MOTS-c - peptide di sostegno dei mitocondri

Descrizione dei potenziali effetti di MOTS-c sulla base della letteratura. (Questa non è una descrizione del prodotto, l'esclusione di responsabilità è riportata in fondo alla pagina).

 

MOTS-c (ORF mitocondriale di tipo C rRNA 12S)

L'ORF mitocondriale di tipo 12S rRNA di tipo C (MOTS-c) è un peptide di origine mitocondriale recentemente caratterizzato. È composto da 16 aminoacidi ed è codificato nella regione 12S rRNA del genoma mitocondriale [1]. In condizioni fisiologiche normali, il MOTS-c si trova principalmente nei mitocondri, ma quando le cellule subiscono uno stress metabolico, il peptide trasloca nel nucleo della cellula, dove modula l'espressione di geni nucleari coinvolti nel mantenimento dell'omeostasi cellulare [1]. 

Sebbene MOTS-c sia codificata dal DNA mitocondriale, viene sintetizzata nel citoplasma e non nei mitocondri [1]. Questo perché il codice genetico mitocondriale differisce da quello del citosol, consentendo l'esportazione del trascritto poliadenilato di MOTS-c nel citoplasma per la traduzione. La sequenza aminoacidica di MOTS-c, soprattutto i primi 11 residui, mostra un alto grado di conservazione in molte specie [1]. 

MOTS-c è stato originariamente scoperto attraverso metodi di screening genetico e farmacologico per identificare i regolatori dei processi metabolici. Studi successivi hanno dimostrato che MOTS-c svolge un ruolo nella regolazione del metabolismo del glucosio e della sensibilità all'insulina, principalmente attraverso l'attivazione di vie di segnalazione AMP-activated protein kinase (AMPK)-dipendenti [1]. Inoltre, è stato riscontrato che i livelli ematici di MOTS-c variano in base all'età, allo stato metabolico e alle caratteristiche della popolazione, suggerendo un ruolo più ampio nella regolazione del metabolismo sistemico.

Ruolo di MOTS-c nel metabolismo e nella protezione contro il diabete e lo stress metabolico

Diversi studi scientifici hanno descritto il ruolo potenziale di MOTS-c nel metabolismo energetico e nello stress metabolico. In diversi modelli animali e cellulari, MOTS-c ha migliorato in modo consistente il metabolismo del glucosio, la sensibilità all'insulina e il metabolismo lipidico, riducendo al contempo l'aumento di peso e il danno tissutale. Questi effetti vanno oltre il controllo metabolico e comprendono la protezione del cuore, del fegato, del pancreas, dei nervi e dell'equilibrio immunitario, in particolare nelle condizioni diabetiche e legate all'invecchiamento. Meccanicamente, MOTS-c agisce attraverso vie centrali di rilevamento dell'energia e di risposta allo stress, consentendo alle cellule e agli organi di adattarsi in modo più efficace all'eccesso di nutrienti, allo stress ossidativo e all'infiammazione. I risultati di questi studi indicano che MOTS-c è un regolatore dell'immunità metabolica ad azione ampia con proprietà simili all'esercizio fisico e protettive dei tessuti.

In una ricerca, Lee et al (2015) hanno identificato MOTS-c, un piccolo peptide prodotto nei mitocondri, le centrali energetiche delle cellule [2]. MOTS-c è lungo 16 aminoacidi ed è codificato dal gene MOTS-c ( ) nell'RNA mitocondriale. In questo studio, MOTS-c è stato analizzato nelle cellule muscolari e nei topi esposti a stress da invecchiamento e a una dieta ad alto contenuto di grassi. Nelle cellule muscolari, MOTS-c ha rallentato specifiche vie metaboliche e ha attivato l'AMPK, un interruttore di rilevamento dell'energia che aiuta le cellule a utilizzare il glucosio in modo più efficiente. Nei topi, MOTS-c ha impedito la resistenza all'insulina associata all'invecchiamento e a una dieta ad alto contenuto di grassi. Gli animali trattati sono ingrassati meno e hanno accumulato meno grasso corporeo. Hanno mostrato un migliore controllo degli zuccheri nel sangue e una maggiore flessibilità nell'uso dell'energia da parte dell'organismo. Questi risultati dimostrano che MOTS-c aiuta a mantenere un metabolismo sano migliorando la regolazione dell'energia nei muscoli.

Inoltre, Yin et al. (2022) hanno valutato MOTS-c nel diabete gestazionale, una condizione in cui i livelli di zucchero nel sangue aumentano durante la gravidanza [3]. I ricercatori hanno utilizzato topi gravidi alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi in combinazione con un lieve stress chimico per modellare la malattia. MOTS-c è stato somministrato quotidianamente per tutta la durata della gravidanza. Il trattamento ha abbassato i livelli di zucchero nel sangue a digiuno e ha ridotto l'eccesso di insulina nel sangue. Inoltre, ha migliorato la sensibilità all'insulina. Negli studi sulle cellule muscolari, MOTS-c ha aumentato l'assorbimento del glucosio, permettendo allo zucchero di entrare più facilmente nelle cellule. MOTS-c ha protetto le cellule pancreatiche produttrici di insulina dai danni e ha contribuito a mantenere la secrezione di insulina. Anche i risultati della gravidanza sono migliorati. Gli animali trattati hanno mostrato una crescita fetale meno eccessiva e tassi di mortalità neonatale più bassi. Questi risultati dimostrano che MOTS-c supporta sia il metabolismo materno che un esito più sano della gravidanza nel diabete gestazionale.

Inoltre, Kim et al (2018) hanno studiato il funzionamento di MOTS-c all'interno delle cellule durante lo stress metabolico [4]. Quando il glucosio o i nutrienti erano limitati, MOTS-c si spostava dai mitocondri al nucleo cellulare, dove viene controllata l'attività dei geni. Questo spostamento dipende dall'attivazione di AMPK. Nel nucleo, MOTS-c regola i geni coinvolti nel metabolismo, nell'adattamento allo stress e nella protezione antiossidante. Ha interagito con NRF2, un regolatore chiave della difesa cellulare contro il danno ossidativo. MOTS-c ha contribuito ad attivare programmi genici protettivi che consentono alle cellule di far fronte allo stress metabolico e ossidativo. Questi risultati dimostrano che MOTS-c consente la comunicazione diretta tra mitocondri e nucleo cellulare, aiutando le cellule ad adattarsi rapidamente alle carenze energetiche.

Inoltre, Tang et al. (2023) hanno studiato MOTS-c in un modello di ratto di diabete di tipo 2 indotto da una dieta ad alto contenuto di grassi e da streptozotocina a basso dosaggio [5]. I ratti hanno ricevuto MOTS-c alla dose di 0,5 mg per kg di peso corporeo al giorno per iniezione per otto settimane. Gli effetti sono stati confrontati con l'esercizio aerobico e con una combinazione di MOTS-c ed esercizio fisico. La MOTS-c ha migliorato la struttura e la funzione cardiaca. L'analisi al microscopio ha mostrato una riduzione dei danni alle fibre miocardiche e ai mitocondri. Il MOTS-c ha anche migliorato il metabolismo degli zuccheri e dei grassi nel sangue. Ha migliorato la protezione antiossidante del cuore, aumentando i livelli di superossido dismutasi, catalasi e glutatione. Allo stesso tempo, ha ridotto i livelli di malondialdeide, un marcatore del danno ossidativo. Il MOTS-c ha attivato le vie di segnalazione AMPK e NRF2. L'effetto protettivo più forte è stato osservato quando la MOTS-c è stata associata all'esercizio fisico. Questi risultati suggeriscono che MOTS-c imita i benefici chiave dell'esercizio fisico e può aiutare a proteggere il cuore nel diabete, soprattutto quando l'attività fisica è limitata.

