mišičnih celicah in pri miših, ki so bile izpostavljene stresu zaradi staranja in prehrani z visoko vsebnostjo maščob. V mišičnih celicah je MOTS-c upočasnil določene presnovne poti in aktiviral AMPK, stikalo za zaznavanje energije, ki celicam pomaga učinkoviteje porabljati glukozo. Pri miših je MOTS-c preprečil inzulinsko odpornost, povezano s staranjem in prehrano z veliko maščobami. Zdravljene živali so manj pridobivale na telesni teži in se jim je nabiralo manj telesne maščobe. Imele so boljši nadzor nad krvnim sladkorjem in večjo prilagodljivost pri porabi energije v telesu. Ti rezultati kažejo, da MOTS-c z izboljšanjem uravnavanja energije v mišicah pomaga ohranjati zdravo presnovo.

Poleg tega so Yin in drugi (2022) ocenili MOTS-c pri gestacijski sladkorni bolezni, pri kateri se med nosečnostjo zviša raven sladkorja v krvi [3]. Raziskovalci so za model bolezni uporabili breje miši, ki so jih hranili z visoko vsebnostjo maščob v kombinaciji z blagim kemičnim stresom. MOTS-c so dajali vsak dan ves čas nosečnosti. Zdravljenje je znižalo raven sladkorja v krvi na tešče in zmanjšalo presežek inzulina v krvnem obtoku. Izboljšalo je tudi občutljivost na inzulin. V študijah na mišičnih celicah je MOTS-c povečal privzem glukoze, tako da je sladkor lažje vstopil v celice. MOTS-c je zaščitil celice trebušne slinavke, ki proizvajajo inzulin, pred poškodbami in pomagal vzdrževati izločanje inzulina. Izidi nosečnosti so se prav tako izboljšali. Pri zdravljenih živalih je bila ugotovljena manjša prekomerna rast ploda in nižja stopnja umrljivosti novorojenčkov. Ti rezultati kažejo, da MOTS-c podpira tako materino presnovo kot tudi bolj zdrave rezultate nosečnosti pri gestacijski sladkorni bolezni.

Poleg tega so Kim in drugi (2018) raziskali, kako MOTS-c deluje v celicah med presnovnim stresom [4]. Ko so bili glukoza ali hranila omejeni, se je MOTS-c premaknil iz mitohondrijev v celično jedro, kjer se nadzoruje aktivnost genov. Ta premik je bil odvisen od aktivacije AMPK. V jedru je MOTS-c uravnaval gene, vključene v presnovo, prilagajanje na stres in antioksidativno zaščito. Sodeloval je z NRF2, ključnim regulatorjem celične obrambe pred oksidativnimi poškodbami. MOTS-c je pomagal aktivirati zaščitne genske programe, ki celicam omogočajo spopadanje s presnovnim in oksidativnim stresom. Te ugotovitve kažejo, da MOTS-c omogoča neposredno komunikacijo med mitohondriji in celičnim jedrom, kar pomaga celicam, da se hitro prilagodijo na pomanjkanje energije.

Poleg tega so Tang in drugi (2023) preučevali MOTS-c na modelu sladkorne bolezni tipa 2 pri podganah, povzročene s prehrano z veliko maščobami in nizkimi odmerki streptozotocina [5]. Podgane so osem tednov prejemale MOTS-c v odmerku 0,5 mg na kg telesne teže na dan z injekcijo. Učinke so primerjali z aerobno vadbo ter s kombinacijo MOTS-c in vadbe. MOTS-c je izboljšal strukturo in delovanje srca. Mikroskopska analiza je pokazala manjše poškodbe miokardnih vlaken in mitohondrijev. MOTS-c je izboljšal tudi presnovo krvnega sladkorja in maščob. Izboljšal je antioksidativno zaščito srca s povečanjem ravni superoksidne dismutaze, katalaze in glutationa. Hkrati je zmanjšal raven malondialdehida, označevalca oksidativnih poškodb. MOTS-c je aktiviral signalne poti AMPK in NRF2. Najmočnejši zaščitni učinek je bil opažen, ko je bil MOTS-c kombiniran z vadbo. Ti rezultati kažejo, da MOTS-c posnema ključne koristi telesne vadbe in lahko pomaga zaščititi srce pri sladkorni bolezni, zlasti kadar je telesna dejavnost omejena.

V drugi študiji so Chen in drugi (2025) preučevali MOTS-c pri brazgotinjenju jeter, povezanem s sladkorno boleznijo tipa 2, znanem tudi kot fibroza jeter [6]. To stanje se razvije, ko dolgotrajna sladkorna bolezen poškoduje jetrno tkivo. Raziskovalci so uporabili podgane s sladkorno boleznijo, ki so že imele fibrozo jeter, in primerjali tri pristope: zdravljenje z MOTS-c, aerobno vadbo in kombinacijo obeh. Pri podganah s sladkorno boleznijo je bilo ugotovljeno slabo delovanje jeter in znatno kopičenje kolagena, kar kaže na fibrozo. MOTS-c je izboljšal strukturo jeter in zmanjšal brazgotinjenje. Vadba je prinesla podobne koristi, kombinacija obeh načinov zdravljenja pa je prinesla največje izboljšanje. Tudi delovanje jeter se je izboljšalo v vseh skupinah zdravljenja. Na molekularni ravni je MOTS-c aktiviral pot Keap1-Nrf2, ki izboljšuje antioksidativno zaščito jeter. S tem se je zmanjšala količina škodljivih reaktivnih kisikovih vrst v jetrnih celicah. Hkrati je MOTS-c zaviral pot TGF-β1-Smad2/3, ki pomembno prispeva k nastanku brazgotin. Te učinke so potrdile tudi celične študije. Povečanje MOTS-c je povečalo aktivnost antioksidativnih genov in zmanjšalo aktivnost genov, povezanih s fibrozo, medtem ko je blokiranje MOTS-c te koristi obrnilo. Ti rezultati kažejo, da MOTS-c zmanjšuje diabetično fibrozo jeter s povečanjem antioksidativne zaščite in zmanjšanjem nastajanja brazgotin, kar natančno posnema učinke aerobne vadbe.

Poleg tega so Pham in drugi (2025) ugotavljali, ali lahko MOTS-c izboljša proizvodnjo energije v srcih podgan s sladkorno boleznijo tipa 2 [7]. Sladkorno bolezen so povzročili z dieto z veliko maščobami v kombinaciji z majhnim odmerkom streptozotocina. Podgane so nato tri tedne dnevno prejemale injekcije MOTS-c v odmerku 15 mg na kg telesne teže. Pri nezdravljenih diabetičnih podganah so se pojavile visoke vrednosti krvnega sladkorja, slabši glikemični nadzor in povečanje miokarda. Mitohondriji v njihovih srcih so med proizvodnjo energije slabo izkoriščali kisik, kar kaže na zmanjšano učinkovitost. Zdravljenje z MOTS-c je znižalo raven glukoze v krvi na tešče in zmanjšalo povečanje srca. Na celični ravni je MOTS-c izboljšal mitohondrijsko dihanje in izkoristek kisika. Zmanjšal je tudi razgradnjo ATP med stresom z nizko vsebnostjo kisika, kar je pomagalo ohraniti zaloge energije. Reaktivne kisikove vrste so se nekoliko povečale, vendar so ostale v zdravem prilagoditvenem območju. Te ugotovitve kažejo, da MOTS-c obnovi učinkovitost mitohondrijev in izboljša energetsko presnovo v srcu pri sladkorni bolezni tipa 2.

Poleg tega so Kim in drugi (2019) raziskali, kako MOTS-c vpliva na presnovne označevalce v krvi pri miših z debelostjo, povzročeno s prehrano [8]. Debele miši so zdravili z injekcijami MOTS-c, presnovke v plazmi pa so analizirali z objektivno presejalno metodo. MOTS-c je zmanjšal več presnovnih poti, ki so običajno povečane pri debelosti in sladkorni bolezni, vključno s presnovo sfingolipidov , presnovo monoacilglicerola in presnovo dikarboksilatov. Te poti so povezane s kopičenjem maščob in presnovnim stresom. Poleg teh sprememb je MOTS-c povečal razgradnjo maščobnih kislin, zmanjšal kopičenje maščob in izboljšal občutljivost na inzulin. Izboljšalo se je tudi uravnavanje krvnega sladkorja. Ti rezultati kažejo, da MOTS-c preoblikuje krožeče metabolite na način, ki spodbuja boljšo izrabo energije in inzulinski odziv ter pomaga pri zaščiti pred presnovno škodo, povezano z debelostjo.

Poleg tega so Yang in drugi (2021) raziskali, kako MOTS-c in vadba vplivata na izboljšanje presnove glukoze [9]. Študija se je osredotočila na pot AMPK-PGC-1α, ki nadzoruje proizvodnjo energije v mišicah in rast mitohondrijev. V poskusih na mišičnih celicah je blokiranje AMPK zmanjšalo ravni PGC-1α in MOTS-c. Znižanje ravni PGC-1α je zmanjšalo tudi izražanje MOTS-c. Nasprotno pa sta povečanje ravni PGC-1α ali dodajanje rekombinantnega MOTS-c povečala endogene ravni MOTS-c, kar kaže na pozitivno povratno zanko. Pri debelih miših se je raven MOTS-c v mišicah in krvi zmanjšala. Vadba na tekočem traku je ponovno vzpostavila raven MOTS-c in povečala signalizacijo PGC-1α, GLUT4 in AMPK. Te spremembe so privedle do boljše občutljivosti na inzulin in izboljšane presnove glukoze. Rezultati kažejo, da se MOTS-c in vadba medsebojno krepita prek skupne poti uravnavanja energije, kar govori v prid njuni kombinirani ali samostojni uporabi za izboljšanje inzulinske odpornosti in presnovnega zdravja.

V drugi študiji so Wu in drugi (2025) ugotavljali, ali lahko MOTS-c zaščiti srce pri kardiomiopatiji, povezani s sladkorno boleznijo tipa 1, pri kateri dolgotrajna sladkorna bolezen poškoduje strukturo in delovanje srca [10]. Sladkorno bolezen tipa 1 so pri miših povzročili s streptozotocinom. Po začetku bolezni so miši 12 tednov prejemale neprekinjeno dajanje MOTS-c pod kožo prek osmotskih črpalk. Pri miših s sladkorno boleznijo so se razvile povečane srčne komore, oslabljena zmogljivost črpanja in nenormalna remodelacija srca. Zdravljenje z MOTS-c je izboljšalo splošno delovanje srca in obnovilo zmogljivost prekatov. Struktura srca se je ohranila, poškodbe tkiva pa so se zmanjšale. Mikroskopska analiza je pokazala manjše brazgotinjenje srca in boljšo celovitost tkiva. Na molekularni ravni je sladkorna bolezen zavirala signalizacijo AMPK in povečala vnetje v srčnem tkivu. MOTS-c je reaktiviral AMPK in zmanjšal vnetne markerje. Te ugotovitve kažejo, da dolgotrajno zdravljenje z MOTS-c ščiti diabetično srce z izboljšanjem energijskega ravnovesja in zmanjšanjem vnetja.

Poleg tega so Kong in drugi (2021) raziskovali, ali lahko MOTS-c zaščiti celice trebušne slinavke, ki proizvajajo inzulin, pri avtoimunski sladkorni bolezni [11]. V študiji so uporabili miši z neobezno sladkorno boleznijo, ki so pogost model sladkorne bolezni tipa 1, ki jo povzroči imunski napad na trebušno slinavko. Zdravljenje z MOTS-c je odložilo ali preprečilo dvig ravni sladkorja v krvi. Preiskava tkiva trebušne slinavke je pokazala bistveno manjše število imunskih celic, ki napadajo otočke, ki proizvajajo inzulin. To kaže na močno zaščito pred avtoimunskimi poškodbami. V poskusih prenosa so imunske celice T, ki so jih odvzeli mišim, zdravljenim z MOTS-c, povzročile manj sladkorne bolezni, ko so jih prenesli na imunsko pomanjkljive miši. To je pokazalo, da je MOTS-c neposredno spremenil obnašanje celic T. Nadaljnja analiza je pokazala, da je MOTS-c spremenil aktivacijo in presnovo celic T z uravnavanjem poti TCR-mTORC1, ki nadzoruje porabo energije in aktivacijo imunskih celic. Zdravilo MOTS-c je pomagalo celicam T pri obvladovanju presnovnega stresa in zmanjšalo škodljivo prekomerno aktivnost. Vzorci krvi, odvzeti osebam s sladkorno boleznijo tipa 1, so pokazali nižje ravni MOTS-c kot pri zdravih ljudeh. V laboratorijskih študijah je MOTS-c zmanjšal aktivacijo človeških celic T pod stresom. Te ugotovitve kažejo, da MOTS-c ščiti celice trebušne slinavke z zmanjševanjem škodljivih imunskih odzivov in ima lahko vlogo pri avtoimunski sladkorni bolezni.

Poleg tega so Fu in drugi (2024) ugotavljali, ali lahko MOTS-c zmanjša poškodbe srca zaradi vnetja in oksidativnega stresa, povezanega s sladkorno boleznijo [12]. Sladkorno bolezen so pri podganah povzročili z dieto z veliko sladkorja in maščob, čemur je sledilo dajanje nizkih odmerkov streptozotocina. Podganam so nato osem tednov dajali MOTS-c v odmerku 0,5 mg na kg telesne teže na dan z injekcijo. Pri diabetičnih podganah so bile ugotovljene visoke ravni škodljivih stranskih produktov kisika, povečane ravni TXNIP in aktivacija inflamazoma NLRP3, ki je glavni povzročitelj vnetja. Zdravljenje z MOTS-c je zmanjšalo oksidativni stres ter znižalo ravni TXNIP in NLRP3 v srčnem tkivu. Vnetje srca se je zmanjšalo, struktura tkiva pa se je v primerjavi z nezdravljenimi sladkornimi podganami izboljšala. Ti rezultati kažejo, da MOTS-c ščiti diabetično srce z izklopom ključne vnetne poti, ki jo povzroča oksidativni stres.

Zanimivo je, da so Lu in drugi (2019) preučevali MOTS-c v modelu presnovnega upada, povezanega z menopavzo, ki ga povzroči izguba estrogena [13]. Samicam miši so odstranili jajčnike, kar je privedlo do povečanja telesne teže, povečanja telesne maščobe, vnetja in odpornosti na inzulin. Zdravljenje z MOTS-c je preprečilo čezmerno povečanje telesne teže in ohranilo občutljivost na inzulin. Povečalo je aktivnost rjavega maščobnega tkiva, ki kuri energijo in ustvarja toploto. To je povzročilo povečanje skupne porabe energije. V belem maščobnem tkivu je MOTS-c zmanjšal odlaganje maščob in zmanjšal infiltracijo imunskih celic, kar je povzročilo zmanjšanje vnetja. Zmanjšala se je raven maščobnih kislin v krvi in zmanjšalo se je odlaganje maščob v jetrih. Na molekularni ravni je MOTS-c aktiviral AMPK, ključni regulator presnove energije in maščob. Blokiranje AMPK je zmanjšalo koristi MOTS-c, kar potrjuje njegovo ključno vlogo. Te ugotovitve kažejo, da MOTS-c pomaga ohranjati zdravo delovanje maščobnega tkiva in ščiti pred presnovnimi težavami, povezanimi z menopavzo.