In un altro studio, Chen et al. (2025) hanno analizzato MOTS-c per la cicatrizzazione epatica associata al diabete di tipo 2, nota anche come fibrosi epatica [6]. Questa condizione si sviluppa quando il diabete a lungo termine danneggia il tessuto epatico. I ricercatori hanno utilizzato topi diabetici già affetti da fibrosi epatica e hanno confrontato tre approcci: il trattamento con MOTS-c, l'esercizio fisico aerobico e una combinazione di entrambi. I topi diabetici presentavano una scarsa funzionalità epatica e un significativo accumulo di collagene, indice di fibrosi. La MOTS-c ha migliorato la struttura del fegato e ridotto la cicatrizzazione. L'esercizio fisico ha apportato benefici simili, mentre la combinazione di entrambi i trattamenti ha prodotto il miglioramento maggiore. Anche la funzione epatica è migliorata in tutti i gruppi di trattamento. A livello molecolare, la MOTS-c ha attivato la via Keap1-Nrf2, che aumenta la protezione antiossidante del fegato. Ciò ha ridotto la quantità di specie reattive dell'ossigeno dannose nelle cellule epatiche. Allo stesso tempo, la MOTS-c ha inibito il percorso TGF-β1-Smad2/3, uno dei principali responsabili della formazione delle cicatrici. Gli studi cellulari hanno confermato questi effetti. L'aumento di MOTS-c ha aumentato l'attività dei geni antiossidanti e diminuito l'attività dei geni legati alla fibrosi, mentre il blocco di MOTS-c ha invertito questi benefici. Questi risultati dimostrano che MOTS-c riduce la fibrosi epatica diabetica aumentando la protezione antiossidante e riducendo la formazione di cicatrici, imitando da vicino gli effetti dell'esercizio aerobico.

Inoltre, Pham et al. (2025) hanno studiato se MOTS-c potesse migliorare la produzione di energia nel cuore di ratti con diabete di tipo 2 [7]. Il diabete è stato indotto con una dieta ad alto contenuto di grassi combinata con una bassa dose di streptozotocina. I ratti hanno poi ricevuto iniezioni giornaliere di MOTS-c alla dose di 15 mg per kg di peso corporeo per tre settimane. I ratti diabetici non trattati hanno sviluppato elevati livelli di zucchero nel sangue, scarso controllo glicemico e ingrossamento del miocardio. I mitocondri dei loro cuori hanno mostrato uno scarso utilizzo dell'ossigeno durante la produzione di energia, indicando una ridotta efficienza. Il trattamento con MOTS-c ha abbassato i livelli di glucosio nel sangue a digiuno e ha ridotto l'ingrossamento cardiaco. A livello cellulare, la MOTS-c ha migliorato la respirazione mitocondriale e l'utilizzo dell'ossigeno. Inoltre, ha ridotto la degradazione dell'ATP durante lo stress da basso ossigeno, contribuendo a preservare le riserve energetiche. Le specie reattive dell'ossigeno sono leggermente aumentate, ma sono rimaste all'interno di un range di adattamento sano. Questi risultati dimostrano che MOTS-c ripristina l'efficienza mitocondriale e migliora il metabolismo energetico cardiaco nel diabete di tipo 2.

Inoltre, Kim et al. (2019) hanno studiato come MOTS-c influenzi i marcatori metabolici nel sangue di topi con obesità indotta dalla dieta [8]. I topi obesi sono stati trattati con iniezioni di MOTS-c e i metaboliti plasmatici sono stati analizzati con un metodo di screening oggettivo. MOTS-c ha ridotto diverse vie metaboliche che sono tipicamente elevate nell'obesità e nel diabete, tra cui il metabolismo degli sfingolipidi, il metabolismo del monoacilglicerolo e il metabolismo dei dicarbossilati. Queste vie sono associate all'accumulo di grasso e allo stress metabolico. Oltre a questi cambiamenti, MOTS-c ha aumentato la scomposizione degli acidi grassi, ridotto l'accumulo di grasso e migliorato la sensibilità all'insulina. Anche la gestione degli zuccheri nel sangue è migliorata. Questi risultati dimostrano che MOTS-c trasforma i metaboliti circolanti in modo da promuovere un migliore utilizzo dell'energia e una migliore risposta insulinica, contribuendo a proteggere dai danni metabolici associati all'obesità.

Inoltre, Yang et al. (2021) hanno studiato come MOTS-c e l'esercizio fisico interagiscono per migliorare il metabolismo del glucosio [9]. Lo studio si è concentrato sulla via AMPK-PGC-1α, che controlla la produzione di energia nel muscolo e la crescita mitocondriale. Negli esperimenti condotti sulle cellule muscolari, il blocco dell'AMPK ha ridotto i livelli di PGC-1α e di MOTS-c. Diminuendo i livelli di PGC-1α è diminuita anche l'espressione di MOTS-c. Al contrario, l'aumento dei livelli di PGC-1α o l'aggiunta di MOTS-c ricombinante hanno aumentato i livelli endogeni di MOTS-c, dimostrando un ciclo di feedback positivo. Nei topi obesi, i livelli di MOTS-c nel muscolo e nel sangue erano ridotti. L'esercizio sul tapis roulant ha ripristinato i livelli di MOTS-c e aumentato la segnalazione di PGC-1α, GLUT4 e AMPK. Questi cambiamenti hanno portato a una migliore sensibilità all'insulina e a un miglioramento del metabolismo del glucosio. I risultati dimostrano che MOTS-c e l'esercizio fisico si rafforzano reciprocamente attraverso una via comune di regolazione dell'energia, il che depone a favore del loro uso combinato o indipendente per migliorare la resistenza all'insulina e la salute metabolica.

In un altro studio, Wu et al. (2025) hanno esaminato se MOTS-c potesse proteggere il cuore nella cardiomiopatia associata al diabete di tipo 1, una condizione in cui il diabete a lungo termine danneggia la struttura e la funzione cardiaca [10]. Il diabete di tipo 1 è stato indotto nei topi utilizzando la streptozotocina. Dopo l'insorgenza della malattia, i topi hanno ricevuto una somministrazione continua di MOTS-c sotto la pelle tramite pompe osmotiche per 12 settimane. I topi con diabete hanno sviluppato un ingrossamento delle camere cardiache, una ridotta capacità di pompaggio e un rimodellamento cardiaco anomalo. Il trattamento con MOTS-c ha migliorato la funzione cardiaca complessiva e ripristinato le prestazioni ventricolari. La struttura cardiaca è stata preservata e il danno tissutale è stato ridotto. L'analisi microscopica ha mostrato una minore cicatrizzazione del cuore e una migliore integrità dei tessuti. A livello molecolare, il diabete ha inibito la segnalazione di AMPK e ha aumentato l'infiammazione nel tessuto cardiaco. MOTS-c ha riattivato l'AMPK e ridotto i marcatori infiammatori. Questi risultati dimostrano che il trattamento a lungo termine con MOTS-c protegge il cuore diabetico migliorando l'equilibrio energetico e riducendo l'infiammazione.

Inoltre, Kong et al. (2021) hanno studiato se MOTS-c può proteggere le cellule pancreatiche produttrici di insulina nel diabete autoimmune [11]. Lo studio ha utilizzato topi diabetici non obesi, un modello comune di diabete di tipo 1 causato da un attacco immunitario al pancreas. Il trattamento con MOTS-c ha ritardato o impedito l'aumento dei livelli di zucchero nel sangue. L'esame del tessuto pancreatico ha mostrato un numero significativamente inferiore di cellule immunitarie che attaccano le isole produttrici di insulina. Ciò indica una forte protezione contro i danni autoimmuni. Negli esperimenti di trasferimento, le cellule T immunitarie prelevate da topi trattati con MOTS-c hanno causato meno diabete quando sono state trasferite in topi immunodepressi. Questo dimostra che MOTS-c altera direttamente il comportamento delle cellule T. Ulteriori analisi hanno mostrato che MOTS-c ha alterato l'attivazione e il metabolismo delle cellule T regolando la via TCR-mTORC1, che controlla il consumo di energia e l'attivazione delle cellule immunitarie. MOTS-c ha aiutato le cellule T a far fronte allo stress metabolico e ha ridotto l'iperattività dannosa. I campioni di sangue prelevati da persone con diabete di tipo 1 hanno mostrato livelli più bassi di MOTS-c rispetto alle persone sane. In studi di laboratorio, MOTS-c ha ridotto l'attivazione delle cellule T umane sotto stress. Questi risultati indicano che MOTS-c protegge le cellule pancreatiche attenuando le risposte immunitarie dannose e potrebbe avere un ruolo nel diabete autoimmune.

Inoltre, Fu et al (2024) hanno studiato se la MOTS-c potesse ridurre i danni cardiaci causati dall'infiammazione e dallo stress ossidativo associati al diabete [12]. Il diabete è stato indotto nei ratti con una dieta ad alto contenuto di zuccheri e grassi, seguita dalla somministrazione di basse dosi di streptozotocina. Ai ratti è stato poi somministrato MOTS-c alla dose di 0,5 mg per kg di peso corporeo al giorno per iniezione per otto settimane. I ratti diabetici hanno mostrato alti livelli di sottoprodotti deleteri dell'ossigeno, un aumento dei livelli di TXNIP e l'attivazione dell'inflamasoma NLRP3, uno dei principali induttori di infiammazione. Il trattamento con MOTS-c ha ridotto lo stress ossidativo e diminuito i livelli di TXNIP e NLRP3 nel tessuto cardiaco. L'infiammazione cardiaca è diminuita e la struttura del tessuto è migliorata rispetto ai ratti diabetici non trattati. Questi risultati dimostrano che MOTS-c protegge il cuore diabetico disattivando una via infiammatoria chiave causata dallo stress ossidativo.

È interessante notare che Lu et al. (2019) hanno studiato MOTS-c in un modello di declino metabolico associato alla menopausa, causato dalla perdita di estrogeni [13]. Le femmine di topo sono state sottoposte a resezione ovarica, con conseguente aumento di peso, aumento del grasso corporeo, infiammazione e insulino-resistenza. Il trattamento con MOTS-c ha impedito l'eccessivo aumento di peso e ha preservato la sensibilità all'insulina. Ha aumentato l'attività del tessuto adiposo bruno, che brucia energia e genera calore. Ciò ha comportato un aumento del consumo energetico complessivo. Nel tessuto adiposo bianco, MOTS-c ha ridotto il deposito di grasso e diminuito l'infiltrazione di cellule immunitarie, con conseguente riduzione dell'infiammazione. I livelli di acidi grassi nel sangue sono diminuiti e il deposito di grasso nel fegato è stato ridotto. A livello molecolare, MOTS-c ha attivato l'AMPK, un regolatore chiave del metabolismo energetico e dei grassi. Il blocco dell'AMPK ha ridotto i benefici di MOTS-c, confermando il suo ruolo chiave. Questi risultati dimostrano che MOTS-c aiuta a mantenere una sana funzione del tessuto adiposo e protegge dai problemi metabolici associati alla menopausa.

Inoltre, Li et al. (2022) hanno studiato come la MOTS-c influisce sulla cardiopatia diabetica e se i suoi benefici sono simili a quelli dell'esercizio aerobico [14]. Utilizzando ratti con diabete di tipo 2 causato da una dieta ad alto contenuto di grassi e zuccheri e da streptozotocina a basso dosaggio, i ricercatori hanno sottoposto gli animali alla MOTS-c o all'esercizio aerobico. Hanno poi valutato la struttura cardiaca, la funzione cardiaca e l'espressione genica. Come previsto, i topi diabetici hanno mostrato una funzione cardiaca compromessa e un rimodellamento cardiaco anormale di tipo „ ”. Tuttavia, sia il trattamento con MOTS-c che l'esercizio fisico hanno migliorato significativamente la struttura del cuore e ripristinato la sua capacità di pompaggio. In particolare, l'assottigliamento della parete cardiaca, l'allargamento ventricolare e la scarsa contrattilità sono stati nettamente ridotti. Inoltre, l'analisi genica ha dimostrato che la MOTS-c ha riprodotto molti effetti simili a quelli ottenuti con l'esercizio fisico. Tra questi, la riduzione dell'infiammazione, la diminuzione della morte delle cellule cardiache, l'aumento della formazione di nuovi vasi sanguigni e il miglioramento del movimento e della crescita delle cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni. È importante notare che la MOTS-c ha attivato la via di segnalazione NRG1-ErbB4, un sistema chiave che supporta la sopravvivenza delle cellule cardiache, la riparazione e la salute dei vasi sanguigni. Nel complesso, questi risultati dimostrano che la MOTS-c ripristina la funzione cardiaca nel diabete attivando le stesse vie protettive innescate dall'esercizio aerobico.

Figura 1. Ruolo metabolico e protettivo di MOTS-c nel diabete e nello stress metabolico (basato su studi su animali)

Analogamente, Wang et al. (2023) hanno studiato se MOTS-c potesse riparare i danni cardiaci e migliorare le prestazioni cardiache nei ratti con diabete [15]. Il diabete è stato indotto con una dieta ad alto contenuto di zuccheri e grassi combinata con streptozotocina, con conseguente danno mitocondriale, aumento della morte cellulare e scarsa contrattilità cardiaca e performance diastolica. I ratti sono stati trattati con MOTS-c per otto settimane. Dopo il trattamento, i mitocondri cardiaci hanno mostrato un miglioramento della struttura e dell'integrità. Allo stesso tempo, la funzione sistolica e diastolica del cuore è migliorata in modo significativo. Il sequenziamento genico ha mostrato che MOTS-c regolava 47 geni legati alla malattia e al danno cardiaco indotto dal diabete. Questi cambiamenti hanno influenzato processi come il controllo dell'infiammazione, la crescita dei vasi sanguigni, il metabolismo dei grassi e la sopravvivenza delle cellule. Meccanicamente, MOTS-c ha ridotto la morte cellulare cardiaca attraverso la downregolazione di CCN1 e il blocco della via di segnalazione ERK1/2, che a sua volta ha ridotto i livelli di EGR1, il gene responsabile del rimodellamento dannoso. L'insieme di questi risultati dimostra che MOTS-c ripara il tessuto cardiaco e preserva la funzione cardiaca riducendo la morte cellulare e migliorando la salute mitocondriale nel diabete (Wang et al., 2023).

Oltre al cuore, Kong et al (2025) hanno studiato se MOTS-c potesse prevenire il declino legato all'età delle cellule pancreatiche produttrici di insulina, un fattore chiave nello sviluppo del diabete [16]. Lo studio ha analizzato topi anziani, topi insulino-resistenti e modelli di diabete autoimmune. In tutti i modelli, l'invecchiamento e la malattia erano associati a una rapida diminuzione dei livelli di MOTS-c nelle isole pancreatiche. Quando MOTS-c è stato somministrato alle isole vecchie, i marcatori dell'invecchiamento cellulare sono diminuiti e l'attività genica è cambiata verso modelli metabolici più sani. Negli animali vivi, MOTS-c ha migliorato la secrezione di insulina e la tolleranza al glucosio in modelli di diabete insulino-resistente e autoimmune. È importante notare che MOTS-c ha ridotto in modo consistente i marcatori dell'invecchiamento e ha preservato la struttura e la funzione delle cellule produttrici di insulina. Nei campioni umani, le persone con diabete di tipo 2 hanno mostrato livelli significativamente più bassi di MOTS-c nel sangue rispetto agli individui sani. In sintesi, questi risultati dimostrano che MOTS-c aiuta a ritardare la progressione del diabete prevenendo l'invecchiamento prematuro delle cellule pancreatiche e mantenendo la funzione dell'insulina.

In un altro studio, Xu et al. (2024) hanno testato se MOTS-c potesse trattare la neuropatia diabetica dolorosa, che è una complicazione comune e debilitante del diabete [17]. Nei topi con diabete indotto da streptozotocina, i livelli di MOTS-c naturale sono fortemente diminuiti sia nel sangue che nel midollo spinale. Di conseguenza, i topi hanno sviluppato elevati livelli di zucchero nel sangue, perdita di peso e maggiore sensibilità al dolore, compreso quello causato dal tocco leggero e dal calore. Dopo il trattamento con MOTS-c, i livelli di zucchero nel sangue sono migliorati, il peso corporeo si è stabilizzato e la sensibilità al dolore è diminuita in modo significativo. Tuttavia, quando la segnalazione di AMPK è stata bloccata, questi benefici sono scomparsi, confermando che l'attivazione di AMPK è essenziale. A livello molecolare, MOTS-c ha aumentato l'attività di AMPK e PGC-1α nel midollo spinale. Ciò ha ripristinato la produzione mitocondriale, ridotto le cellule immunitarie iperattive nel tessuto nervoso e diminuito i segnali infiammatori. Di conseguenza, l'infiammazione nervosa e la segnalazione del dolore sono diminuite. Nel complesso, questo studio dimostra che MOTS-c riduce il dolore del nervo diabetico ripristinando la salute mitocondriale, alleviando l'infiammazione e migliorando la segnalazione energetica, suggerendo un approccio che modifica la malattia piuttosto che alleviare semplicemente il dolore.