Poleg tega so Li in drugi (2022) raziskovali, kako MOTS-c vpliva na sladkorno bolezen srca in ali so njegove koristi podobne koristim aerobne vadbe [14]. Na podganah s sladkorno boleznijo tipa 2, povzročeno s prehrano z veliko maščob in sladkorja ter nizkimi odmerki streptozotocina, so raziskovalci živali izpostavili MOTS-c ali aerobni vadbi. Nato so ocenili strukturo srca, delovanje srca in izražanje genov. Po pričakovanjih so pri sladkornih podganah ugotovili oslabljeno delovanje srca in nenormalno remodelacijo srca tipa „ ”. Vendar sta tako zdravljenje z MOTS-c kot telesna vadba znatno izboljšala strukturo srca in obnovila njegovo črpalno zmogljivost. Zlasti so se izrazito zmanjšali stanjšanje srčne stene, povečanje prekatov in slaba krčljivost. Poleg tega je analiza genov pokazala, da je MOTS-c reproduciral številne učinke, podobne tistim, ki so bili doseženi z vadbo. Ti so vključevali zmanjšano vnetje, manjšo smrt srčnih celic, povečano tvorbo novih krvnih žil ter izboljšano gibanje in rast endotelijskih celic, ki obdajajo krvne žile. Pomembno je, da je MOTS-c aktiviral signalno pot NRG1-ErbB4, ključni sistem, ki podpira preživetje srčnih celic, obnovo in zdravje krvnih žil. Na splošno ti rezultati kažejo, da MOTS-c obnavlja delovanje srca pri sladkorni bolezni z aktiviranjem istih zaščitnih poti, ki jih sproži aerobna vadba.

Slika 1. Metabolična in zaščitna vloga MOTS-c pri sladkorni bolezni in presnovnem stresu (na podlagi študij na živalih)

Podobno so Wang in drugi (2023) raziskovali, ali lahko MOTS-c popravi poškodbe srca in izboljša delovanje srca pri podganah s sladkorno boleznijo [15]. Sladkorno bolezen so povzročili s prehrano z veliko sladkorja in maščob v kombinaciji s streptozotocinom, kar je povzročilo poškodbe mitohondrijev, povečano smrt celic ter slabo krčljivost in diastolično delovanje srca. Podgane so osem tednov zdravili z MOTS-c. Po zdravljenju so srčni mitohondriji pokazali izboljšano strukturo in celovitost. Hkrati se je znatno izboljšalo sistolično in diastolično delovanje srca. Sekvenciranje genov je pokazalo, da je MOTS-c uravnaval 47 genov, povezanih z boleznimi, povezanimi s poškodbami srca, ki jih povzroča sladkorna bolezen. Te spremembe so vplivale na procese, kot so nadzor vnetja, rast krvnih žil, presnova maščob in preživetje celic. Mehanistično je MOTS-c zmanjšal smrt srčnih celic z zniževanjem CCN1 in blokiranjem signalne poti ERK1/2, kar je posledično zmanjšalo raven EGR1, gena, odgovornega za poškodbeno preoblikovanje. Ti rezultati skupaj dokazujejo, da MOTS-c popravlja srčno tkivo in ohranja srčno funkcijo z zmanjšanjem celične smrti in izboljšanjem zdravja mitohondrijev pri sladkorni bolezni (Wang et al., 2023).

Poleg srca so Kong in drugi (2025) preučevali, ali lahko MOTS-c prepreči s starostjo povezan upad celic trebušne slinavke, ki proizvajajo inzulin, kar je ključni dejavnik pri razvoju sladkorne bolezni [16]. V študiji so analizirali stare miši, na inzulin odporne miši in modele avtoimunske sladkorne bolezni. Pri vseh modelih sta bila staranje in bolezen povezana s hitrim zmanjšanjem ravni MOTS-c v otočkih trebušne slinavke. Ko so starim otočkom dajali MOTS-c, so se markerji celičnega staranja zmanjšali, aktivnost genov pa se je spremenila v smeri bolj zdravih presnovnih vzorcev. Pri živih živalih je MOTS-c izboljšal izločanje inzulina in toleranco za glukozo pri modelih sladkorne bolezni, odpornih na inzulin in avtoimunskih. Pomembno je, da je MOTS-c dosledno zmanjšal markerje staranja ter ohranil strukturo in delovanje celic, ki proizvajajo inzulin. V človeških vzorcih so pri ljudeh s sladkorno boleznijo tipa 2 ugotovili bistveno nižje ravni MOTS-c v krvi kot pri zdravih osebah. Če povzamemo, ti rezultati kažejo, da MOTS-c pomaga odložiti napredovanje sladkorne bolezni s preprečevanjem prezgodnjega staranja celic trebušne slinavke in ohranjanjem delovanja inzulina.

V drugi študiji so Xu in drugi (2024) preverili, ali lahko MOTS-c zdravi bolečo diabetično nevropatijo, ki je pogost in izčrpavajoč zaplet sladkorne bolezni [17]. Pri miših s sladkorno boleznijo, povzročeno s streptozotocinom, se je raven naravnega MOTS-c močno znižala tako v krvi kot v hrbtenjači. Posledično so se pri miših pojavile visoke ravni sladkorja v krvi, izguba telesne teže in povečana občutljivost na bolečino, vključno z bolečino, ki jo povzročata lahek dotik in toplota. Po zdravljenju z MOTS-c se je raven sladkorja v krvi izboljšala, telesna teža stabilizirala, občutljivost za bolečino pa se je znatno zmanjšala. Ko pa je bila signalizacija AMPK blokirana, so te koristi izginile, kar potrjuje, da je bila aktivacija AMPK bistvenega pomena. Na molekularni ravni je MOTS-c povečal aktivnost AMPK in PGC-1α v hrbtenjači. To je obnovilo proizvodnjo mitohondrijev, zmanjšalo prekomerno aktivne imunske celice v živčnem tkivu in zmanjšalo vnetne signale. Posledično se je zmanjšalo vnetje živčevja in signalizacija bolečine. Na splošno ta študija dokazuje, da MOTS-c zmanjšuje bolečino v diabetičnem živčevju z obnovitvijo zdravja mitohondrijev, blaženjem vnetja in izboljšanjem signalizacije energije, kar kaže na pristop za spreminjanje bolezni in ne le za lajšanje bolečine.

MOTS-c pri ohranjanju mišične mase, obnovi tkiv in prilagajanju na vadbo

Raziskave so pokazale potencialno vlogo MOTS-c pri ohranjanju mišične mase, spodbujanju obnavljanja tkiv ter izboljšanju fiziološkega prilagajanja na stres in vadbo. Dokazi iz študij na ljudeh, celicah in živalih kažejo, da MOTS-c zmanjšuje mišično atrofijo, izboljšuje kakovost mišic in ohranja mišično moč med debelostjo, imobilizacijo, staranjem in presnovnim stresom. Poleg mišic MOTS-c prispeva k obnovi celičnih membran, celovitosti kosti, zdravju ožilja in prilagajanju srca z usklajevanjem energetskih poti, preživetja in odzivov na stres.

Kumagai in drugi (2021) so preučevali, kako MOTS-c vpliva na izgubo mišične mase, povezano z debelostjo, inzulinsko rezistenco in presnovnim stresom [18]. Raziskovalci so združili podatke o ljudeh, celične poskuse in študije na živalih. Pri ljudeh so bile višje ravni MOTS-c v krvi povezane z nižjimi ravnmi miostatina, beljakovine, ki upočasnjuje rast mišic in spodbuja mišično atrofijo. V mišičnih celicah, izpostavljenih maščobnim kislinam, je MOTS-c preprečil krčenje in ohranil strukturo mišic. Podobno je MOTS-c pri debelih miših, ki jih je povzročila dieta, zmanjšal raven miostatina v krvi in izboljšal markerje, povezane z ohranjanjem mišic. Na molekularni ravni je MOTS-c aktiviral signalno verigo, ki vključuje CK2, PTEN, mTORC2 in AKT. To je povzročilo zaviranje FOXO1, genskega regulatorja, ki je odgovoren za mišično atrofijo. Ti rezultati skupaj kažejo, da MOTS-c ščiti mišice z blokiranjem signalizacije miostatina in omejevanjem poti, ki spodbujajo razgradnjo mišic pod presnovnim stresom.

Na podlagi teh študij so Kumagai in drugi (2024) identificirali neposredno molekularno tarčo, prek katere MOTS-c ščiti mišice [19]. Z biokemičnimi testi so dokazali, da se MOTS-c fizično veže na encim CK2, ki je pomemben za preživetje in presnovo celic, in ga aktivira. Pri miših je sistemsko zdravljenje z MOTS-c preprečilo mišično atrofijo in povečalo vnos glukoze v mišično tkivo. Ko pa je bila aktivnost CK2 blokirana, so se te koristi v veliki meri izgubile, kar potrjuje, da je aktivacija CK2 bistvena za delovanje MOTS-c. Zanimivo je, da je MOTS-c aktiviral CK2 v skeletnih mišicah, vendar je zaviral aktivnost CK2 v maščobnem tkivu, kar kaže na tkivno specifično regulacijo. Poleg tega se naravna različica človeškega MOTS-c, znana kot K14Q, ni vezala na CK2 ali ga aktivirala in ni ščitila pred izgubo mišic ali presnovnimi motnjami. Genetski podatki so pokazali, da so imeli moški, ki so nosili to različico, večje tveganje za izgubo mišic in sladkorno bolezen tipa 2, zlasti s starostjo in nizko telesno dejavnostjo. Te ugotovitve opredeljujejo CK2 kot ključnega posrednika delovanja MOTS-c pri zaščiti mišic in presnove.

Jia in drugi (2024) so ugotovili, da ima MOTS-c poleg ohranjanja mišične mase tudi neposredno vlogo pri popravljanju poškodovanih celičnih membran, kar je ključno za zdravje in regeneracijo mišic [20]. V študijah na ljudeh so bile višje ravni MOTS-c v krvi povezane z višjo vsebnostjo mitohondrijev in višjim izražanjem beljakovine TRIM72, ki popravlja poškodovane membrane mišičnih celic. Zmerna vadba je povečala sproščanje MOTS-c in spodbudila njegovo premikanje na mesta poškodovanih celičnih membran, kjer je sodeloval s TRIM72. V celičnih študijah je MOTS-c zmanjšal poškodbe celičnih membran, ki jih je povzročil fizični stres, vendar je ta zaščita izginila, ko je bil blokiran TRIM72, kar kaže na popravljalni mehanizem, odvisen od TRIM72. Pomembno je, da ta učinek ni zahteval aktivacije AMPK. MOTS-c se je vezal neposredno na repni konec TRIM72 in ga pomagal hitro prenesti na mesta poškodb. Hkrati je MOTS-c izboljšal popravilo membran tudi pri živalih brez TRIM72, saj se je vezal na membranski lipid PtdIns(4,5)P₂, ki pospešuje spajanje veziklov. Pri modelih poškodb srca je MOTS-c ohranil celovitost membran in izboljšal delovanje srca. Na splošno ti rezultati kažejo, da MOTS-c spodbuja obnovo membran z mehanizmi, ki temeljijo na beljakovinah in lipidih.

Poleg tega so Leciejewska in drugi (2025) raziskali, kako MOTS-c vpliva na različne tipe mišičnih vlaken [21]. V študiji so primerjali oksidativne mišične celice, ki so bolj odvisne od vzdržljivostne presnove, z glikolitičnimi mišičnimi celicami, ki so bolj odvisne od hitre porabe energije. MOTS-c je bil testiran v fiziološko pomembnih koncentracijah od 10 do 100 nM. V oksidativnih mišičnih celicah je MOTS-c povečal preživetje celic, v nekaj minutah hitro aktiviral signalizacijo ERK in spodbujal diferenciacijo mišic s povečanjem ključnih dejavnikov, ki tvorijo mišice. Te celice so tudi učinkoviteje predelovale maščobe in v stresnih pogojih kopičile manj lipidov. Nasprotno pa se pri glikolitičnih mišičnih celicah preživetje ali diferenciacija po zdravljenju z MOTS-c nista izboljšala, temveč so se v njih kopičile večje količine lipidov. Zanimivo je, da je MOTS-c zmanjšal proliferacijo celic v obeh vrstah mišic, kar kaže na skupno vlogo pri nadzoru rasti celic. Te ugotovitve dokazujejo, da MOTS-c deluje na način, specifičen za tip vlakna, in lahko prednostno spodbuja oksidativno zdravje mišic, ki je pomembno za vzdržljivost, presnovno stabilnost in odpornost na izgubo mišic.

Poleg tega so Lu in drugi (2019) preučevali, ali MOTS-c pomaga telesu pri prilagajanju na mraz z izboljšanjem proizvodnje toplote v maščobnem tkivu [22]. Izpostavljenost mrazu je zmanjšala naravno raven MOTS-c v krvi pri miših s povečano občutljivostjo na glukozo ( ), kar nakazuje, da se ta peptid med stresom izčrpa. Raziskovalci so zato dajali MOTS-c, da bi preverili, ali lahko izboljša toleranco na mraz. Po pričakovanjih so zdravljene živali bolje prenašale izpostavljenost mrazu in so imele manjši padec telesne temperature. Poleg tega se je zmanjšalo uhajanje maščob v jetra, kar kaže na izboljšano presnovno stabilnost. Na tkivni ravni je MOTS-c povečal aktivnost genov za proizvodnjo toplote v rjavem maščobnem tkivu in spodbudil pretvorbo belega maščobnega tkiva v toplotno aktivnejšo obliko, kar je proces, znan kot porjavitev. Poleg tega je MOTS-c aktiviral signalizacijo ERK, blokiranje te poti pa je preprečilo povečanje termogenih genov. Ti rezultati skupaj kažejo, da MOTS-c izboljša prilagajanje na mraz s povečanjem proizvodnje toplote v maščobnem tkivu prek signalizacije, odvisne od ERK.

V ločeni študiji so Li in drugi (2025) ugotavljali, ali MOTS-c ščiti hrustanec pri osteoartritisu, bolezni sklepov, ki jo povzročajo vnetje, mehanski stres in presnovno neravnovesje [23]. V celičnih in mišjih modelih je MOTS-c izboljšal delovanje mitohondrijev in zmanjšal oksidativni stres v hrustančnih celicah. Posledično je bila močno zavrta vnetna celična smrt, znana kot piroptoza. Mehanistično je MOTS-c aktiviral Nrf2, ki je nato blokiral TXNIP in preprečil aktivacijo inflamasoma NLRP3, ključnega dejavnika vnetja in poškodb hrustanca. Funkcionalno je MOTS-c zmanjšal količino vnetnih citokinov, encimov, ki razgrajujejo hrustanec, in obnovil zdrave sestavine zunajceličnega matriksa. Pri miših z osteoartritisom je MOTS-c upočasnil degeneracijo hrustanca in ohranil strukturo sklepa. Te ugotovitve kažejo, da MOTS-c ščiti sklepe z izboljšanjem zdravja mitohondrijev, zmanjšanjem vnetja in preprečevanjem razgradnje hrustanca.

Slika 2: Zdravstveni potencial MOTS-c (na podlagi študij na živalih)

Zanimivo je, da so Yuan in drugi (2023) raziskovali, ali ima MOTS-c na srce ugodne učinke, podobne tistim pri telesni vadbi, z aktiviranjem adaptivnih poti rasti [24]. Podgane so prejemale MOTS-c, izvajale aerobno vadbo ali oboje, nato pa so skrbno izmerili strukturo in delovanje njihovega srca. Pri obeh posegih se je masa srca povečala na zdrav način, kar odraža fiziološko in ne škodljivo povečanje. Miokardna vlakna so postala debelejša in bolj strukturirana. Hkrati se je izboljšalo delovanje srca, ki je začelo utripati počasneje, se bolje sproščati in močneje krčiti. Pomembno je, da se intrakardialni tlak v mirovanju ni povečal, kar potrjuje, da so bile spremembe koristne. Na molekularni ravni sta MOTS-c in vadba aktivirala isto signalno pot, ki je vključevala NRG1, ErbB4 in zmanjšano izražanje C/EBPβ. Ta vzorec podpira zdravo rast srca in izboljšano delovanje srca. Na splošno ti rezultati kažejo, da MOTS-c natančno posnema aerobno vadbo z aktiviranjem poti, ki spodbujajo močno in prilagodljivo delovanje srca.