MOTS-c nella conservazione della massa muscolare, nella riparazione dei tessuti e nell'adattamento all'esercizio fisico

La ricerca ha dimostrato il ruolo potenziale di MOTS-c nel preservare la massa muscolare, promuovere la riparazione dei tessuti e migliorare l'adattamento fisiologico allo stress e all'esercizio fisico. Studi sull'uomo, sulle cellule e sugli animali indicano che la MOTS-c riduce l'atrofia muscolare, migliora la qualità e mantiene la forza muscolare durante l'obesità, l'immobilizzazione, l'invecchiamento e lo stress metabolico. Oltre al muscolo, MOTS-c contribuisce alla riparazione della membrana cellulare, all'integrità ossea, alla salute vascolare e all'adattamento cardiaco, coordinando i percorsi energetici e le risposte alla sopravvivenza e allo stress.

Kumagai et al. (2021) hanno studiato come MOTS-c influisca sulla perdita muscolare associata all'obesità, all'insulino-resistenza e allo stress metabolico [18]. I ricercatori hanno combinato dati umani, esperimenti cellulari e studi sugli animali. Negli esseri umani, livelli più elevati di MOTS-c nel sangue erano associati a livelli più bassi di miostatina, una proteina che rallenta la crescita muscolare e promuove l'atrofia muscolare. Nelle cellule muscolari esposte agli acidi grassi, la MOTS-c ha impedito la contrazione e ha preservato la struttura muscolare. Analogamente, nei topi obesi indotti dalla dieta, la MOTS-c ha ridotto i livelli di miostatina nel sangue e ha migliorato i marcatori associati alla conservazione del muscolo. A livello molecolare, MOTS-c ha attivato una catena di segnalazione che comprende CK2, PTEN, mTORC2 e AKT. Ciò ha portato all'inibizione di FOXO1, il regolatore genico responsabile dell'atrofia muscolare. Nel complesso, questi risultati indicano che MOTS-c protegge il muscolo bloccando la segnalazione della miostatina e limitando le vie che promuovono la rottura del muscolo in condizioni di stress metabolico.

Sulla base di questi studi, Kumagai et al. (2024) hanno identificato un bersaglio molecolare diretto attraverso il quale MOTS-c protegge il muscolo [19]. Utilizzando saggi biochimici, i ricercatori hanno dimostrato che MOTS-c si lega fisicamente e attiva CK2, un enzima importante per la sopravvivenza e il metabolismo cellulare. Nei topi, il trattamento sistemico con MOTS-c ha impedito l'atrofia muscolare e ha aumentato l'assorbimento di glucosio nel tessuto muscolare. Tuttavia, quando l'attività di CK2 è stata bloccata, questi benefici sono andati in gran parte perduti, confermando che l'attivazione di CK2 è essenziale per il funzionamento di MOTS-c. È interessante notare che MOTS-c ha attivato CK2 nel muscolo scheletrico, ma ha inibito l'attività di CK2 nel tessuto adiposo, dimostrando una regolazione tessuto-specifica. Inoltre, una variante naturale di MOTS-c umano, nota come K14Q, non si legava né attivava la CK2 e non proteggeva dalla perdita di massa muscolare o dai disturbi metabolici. I dati genetici hanno mostrato che gli uomini portatori di questa variante hanno un rischio maggiore di perdita muscolare e di diabete di tipo 2, soprattutto con l'età e con una bassa attività fisica. Questi risultati identificano la CK2 come mediatore chiave dell'azione di MOTS-c nella protezione muscolare e metabolica.

Oltre a preservare la massa muscolare, Jia et al (2024) hanno scoperto che MOTS-c svolge un ruolo diretto nella riparazione delle membrane cellulari danneggiate, un processo cruciale per la salute e la rigenerazione muscolare [20]. Negli studi sull'uomo, livelli ematici più elevati di MOTS-c sono stati associati a un contenuto mitocondriale più elevato e a una maggiore espressione di TRIM72, una proteina che ripara le membrane delle cellule muscolari danneggiate. L'esercizio fisico moderato ha aumentato il rilascio di MOTS-c e ne ha promosso il movimento verso i siti danneggiati della membrana cellulare, dove ha interagito con TRIM72. In studi cellulari, MOTS-c ha ridotto i danni alla membrana cellulare indotti dallo stress fisico, ma questa protezione è scomparsa quando TRIM72 è stato bloccato, indicando un meccanismo di riparazione dipendente da TRIM72. È importante notare che questo effetto non richiede l'attivazione di AMPK. MOTS-c si è legato direttamente alla coda di TRIM72 e ha contribuito a traslocarlo rapidamente nei siti di danno. Allo stesso tempo, MOTS-c ha migliorato la riparazione della membrana anche negli animali privi di TRIM72 legandosi a un lipide di membrana chiamato PtdIns(4,5)P₂, che promuove la fusione delle vescicole. In modelli di lesioni cardiache, MOTS-c ha mantenuto l'integrità della membrana e migliorato la funzione cardiaca. Nel complesso, questi risultati dimostrano che MOTS-c promuove la riparazione della membrana attraverso meccanismi sia proteici che lipidici.

Inoltre, Leciejewska et al. (2025) hanno studiato come il MOTS-c influisca su diversi tipi di fibre muscolari [21]. Lo studio ha confrontato le cellule muscolari ossidative, che si basano maggiormente sul metabolismo di resistenza, con le cellule muscolari glicolitiche, che si basano maggiormente sul consumo rapido di energia. Il MOTS-c è stato testato a concentrazioni fisiologicamente rilevanti, da 10 a 100 nM. Nelle cellule muscolari ossidative, MOTS-c ha aumentato la sopravvivenza cellulare, ha attivato rapidamente la segnalazione ERK in pochi minuti e ha promosso la differenziazione muscolare aumentando i fattori chiave per la formazione dei muscoli. Queste cellule hanno anche elaborato i grassi in modo più efficiente e hanno accumulato meno lipidi in condizioni di stress. Al contrario, le cellule muscolari glicolitiche non hanno mostrato alcun miglioramento nella sopravvivenza o nella differenziazione dopo il trattamento con MOTS-c, ma hanno invece accumulato più lipidi. È interessante notare che MOTS-c ha ridotto la proliferazione cellulare in entrambi i tipi di muscolo, suggerendo un ruolo comune nel controllo della crescita cellulare. Questi risultati dimostrano che la MOTS-c agisce in modo specifico per ogni tipo di fibra e può promuovere in modo preferenziale la salute ossidativa del muscolo, importante per la resistenza, la stabilità metabolica e la resistenza alla perdita muscolare.

Inoltre, Lu et al (2019) hanno studiato se MOTS-c aiuta l'organismo ad adattarsi al freddo migliorando la produzione di calore nel tessuto adiposo [22]. L'esposizione al freddo ha ridotto i livelli ematici naturali di MOTS-c nei topi con una maggiore sensibilità al glucosio ( ), suggerendo che questo peptide si esaurisce durante lo stress. I ricercatori hanno quindi somministrato MOTS-c per verificare se potesse migliorare la tolleranza al freddo. Come previsto, gli animali trattati hanno tollerato meglio l'esposizione al freddo e hanno mostrato un calo minore della temperatura corporea. Inoltre, la perdita di grasso nel fegato è diminuita, indicando una migliore stabilità metabolica. A livello tissutale, la MOTS-c ha aumentato l'attività dei geni che producono calore nel tessuto adiposo bruno e ha promosso la conversione del tessuto adiposo bianco in una forma più attiva dal punto di vista termico, un processo noto come browning. Inoltre, MOTS-c ha attivato la segnalazione ERK e il blocco di questa via ha impedito l'aumento dei geni termogenici. Nel complesso, questi risultati indicano che MOTS-c migliora l'adattamento al freddo aumentando la produzione di calore nel tessuto adiposo attraverso la segnalazione ERK-dipendente.

In uno studio separato, Li et al (2025) hanno analizzato se MOTS-c protegge la cartilagine nell'osteoartrite, una malattia articolare causata da infiammazione, stress meccanico e squilibrio metabolico [23]. In modelli cellulari e murini, MOTS-c ha migliorato la funzione mitocondriale e ridotto lo stress ossidativo nelle cellule della cartilagine. Di conseguenza, la morte cellulare infiammatoria nota come piroptosi è stata fortemente inibita. Meccanicamente, MOTS-c ha attivato Nrf2, che ha bloccato TXNIP e impedito l'attivazione dell'inflamasoma NLRP3, un fattore chiave dell'infiammazione e del danno cartilagineo. Dal punto di vista funzionale, MOTS-c ha ridotto le citochine infiammatorie, diminuito gli enzimi che degradano la cartilagine e ripristinato i componenti sani della matrice extracellulare. Nei topi affetti da osteoartrite, MOTS-c ha rallentato la degenerazione della cartilagine e preservato la struttura articolare. Questi risultati dimostrano che MOTS-c protegge le articolazioni migliorando la salute dei mitocondri, riducendo l'infiammazione e prevenendo la rottura della cartilagine.

Figura 2: Potenziale sanitario di MOTS-c (basato su studi sugli animali)

È interessante notare che Yuan et al. (2023) hanno studiato se MOTS-c eserciti effetti benefici sul cuore, simili a quelli dell'esercizio fisico, attivando vie di crescita adattive [24]. I ratti hanno ricevuto MOTS-c, hanno svolto esercizio fisico aerobico o entrambi, e poi la struttura e la funzione del loro cuore sono state attentamente misurate. Entrambi gli interventi hanno aumentato la massa cardiaca in modo sano, riflettendo un ingrossamento fisiologico piuttosto che deleterio. Le fibre miocardiche sono diventate più spesse e strutturate. Allo stesso tempo, la funzione cardiaca è migliorata: il cuore ha iniziato a battere più lentamente, a rilassarsi meglio e a contrarsi con più forza. È importante notare che la pressione intracardiaca a riposo non è aumentata, confermando che i cambiamenti sono stati benefici. A livello molecolare, la MOTS-c e l'esercizio fisico hanno attivato la stessa via di segnalazione che coinvolge NRG1, ErbB4 e una ridotta espressione di C/EBPβ. Questo schema supporta una crescita cardiaca sana e un miglioramento delle prestazioni cardiache. Nel complesso, questi risultati dimostrano che la MOTS-c imita da vicino l'esercizio fisico aerobico, attivando vie che promuovono una funzione cardiaca robusta e adattiva.

Inoltre, Kumagai et al. (2024) hanno studiato se il MOTS-c potesse prevenire la perdita muscolare causata dall'immobilizzazione, che imita l'inattività osservata nei traumi, nell'invecchiamento e nelle malattie croniche [25]. I topi maschi sono stati immobilizzati per otto giorni e hanno ricevuto iniezioni giornaliere di MOTS-c alla dose di 15 mg per kg di peso corporeo. La sola immobilizzazione ha comportato una perdita muscolare di circa 15%. Al contrario, i topi trattati con MOTS-c hanno perso solo circa 5% di massa muscolare. A livello molecolare, MOTS-c ha ripristinato i segnali chiave che preservano la crescita, tra cui le proteine AKT e FOXO, normalmente inibite durante l'atrofia muscolare. Inoltre, il numero di marcatori infiammatori nel sangue è stato significativamente ridotto. L'analisi genica ha mostrato che MOTS-c riduce le vie di formazione del grasso nel muscolo, confermando una riduzione della deposizione di grasso nel tessuto muscolare. Questi risultati dimostrano che MOTS-c protegge dall'atrofia muscolare causata dall'inattività fisica riducendo l'infiammazione, limitando l'infiltrazione di grasso e ripristinando i segnali responsabili della conservazione della massa muscolare.

Inoltre, Wei et al. (2020) hanno studiato se MOTS-c potesse ridurre la calcificazione vascolare e proteggere il cuore da danni secondari [26]. In questo studio, i ratti hanno sviluppato una calcificazione vascolare dopo il trattamento con vitamina D₃ e nicotina, che porta anche a un rimodellamento cardiaco dannoso. Ai ratti è stato poi somministrato MOTS-c alla dose di 5 mg per kg di peso corporeo al giorno per iniezione per quattro settimane. Il risultato è stato una riduzione significativa della calcificazione vascolare. A livello molecolare, il MOTS-c ha aumentato l'attivazione dell'AMPK, una via chiave che promuove l'equilibrio metabolico e riduce l'infiammazione. Allo stesso tempo, è stata ridotta l'espressione del recettore dell'angiotensina II di tipo 1 e del recettore dell'endotelina B, noti per causare vasocostrizione, infiammazione e rimodellamento dei tessuti. È importante notare che la MOTS-c ha anche migliorato la struttura cardiaca, riducendo il rimodellamento secondario causato dalla calcificazione vascolare. La pressione arteriosa, la frequenza cardiaca e il peso corporeo sono rimasti stabili, senza effetti negativi. Nel complesso, questi risultati dimostrano che MOTS-c protegge i vasi sanguigni e il cuore attivando l'AMPK e riducendo la segnalazione vascolare dannosa.

Analogamente, Wu et al (2023) hanno studiato se MOTS-c potesse proteggere il cuore durante la sepsi, una grave condizione infiammatoria che spesso porta all'insufficienza cardiaca [27]. Utilizzando un modello di cardiomiopatia settica causata da una tossina batterica, i ricercatori hanno scoperto che MOTS-c riduceva fortemente l'infiammazione cardiaca. I livelli di marcatori infiammatori come IL-1β, IL-4, IL-6 e TNF-α sono stati ridotti, così come i marcatori ematici indicativi di danno cardiaco, tra cui la CK-MB e la troponina T. Inoltre, la MOTS-c ha migliorato la funzione mitocondriale, ridotto lo stress ossidativo e impedito la morte delle cellule cardiache. Meccanicamente, la MOTS-c ha attivato vie di segnalazione protettive, tra cui AMPK, AKT ed ERK, inibendo al contempo vie infiammatorie come JNK e STAT3. È interessante notare che quando AMPK è stata bloccata, tutti gli effetti protettivi di MOTS-c sono scomparsi. Ciò ha confermato che l'attivazione dell'AMPK è essenziale per la funzione di MOTS-c. Nel complesso, questi risultati dimostrano che MOTS-c protegge il cuore nella sepsi attenuando l'infiammazione, ripristinando l'equilibrio energetico e prevenendo la perdita di cellule.

Oltre alle malattie cardiometaboliche, Ran e co. (2021) hanno studiato se il MOTS-c possa migliorare la terapia genica nella distrofia muscolare di Duchenne, una grave malattia che causa l'atrofia muscolare [28]. Nello studio sono stati utilizzati topi affetti da distrofia e cellule muscolari trattate con farmaci per il salto degli esoni, noti come PMO. Ai topi è stato somministrato MOTS-c a una dose di 500 microgrammi per dose insieme alla terapia con PMO a una dose di 12,5 mg per kg a settimana per tre settimane, seguite da dosi mensili per tre mesi. Il MOTS-c ha aumentato la scomposizione degli zuccheri e la produzione di energia nelle cellule muscolari, creando le condizioni che hanno migliorato l'assorbimento del PMO. Di conseguenza, vi è stato un significativo miglioramento del recupero della distrofina nei muscoli. Nel diaframma, i livelli di distrofina sono aumentati fino a 25 volte rispetto alla sola terapia con PMO. La funzione muscolare è migliorata e non è stata osservata alcuna tossicità. Questi risultati dimostrano che il MOTS-c agisce come un agente di miglioramento metabolico che aumenta la somministrazione del farmaco e la sua efficacia nei muscoli carenti di energia, il che depone a favore del suo utilizzo come terapia complementare nella distrofia muscolare.

In un altro studio, Hyatt (2022) ha analizzato come MOTS-c risponde all'allenamento a lungo termine e se una singola dose può migliorare le prestazioni fisiche [29]. Nei topi a cui è stato permesso di correre volontariamente per quattro-otto settimane, i livelli di MOTS-c sono aumentati da 1,5 a 5 volte in molti muscoli delle gambe. Questo aumento è persistito fino a sei settimane dopo l'allenamento, dimostrando effetti a lungo termine. L'aumento di MOTS-c corrispondeva strettamente all'aumento del DNA mitocondriale, indicando che la crescita mitocondriale indotta dall'esercizio fisico aumenta il pool di MOTS-c. In esperimenti separati, una singola iniezione di MOTS-c alla dose di 15 mg per kg ha migliorato le prestazioni fisiche durante l'esercizio intenso in topi non allenati. Il tempo di corsa è aumentato di 12% e la distanza di corsa di 15%. Inoltre, MOTS-c si è traslocata nel nucleo accumbens delle fibre muscolari a contrazione lenta dopo la corsa in discesa, suggerendo il suo ruolo nell'adattamento allo stress. Nel complesso, questi risultati indicano che MOTS-c è un segnale sensibile all'esercizio fisico che aumenta la resistenza, promuove la salute mitocondriale e può contribuire a mantenere la resilienza metabolica durante i periodi di attività ridotta.