Poleg tega so Kumagai in drugi (2024) ugotavljali, ali lahko MOTS-c prepreči izgubo mišic zaradi imobilizacije, ki posnema neaktivnost, opaženo pri poškodbah, staranju in kroničnih boleznih [25]. Moški miši so bili imobilizirani osem dni in so dnevno prejemali injekcije MOTS-c v odmerku 15 mg na kg telesne teže. Samo imobilizacija je povzročila izgubo približno 15% mišic. Nasprotno pa so miši, ki so bile zdravljene z MOTS-c, izgubile le približno 5% mišične mase. Na molekularni ravni je MOTS-c obnovil ključne signale za ohranjanje rasti, vključno z beljakovinama AKT in FOXO, ki sta med mišično atrofijo običajno zavrti. Poleg tega se je znatno zmanjšalo število vnetnih označevalcev v krvi. Analiza genov je pokazala, da MOTS-c zmanjšuje poti nastajanja maščob v mišicah, kar je potrdilo zmanjšanje odlaganja maščob v mišičnem tkivu. Ti rezultati kažejo, da MOTS-c ščiti pred mišično atrofijo, ki jo povzroča telesna nedejavnost, tako da zmanjšuje vnetje, omejuje infiltracijo maščob in obnavlja signale, odgovorne za ohranjanje mišične mase.

Poleg tega so Wei in drugi (2020) preučevali, ali lahko MOTS-c zmanjša kalcinacijo žil in zaščiti srce pred sekundarnimi poškodbami [26]. V tej študiji se je pri podganah po zdravljenju z vitaminom D₃ in nikotinom razvila kalcifikacija žil, ki vodi tudi do škodljive remodelacije srca. Podganam so nato štiri tedne dajali MOTS-c v odmerku 5 mg na kg telesne teže na dan z injekcijami. Posledično se je kalcifikacija žil znatno zmanjšala. Na molekularni ravni je MOTS-c povečal aktivacijo AMPK, ključne poti, ki spodbuja presnovno ravnovesje in zmanjšuje vnetja. Hkrati se je zmanjšalo izražanje receptorja za angiotenzin II tipa 1 in receptorja za endotelin B, za katera je znano, da povzročata vazokonstrikcijo, vnetje in preoblikovanje tkiva. Pomembno je, da je MOTS-c izboljšal tudi strukturo srca in zmanjšal sekundarno remodelacijo, ki jo povzroča kalcifikacija žil. Krvni tlak, srčni utrip in telesna teža so ostali stabilni, brez neželenih učinkov. Na splošno ti rezultati kažejo, da MOTS-c ščiti krvne žile in srce z aktiviranjem AMPK in zmanjšanjem škodljivih žilnih signalov.

Podobno so Wu in drugi (2023) raziskovali, ali lahko MOTS-c zaščiti srce med sepso, hudim vnetnim stanjem, ki pogosto vodi v srčno popuščanje [27]. Z uporabo modela septične kardiomiopatije, ki jo je povzročil bakterijski toksin, so raziskovalci ugotovili, da MOTS-c močno zmanjša vnetje srca. Znižale so se ravni vnetnih označevalcev, kot so IL-1β, IL-4, IL-6 in TNF-α, zmanjšale pa so se tudi vrednosti krvnih označevalcev, ki kažejo na poškodbo srca, vključno s CK-MB in troponinom T. Poleg tega je MOTS-c izboljšal delovanje mitohondrijev, zmanjšal oksidativni stres in preprečil smrt srčnih celic. Mehanistično je MOTS-c aktiviral zaščitne signalne poti, vključno z AMPK, AKT in ERK, medtem ko je zaviral vnetne poti, kot sta JNK in STAT3. Zanimivo je, da so ob blokadi AMPK vsi zaščitni učinki MOTS-c izginili. To je potrdilo, da je aktivacija AMPK bistvena za delovanje MOTS-c. Skupaj ti rezultati kažejo, da MOTS-c ščiti srce pri sepsi z blaženjem vnetja, vzpostavljanjem energijskega ravnovesja in preprečevanjem izgube celic.

Poleg srčno-metabolnih bolezni so Ran in sod. (2021) raziskovali, ali lahko MOTS-c izboljša gensko zdravljenje pri Duchennovi mišični distrofiji, hudi bolezni, ki povzroča propadanje mišic [28]. V študiji so uporabili mišične celice in miši z distrofijo, zdravljene z zdravili za preskakovanje eksonov, znanimi kot PMO. Miši so prejemale MOTS-c v odmerku 500 mikrogramov na odmerek skupaj s terapijo PMO v odmerku 12,5 mg na kg na teden tri tedne, čemur so sledili mesečni odmerki tri mesece. MOTS-c je povečal razgradnjo sladkorja in nastajanje energije v mišičnih celicah ter ustvaril pogoje, ki so izboljšali privzem PMO. Posledično se je znatno izboljšala obnova distrofina v mišicah. V trebušni preponi se je raven distrofina v primerjavi s samim zdravljenjem s PMO povečala celo do 25-krat. Delovanje mišic se je izboljšalo, toksičnosti pa niso opazili. Ti rezultati kažejo, da MOTS-c deluje kot sredstvo za izboljšanje presnove, ki povečuje dostavo zdravila in njegovo učinkovitost v mišicah s pomanjkanjem energije, kar govori v prid njegovi uporabi kot dopolnilni terapiji pri mišični distrofiji.

V drugi študiji je Hyatt (2022) preučeval, kako se MOTS-c odziva na dolgotrajno vadbo in ali lahko en odmerek izboljša telesno zmogljivost [29]. Pri miših, ki so lahko štiri do osem tednov prostovoljno tekle, se je raven MOTS-c v številnih mišicah nog povečala za 1,5 do 5-krat. To povečanje se je ohranilo še šest tednov po treningu, kar kaže na dolgoročne učinke. Povečanje MOTS-c se je tesno ujemalo s povečanjem mitohondrijske DNK, kar kaže na to, da rast mitohondrijev zaradi vadbe poveča bazen MOTS-c. V ločenih poskusih je enkratna injekcija MOTS-c v odmerku 15 mg na kg izboljšala telesno zmogljivost med intenzivno vadbo pri netreniranih miših. Čas teka se je povečal za 12%, razdalja teka pa za 15%. Poleg tega se je MOTS-c po teku po hribu navzdol premaknil v nucleus accumbens počasnih kontraktilnih mišičnih vlaken, kar kaže na njegovo vlogo pri prilagajanju na stres. Ti rezultati skupaj kažejo, da je MOTS-c na vadbo odziven signal, ki povečuje vzdržljivost, spodbuja zdravje mitohondrijev in lahko pomaga ohranjati presnovno odpornost v obdobjih zmanjšane aktivnosti.

Poleg tega so Yan in drugi (2019) preučevali, ali lahko MOTS-c zaščiti kost pred poškodbami, ki jih povzročajo obrabni delci, ki pogosto vodijo v izgubo kosti okoli sklepnih vsadkov [30]. Pri mišjem modelu artritisa ( ) so drobni plastični delci povzročili hudo vnetje in erozijo kosti. Po dajanju MOTS-c pa se je izguba kosti znatno zmanjšala, lokalno vnetje pa se je umirilo. Na celični ravni je MOTS-c spremenil signalizacijo kosti v zaščitno smer, saj je povečal ravnovesje med osteoprotegerinom in RANKL, kar pomaga blokirati prekomerno razgradnjo kosti. Hkrati je MOTS-c zaviral vnetno signalizacijo v imunskih celicah kosti z zmanjšanjem aktivacije NF-κB in STAT1. Pomembno je, da so zaščitni učinki MOTS-c izginili, ko smo umetno povečali oksidativni stres ali blokirali signalizacijo AMPK in PGC-1α. Ti rezultati skupaj kažejo, da MOTS-c zmanjšuje uničenje kosti, ki ga povzročajo delci, z blaženjem vnetja in obnovitvijo zdrave komunikacije kostnih celic po poti, odvisni od AMPK.

Podobno so Ming in drugi (2016) ugotavljali, ali lahko MOTS-c prepreči izgubo kostne mase zaradi pomanjkanja estrogena, ki pomembno prispeva k postmenopavzalni osteoporozi [31]. Samicam miši so odstranili jajčnike, nato pa so 12 tednov dnevno prejemale injekcije MOTS-c v odmerku 5 mg na kg telesne teže. Zaradi tega sta se ohranila volumen in struktura kosti, kar je bilo dokazano s podrobnim slikanjem kostne arhitekture. V celičnih študijah je MOTS-c močno zmanjšal nastajanje osteoklastov, celic, ki so odgovorne za razgradnjo kosti. Na molekularni ravni je MOTS-c povečal aktivacijo AMPK, poti, za katero je znano, da spodbuja ravnovesje kosti in uravnavanje energije. Ko je bila AMPK blokirana, se je zaščitni učinek MOTS-c na kosti delno izgubil. Ti rezultati kažejo, da MOTS-c ščiti pred izgubo kostne mase, povezano s hormoni, tako da z aktivacijo AMPK zmanjša kostno resorpcijo.

Poleg tega so Sidorenko in drugi (2025) ugotavljali, ali lahko MOTS-c prepreči izgubo mišic zaradi mehanske razbremenitve, ki spominja na imobilizacijo, dolgotrajno ležanje v postelji, staranje in mikrogravitacijo [32]. Samci podgan so bili podvrženi sedemdnevni suspenziji zadnjih okončin in so v tem obdobju vsak dan prejemali injekcije MOTS-c. Kot je bilo pričakovano, so nezdravljene živali pokazale hudo utrujenost mišic, izgubo počasi krčljivih mišičnih vlaken in splošno krčenje mišic. Nasprotno pa so podgane, ki so bile zdravljene z MOTS-c, ohranile mišično moč in se bistveno manj utrujale. Analiza mišic je potrdila ohranitev počasnih kontraktilnih vlaken in zmanjšanje mišične atrofije. Na molekularni ravni je zdravilo MOTS-c ohranilo ključne signale za tvorbo beljakovin, vključno s fosforilacijo Akt in GSK3β, ter ohranilo raven ribosomalne RNK, ki je potrebna za tvorbo beljakovin. Zaviral je tudi gene, odgovorne za mišično atrofijo, kot sta MuRF1 in Atrogin-1, ter ohranjal označevalce tvorbe mitohondrijev in signalizacije, povezane z AMPK. Ti rezultati skupaj kažejo, da MOTS-c ohranja mišično presnovo, strukturo in vzdržljivost med obdobji neaktivnosti, kar potrjuje njegovo potencialno vlogo pri preprečevanju izgube mišic med imobilizacijo in neaktivnostjo.

V drugi študiji so Yuan in drugi (2021) preučevali učinek MOTS-c na zmogljivost srca med aerobno vadbo [33]. Aerobna vadba naravno poveča raven MOTS-c, za sam MOTS-c pa je znano, da izboljša telesno zmogljivost. Zato so raziskovalci preverili, ali lahko dodajanje MOTS-c med vadbo dodatno izboljša zmogljivost srca. Podganam so med aerobno vadbo dajali MOTS-c, zmogljivost srca pa so merili s podrobno analizo tlaka in volumna. Pri podganah, ki so prejemale MOTS-c, se je izboljšala mehanska učinkovitost srčne mišice, kar pomeni, da je srce učinkoviteje pretvarjalo energijo v črpalno delo. Poleg tega se je izboljšalo sistolično delovanje, kar kaže na močnejše srčne kontrakcije. Izboljšala se je tudi diastolična funkcija, vendar v manjši meri. Ti rezultati skupaj kažejo, da MOTS-c povečuje koristi aerobne vadbe za srce in lahko deluje kot mitohondrijski signal, povezan s telesno pripravljenostjo, ki izboljša z vadbo povzročeno prilagoditev srca.

V ločeni študiji so Che in drugi (2019) ugotavljali, ali MOTS-c izboljša zdravje kosti s povečanjem proizvodnje kolagena v celicah, ki tvorijo kosti [34]. Ker je kolagen tipa I glavna strukturna beljakovina kosti, je njegova proizvodnja ključnega pomena za trdnost kosti. Človeške osteoblastne celice so zdravili z MOTS-c v različnih odmerkih in ob različnih časih. MOTS-c je povečal viabilnost celic v odvisnosti od časa in odmerka, pri čemer so bili najmočnejši učinki opaženi pri koncentraciji 1,0 μM po 24 urah in 0,5 μM po 48 urah. Poleg tega je MOTS-c povečal izražanje genov in beljakovin kolagena tipa I, vključno s COL1A1 in COL1A2. Na ravni signalizacije je MOTS-c aktiviral pot TGF-β/SMAD, ki nadzoruje tvorbo kosti. Ko so bile ključne sestavine te poti zavirane, je bilo delovanje MOTS-c na povečanje tvorbe kolagena oslabljeno. Ti rezultati kažejo, da MOTS-c poveča tvorbo kostnega matriksa z aktiviranjem osrednje poti gradnje kosti, kar potrjuje njegovo potencialno vlogo pri zdravljenju osteoporoze.

Domin in drugi (2023) pa so raziskovali, ali je raven MOTS-c v krvi povezana s telesno zmogljivostjo pri zdravih odraslih [35]. Udeleženci so izvedli preskok, s katerim so merili mišično moč in moč, ter test telesne vadbe, s katerim so ocenili aerobno zmogljivost. Višje ravni MOTS-c v mirovanju so bile jasno povezane z večjo mišično močjo, večjo močjo pri skoku in večjo mišično maso, zlasti v spodnjem delu telesa. Vendar pa raven MOTS-c ni bila povezana z največjo porabo kisika, ki je merilo vzdržljivostne zmogljivosti. Ti rezultati kažejo, da je MOTS-c tesneje povezan z mišično močjo in močjo kot z aerobno zmogljivostjo. Zato lahko MOTS-c služi kot biomarker mišične moči in ne kot splošna vzdržljivostna zmogljivost.

V drugi študiji sta Hu in Chen (2018) preučevala, ali MOTS-c spodbuja tvorbo kosti s povečanjem diferenciacije matičnih celic kostnega mozga v celice, ki tvorijo kosti [36]. Po dajanju MOTS- u c so matične celice pokazale večjo akumulacijo mineralov, kar potrjuje močnejšo aktivnost tvorjenja kosti. To je bilo potrjeno s povečanim obarvanjem kalcijevih usedlin in alkalne fosfataze, ki sta označevalca tvorbe kosti. Poleg tega je MOTS-c povečal izražanje ključnih genov, povezanih s kostmi, vključno z Runx2, osteokalcinom in ALP. Na molekularni ravni je MOTS-c aktiviral signalno pot TGF-β/Smad. Ko je bil TGF-β1 utišan, se je delovanje MOTS-c, ki spodbuja tvorbo kosti, v veliki meri izgubilo. Te ugotovitve kažejo, da MOTS-c spodbuja obnavljanje kosti z usmerjanjem matičnih celic na poti tvorbe kosti, kar poudarja njegov potencial pri zdravljenju osteoporoze in strategijah obnove kosti.

MOTS-c kot sredstvo za zaščito pljuč pred oksidativnimi in vnetnimi poškodbami pljuč

Študije so pokazale tudi novo vlogo MOTS-c kot ključnega zaščitnega signala pri poškodbah pljuč zaradi ishemije in reperfuzije, vnetja, okužbe, operacije in izpostavljenosti sevanju. V eksperimentalnih modelih in kliničnih opazovanjih MOTS-c dosledno ohranja celovitost pljučne pregrade, zmanjšuje oksidativni stres ter omejuje celično smrt zaradi vnetja in feroptoze. Osrednja tema je sposobnost MOTS-c, da se prenese v celično jedro ali aktivira citoprotektivne signalne mreže, kar vodi do znatne indukcije antioksidativnih in energetskih obnovitvenih poti. Pomembno je, da raven MOTS-c v krvnem obtoku natančno odraža tveganje poškodbe pljuč in okrevanje, kar poudarja njegov potencial kot terapevtskega mediatorja in zgodnjega biomarkerja.