Inoltre, Yan et al (2019) hanno studiato se MOTS-c può proteggere l'osso dai danni causati dalle particelle di usura, che spesso portano alla perdita di osso intorno agli impianti articolari [30]. In un modello murino di artrite ( ), le particelle di plastica fini hanno indotto una grave infiammazione e l'erosione dell'osso. Tuttavia, dopo la somministrazione di MOTS-c, la perdita di massa ossea è stata significativamente ridotta e l'infiammazione locale si è risolta. A livello cellulare, MOTS-c ha alterato la segnalazione ossea in direzione protettiva, aumentando l'equilibrio tra osteoprotegerina e RANKL, che contribuisce a bloccare l'eccessiva disgregazione ossea. Allo stesso tempo, MOTS-c ha inibito la segnalazione infiammatoria nelle cellule immunitarie dell'osso, riducendo l'attivazione di NF-κB e STAT1. È importante notare che quando lo stress ossidativo è stato aumentato artificialmente o la segnalazione di AMPK e PGC-1α è stata bloccata, gli effetti protettivi di MOTS-c sono scomparsi. Nel complesso, questi risultati dimostrano che MOTS-c riduce la distruzione ossea indotta dalle particelle attenuando l'infiammazione e ripristinando la comunicazione tra cellule ossee sane attraverso un percorso AMPK-dipendente.

Analogamente, Ming et al (2016) hanno studiato se MOTS-c potesse prevenire la perdita di massa ossea dovuta alla carenza di estrogeni, uno dei principali fattori che contribuiscono all'osteoporosi postmenopausale [31]. Alle femmine di topo sono state asportate le ovaie e poi sono state somministrate iniezioni giornaliere di MOTS-c alla dose di 5 mg per kg di peso corporeo per 12 settimane. Di conseguenza, il volume e la struttura dell'osso sono stati preservati, come dimostrato dalle immagini dettagliate dell'architettura ossea. Negli studi cellulari, MOTS-c ha ridotto fortemente la formazione di osteoclasti, le cellule responsabili della disgregazione ossea. A livello molecolare, MOTS-c ha aumentato l'attivazione di AMPK, un percorso noto per promuovere l'equilibrio osseo e la regolazione energetica. Quando l'AMPK è stata bloccata, l'effetto protettivo di MOTS-c sull'osso è andato parzialmente perso. Questi risultati indicano che MOTS-c protegge dalla perdita di massa ossea legata agli ormoni riducendo il riassorbimento osseo attraverso l'attivazione di AMPK.

Inoltre, Sidorenko et al. (2025) hanno studiato se il MOTS-c potesse prevenire la perdita muscolare causata dalla distensione meccanica, una condizione che ricorda l'immobilizzazione, il riposo prolungato a letto, l'invecchiamento e la microgravità [32]. I ratti maschi sono stati sottoposti a una sospensione dell'arto posteriore per sette giorni e a iniezioni giornaliere di MOTS-c durante questo periodo. Come previsto, gli animali non trattati hanno mostrato un grave affaticamento muscolare, una perdita di fibre muscolari a contrazione lenta e un generale restringimento muscolare. Al contrario, i ratti trattati con MOTS-c hanno mantenuto la forza muscolare e hanno mostrato un affaticamento significativamente minore. L'analisi muscolare ha confermato la conservazione delle fibre a contrazione lenta e la riduzione dell'atrofia muscolare. A livello molecolare, la MOTS-c ha mantenuto i segnali chiave per la costruzione delle proteine, tra cui la fosforilazione di Akt e GSK3β, e ha preservato i livelli di RNA ribosomiale necessari per la produzione di proteine. Inoltre, ha inibito i geni responsabili dell'atrofia muscolare, come MuRF1 e Atrogin-1, e ha mantenuto i marcatori della formazione mitocondriale e della segnalazione legata all'AMPK. Nel complesso, questi risultati indicano che MOTS-c preserva il metabolismo, la struttura e la forza muscolare durante i periodi di inattività, sostenendo il suo ruolo potenziale nella prevenzione della perdita muscolare durante l'immobilizzazione e l'inattività.

In un altro studio, Yuan et al. (2021) hanno esaminato l'effetto di MOTS-c sulle prestazioni cardiache durante l'allenamento aerobico [33]. L'esercizio aerobico aumenta naturalmente i livelli di MOTS-c e la stessa MOTS-c è nota per migliorare le prestazioni fisiche. Pertanto, i ricercatori hanno verificato se l'aggiunta di MOTS-c durante l'allenamento potesse migliorare ulteriormente le prestazioni cardiache. Ai ratti è stato somministrato MOTS-c durante l'esercizio aerobico e le prestazioni cardiache sono state misurate con un'analisi dettagliata della pressione e del volume. Come risultato, i topi trattati con MOTS-c hanno mostrato un miglioramento dell'efficienza meccanica del muscolo cardiaco, il che significa che il cuore ha convertito l'energia in lavoro di pompaggio in modo più efficiente. Inoltre, la funzione sistolica è migliorata, indicando contrazioni cardiache più forti. Anche la funzione diastolica è migliorata, sebbene in misura minore. Nel complesso, questi risultati indicano che la MOTS-c aumenta i benefici dell'allenamento aerobico per il cuore e può agire come un segnale mitocondriale legato al fitness che migliora l'adattamento cardiaco indotto dall'esercizio.

In uno studio separato, Che et al (2019) hanno analizzato se MOTS-c migliora la salute delle ossa aumentando la produzione di collagene nelle cellule che formano le ossa [34]. Poiché il collagene di tipo I è la principale proteina strutturale dell'osso, la sua produzione è fondamentale per la resistenza ossea. Le cellule di osteoblasti umani sono state trattate con MOTS-c a dosi e tempi diversi. La MOTS-c ha aumentato la vitalità cellulare in modo dipendente dal tempo e dalla dose, con gli effetti più forti osservati a una concentrazione di 1,0 μM dopo 24 ore e di 0,5 μM dopo 48 ore. Inoltre, MOTS-c ha aumentato l'espressione dei geni e delle proteine del collagene di tipo I, tra cui COL1A1 e COL1A2. A livello di segnalazione, MOTS-c ha attivato la via TGF-β/SMAD, che controlla la formazione ossea. Quando i componenti chiave della via sono stati inibiti, l'azione di MOTS-c per aumentare la produzione di collagene è stata attenuata. Questi risultati dimostrano che la MOTS-c aumenta la formazione di matrice ossea attivando la via centrale di costruzione dell'osso, confermando il suo ruolo potenziale nel trattamento dell'osteoporosi.

Nel frattempo, Domin et al (2023) hanno studiato se i livelli ematici di MOTS-c sono associati alle prestazioni fisiche in adulti sani [35]. I partecipanti hanno eseguito test di salto per misurare la forza e la potenza muscolare e un test di esercizio per valutare la capacità aerobica. Livelli più elevati di MOTS-c a riposo erano chiaramente associati a una maggiore forza muscolare, a una maggiore potenza di salto e a una maggiore massa muscolare, soprattutto nella parte inferiore del corpo. Tuttavia, i livelli di MOTS-c non hanno mostrato alcuna associazione con l'assorbimento massimo di ossigeno, una misura della capacità di resistenza. Questi risultati suggeriscono che il MOTS-c è più strettamente correlato alla forza e alla potenza muscolare che alla capacità aerobica. Di conseguenza, il MOTS-c può servire come biomarcatore della forza muscolare piuttosto che della capacità di resistenza complessiva.

In un altro studio, Hu e Chen (2018) hanno esaminato se MOTS-c promuove la formazione ossea aumentando la differenziazione delle cellule staminali del midollo osseo in cellule formanti osso [36]. Dopo la somministrazione di MOTS- u c, le cellule staminali hanno mostrato un maggiore accumulo di minerali, confermando una più forte attività di formazione ossea. Ciò è stato confermato dall'aumento della colorazione dei depositi di calcio e della fosfatasi alcalina, che sono marcatori della formazione ossea. Inoltre, MOTS-c ha aumentato l'espressione di geni chiave legati all'osso, tra cui Runx2, osteocalcina e ALP. A livello molecolare, MOTS-c ha attivato la via di segnalazione TGF-β/Smad. Quando il TGF-β1 è stato silenziato, l'azione promotrice della formazione ossea di MOTS-c è andata in gran parte persa. Questi risultati dimostrano che MOTS-c promuove la rigenerazione ossea indirizzando le cellule staminali verso le vie di formazione ossea, evidenziando il suo potenziale nel trattamento dell'osteoporosi e nelle strategie di riparazione ossea.