Li in drugi (2025) so raziskovali, kako MOTS-c ščiti pljuča pred ishemično-reperfuzijsko poškodbo, resnim stanjem, ki lahko privede do akutne odpovedi dihanja po operaciji srca in pljuč [37]. Na modelih podgan in v poskusih na celicah je poškodba pljuč povzročila hud oksidativni stres in poškodbe pljučne pregrade. Vendar so endotelijske celice povečale svoje lastne ravni MOTS-c, kar je bilo povezano z izboljšanjem strukture tkiva. V pogojih hipoksičnega stresa in poznejše reoksigenacije je MOTS-c prodrl v celično jedro po poti, ki vključuje citoskeletni protein MYH9. Ta proces je bil odvisen od signalizacije, ki jo je povzročil oksidativni stres, in je omogočil, da se je MOTS-c vezal na območja DNK celičnega jedra, ki nadzorujejo antioksidativne gene. Posledično so se aktivirali ključni zaščitni geni, kot sta HMOX1 in NQO1, kar je povečalo antioksidativno zmogljivost pljuč in zmanjšalo poškodbe. Po zunanjem dajanju MOTS-c so se vnetje in oksidativna poškodba pljuč zmanjšali, ohranila se je pregradna funkcija in izboljšalo preživetje. Pri bolnikih, ki so bili podvrženi kardiopulmonalnemu obvodu, je povečanje ravni MOTS-c v krvi v 24 urah jasno napovedovalo manjše tveganje za akutno dihalno odpoved, kar je bilo boljše od standardnih označevalcev. Ti rezultati kažejo, da MOTS-c ščiti pljuča z vstopom v celično jedro, kjer okrepi antioksidativno obrambo, in lahko služi kot zgodnji klinični biomarker tveganja za poškodbo pljuč.

Podobno so Zhang in drugi (2025) ugotavljali, ali MOTS-c ščiti sluznico dihalnih poti pri alergijski astmi, za katero sta značilna kronično vnetje in oslabljena zaporna funkcija [38]. Pri bolnikih z astmo so ugotovili nižje ravni MOTS-c v krvi kot pri zdravih osebah. Pri mišjih modelih, izpostavljenih alergenom pršic hišnega prahu, je zdravljenje z MOTS-c zmanjšalo vnetje pljuč, oksidativni stres in poškodbe tkiva. Pomembno je, da je MOTS-c obnovil beljakovine tesnega spoja, ki držijo celice dihalnih poti skupaj, in izboljšal zdravje mitohondrijev. V celicah bronhialnega epitelija, zdravljenih z MOTS-c v koncentraciji 10 μM, sta se celična smrt in oksidativna poškodba znatno zmanjšali. Vendar so ti zaščitni učinki izginili pri živalih brez Nrf2, glavnega antioksidativnega regulatorja. To je potrdilo, da MOTS-c zahteva aktivacijo Nrf2 za ohranjanje celovitosti pregrade dihalnih poti. Na splošno študija kaže, da MOTS-c ščiti dihalne poti s krepitvijo antioksidativne obrambe, preprečevanjem celične smrti ter ohranjanjem mitohondrijske in epitelijske funkcije pri alergijski astmi.

V drugi sorodni študiji so Wang in drugi (2025) ugotavljali, ali je MOTS-c krožeči dejavnik, odgovoren za zaščitni učinek oddaljene ishemične predkondicioniranosti, postopka, ki omejuje poškodbe organov po prekinitvi krvnega pretoka [39]. Pri bolnikih s presajenimi pljuči so se ravni MOTS-c po ishemično-reperfuzijski poškodbi močno znižale. Po predkondicioniranju pred operacijo pa se je raven MOTS-c v krvnem obtoku povečala in poškodba pljuč se je zmanjšala. Podobne rezultate so opazili tudi pri mišjih modelih, pri katerih je predkondicioniranje ali neposredno vbrizgavanje MOTS-c zmanjšalo vnetje, puščanje žil in poškodbo pljuč. Pomembno je, da je samo dajanje MOTS-c ponovilo zaščitne učinke predkondicioniranja. Mehanistične študije so pokazale, da je MOTS-c zaščitil funkcijo endotelijske pregrade s povečanjem ravni Nrf2. Ko je bil Nrf2 blokiran ali genetsko izbrisan, je MOTS-c prenehal delovati. Te ugotovitve kažejo, da je MOTS-c ključni krvni signal, ki posnema predkondicioniranje in ščiti pljuča z ohranjanjem stabilnosti endotelija z aktivacijo Nrf2.

Poleg tega so Yin in drugi (2020) raziskovali, ali lahko MOTS-c ščiti pred akutno poškodbo pljuč, ki jo povzročijo bakterijski toksini [40]. Miši so dobivale MOTS-c v odmerku 5 mg na kg telesne teže z injekcijo dvakrat na dan šest dni pred izpostavljenostjo toksinu. Pred zdravljenjem so zmanjšali izgubo telesne teže, pljučni edem in infiltracijo imunskih celic, ki povzročajo vnetje. MOTS-c je zmanjšal tudi škodljive vnetne signale, kot so TNF-α, IL-1β in IL-6, hkrati pa povečal zaščitne dejavnike, kot so IL-10 in antioksidativni encimi. Na ravni signalizacije je MOTS-c aktiviral AMPK in SIRT1, poti, povezane z energetskim ravnovesjem in odpornostjo na stres. Hkrati je zaviral poti MAPK, NF-κB in STAT3, ki povzročajo vnetje in poškodbe tkiva. Ti rezultati skupaj kažejo, da MOTS-c ščiti pljuča pred hudimi vnetnimi poškodbami, saj vzpostavlja presnovno ravnovesje, zmanjšuje oksidativni stres in umirja pretirane imunske odzive.

Poleg tega so Shen in drugi (2025) preučevali, ali lahko MOTS-c zaščiti pljuča pred poškodbami zaradi zunajtelesnega krvnega obtoka, ki je pogost zaplet po operaciji srca [41]. V kliničnem preskušanju, v katerem je sodelovalo 107 bolnikov, so imele osebe z akutno poškodbo pljuč znatno nižje ravni MOTS-c v krvi. To kaže, da nizke ravni MOTS-c povečujejo dovzetnost za poškodbo pljuč. Da bi raziskali razloge za to, so raziskovalci uporabili živalske in celične modele poškodb pljuč, ki jih povzročita ishemija in reperfuzija. Dajanje MOTS-c pred poškodbo je občutno zmanjšalo poškodbe pljučnega tkiva, vnetje in oksidativni stres. Mehanistično je MOTS-c obnovil normalno porabo energije v pljučnih žilnih celicah s spodbujanjem glikolize, procesa, ki pretvarja sladkor v uporabno energijo. To se je zgodilo z aktivacijo poti AMPK-HIF-1α-PFKFB3, ki je ohranila raven ATP in zmanjšala škodljivo oksidacijo lipidov. Posledično je bila močno zavrta oblika celične smrti, ki jo povzroča železo in se imenuje feroptoza. Pomembno je, da je blokiranje PFKFB3 te koristi odpravilo, kar potrjuje, da je ponovna vzpostavitev glikolize bistvena za zaščito MOTS-c. Na splošno ti rezultati kažejo, da MOTS-c ščiti pljuča po operaciji na srcu z obnovitvijo energijskega ravnovesja in preprečevanjem poškodb zaradi feroptoze.

Podobno so Lu in drugi (2023) preučevali, ali lahko MOTS-c prepreči poškodbe pljuč zaradi ishemije in reperfuzije miokarda, ki se pogosto pojavijo med operacijo srca [42]. Pri bolnikih so bile nižje ravni MOTS-c po operaciji povezane z večjim oksidativnim stresom. Pri podganah sta ishemija in reperfuzija povzročili hudo poškodbo pljuč in močno aktivacijo feroptoze. Vendar se je po začetnem dajanju MOTS-c živalim poškodba pljuč znatno zmanjšala. Izboljšala se je struktura tkiva, zmanjšal se je oksidativni stres in zavirali so se s feroptozo povezani geni. V pljučnih epitelijskih celicah, izpostavljenih hipoksiji in ponovni oksigenaciji, je MOTS-c neposredno preprečil celično smrt zaradi feroptoze. Ti zaščitni učinki so zahtevali aktivacijo poti PPARγ. Ko je bila signalizacija PPARγ blokirana, je MOTS-c prenehal delovati. Ti rezultati skupaj kažejo, da MOTS-c ščiti pljuča po srčni ishemiji z zaviranjem feroptoze prek aktivacije PPARγ.

Na drugem modelu akutne poškodbe pljuč so Wen in drugi (2024) preučevali poškodbe, ki jih povzročijo bakterijski peptidi, ki prebijejo pljučno žilno pregrado [43]. Izpostavljenost signalizaciji bakterijskega fMLP je povzročila hudo vnetje, oksidativni stres, feroptozo in razpad tesnih endotelijskih povezav. Ta škoda je bila odvisna od aktivacije receptorjev FPR2 ter disregulacije signalizacije Nrf2 in MAPK. Po dajanju MOTS-c so se ti škodljivi učinki znatno zmanjšali. V endotelijskih celicah podgane in človeških pljuč je MOTS-c zmanjšal feroptozo, zmanjšal vnetno signalizacijo in obnovil zaporne beljakovine, ki preprečujejo uhajanje tekočine. Posledično se je ohranila celovitost krvnih žil in zmanjšala poškodba pljuč. Te ugotovitve kažejo, da je MOTS-c močno zaščitno sredstvo pred poškodbami pljuč, povezanimi z okužbami, ki jih povzročata feroptoza in odpoved pregrade.

Poleg tega so Zhang in drugi (2024) preučevali, ali lahko MOTS-c ščiti pred radiološkim pnevmonitisom, resnim zapletom radioterapije prsnega koša [44]. Miši so prejele visok odmerek sevanja v pljuča, nato pa so jih štirinajst dni zdravili z vsakodnevnimi injekcijami MOTS-c. Sevanje je povzročilo hudo vnetje pljuč, oksidativni stres, poškodbe mitohondrijev in smrt epitelijskih celic. Zdravljenje z MOTS-c pa je znatno zmanjšalo poškodbe tkiva in vnetno infiltracijo. Mitohondriji pljučnih celic so ostali nedotaknjeni, smrt celic pa se je zmanjšala. V celičnih študijah je MOTS-c neposredno zaščitil pljučne epitelijske celice pred oksidativnim stresom in mitohondrijsko disfunkcijo, ki ju je povzročilo sevanje. Mehanistično je MOTS-c aktiviral Nrf2 in spodbudil njegov premik v celično jedro, kar je okrepilo antioksidativno zaščito. V odsotnosti Nrf2 MOTS-c ni več zagotavljal zaščite. Ti rezultati kažejo, da MOTS-c ščiti pljuča pred poškodbami zaradi sevanja z ohranjanjem zdravja mitohondrijev in aktiviranjem antioksidativnih poti, odvisnih od Nrf2.

MOTS-c pri modulaciji bolečine in nadzoru vnetja

Več študij je pokazalo, da MOTS-c deluje kot močan regulator bolečine in vnetja v modelih raka, nevropatskih in vnetnih bolezni. Zmanjšana raven endogenega MOTS-c je dosledno povezana s povečano občutljivostjo za bolečino, medtem ko dodajanje peptida znatno ublaži bolečino brez opioidom podobnih stranskih učinkov. Mehanistično MOTS-c deluje prek poti, odvisnih od AMPK, da obnovi delovanje mitohondrijev, zavira prekomerno aktivacijo imunskih celic in zmanjša vnetno signalizacijo v centralnih in perifernih tkivih. Hkrati MOTS-c ščiti ranljive celice, tako da okrepi antioksidativno zaščito in zmanjša poškodbe, ki jih povzroča stres.

Yang in drugi (2024) so preučevali, ali lahko MOTS-c zmanjša bolečino v kosteh, ki jo povzroča rak in je huda in vztrajna bolečina zaradi metastaz v kosteh [45]. Pri miših s kostno bolečino, povzročeno z rakom, so bile naravne ravni MOTS-c bistveno nižje od običajnih. Po injiciranju MOTS-c so se simptomi bolečine, kot je občutljivost na dotik, občutno zmanjšali. Ko pa so blokirali AMPK, so učinki lajšanja bolečine izginili, kar kaže na to, da je aktivacija AMPK bistvenega pomena. Nadaljnja analiza je pokazala dvojni učinek. V hrbtenjači je MOTS-c obnovil obnovo mitohondrijev, zmanjšal aktivacijo imunskih celic, ki povzročajo bolečino, imenovanih mikroglije, in zmanjšal vnetne signale, ki senzibilizirajo nevrone. Hkrati je MOTS-c v kostnem okolju zmanjšal uničevanje kosti, tako da je uravnaval celice, ki resorbirajo kost, in umiril lokalno imunsko aktivnost. Pomembno je, da dolgotrajno zdravljenje ni škodovalo jetrom, ledvicam, srcu ali ravni lipidov. Ti rezultati skupaj kažejo, da MOTS-c zmanjšuje bolečine v kosteh, povezane z rakom, z izboljšanjem zdravja mitohondrijev in zaviranjem vnetja prek signalizacije AMPK.

V sorodnem modelu bolečine so Jiang in drugi (2023) ugotavljali, ali lahko MOTS-c ublaži nevropatsko bolečino zaradi poškodbe živca [46]. Pri miših s poškodbo živca so ugotovili znižano raven MOTS-c v krvi in tkivu hrbtenjače. Ko so MOTS-c dajali neposredno v hrbtenjačo, se je občutljivost za bolečino občutljivo zmanjšala v odvisnosti od odmerka. Te učinke je blokiral zaviralec AMPK, na njih pa niso vplivali opioidni blokatorji, kar dokazuje, da MOTS-c ne deluje kot opioidni analgetik. Mehanistično je MOTS-c aktiviral AMPK v hrbtenjači, zmanjšal aktivacijo mikroglije in vnetne citokine. Poleg tega je neposredno zaščitil nevrone z zmanjšanjem oksidativne poškodbe in zmanjšanjem izražanja c-Fos, označevalca nevronske aktivacije, povezane z bolečino. V primerjavi z morfinom je MOTS-c povzročil manj neželenih učinkov in ni kazal znakov tolerance. Ti rezultati opredeljujejo MOTS-c kot neopioidno, od AMPK odvisno zdravljenje kronične nevropatske bolečine.

Poleg bolečine so Jiang in drugi (2023) na modelu kolitisa raziskali tudi MOTS-c pri vnetni črevesni bolezni [47]. Injiciranje MOTS-c je znatno zmanjšalo izgubo telesne teže, drisko, skrajšanje debelega črevesa in poškodbe tkiva. Znižal je raven vnetnih citokinov, zmanjšal infiltracijo imunskih celic in preprečil prekomerno odmiranje celic v črevesni sluznici. Ti učinki so vključevali zaviranje vnetne signalizacije, povezane z AMPK in kinazami, aktiviranimi s stresom. Vendar je bilo samo peroralno dajanje MOTS-c zaradi slabe stabilnosti neučinkovito. Da bi rešili to težavo, so raziskovalci razvili peroralno aktiven analog MOTS-c z boljšo absorpcijo. Ta modificirani peptid je po oralnem dajanju znatno ublažil simptome kolitisa. Te ugotovitve poudarjajo protivnetni potencial MOTS-c in pomen strategij dajanja pri peptidnih terapijah.

Poleg tega so se Shen in drugi (2022) osredotočili na miokardne celice, izpostavljene oksidativnemu in vnetnemu stresu [48]. Ko so bile celice poškodovane z vodikovim peroksidom, je predhodna obdelava z MOTS-c obnovila preživetje celic, zmanjšala škodljive oksidativne molekule in znižala raven vnetnih citokinov. MOTS-c je reaktiviral antioksidativni sistem Nrf2 in hkrati zaviral signalizacijo NF-κB, ki je glavni povzročitelj vnetja. Ko je bil Nrf2 utišan ali NF-κB induciran, je MOTS-c izgubil večino svojega zaščitnega učinka. Ti rezultati kažejo, da MOTS-c ščiti srčne celice s krepitvijo notranjih antioksidativnih obrambnih mehanizmov, hkrati pa zmanjšuje vnetje.

V drugi študiji so Wang in drugi (2024) dodatno raziskali, ali lahko MOTS-c zmanjša vnetno bolečino s centralnimi in perifernimi učinki [49]. Pri več modelih bolečine je MOTS-c močno zmanjšal bolečinsko vedenje. Pri centralnem dajanju je zmanjšal raven vnetnih citokinov v hrbtenjači, zaviral aktivacijo glije in zmanjšal prekomerno vzburjenost nevronov, ki procesirajo bolečino. Pri lokalnem dajanju je zmanjšal vnetje v perifernih tkivih in zaviral živčne končiče, ki prenašajo bolečinske signale. To dvojno delovanje kaže, da MOTS-c prekine prenos bolečinskih signalov na več ravneh, od poškodovanega tkiva do centrov za obdelavo v hrbtenjači.

Poleg tega so Yin in drugi (2020) ocenili MOTS-c na modelu vnetne bolečine z injekcijo formalina [50]. MOTS-c je jasno zmanjšal simptome bolečine v odvisnosti od odmerka in pokazal močan učinek pri odmerku 50 mg/kg. Blokiranje AMPK je povzročilo izgubo tega ugodnega učinka, kar potrjuje odvisnost od poti. MOTS-c je spremenil tudi imunsko signalizacijo v smeri protivnetnega profila in zmanjšal aktivacijo z bolečino povezanih poti v hrbtenjači. Ti rezultati skupaj kažejo, da MOTS-c zmanjšuje vnetno bolečino z aktivacijo AMPK in zaviranjem s stresom povezanih signalnih kaskad.

Nevroprotektivni učinki MOTS-c pri oksidativnem stresu, nevrovnetju in kognitivnih motnjah

Študije so pokazale, da MOTS-c ščiti možgane pred oksidativnimi poškodbami, vnetji in funkcionalnim upadom pri več modelih nevrološkega stresa. V eksperimentalnih pogojih MOTS-c ohranja celovitost mitohondrijev, aktivira antioksidativne obrambne sisteme in omejuje poškodbe ranljivih populacij nevronov, kot so celice, ki proizvajajo dopamin. Hkrati MOTS-c izboljša kognitivno zmogljivost z zaviranjem nevrovnetja in obnavljanjem poti za zaznavanje energije, ki so bistvene za spomin in učenje. Pomembno je, da MOTS-c med hudim sistemskim vnetjem ohranja tudi celovitost krvno-možganske pregrade in tako preprečuje sekundarno poškodbo možganov.

Xiao in drugi (2023) so preučevali, ali lahko MOTS-c zaščiti možganske celice, ki proizvajajo dopamin, pred toksičnimi poškodbami, kar je ključna težava pri Parkinsonovi bolezni [51]. V celičnih in živalskih modelih, izpostavljenih rotenonu, toksinu, ki poškoduje mitohondrije, je bila raven MOTS-c porušena, peptid pa se je iz mitohondrijev preselil v celično jedro. V jedru je MOTS-c neposredno sodeloval z Nrf2, glavnim antioksidativnim stikalom. Ta interakcija je aktivirala zaščitne gene, kot sta HO-1 in NQO1, ki pomagajo nevtralizirati škodljivi oksidativni stres. Ko je bil MOTS-c uporabljen pred izpostavljenostjo toksinu, so možganske celice pokazale boljše delovanje mitohondrijev in manj oksidativnih poškodb. Pri podganah je MOTS-c ohranil z dopaminom povezane označevalce v možganih in obnovil antioksidativno signalizacijo, ki jo je zavrl rotenon. Hkrati se je zmanjšala koncentracija Keap1, beljakovine, ki blokira Nrf2. Na splošno ti rezultati kažejo, da MOTS-c neposredno krepi antioksidativno zaščito in varuje dopaminske nevrone s stabilizacijo zdravja mitohondrijev.

Poleg tega so Jiang in drugi (2021) dodatno raziskali, kako MOTS-c vpliva na učenje in spomin, zlasti med vnetjem ali stresom v možganih, povezanim z amiloidom [52]. Ko so nativni MOTS-c dajali neposredno v možgane ( ), se je spomin izboljšal tako pri prepoznavanju predmetov kot pri prostorskih nalogah. MOTS-c je tudi odpravil spominske primanjkljaje, ki so jih povzročili amiloid-β in bakterijsko vnetje. Te koristi so izginile, ko je bil AMPK blokiran, kar potrjuje, da je aktivacija AMPK nujna. V hipokampusu je MOTS-c povečal signalizacijo AMPK, hkrati pa zmanjšal aktivacijo astrocitov in mikroglije, imunskih celic, ki so odgovorne za vnetje možganov. Posledično se je zmanjšala raven vnetnih citokinov. Ker izvorni MOTS-c po sistemski uporabi ne vstopi zlahka v možgane, so raziskovalci razvili analog, ki prodira v celice. Ta modificirani peptid je po intranazalnem ali intravenskem dajanju dosegel možgane in povzročil znatno izboljšanje spomina, hkrati pa zmanjšal nevrovnetje. Ti rezultati kažejo, da je MOTS-c in zlasti njegov analog, ki prodira v možgane, obetaven pristop za zdravljenje izgube spomina, povezane z vnetjem ali amiloidnim stresom.

Poleg tega so Bai in drugi (2025) raziskovali, ali lahko MOTS-c zaščiti možgane med sepso, življenjsko nevarnim stanjem, ki pogosto povzroči poškodbe možganov zaradi porušitve krvno-možganske pregrade [53]. Mišem, ki so bile izpostavljene bakterijskim toksinom, so štiri ure pred poškodbo dali MOTS-c v odmerku 20 mg/kg. Zdravljenje je znatno izboljšalo preživetje in zmanjšalo nevrološke okvare. Možgansko tkivo je pokazalo manjše strukturne poškodbe in nižje ravni vnetnih citokinov. Pomembno je, da je MOTS-c ohranil krvno-možgansko pregrado, kar se je pokazalo z manjšim puščanjem, manjšim otekanjem možganov in močnejšim izražanjem proteinov, ki tvorijo pregrado. Obnovljeni so bili tudi označevalci zdravih krvnih žil in podpornih celic. Hkrati je bila zavirana aktivacija astrocitov in mikroglije, povečali pa so se zaščitni rastni dejavniki, ki spodbujajo preživetje nevronov. Ti rezultati skupaj kažejo, da MOTS-c ščiti možgane pri sepsi z blaženjem vnetja, krepitvijo krvno-možganske pregrade in spodbujanjem nevrološke regeneracije.

Slika 3. Vloga MOTS-c pri zaznavanju bolečine in zaščiti (na podlagi študij na živalih)

Zaščitna in protirakava vloga MOTS-c pri presnovnem in virusnem stresu ter hipoksiji

Številne znanstvene študije opisujejo večplastne učinke MOTS-c pri boleznih jeter, vključno s presnovnimi poškodbami, virusnimi okužbami in stresom, povezanim z rakom. Pri presnovnih okvarah jeter MOTS-c obnavlja delovanje mitohondrijev, zmanjšuje vnetje in fibrozo ter ščiti hepatocite pred programirano celično smrtjo s stabilizacijo ključnih preživetvenih beljakovin. Hkrati MOTS-c deluje proti mehanizmom odpornosti, ki jih povzroča hipoksija pri raku na jetrih, tako da ponovno aktivira poti apoptoze in zmanjša rast tumorja. Klinični in eksperimentalni dokazi potrjujejo tudi vlogo MOTS-c kot biomarkerja in protivirusnega mediatorja pri kroničnem hepatitisu B.

Lu in drugi (2024) so raziskovali, ali lahko MOTS-c upočasni ali obrne nealkoholni steatohepatitis, progresivno steatohepatično bolezen, ki jo povzročajo poškodbe mitohondrijev, vnetje, smrt celic in brazgotinjenje [54]. Pri miših, hranjenih z dieto, ki povzroča NASH, sta profilaktični in terapevtski režim MOTS-c znatno zmanjšala kopičenje jetrne maščobe, vnetje, celično smrt in fibrozo. Podrobne presnovne študije so pokazale, da je MOTS-c obnovil proizvodnjo energije v mitohondrijih in odpravil presnovne napake, ki jih je povzročila NASH. Ključna ugotovitev je bila, da se je MOTS-c neposredno vezal na beljakovino Bcl-2, ki ščiti celice pred smrtjo. S stabilizacijo Bcl-2 in preprečevanjem njegove razgradnje je MOTS-c zaščitil jetrne celice pred mitohondrijskim stresom in apoptozo. Ko je bil Bcl-2 blokiran ali utišan, so koristi MOTS-c v veliki meri izginile. Ti rezultati skupaj kažejo, da MOTS-c upočasnjuje napredovanje NASH, saj stabilizira Bcl-2, obnavlja delovanje mitohondrijev ter zmanjšuje vnetje in fibrozo.

V sorodni študiji o raku so Shen in drugi (2025) ugotavljali, ali lahko MOTS-c premaga odpornost na programirano celično smrt pri raku jeter v pogojih z nizko vsebnostjo kisika [55]. Bolniki s hepatocelularnim karcinomom so imeli nižje ravni MOTS-c v krvi kot zdravi ljudje. V rakavih celicah, gojenih v hipoksičnih pogojih, so bili ključni signali smrti zatrti, zaradi česar so bile celice odporne na ubijanje, ki ga je povzročil TRAIL. Zdravljenje z MOTS-c je to odpornost odpravilo z aktiviranjem AMPK, ki je obnovil aktivnost MEF2A, transkripcijskega faktorja, ki vklopi receptorje smrti DR4 in DR5. Posledično so tumorske celice ponovno postale občutljive na TRAIL in so imele višjo stopnjo apoptoze. Pri miših s tumorji je MOTS-c prav tako zmanjšal rast tumorjev, ki jo je povzročila hipoksija. Te ugotovitve kažejo, da MOTS-c obnovi občutljivost tumorskih celic na zdravljenje z reaktivacijo ključne poti apoptoze, ki jo zavira hipoksija.

Poleg tega so Lin in drugi (2024) raziskovali MOTS-c pri okužbi z virusom hepatitisa B, pri čemer so se osredotočili na diagnostično vrednost in protivirusno delovanje [56]. V veliki skupini bolnikov so bile ravni MOTS-c pri okuženih bolnikih bistveno nižje in močno obratno sorazmerne z virusnim titrom. Kot biomarker je MOTS-c pokazal visoko natančnost pri razlikovanju kroničnega hepatitisa B od zdravih kontrol in pri ločevanju imunološko aktivnih od neaktivnih bolezenskih stanj. V eksperimentalnih modelih je MOTS-c zmanjšal replikacijo virusa za 50-70% in hkrati izboljšal delovanje jeter brez zaznavne toksičnosti. Mehanistično je MOTS-c izboljšal mitohondrijsko biogenezo in aktiviral od MAVS odvisno protivirusno signalizacijo. Ključna ugotovitev je bila, da je MOTS-c uravnaval preoblikovanje mitohondrijev, ki ga poganja MYH9-aktin, kar je pomagalo ohranjati zdravje mitohondrijev in spodbujalo protivirusno obrambo. Te ugotovitve opredeljujejo MOTS-c kot obetaven biomarker in potencialno terapevtsko sredstvo za zdravljenje kroničnega hepatitisa B.

Sistemske regulativne funkcije MOTS-c v imuniteti, endokrinem nadzoru, staranju in zaščiti tkiv

V drugih študijah so raziskovalci poudarili široke sistemske učinke MOTS-c in njegovo vlogo pri imunski obrambi, nevroendokrinem nadzoru, zaščiti tkiv, staranju in zatiranju tumorjev. V različnih modelih bolezni in stresa MOTS-c krepi gostiteljevo odpornost z uravnavanjem imunskega odziva, ohranjanjem celovitosti mitohondrijev in stabiliziranjem genetskih programov, ki so bistveni za preživetje in regeneracijo tkiv. Centralno in periferno delovanje MOTS-c usklajuje porabo energije, hormonsko signalizacijo, reproduktivno funkcijo in razvojno zaščito v fizioloških in patoloških stresnih pogojih. Hkrati MOTS-c zmanjšuje degenerativne spremembe v starajočih se tkivih in zavira rast tumorjev z usmerjenimi molekularnimi interakcijami.

Zhai in drugi (2017) so v prejšnji študiji preučevali, ali lahko MOTS-c izboljša izid hudih bakterijskih okužb [57]. Pri miših, okuženih z na zdravila odpornimi Staphylococcus aureus Zdravljenje z MOTS-c je znatno podaljšalo preživetje in zmanjšalo bakterijsko breme. To zaščito so spremljale nižje ravni škodljivih vnetnih citokinov in višje ravni protivnetnega citokina IL-10. MOTS-c je povečal tudi ubijalsko sposobnost makrofagov, kar je izboljšalo sposobnost telesa za boj proti okužbam. Na ravni signalizacije je MOTS-c zaviral aktivacijo MAPK, ki povzroča prekomerno vnetje, hkrati pa povečal aktivnost AhR in STAT3, poti, ki pomagajo vzpostaviti imunsko ravnovesje. Ti rezultati skupaj kažejo, da MOTS-c izboljša preživetje pri hudih okužbah, saj izboljša delovanje imunskega sistema in hkrati preprečuje škodljiva vnetja.

Poleg tega so Bahar in drugi (2023) raziskali, kako MOTS-c prek osrednjega živčnega sistema uravnava energijsko ravnovesje in delovanje ščitnice [58]. Samcem podgan so v možganske ventrikle vbrizgali MOTS-c v koncentraciji 10 μM ali 100 μM. Po zdravljenju se je povečal vnos hrane, vendar se telesna masa ni spremenila, kar kaže na kompenzacijsko povečanje porabe energije. MOTS-c je znatno znižal raven TSH, T3 in T4 v krvi, kar kaže na zaviranje osi hipotalamus-hipofiza-ščitnica. Kljub zmanjšanju ravni hormonov je MOTS-c povečal izražanje UCP1 v maščobnem tkivu in UCP3 v skeletnih mišicah. Ti beljakovini spodbujata proizvodnjo toplote v mitohondrijih in odvajanje energije. Rezultati kažejo, da centralno dajanje MOTS-c zmanjša signalizacijo ščitničnih hormonov, hkrati pa poveča periferno mitohondrijsko termogeno aktivnost, kar poudarja njegovo vlogo osrednjega regulatorja energijske presnove.