MOTS-c come mezzo per proteggere i polmoni dal danno polmonare ossidativo e infiammatorio

Gli studi hanno anche dimostrato un nuovo ruolo di MOTS-c come segnale protettivo chiave nelle lesioni polmonari causate da ischemia e riperfusione, infiammazione, infezione, chirurgia e esposizione a radiazioni. Nei modelli sperimentali e nelle osservazioni cliniche, MOTS-c preserva costantemente l'integrità della barriera polmonare, riduce lo stress ossidativo e limita la morte cellulare dovuta all'infiammazione e alla ferroptosi. Un tema centrale è la capacità di MOTS-c di traslocare nel nucleo della cellula o di attivare reti di segnalazione citoprotettiva, portando a una significativa induzione di vie antiossidanti e di ripristino dell'energia. È importante notare che i livelli di MOTS-c nel flusso sanguigno rispecchiano fedelmente il rischio di lesioni polmonari e il recupero, evidenziando il suo potenziale come mediatore terapeutico e biomarcatore precoce.

Li et al (2025) hanno studiato come MOTS-c protegga i polmoni dal danno da ischemia-riperfusione, una condizione grave che può portare a un'insufficienza respiratoria acuta dopo un intervento chirurgico al cuore e ai polmoni [37]. In modelli di ratto e in esperimenti su cellule, il danno polmonare ha causato un grave stress ossidativo e danni alla barriera polmonare. Tuttavia, le cellule endoteliali hanno aumentato i propri livelli di MOTS-c, il che è stato associato a un miglioramento della struttura del tessuto. In condizioni di stress ipossico e successiva riossigenazione, MOTS-c è penetrato nel nucleo cellulare attraverso un percorso che coinvolge la proteina citoscheletrica MYH9. Questo processo dipende dalla segnalazione indotta dallo stress ossidativo e ha permesso a MOTS-c di legarsi a regioni del DNA del nucleo cellulare che controllano i geni antiossidanti. Di conseguenza, sono stati attivati geni protettivi chiave come HMOX1 e NQO1, aumentando la capacità antiossidante del polmone e riducendo i danni. Dopo la somministrazione esterna di MOTS-c, l'infiammazione polmonare e il danno ossidativo si sono ridotti, la funzione di barriera è stata preservata e la sopravvivenza è migliorata. Nei pazienti sottoposti a bypass cardiopolmonare, un aumento dei livelli ematici di MOTS-c a 24 ore ha fortemente predetto un minor rischio di insufficienza respiratoria acuta, superando i marcatori standard. Nel complesso, questi risultati dimostrano che la MOTS-c protegge il polmone entrando nel nucleo cellulare per potenziare le difese antiossidanti e può servire come biomarcatore clinico precoce del rischio di lesioni polmonari.

Analogamente, Zhang et al. (2025) hanno studiato se il MOTS-c protegge il rivestimento delle vie aeree nell'asma allergico, una malattia caratterizzata da infiammazione cronica e alterata funzione di barriera [38]. I pazienti con asma hanno mostrato livelli ematici di MOTS-c più bassi rispetto ai soggetti sani. In modelli murini esposti agli allergeni dell'acaro della polvere, il trattamento con MOTS-c ha ridotto l'infiammazione polmonare, lo stress ossidativo e il danno tissutale. Inoltre, la MOTS-c ha ripristinato le proteine della giunzione stretta che tengono unite le cellule delle vie aeree e ha migliorato la salute mitocondriale. Nelle cellule epiteliali bronchiali trattate con MOTS-c a 10 μM, la morte cellulare e il danno ossidativo sono stati significativamente ridotti. Tuttavia, questi effetti protettivi sono scomparsi negli animali privi di Nrf2, un regolatore antiossidante principale. Ciò ha confermato che MOTS-c richiede l'attivazione di Nrf2 per mantenere l'integrità della barriera delle vie aeree. Nel complesso, lo studio dimostra che MOTS-c protegge le vie aeree potenziando la difesa antiossidante, prevenendo la morte cellulare e mantenendo la funzione mitocondriale ed epiteliale nell'asma allergica.

In un altro studio correlato, Wang et al. (2025) hanno indagato se MOTS-c sia il fattore circolante responsabile dell'effetto protettivo del precondizionamento ischemico remoto, una procedura nota per limitare il danno d'organo dopo l'interruzione del flusso sanguigno [39]. Nei pazienti sottoposti a trapianto di polmone, i livelli di MOTS-c sono diminuiti bruscamente dopo un danno da ischemia-riperfusione. Tuttavia, dopo il precondizionamento prima dell'intervento, i livelli di MOTS-c nel flusso sanguigno sono aumentati e il danno polmonare si è ridotto. Risultati simili sono stati osservati in modelli murini, dove il precondizionamento o l'iniezione diretta di MOTS-c hanno ridotto l'infiammazione, la perdita vascolare e il danno polmonare. È importante notare che la sola somministrazione di MOTS-c ha riprodotto gli effetti protettivi del precondizionamento. Gli studi meccanici hanno dimostrato che MOTS-c protegge la funzione della barriera endoteliale aumentando i livelli di Nrf2. Quando Nrf2 è stato bloccato o geneticamente eliminato, MOTS-c ha cessato di funzionare. Questi risultati indicano che MOTS-c è un segnale chiave trasportato dal sangue che imita il precondizionamento e protegge il polmone mantenendo la stabilità endoteliale attraverso l'attivazione di Nrf2.

Inoltre, Yin et al. (2020) hanno studiato se MOTS-c potesse proteggere dal danno polmonare acuto causato da tossine batteriche [40]. I topi hanno ricevuto MOTS-c alla dose di 5 mg per kg di peso corporeo per iniezione, due volte al giorno per sei giorni prima dell'esposizione alla tossina. Il pretrattamento ha ridotto la perdita di peso, l'edema polmonare e l'infiltrazione di cellule immunitarie che inducono l'infiammazione. Il MOTS-c ha anche ridotto i segnali infiammatori dannosi come TNF-α, IL-1β e IL-6, aumentando invece i fattori protettivi come IL-10 ed enzimi antiossidanti. A livello di segnalazione, la MOTS-c ha attivato l'AMPK e la SIRT1, vie legate all'equilibrio energetico e alla resistenza allo stress. Allo stesso tempo, ha inibito le vie MAPK, NF-κB e STAT3, che causano infiammazione e danni ai tessuti. Nel complesso, questi risultati dimostrano che MOTS-c protegge i polmoni da gravi danni infiammatori ripristinando l'equilibrio metabolico, riducendo lo stress ossidativo e calmando le risposte immunitarie eccessive.

Inoltre, Shen et al. (2025) hanno studiato se il MOTS-c potesse proteggere i polmoni dai danni causati dalla circolazione extracorporea, che è una complicazione comune dopo la chirurgia cardiaca [41]. In uno studio clinico che ha coinvolto 107 pazienti, quelli con lesioni polmonari acute avevano livelli ematici di MOTS-c significativamente più bassi. Ciò ha suggerito che bassi livelli di MOTS-c aumentano la suscettibilità al danno polmonare. Per indagare le ragioni di questo fenomeno, i ricercatori hanno utilizzato modelli animali e cellulari di lesioni polmonari causate da ischemia e riperfusione. La somministrazione di MOTS-c prima della lesione ha ridotto notevolmente i danni al tessuto polmonare, l'infiammazione e lo stress ossidativo. Meccanicamente, MOTS-c ha ripristinato il normale consumo di energia nelle cellule vascolari polmonari stimolando la glicolisi, un processo che converte gli zuccheri in energia utilizzabile. Ciò avviene attraverso l'attivazione della via AMPK-HIF-1α-PFKFB3, che preserva i livelli di ATP e riduce l'ossidazione lipidica dannosa. Di conseguenza, una forma di morte cellulare indotta dal ferro, chiamata ferroptosi, è stata fortemente inibita. È importante notare che il blocco della PFKFB3 ha eliminato questi benefici, confermando che il ripristino della glicolisi è essenziale per la protezione di MOTS-c. Nel complesso, questi risultati dimostrano che MOTS-c protegge i polmoni dopo un intervento di cardiochirurgia ripristinando l'equilibrio energetico e prevenendo i danni ferroptotici.