Poleg tega so Waldmann in drugi (2023) ugotavljali, ali lahko MOTS-c zaščiti lasne celice pred poškodbami, ki jih povzroča gentamicin, ki je glavni vzrok za trajno izgubo sluha [59]. Študija je z uporabo eksplantatov Cortijevega organa pokazala, da je eksogeni MOTS-c pomembno zaščitil lasne celice pred smrtjo po izpostavljenosti gentamicinu. Mehanistično je MOTS-c povečal fosforilacijo AMPKα, ključne poti za zaznavanje energije in odpornost na stres. Ta mehanizem se je razlikoval od delovanja humanina, ki je deloval prek signalizacije AKT. Ohranitev celovitosti ciliarnih celic kaže, da MOTS-c izboljša odpornost celic na ototoksični stres. Te ugotovitve potrjujejo, da so peptidi mitohondrijskega izvora lahko potencialni zaščitni dejavniki pred izgubo sluha, ki jo povzročajo zdravila. Poleg tega so Zhong in drugi (2022) raziskovali, ali lahko MOTS-c prepreči odpoved srca zaradi kronične tlačne preobremenitve [60. Pri miših so izvedli prečno zožitev aorte, da bi povzročili patološki srčni stres, in jim prek podkožnih osmotskih črpalk neprekinjeno dajali MOTS-c. Zdravljenje z MOTS-c je ohranilo delovanje srca, zmanjšalo remodelacijo prekatov ter fibrozo in vnetno infiltracijo. Oksidativne poškodbe srčnega tkiva so se prav tako znatno zmanjšale. Na molekularni ravni je MOTS-c aktiviral signalizacijo AMPK. V gojenih kardiomiocitih je MOTS-c po isti poti ščitil pred apoptozo, ki jo je povzročil vodikov peroksid. Ti rezultati kažejo, da MOTS-c preprečuje s pritiskom povzročeno srčno popuščanje z zmanjšanjem oksidativnega stresa, vnetja in celične smrti, hkrati pa ohranja energijsko ravnovesje srca.

Poleg tega so Yu in drugi (2021) preučevali učinek MOTS-c na starajoče se mezenhimske matične celice, pridobljene iz človeške posteljice [61]. Zdravljenje z MOTS-c je obnovilo mladostno morfologijo celic ter izboljšalo mitohondrijsko delovanje in presnovo. MOTS-c je aktiviral AMPK in zaviral signalizacijo mTORC1, pot, ki je v starajočih se celicah pogosto preveč aktivna. Mitohondrijsko dihanje in nastajanje reaktivnih kisikovih zvrsti sta se zmanjšala, kar kaže na izboljšano učinkovitost mitohondrijev. Zavrnjena je bila tudi sinteza lipidov, s čimer se je popravila še ena značilnost staranja celic. Na splošno je MOTS-c spremenil starajoče se matične celice v presnovno stanje, podobno mladim celicam. Te ugotovitve kažejo, da lahko MOTS-c obnovi presnovno in mitohondrijsko homeostazo v starajočih se človeških matičnih celicah.

Poleg tega so Ozturk in drugi (2024) raziskali, kako centralno dajanje MOTS-c vpliva na moške spolne hormone v normalnih razmerah in pri debelosti [62]. Podgane so 14 dni prejemale MOTS-c v možganske ventrikle v odmerku 10 μM ali 100 μM. MOTS-c je znatno povečal izražanje genov in proteinov GnRH v hipotalamusu tako pri debelih kot tudi pri živalih, ki niso debele. Temu je sledilo povečanje ravni testosterona, luteinizirajočega hormona in folikulotropnega hormona v krvi, kar kaže na aktivacijo osi hipotalamus-hipofiza-gonada. Čeprav so bili odzivi pri podganah, ki niso bile debele, močnejši, je bilo pri debelih živalih še vedno opazno povečanje ravni hormonov. Ti rezultati kažejo, da centralno delujoči MOTS-c spodbuja sproščanje spolnih hormonov tudi pri endokrinih motnjah, povezanih z debelostjo, zaradi česar lahko MOTS-c štejemo za osrednji regulator moške reproduktivne funkcije.

Zanimivo je, da so Chen in drugi (2026) preučevali, ali lahko MOTS-c zaščiti posteljico pred poškodbami, ki jih povzroči nizka raven kisika med nosečnostjo, zaradi česar pride do intrauterine omejitve rasti [63]. Noseče miši so bile od sredine do konca nosečnosti izpostavljene hipoksiji, nekatere od njih pa so prejele MOTS-c v odmerku 5 mg/kg. Hipoksija je povzročila močno znižanje ravni MOTS-c v placenti, nižje ravni pa so bile neposredno povezane z manjšo težo ploda. Zdravljenje z MOTS-c je znatno izboljšalo rast ploda in zmanjšalo poškodbe placente. Izboljšala se je tvorba krvnih žil v placenti, zmanjšal se je oksidativni stres in ohranila se je struktura tkiva. Te koristi so izginile pri miših s pomanjkanjem Nrf2 in pri endotelijskih celicah, zdravljenih z zaviralci Nrf2, kar dokazuje, da je aktivacija Nrf2 bistvenega pomena. Rezultati kažejo, da MOTS-c ščiti delovanje placente pri hipoksičnem stresu z aktiviranjem antioksidativnih obrambnih mehanizmov in spodbujanjem zdravega pretoka krvi v placenti.

Poleg tega so Wang in drugi (2024) preučevali, ali lahko MOTS-c zaščiti moško reproduktivno funkcijo po izpostavljenosti kemoterapiji v zgodnjem življenjskem obdobju [64]. Predpubertetni mišji samci so prejemali ciklofosfamid, ki je povzročil trajne poškodbe semenčic in oslabljen razvoj spermijev. Zdravljenje z MOTS-c je znatno ohranilo strukturo semenčic in spermatogenezo. Ključni geni, potrebni za vzdrževanje zarodnih celic, uravnavanje hormonov in razvoj tkiv, so se obnovili na normalno raven. Med njimi so bili Piwil2, AGT in PTGDS, ki jih je kemoterapija prekinila. Rezultati kažejo, da MOTS-c pomaga stabilizirati delovanje mitohondrijev in izražanje genov med razvojem semenčic ter tako podpira dolgoročno reproduktivno zdravje po kemoterapiji.

V drugi študiji so Li in drugi (2019) preučevali, ali lahko MOTS-c obrne spremembe, povezane z zgodnjim staranjem, ki jih povzroči dolgotrajna izpostavljenost miši D-galaktozi [65]. Model staranja je povzročil nenormalno kopičenje maščobe v jetrih, visceralni maščobi in koži, pa tudi poškodbe črevesja in oslabljeno celično obnovo. V številnih tkivih sta bili moteni tudi struktura in dinamika mitohondrijev. Zdravljenje z MOTS-c je znatno zmanjšalo nenormalno kopičenje lipidov, obnovilo bolj zdravo obliko mitohondrijev in normaliziralo gene, ki nadzorujejo delitev in zlivanje mitohondrijev. V črevesju se je izboljšala struktura tkiva, povečala se je proliferacija celic in zmanjšali so se označevalci poškodb DNK, povezanih s staranjem. Čeprav so bile spremembe telesne teže in ravni sladkorja v krvi majhne, je MOTS-c pokazal močno zaščito na ravni tkiv pred poškodbami, povezanimi z zgodnjim staranjem.

Poleg tega so Yin in drugi (2024) raziskali vlogo MOTS-c pri napredovanju raka jajčnikov [66]. Bolnice z rakom jajčnikov so imele znatno nižje ravni MOTS-c v krvi in tumorskem tkivu, nizko izražanje pa je bilo povezano s slabšim preživetjem. V modelih tumorskih celic je MOTS-c močno zmanjšal rast, migracijo in invazijo celic, hkrati pa povečal programirano celično smrt in zaustavil napredovanje celičnega cikla. Mehanistično se je MOTS-c vezal na onkogeni protein LARS1 in spodbujal njegovo razgradnjo z blokiranjem stabilizacijskega delovanja deubikvitinaze USP7. To je povzročilo znižanje regulacije LARS1, za katerega je znano, da spodbuja rast tumorjev. Na mišjih modelih tumorjev je zdravljenje z MOTS-c znatno zmanjšalo velikost tumorja brez zaznavne toksičnosti. Te ugotovitve opredeljujejo MOTS-c kot močan zaviralec rasti raka jajčnikov s ciljno destabilizacijo ključnega proteina, ki spodbuja nastanek tumorja.

Preglednica 1. Povzetek biološke vloge MOTS-c v različnih organskih sistemih in modelih bolezni 

Ali je MOTS-c prehransko dopolnilo?

Ne
MOTS-c ni odobreno prehransko dopolnilo, nutracevtik, funkcionalno živilo ali vitamin. Je signalni peptid, ki ga kodirajo mitohondriji in je sestavljen iz 16 aminokislin ter endogeno nastaja v človeških in živalskih celicah iz kratkega odprtega bralnega okvira (sORF) v mitohondrijskem genu 12S rRNA. Biološko MOTS-c deluje kot mitokin - hormonu podoben mitohondrijski signal, ki uravnava celične odzive na stres, presnovo energije in izražanje genov - in ne kot hranilo, pridobljeno iz hrane.

Izdelki, ki se na spletu prodajajo kot „MOTS-c”, so skoraj vedno označeni kot „samo za raziskovalno uporabo (RUO)”, kar pomeni, da niso odobreni ali namenjeni za prehrano ljudi. Oznaka RUO pomeni tudi, da za te izdelke ne veljajo regulativni standardi, ki veljajo za prehranska dopolnila ali farmacevtske izdelke, vključno z zahtevami za:

• Proizvodnja pod pogoji dobre proizvodne prakse za živila ali zdravila,
• preverjanje identitete, čistosti in povezanosti strank,
• toksikoloških študij, študij stabilnosti ali dolgoročne ocene varnosti,
• odobreno odmerjanje, navodila za uporabo ali zdravstvene trditve.

Pomembno je, da MOTS-c ni živilska sestavina in ne ustreza regulativnim opredelitvam, ki jih uporabljajo regulativne agencije (kot sta FDA ali EFSA) za prehranska dopolnila, ki morajo biti pridobljena iz živilskih virov ali bistvenih hranil (npr. vitamini, minerali, aminokisline, rastlinske snovi). Nobena od pregledanih eksperimentalnih, predkliničnih ali translacijskih študij ne opisuje MOTS-c kot živilskega izvora, hranilno pomembnega ali primernega za peroralno dodajanje. Namesto tega skoraj vse študije obravnavajo MOTS-c kot eksperimentalni bioaktivni peptid, ki se daje po nadzorovanih laboratorijskih poteh (npr. z injekcijami), da bi raziskali njegovo biološko signalno vlogo.

Ali se MOTS-c uporablja za izgubo maščobe ali telesne teže?

MOTS-c ni odobren, dokazan ali klinično potrjen za uporabo pri ljudeh za zmanjševanje maščob ali telesne teže. Čeprav je MOTS-c pritegnil pozornost zaradi svojih presnovnih učinkov, vsi dokazi o učinkih na debelost izhajajo iz živalskih modelov in mehaničnih laboratorijskih študij, ne pa iz intervencijskih študij na ljudeh. Zato se MOTS-c ne sme obravnavati kot sredstvo za zmanjševanje telesne teže.

Predklinične študije kažejo, da MOTS-c modulira presnovo lipidov in ne povzroča neposrednega hujšanja. Pri miših in podganah je bilo dokazano, da MOTS-c izboljša oksidacijo maščobnih kislin, okrepi termogeno signalizacijo v maščobnem tkivu, zmanjša infiltracijo lipidov v skeletnih mišicah in jetrih ter spodbuja presnovno prožnost med prehranskim ali energetskim stresom. Ti učinki odražajo izboljšanje presnovne učinkovitosti in zdravja tkiv, ne pa farmakološkega zmanjševanja maščob.

Enako pomembno je, česa raziskave ne kažejo. Nobena kontrolirana študija na ljudeh ni pokazala zmanjšanja telesne maščobe, telesne teže ali obsega pasu po jemanju MOTS-c. Nobena študija ni pokazala klinično pomembne izgube telesne teže ali primerjave MOTS-c s standardnimi metodami hujšanja. Trditve, ki krožijo po internetu, so zato ekstrapolacije podatkov o živalih ali anekdotičnih poročil in ne sklepi, ki bi temeljili na dokazih, podprtih s študijami na ljudeh.

Kakšen je priporočeni odmerek zdravila MOTS-c?

Priporočenega ali odobrenega odmerka zdravila MOTS-c za ljudi ni. Nobena regulativna agencija - vključno z agencijami FDA, EMA, MHRA ali drugimi nacionalnimi agencijami - do zdaj ni določila smernic za odmerjanje zdravila MOTS-c pri ljudeh.

Vsi odmerki, navedeni v znanstveni literaturi, so eksperimentalni in odvisni od konteksta ter izhajajo izključno iz študij na živalih ali poskusov na celičnih kulturah. Pri glodavcih se MOTS-c običajno daje v odmerkih od približno 5 do 20 mg/kg, odvisno od modela bolezni in trajanja zdravljenja. V študijah in vitro se uporabljajo koncentracije v nanomolarnem do mikromolarnem območju, ki jih ni mogoče prenesti na odmerjanje pri ljudeh.

Pomembno je, da pri ljudeh ni bilo opravljenih nobenih farmakokinetičnih študij, ki bi določale absorpcijo, porazdelitev, presnovo ali izločanje. Zato ni znanstveno določenih varnih začetnih odmerkov, največjih dopustnih odmerkov, pogostosti odmerjanja ali trajanja zdravljenja pri ljudeh. Vsi protokoli za odmerjanje, ki so na voljo na internetu, zato niso podprti s kliničnimi dokazi.

Ali obstaja tabela za odmerjanje MOTS-c?

Ni standardizirane, medicinsko odobrene ali z dokazi podprte preglednice odmerjanja MOTS-c. Vse preglednice odmerjanja, ki so na voljo na spletu, so neuradne, špekulativne in ne temeljijo na človeških podatkih.

Te tabele niso podprte s farmakokinetičnimi študijami na ljudeh, toksikološkimi študijami, študijami povečanja odmerka ali kliničnimi smernicami. Običajno so ekstrapolirane iz študij na živalih brez uporabe varnostnih mej, medvrstnega skaliranja ali regulativnih okvirov, ki se zahtevajo za uporabo pri ljudeh . Uporaba takšnih tabel za samostojno dajanje zdravila prinaša neznana in potencialno resna tveganja, saj varnost in učinkovitost nista bili ugotovljeni.

Kako se MOTS-c uporablja v raziskavah?

V skoraj vseh eksperimentalnih študijah in vivo se MOTS-c daje z injiciranjem, običajno intraperitonealno (IP) ali intravensko (IV). Pri študijah centralnega živčnega sistema se uporablja tudi intraduralno ali intracerebralno dajanje, ki omogoča neposreden dostop do živčnega tkiva.

Ti načini so bili izbrani, ker je MOTS-c majhen peptid, ki se v prebavilih hitro razgradi in za svoje signalne učinke potrebuje sistemsko biološko dostopnost. Injiciranje omogoča raziskovalcem natančen nadzor nad izpostavljenostjo in trajanjem delovanja, kar je nemogoče doseči z oralnim dajanjem nativnega MOTS-c.

Ali lahko zdravilo MOTS-c jemljete peroralno?

Nativni MOTS-c ima slabo biološko uporabnost po peroralni uporabi in ni primeren za peroralno uporabo. Študije kažejo, da se peroralno uporabljeni MOTS-c v prebavilih hitro encimsko razgradi, kar povzroči minimalno sistemsko absorpcijo.

Da bi odpravili to omejitev, so raziskovalci raziskali spremenjene ali v celice prodirajoče analoge MOTS-c, vključno s peptidno konjugiranimi različicami, zasnovanimi za povečanje stabilnosti in absorpcije v tkivih. Vendar ti pristopi ostajajo eksperimentalni, niso bili potrjeni na ljudeh in niso odobreni za klinično ali potrošniško uporabo. Trenutno peroralnega MOTS-c ne moremo šteti za zanesljivo ali z dokazi podprto metodo dajanja.

Kakšen je razpolovni čas zdravila MOTS-c?

Na podlagi številnih eksperimentalnih dokazov se zdi, da ima MOTS-c kratko biološko razpolovno dobo. Študije na živalih so pokazale hiter izločanje iz telesa, zato je za ohranitev bioloških učinkov potrebno večkratno odmerjanje. Poleg tega se endogene ravni MOTS-c prehodno povečajo kot odziv na presnovni stres ali telesno vadbo, nato pa se zmanjšajo, kar je skladno s kratko delujočo signalno molekulo.

Vendar natančne vrednosti razpolovnega časa pri ljudeh niso bile določene, saj na ljudeh niso bile izvedene nobene uradne farmakokinetične študije. Dokler takšne študije ne bodo izvedene, natančen čas delovanja, stopnja očistka in profil izpostavljenosti pri ljudeh ostajajo neznani.

Ali se MOTS-c uporablja v bodybuildingu?

O MOTS-c se včasih razpravlja v krogih bodybuildinga in fitnesa, predvsem v povezavi z vzdržljivostjo, presnovno učinkovitostjo in presnovo maščob. Te razprave so špekulativne in večinoma temeljijo na študijah na živalih ali anekdotičnih samoporočilih.

Znanstveno gledano MOTS-c ni odobrena snov za povečanje zmogljivosti in nobena klinična študija na ljudeh ni pokazala povečanja mišične mase, hipertrofije, maksimalne moči ali športne zmogljivosti po uporabi MOTS-c. Trenutno trditve, ki povezujejo MOTS-c z zmogljivostjo bodybuildinga, niso podprte s kliničnimi dokazi.

Ali ima zdravilo MOTS-c neželene učinke?

Na živalskih modelih se MOTS-c na splošno dobro prenaša. Študije niso pokazale očitne organske toksičnosti, pomembnih sprememb krvnega tlaka ali stalnih škodljivih učinkov na markerje delovanja jeter in ledvic med kratkotrajnim dajanjem.

Vendar pa je pomanjkanje podatkov o varnosti pri ljudeh velika omejitev. Pri ljudeh niso bile izvedene dolgoročne študije varnosti, študije kronične izpostavljenosti ali ocene strupenosti za razmnoževanje, rakotvornosti ali interakcij med zdravili in peptidi. Pomembno je, da pomanjkanje dokazov ne pomeni varnosti in da dolgoročno tveganje za ljudi ostaja neznano.

Ali je nakup MOTS-c zakonit?

MOTS-c se najpogosteje trži kot raziskovalni peptid z oznako „ni za uporabo v humani medicini” ali „samo za raziskovalno uporabo (RUO)”. Njegov pravni status se razlikuje glede na državo, predvideno uporabo in tržne trditve.

MOTS-c ni odobren kot zdravilo, prehransko dopolnilo ali medicinska terapija v nobeni jurisdikciji. Čeprav je posedovanje MOTS-c v raziskovalne namene v nekaterih regijah lahko zakonito, pa prodaja ali uporaba MOTS-c za prehrano ljudi ne spada v odobreni regulativni okvir.

Kako se MOTS-c razlikuje od NAD⁺?

MOTS-c in NAD⁺ se nanašata na delovanje mitohondrijev, vendar sta v osnovi različni molekuli. NAD⁺ je presnovni koencim, pridobljen iz vitamina B3, ki neposredno sodeluje pri redoks reakcijah in prenosu energije. Nasprotno pa je MOTS-c signalni peptid, kodiran v mitohondrijih, ki deluje kot hormonu podoben mitokin in uravnava izražanje genov, odzive na stres in presnovno prilagoditev.

Prekurzorji NAD⁺ se v številnih državah zakonito prodajajo kot prehranska dopolnila, medtem ko MOTS-c ni odobren za uporabo kot prehransko dopolnilo ali za medicinsko uporabo. Njuni biološki vlogi se dopolnjujeta, vendar nista zamenljivi.

Ali je MOTS-c odobren za medicinsko uporabo?

Ne. MOTS-c je še vedno v predklinični in translacijski fazi raziskav. Ni odobren za diagnosticiranje, preprečevanje ali zdravljenje katere koli bolezni in ni vključen v smernice za klinično prakso. Vse trenutne vloge so raziskovalne narave.

Kdo se mora izogibati MOTS-c?

Ker je MOTS-c eksperimentalni peptid, ki ni bil odobren za uporabo pri ljudeh, se ga morajo izogibati nosečnice ali doječe matere, ljudje s kroničnimi boleznimi, ljudje, ki jemljejo zdravila na recept, in vsi brez strokovnega zdravniškega nadzora. Eksperimentalni peptidi se smejo uporabljati in dajati le v nadzorovanih raziskovalnih pogojih in ne za samostojno uporabo brez nadzora.

Izjava o omejitvi odgovornosti

Ta članek je bil napisan v izobraževalne namene in je namenjen ozaveščanju o obravnavani snovi. Pomembno je opozoriti, da članek govori o snovi na splošno - ni opis določenega izdelka (kemijskega reagenta). Ne predlagamo uporabe kemičnih reagentov na ljudeh - to je zakonsko prepovedano. Da bi se izdelek lahko uporabljal za zdravljenje, mora biti registriran kot zdravilo. Informacije v besedilu temeljijo na razpoložljivih znanstvenih raziskavah in niso namenjene kot zdravniški nasvet ali spodbujanje samozdravljenja. Bralec se mora pri vseh odločitvah o zdravju in zdravljenju posvetovati z usposobljenim zdravstvenim delavcem.

Reference

1. Zheng, Y., Wei, Z. in Wang, T. (2023). MOTS-c: obetaven peptid mitohondrijskega izvora za terapevtsko uporabo. Meje v endokrinologiji, 14, 1120533. https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1120533
2. Lee, C., Zeng, J., Drew, B. G., Sallam, T., Martin-Montalvo, A., Wan, J., Kim, S.-J., Mehta, H., Hevener, A. L., de Cabo, R. in Cohen, P. (2015). Mitohondrijski peptid MOTS-c spodbuja presnovno homeostazo ter zmanjšuje debelost in odpornost na inzulin. celični metabolizem, 21(3), 443-454. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.02.009
3. Yin, Y., Pan, Y., He, J., Zhong, H., Wu, Y., Ji, C., Liu, L. in Cui, X. (2022). Mitohondrijski peptid MOTS-c omili hiperglikemijo in odpornost na inzulin pri gestacijskem diabetesu. Farmakološke raziskave, 175, 105987. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105987 
4. Kim, K. H., Son, J. M., Benayoun, B. A. in Lee, C. (2018). Mitohondrijsko kodiran peptid MOTS-c se translocira v celično jedro in uravnava izražanje jedrnih genov kot odgovor na presnovni stres. Celični metabolizem, 28(3), 516-524.e7. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.06.008
5. Tang, M., Su, Q., Duan, Y., Fu, Y., Liang, M., Pan, Y., Yuan, J., Wang, M., Pang, X., Ma, J., Laher, I. in Li, S. (2023). Vloga MOTS-c posredovane antioksidativne obrambe pri aerobni vadbi, ki ublaži diabetično poškodbo miokarda. Znanstvena poročila, 13(1), 19781. https://doi.org/10.1038/s41598-023-47073-0 
6. Chen, F., Li, Z., Wang, T., Fu, Y., Lyu, L., Xing, C., Li, S. in Li. (2025). MOTS-c posnema telesno vadbo za nadzor diabetične fibroze jeter z vplivom na Keap1-Nrf2-Smad2/3. Znanstvena poročila, 15(1), 18460. https://doi.org/10.1038/s41598-025-03526-2 
7. Pham, T., Taberner, A., Hickey, A. in Han, J.-C. (2025). Mitohondrijski peptid MOTS-c obnovi mitohondrijsko dihanje v srcih sladkornih bolnikov tipa 2. Frontiers in Physiology, 16, 1602271. https://doi.org/10.3389/fphys.2025.1602271 
8. Kim, S.-J., Miller, B., Mehta, H. H., Xiao, J., Wan, J., Arpawong, T. E., Yen, K. in Cohen, P. (2019). Mitohondrijski peptid MOTS-c uravnava presnovke v plazmi in povečuje občutljivost na inzulin. Fiziološka poročila, 7(13), e14171. https://doi.org/10.14814/phy2.14171 
9. Yang, B., Yu, Q., Chang, B., Guo, Q., Xu, S., Yi, X. in Cao, S. (2021). MOTS-c sinergistično sodeluje s telesno vadbo, da bi povečal izražanje PGC-1α, zmanjšal inzulinsko rezistenco in povečal presnovo glukoze pri miših prek signalne poti AMPK. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 1867(6), 166126. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2021.166126 
10. Wu, N., Shen, C., Wang, J., Chen, X. in Zhong, P. (2025). Peptid MOTS-c ublaži diabetično kardiomiopatijo pri modelu miši s sladkorno boleznijo tipa 1, povzročeno s STZ. Zdravila in zdravljenje srca in ožilja, 39(3), 491-498. https://doi.org/10.1007/s10557-023-07540-2 
11. Kong, B. S., Min, S. H., Lee, C. in Cho, Y. M. (2021). MOTS-c, ki ga kodirajo mitohondriji, preprečuje uničenje otočkov trebušne slinavke pri avtoimunski sladkorni bolezni. Cell Reports, 36(4), 109447. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109447 
12. Fu, Y., Tang, M., Duan, Y., Pan, Y., Liang, M., Yuan, J., Wang, M., Laher, I. in Li, S. (2024). MOTS-c uravnava pot ROS/TXNIP/NLRP3 za ublažitev diabetične kardiomiopatije. Sporočila za biokemijske in biofizikalne raziskave, 741, 151072. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2024.151072
13. Lu, H., Wei, M., Zhai, Y., Li, Q., Ye, Z., Wang, L., Luo, W., Chen, J. in Lu, Z. (2019). Peptid MOTS-c uravnava homeostazo maščobnega tkiva s preprečevanjem presnovnih motenj, ki jih povzroči resekcija jajčnikov. Journal of Molecular Medicine, 97(4), 473-485. https://doi.org/10.1007/s00109-018-01738-w 
14. Li, S., Wang, M., Ma, J., Pang, X., Yuan, J., Pan, Y., Fu, Y. in Laher, I. (2022). MOTS-c in telesna vadba obnovita delovanje srca prek aktivacije signalizacije NRG1-ErbB pri diabetičnih podganah. Mejniki v endokrinologiji, 13, 812032. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.812032 
15. Wang, M., Wang, G., Pang, X., Ma, J., Yuan, J., Pan, Y., Fu, Y., Laher, I. in Li, S. (2023). MOTS-c popravlja poškodbe miokarda z zaviranjem poti CCN1/ERK1/2/EGR1 pri diabetičnih podganah. Mejniki v prehrani, 9, 1060684. https://doi.org/10.3389/fnut.2022.1060684
16. Kong, B. S., Lee, H., L’Yi, S., Hong, S. in Cho, Y. M. (2025). Peptid MOTS-c, ki ga kodirajo mitohondriji, preprečuje staranje celic otočkov trebušne slinavke in tako odloži nastanek sladkorne bolezni. Eksperimentalna in molekularna medicina, 57(8), 1861-1877. https://doi.org/10.1038/s12276-025-01521-1
17. Xu, L., Tang, X., Yang, L., Chang, M., Xu, Y., Chen, Q., Lu, C., Liu, S. in Jiang, J. (2024). Mitohondrijski peptid je učinkovita tarča za zdravljenje boleče diabetične nevropatije, povzročene s streptozotocinom, prek indukcije peroksisomske proliferatorsko aktivirane proteinske kinaze/gamma receptorskega koaktivatorja 1alfa, ki jo posreduje mitohondrijska biogeneza. Molekularna bolečina, 20, 17448069241252654. https://doi.org/10.1177/17448069241252654
18. Kumagai, H., Coelho, A. R., Wan, J., Mehta, H. H., Yen, K., Huang, A., Zempo, H., Fuku, N., Maeda, S., Oliveira, P. J., Cohen, P. in Kim, S.-J. (2021). MOTS-c zmanjša raven miostatina in signalizacijo mišične atrofije. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 320(4), E680-E690. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00275.2020
19. Kumagai, H., Kim, S.-J., Miller, B., Zempo, H., Tanisawa, K., Natsume, T., Lee, S. H., Wan, J., Leelaprachakul, N., Kumagai, M. E., Ramirez, R., Mehta, H. H., Cao, K., Oh, T. J., Wohlschlegel, J. A., Sha, J., Nishida, Y., Fuku, N., ... Cohen, P. (2024). MOTS-c modulira delovanje skeletnih mišic z neposredno vezavo in aktivacijo CK2. iScience, 27(11), 111212. https://doi.org/10.1016/j.isci.2024.111212
20. Jia, H., Zhou, L.-C., Chen, Y.-F., Zhang, W., Qi, W., Wang, P., Huang, X., Guo, J.-W., Hou, W.-F., Zhang, R.-R., Zhou, J.-J. in Zhang, D.-W. (2024). Mitohondrijsko kodirani peptid MOTS-c sodeluje pri popravilu celične membrane z omogočanjem premestitve TRIM72 v membrano. Teranostike, 14(13), 5001-5021.
21. Leciejewska, N., Pruszyńska-Oszmałek, E., Kołodziejski, P., Szczepankiewicz, D., Nogowski, L. in Sassek, M. (2025). Učinki MOTS-c na diferenciacijo in presnovo mišičnih celic v različnih tipih vlaken. Celična fiziologija in biokemija, 59(1), 34-46. https://doi.org/10.33594/000000755
22. Lu, H., Tang, S., Xue, C., Liu, Y., Wang, J., Zhang, W., Luo, W. in Chen, J. (2019). Mitohondrijski peptid MOTS-c poveča termogeno aktivacijo maščobnega tkiva za spodbujanje prilagajanja na mraz. International Journal of Molecular Sciences, 20(10), 2456. https://doi.org/10.3390/ijms20102456 
23. Li, K., Yang, T., Chen, F., Lou, C., Chen, Y., Chen, Z., Ye, L., Sun, X., Liu, G., Xie, C., Fang, J., Hu, X., Zhu, Y., Liu, B., He, D. in Ma, H. (2025). MOTS-c ublaži mitohondrijsko disfunkcijo, ki povzroča piroptozo in razgradnjo hrustanca pri osteoartritisu prek mehanizma, odvisnega od Nrf2. Biologija in medicina prostih radikalov, 241, 717-731. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2025.09.056 
24. Yuan, J., Xu, B., Ma, J., Pang, X., Fu, Y., Liang, M., Wang, M., Pan, Y., Duan, Y., Tang, M., Zhu, B., Laher, I. in Li, S. (2023). MOTS-c in aerobna vadba povzročita fiziološko prilagoditev srca prek modifikacije NRG1/ErbB4/CEBPβ pri podganah. vede o življenju, 315, 121330. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2022.121330 
25. Kumagai, H., Kim, S.-J., Miller, B., Natsume, T., Wan, J., Kumagai, M. E., Ramirez, R., Lee, S. H., Sato, A., Mehta, H. H., Yen, K. in Cohen, P. (2024). Mitohondrijski mikroprotein MOTS-c omili atrofijo skeletnih mišic, povzročeno z imobilizacijo, z zaviranjem infiltracije lipidov. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 326(3), E207-E214. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00285.2023 
26. Wei, M., Gan, L., Liu, Z., Liu, L., Chang, J.-R., Yin, D.-C., Cao, H.-L., Su, X.-L. in Smith, W. W. (2020). Mitohondrijski peptid MOTS-c zmanjšuje kalcifikacijo žil in sekundarno remodelacijo miokarda prek signalne poti adenozin monofosfat-aktivirane protein kinaze. Cardiorenal Medicine, 10(1), 42-50. https://doi.org/10.1159/000503224 
27. Wu, J., Xiao, D., Yu, K., Shalamu, K., He, B. in Zhang, M. (2023). Zaščitni učinek mitohondrijskega peptida MOTS-c na septično kardiomiopatijo, povzročeno z LPS. Acta Biochimica et Biophysica Sinica, 55(2), 285-294. https://doi.org/10.3724/abbs.2023006 
28. Ran, N., Lin, C., Leng, L., Han, G., Geng, M., Wu, Y., Bittner, S., Moulton, H. M. in Yin, H. (2021). MOTS-c spodbuja privzem in učinkovitost morfolinskih fosforodiamidnih oligomerov pri distrofičnih miših. EMBO Molekularna medicina, 13(2), e12993. https://doi.org/10.15252/emmm.202012993 
29. Hyatt, J.-P. K. (2022). MOTS-c se poveča v skeletnih mišicah po dolgotrajni telesni dejavnosti in izboljša zmogljivost med intenzivno vadbo po enkratnem odmerku. Poročila o fiziologiji, 10(13), e15377. https://doi.org/10.14814/phy2.15377 
30. Yan, Z., Zhu, S., Wang, H., Wang, L., Du, T., Ye, Z., Zhai, D., Zhu, Z., Tian, X., Lu, Z. in Cao, X. (2019). MOTS-c zavira osteolizo v mišji lobanji z vplivanjem na komunikacijo med osteociti in osteoklasti ter zaviranjem vnetja. Farmakološke raziskave, 147, 104381. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104381 
31. Ming, W., Lu, G., Xin, S., Huanyu, L., Yinghao, J., Xiaoying, L., Chengming, X., Banjun, R., Li, W. in Zifan, L. (2016). Mitohondrijski peptid MOTS-c zavira izgubo kostne mase, ki jo povzroča izrezovanje jajčnikov, prek aktivacije AMPK. Sporočila za biokemijske in biofizikalne raziskave, 476(4), 412-419. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2016.05.135 
32. Sidorenko, D. A., Lvova, I. D., Tyganov, S. A., Shenkman, B. S. in Sharlo, K. A. (2025). Vpliv dajanja mitokina MOTS-c na rajo mišico podgan, ki so bile izpostavljene 7-dnevni suspenziji zadnje okončine. Journal of Muscle Research and Cell Motility, 46(3), 215-229. https://doi.org/10.1007/s10974-025-09700-3
33. Yuan, J., Wang, M., Pan, Y., Liang, M., Fu, Y., Duan, Y., Tang, M., Laher, I. in Li, S. (2021). Signalni peptid MOTS-c izboljša zmogljivost miokarda med vadbo pri podganah. Znanstvena poročila, 11(1), 20077. https://doi.org/10.1038/s41598-021-99568-3 
34. Che, N., Qiu, W., Wang, J.-K., Sun, X.-X., Xu, L.-X., Liu, R. in Gu, L. (2019). MOTS-c izboljša osteoporozo s spodbujanjem sinteze kolagena tipa I v osteoblastih prek signalne poti TGF-β/SMAD. Evropska revija za medicinske in farmakološke vede, 23(8), 3183-3189. https://doi.org/10.26355/eurrev_201904_17676
35. Domin, R., Pytka, M., Żołyński, M., Nizinski, J., Ruciński, M., Guzik, P., Zieliński, J. in Ruchała, M. (2023). Serumska koncentracija MOTS-c pozitivno korelira z močjo mišic spodnjega dela telesa in ni povezana z maksimalno porabo kisika - predhodna študija. International Journal of Molecular Sciences, 24(19), 14951. https://doi.org/10.3390/ijms241914951
36. Hu, B.-T. in Chen, W.-Z. (2018). MOTS-c blaži osteoporozo s spodbujanjem osteogene diferenciacije mezenhimskih matičnih celic kostnega mozga prek poti TGF-β/Smad. Evropska revija za medicinske in farmakološke vede, 22(21), 7156-7163. https://doi.org/10.26355/eurrev_201811_16247
37. Li, X., Zhan, F., Qiu, G., Lu, P., Shen, Z., Qi, Y., Wu, M., Chu, M., Feng, J., Wen, Z., Yao, X., Wang, A., Jin, W., Zhang, X., Liao, J., Zhang, J., Song, M., Wang, W. in Wang, X. (2025). MOTS-c ublaži poškodbe pljuč, ki jih povzroči ishemija-reperfuzija, prek jedrske translokacije, odvisne od MYH9, in aktivacije transkripcije antioksidativnih genov. Redoks biologija, 84, 103681. https://doi.org/10.1016/j.redox.2025.103681 
38. Zhang, W., Li, S., Zhang, Y., Wu, Y., Chen, D., Pang, Q. in Han, S. (2025). MOTS-c ublaži disfunkcijo pregrade dihalnih poti pri alergijski astmi z zaviranjem epitelijske apoptoze po poti Nrf2. Mednarodna imunofarmakologija, 161, 115014. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2025.115014
39. Wang, D.-D., Xu, B., Sun, J.-J., Sui, M., Li, S.-P., Chen, Y.-J., Zhang, Y.-L., Wu, J.-B., Teng, S.-Y., Pang, Q.-F. & Hu, C.-X. (2025). MOTS-c posnema oddaljeno ishemično predkondicioniranje za zaščito pred poškodbami pljuč, ki jih povzroča ishemija-reperfuzija, tako da ublaži disfunkcijo endotelijske pregrade. Biologija in medicina prostih radikalov, 229, 127-138. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2025.01.016
40. Yin, X., Chen, Q., Jing, Y. in Xu, H. (2020). Zaščitni učinek MOTS-c na akutno poškodbo pljuč, povzročeno z lipopolisaharidom, pri miših. Mednarodna imunofarmakologija, 80, 106174. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2019.106174
41. Shen, Z., Lu, P., Jin, W., Wen, Z., Qi, Y., Li, X., Chu, M., Yao, X., Wu, M., Wang, A., Zhang, X., Wang, W., Song, M. in Wang, X. (2025). MOTS-c spodbuja glikolizo prek poti AMPK-HIF-1α-PFKFB3 za ublažitev poškodb pljuč, ki jih povzroča zunajtelesna cirkulacija. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 73(3), 353-368. https://doi.org/10.1165/rcmb.2024-0533OC
42. Lu, P., Li, X., Li, B., Li, X., Wang, C., Liu, Z., Ji, Y., Wang, X., Wen, Z., Fan, J., Yi, C., Song, M. in Wang, X. (2023). Mitohondrijski peptid MOTS-c zavira feroptozo in ublaži akutno poškodbo pljuč, povzročeno z miokardno ishemijo in reperfuzijo, prek signalne poti PPARγ. European Journal of Pharmacology, 953, 175835. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2023.175835
43. Wen, Z., Fan, J., Zhan, F., Li, X., Li, B., Lu, P., Yao, X., Shen, Z., Liu, Z., Wang, C., Li, X., Jin, W., Zhang, X., Qi, Y., Wang, X. in Song, M. (2024). Vloga feroptoze, ki jo posreduje FPR2, pri akutni poškodbi pljuč, povzročeni s formil peptidom, v povezavi s poškodbo endotelijske pregrade in zaščitnim učinkom peptida MOTS-c, pridobljenega iz mitohondrijev. Mednarodna imunofarmakologija, 131, 111911. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2024.111911 
44. Zhang, Y., Huang, J., Zhang, Y., Jiang, F., Li, S., He, S., Sun, J., Chen, D., Tong, Y., Pang, Q. in Wu, Y. (2024). Mitohondrijski peptid MOTS-c omili vnetje pljuč, povzročeno z obsevanjem, prek mehanizma, odvisnega od Nrf2. Antioksidanti, 13(5), 613. https://doi.org/10.3390/antiox13050613
45. Yang, L., Li, M., Liu, Y., Bai, Y., Yin, T., Chen, Y., Jiang, J. in Liu, S. (2024). MOTS-c je učinkovita tarča za zdravljenje bolečin v kosteh, ki jih povzroča rak, prek indukcije mitohondrijske biogeneze, ki jo posreduje AMPK. Acta Biochimica et Biophysica Sinica, 56(9), 1323-1339. https://doi.org/10.3724/abbs.2024048
46. Jiang, J., Xu, L., Yang, L., Liu, S. in Wang, Z. (2023). Mitohondrijski peptid MOTS-c ublaži nevropatsko bolečino pri miših zaradi poškodbe živca z zaviranjem aktivacije mikroglije in oksidativne poškodbe nevronov v hrbtenjači prek poti AMPK. ACS Chemical Neuroscience, 14(12), 2362-2374. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.3c00140
47. Jiang, J., Chang, X., Nie, Y., Xu, L., Yang, L., Peng, Y. in Chang, M. (2023). Peroralno uporabljen analog MOTS-c blaži kolitis, povzročen z dekstran natrijevim sulfatom, z zaviranjem vnetja in apoptoze. European Journal of Pharmacology, 939, 175469. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2022.175469
48. Shen, C., Wang, J., Feng, M., Peng, J., Du, X., Chu, H. in Chen, X. (2022). Mitohondrijski peptid MOTS-c omili poškodbe in vnetni odziv celic H9c2, ki jih povzroča oksidativni stres, prek poti Nrf2/ARE in NF-κB. Kardiovaskularna tehnika in tehnologija, 13(5), 651-661. https://doi.org/10.1007/s13239-021-00589-w
49. Wang, Z., Yang, L., Xu, L., Liao, J., Lu, P. in Jiang, J. (2024). Centralni in periferni mehanizem MOTS-c ublaži preobčutljivost za bolečino pri mišjem modelu vnetne bolečine. Nevrološke raziskave, 46(2), 165-177. https://doi.org/10.1080/01616412.2023.2258584
50. Yin, X., Jing, Y., Chen, Q., Abbas, A. B., Hu, J. in Xu, H. (2020). Intraperitonealno dajanje MOTS-c povzroči analgetične in protivnetne učinke prek aktivacije poti AMPK v preskusu s formalinom na miših. European Journal of Pharmacology, 870, 172909. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2020.172909 
51. Xiao, J., Zhang, Q., Shan, Y., Ye, F., Zhang, X., Cheng, J., Wang, X., Zhao, Y., Dan, G., Chen, M. in Sai, Y. (2023). Mitohondrijski peptid (MOTS-c) v interakciji z Nrf2 brani antioksidativni sistem in varuje dopaminergične nevrone pred izpostavljenostjo rotenonu. Molekularna nevrobiologija, 60(10), 5915-5930. https://doi.org/10.1007/s12035-023-03443-3 
52. Jiang, J., Chang, X., Nie, Y., Shen, Y., Liang, X., Peng, Y. in Chang, M. (2021). Periferno dajanje analoga MOTS-c, ki prodira v celice, izboljša spomin in ublaži okvaro spomina, povzročeno z Aβ1-42- ali LPS, z zaviranjem nevrovnetja. ACS Chemical Neuroscience, 12(9), 1506-1518. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.0c00782
53. Bai, Y., Wu, H., Wang, X., Guo, Y., Gong, B., Dong, B. in Yu, Y. (2025). Mitohondrijski peptid MOTS-c prispeva k zaščiti pred poškodbami možganov, povezanimi s sepso, ki jih povzroča LPS, tako da izboljša ultrastrukturo krvno-možganske pregrade. International Journal of Neuroscience, 1-14. https://doi.org/10.1080/00207454.2025.2542883
54. Lu, H., Fan, L., Zhang, W., Chen, G., Xiang, A., Wang, L., Lu, Z. in Zhai, Y. (2024). MOTS-c peptid, ki ga kodira mitohondrijski genom, sodeluje z Bcl-2 in blaži napredovanje nealkoholnega steatohepatitisa. Cell Reports, 43(1), 113587. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113587
55. Shen, H., Nie, J., Wang, X., Li, G., Zhao, L., Jin, Y. in Jin, L. (2025). MOTS-c zmanjšuje odpornost hepatocelularnega karcinoma na apoptozo, ki jo povzroči TRAIL, v hipoksiji z aktivacijo MEF2A. Eksperimentalne raziskave celic, 444(1), 114354. https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2024.114354
56. Lin, C., Luo, L., Xun, Z., Zhu, C., Huang, Y., Ye, Y., Zhang, J., Chen, T., Wu, S., Zhan, F., Yang, B., Liu, C., Ran, N. in Ou, Q. (2024). Nova funkcija MOTS-c pri preoblikovanju mitohondrijev prispeva k njegovi protivirusni vlogi med okužbo s HBV. Gut, 73(2), 338-349. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2023-330389
57. Zhai, D., Ye, Z., Jiang, Y., Xu, C., Ruan, B., Yang, Y., Lei, X., Xiang, A., Lu, H., Zhu, Z., Yan, Z., Wei, D., Li, Q., Wang, L. in Lu, Z. (2017). Peptid MOTS-c poveča preživetje in zmanjša bakterijsko breme pri miših, okuženih z MRSA. Molekularna imunologija, 92, 151-160. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2017.10.017
58. Bahar, M. R., Tekin, S., Beytur, A., Onalan, E. E., Ozyalin, F., Colak, C. in Sandal, S. (2023). Učinki intratekalne infuzije MOTS-c na ščitnične hormone in beljakovine, ki se odcepijo. Biologija prihodnosti, 74(1-2), 159-170. https://doi.org/10.1007/s42977-023-00163-6 
59. Waldmann, D., Lu, Y., Cortada, M., Bodmer, D. in Levano Huaman, S. (2023). Eksogeni humanin in MOTS-c delujeta kot zaščitni sredstvi pred gentamicinom povzročeno poškodbo ciliarnih celic. Sporočila za biokemijske in biofizikalne raziskave, 678, 115-121. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2023.08.033 
60. Zhong, P., Peng, J., Hu, Y., Zhang, J. in Shen, C. (2022). Mitohondrijski peptid MOTS-c preprečuje razvoj srčnega popuščanja pri tlačni preobremenitvi pri miših. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 26(21), 5369-5378. https://doi.org/10.1111/jcmm.17551
61. Yu, W. D., Kim, Y. J., Cho, M. J., Seok, J., Kim, G. J., Lee, C.-H., Ko, J. J., Kim, Y. S. in Lee, J. H. (2021). Mitohondrijski peptid MOTS-c spodbuja homeostazo v starajočih se matičnih celicah, pridobljenih iz človeške posteljice, in vitro. Mitohondrij, 58, 135-146. https://doi.org/10.1016/j.mito.2021.02.010 
62. Ozturk Öztürk, D. A., Erden, Y. in Tekin, S. (2024). Centralna infuzija MOTS-c vpliva na reproduktivne hormone pri debelih in nedebelih podganah. Neuroscience Letters, 826, 137722. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2024.137722 
63. Chen, D., Zhao, H.-M., Sun, X.-L., Xing, Z.-X., Li, S.-P., Li, S.-C., Wu, Y.-X., Pang, Q.-F. & Huang, J.-F. (2026). MOTS-c ščiti pred poškodbami posteljice prek aktivacije Nrf2 pri miših z intrauterino omejitvijo rasti, povzročeno s hipoksijo. International Journal of Molecular Medicine, 57(1), 26. https://doi.org/10.3892/ijmm.2025.5697 
64. Wang, J., Wen, W., Liu, L., He, J., Deng, R., Su, M., Zhao, S., Wang, H., Rao, M. in Tang, L. (2024). Učinki humanina in MOTS-c na izboljšanje reproduktivnih poškodb, ki jih povzroči kemoterapija s ciklofosfamidom v predpubertetnem obdobju pri mišjih samcih. Reproduktivna toksikologija, 129, 108674. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2024.108674 
65. Li, Q., Lu, H., Hu, G., Ye, Z., Zhai, D., Yan, Z., Wang, L., Xiang, A. in Lu, Z. (2019). Prejšnje spremembe pri miših po dajanju D-galaktoze je izboljšal MOTS-c, majhen peptid mitohondrijskega izvora. Sporočila za biokemijske in biofizikalne raziskave, 513(2), 439-445. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2019.03.194
66. Yin, Y., Li, Y., Ma, B., Ren, C., Zhao, S., Li, J., Gong, Y., Yang, H. in Li, J. (2024). Mitohondrijski peptid MOTS-c zavira napredovanje raka jajčnikov z oslabitvijo deubikvitinacije LARS1, ki jo posreduje USP7. Napredna znanost, 11(43), e2405620. https://doi.org/10.1002/advs.202405620