Analogamente, Lu et al (2023) hanno studiato se il MOTS-c potesse prevenire i danni polmonari causati dall'ischemia e dalla riperfusione miocardica, che spesso si verificano durante gli interventi di cardiochirurgia [42]. Nei pazienti, livelli più bassi di MOTS-c dopo l'intervento chirurgico erano associati a un maggiore stress ossidativo. Nei ratti, l'ischemia e la riperfusione hanno causato gravi danni ai polmoni e una forte attivazione della ferroptosi. Tuttavia, dopo la somministrazione iniziale di MOTS-c agli animali, il danno polmonare è stato significativamente ridotto. La struttura del tessuto è migliorata, lo stress ossidativo è diminuito e i geni legati alla ferroptosi sono stati inibiti. Nelle cellule epiteliali polmonari esposte all'ipossia e alla riossigenazione, MOTS-c ha impedito direttamente la morte cellulare dovuta alla ferroptosi. Questi effetti protettivi hanno richiesto l'attivazione della via PPARγ. Una volta bloccata la segnalazione di PPARγ, MOTS-c ha cessato di funzionare. Nel complesso, questi risultati indicano che MOTS-c protegge il polmone dopo l'ischemia cardiaca inibendo la ferroptosi attraverso l'attivazione di PPARγ.

In un altro modello di lesione polmonare acuta, Wen et al (2024) hanno studiato i danni causati da peptidi batterici che violano la barriera vascolare polmonare [43]. L'esposizione alla segnalazione di fMLP batterico ha indotto una grave infiammazione, stress ossidativo, ferroptosi e rottura delle giunzioni strette endoteliali. Questo danno dipendeva dall'attivazione del recettore FPR2 e dalla disregolazione della segnalazione Nrf2 e MAPK. Dopo la somministrazione di MOTS-c, questi effetti deleteri sono stati significativamente invertiti. Nelle cellule endoteliali polmonari umane e di ratto, MOTS-c ha ridotto la ferroptosi, diminuito la segnalazione infiammatoria e ripristinato le proteine di barriera che impediscono la fuoriuscita di fluidi. Di conseguenza, l'integrità dei vasi sanguigni è stata preservata e il danno polmonare è stato ridotto. Questi risultati indicano che MOTS-c è un potente agente protettivo contro i danni polmonari legati all'infezione causati dalla ferroptosi e dal fallimento della barriera.

Inoltre, Zhang et al (2024) hanno studiato se MOTS-c potesse proteggere dalla polmonite da radiazioni, una grave complicazione della radioterapia toracica [44]. I topi hanno ricevuto un'elevata dose di radiazioni ai polmoni e sono stati poi trattati con iniezioni giornaliere di MOTS-c per due settimane. Le radiazioni hanno causato una grave infiammazione polmonare, stress ossidativo, danno mitocondriale e morte delle cellule epiteliali. Tuttavia, il trattamento con MOTS-c ha ridotto significativamente il danno tissutale e l'infiltrazione infiammatoria. I mitocondri delle cellule polmonari sono rimasti intatti e la morte cellulare è stata ridotta. Negli studi cellulari, MOTS-c ha protetto direttamente le cellule epiteliali polmonari dallo stress ossidativo e dalla disfunzione mitocondriale indotti dalle radiazioni. Meccanicamente, MOTS-c ha attivato Nrf2 e ne ha promosso il movimento nel nucleo cellulare, aumentando la protezione antiossidante. In assenza di Nrf2, MOTS-c non fornisce più protezione. Questi risultati dimostrano che MOTS-c protegge il polmone dai danni delle radiazioni mantenendo la salute mitocondriale e attivando le vie antiossidanti Nrf2-dipendenti.

MOTS-c nella modulazione del dolore e nel controllo dell'infiammazione

Diversi studi hanno scoperto che MOTS-c agisce come potente regolatore del dolore e dell'infiammazione in modelli di cancro, malattie neuropatiche e infiammatorie. Livelli ridotti di MOTS-c endogeno sono coerentemente associati a una maggiore sensibilità al dolore, mentre l'integrazione con il peptide allevia significativamente il dolore senza effetti collaterali simili agli oppioidi. Meccanicamente, MOTS-c agisce attraverso vie AMPK-dipendenti per ripristinare la funzione mitocondriale, inibire l'eccessiva attivazione delle cellule immunitarie e ridurre la segnalazione infiammatoria nei tessuti centrali e periferici. Parallelamente, MOTS-c protegge le cellule vulnerabili aumentando la protezione antiossidante e riducendo i danni indotti dallo stress.

Yang et al. (2024) hanno studiato se MOTS-c potesse ridurre il dolore osseo indotto dal cancro, che è un dolore grave e persistente causato da metastasi ossee [45]. Nei topi con dolore osseo indotto dal cancro, i livelli naturali di MOTS-c erano significativamente più bassi del normale. Quando si iniettava MOTS-c, i sintomi del dolore, come la sensibilità al tatto, si riducevano notevolmente. Tuttavia, quando l'AMPK è stata bloccata, gli effetti antidolorifici sono scomparsi, indicando che l'attivazione dell'AMPK è essenziale. Ulteriori analisi hanno mostrato un duplice effetto. Nel midollo spinale, MOTS-c ha ripristinato il rinnovamento mitocondriale, ha ridotto l'attivazione delle cellule immunitarie che inducono il dolore, chiamate microglia, e ha ridotto i segnali infiammatori che sensibilizzano i neuroni. Allo stesso tempo, nell'ambiente osseo, la MOTS-c ha ridotto la distruzione dell'osso, regolando le cellule che lo riassorbono e calmando l'attività immunitaria locale. È importante notare che il trattamento a lungo termine non ha danneggiato il fegato, i reni, il cuore o i livelli di lipidi. Nel complesso, questi risultati indicano che MOTS-c riduce il dolore osseo legato al cancro migliorando la salute mitocondriale e inibendo l'infiammazione attraverso la segnalazione di AMPK.

In un modello di dolore correlato, Jiang et al (2023) hanno studiato se MOTS-c potesse alleviare il dolore neuropatico causato da un danno ai nervi [46]. I topi con danni ai nervi mostravano livelli ridotti di MOTS-c sia nel sangue che nel tessuto del midollo spinale. Quando MOTS-c è stato somministrato direttamente nel midollo spinale, la sensibilità al dolore è diminuita in modo marcatamente dipendente dalla dose. Questi effetti sono stati bloccati dall'inibitore dell'AMPK, ma non sono stati influenzati dai bloccanti oppioidi, dimostrando che MOTS-c non agisce come un analgesico oppioide. Meccanicamente, MOTS-c ha attivato l'AMPK nel midollo spinale, ha ridotto l'attivazione della microglia e ha diminuito le citochine infiammatorie. Inoltre, ha protetto direttamente i neuroni riducendo il danno ossidativo e diminuendo l'espressione di c-Fos, un marcatore dell'attivazione neuronale associata al dolore. Rispetto alla morfina, MOTS-c ha causato meno effetti collaterali e non ha mostrato segni di tolleranza. Questi risultati identificano MOTS-c come una terapia non oppioide e AMPK-dipendente per il dolore neuropatico cronico.

Oltre al dolore, Jiang et al (2023) hanno studiato MOTS-c nella malattia infiammatoria intestinale utilizzando un modello di colite [47]. L'iniezione di MOTS-c ha ridotto significativamente la perdita di peso, la diarrea, l'accorciamento del colon e il danno tissutale. Ha abbassato i livelli di citochine infiammatorie, ha ridotto l'infiltrazione di cellule immunitarie e ha impedito un'eccessiva morte cellulare nel rivestimento intestinale. Questi effetti comprendono l'inibizione della segnalazione infiammatoria associata all'AMPK e alle chinasi attivate dallo stress. Tuttavia, la sola somministrazione orale di MOTS-c era inefficace a causa della scarsa stabilità. Per risolvere questo problema, i ricercatori hanno sviluppato un analogo attivo per via orale di MOTS-c con un migliore assorbimento. Questo peptide modificato ha alleviato significativamente i sintomi della colite dopo la somministrazione orale. Questi risultati evidenziano sia il potenziale antinfiammatorio di MOTS-c sia l'importanza delle strategie di somministrazione nelle terapie peptidiche.

Inoltre, Shen et al (2022) si sono concentrati su cellule miocardiche esposte a stress ossidativo e infiammatorio [48]. Quando le cellule sono state danneggiate dal perossido di idrogeno, il pretrattamento con MOTS-c ha ripristinato la sopravvivenza cellulare, ridotto le molecole ossidative dannose e abbassato i livelli di citochine infiammatorie. MOTS-c ha riattivato il sistema antiossidante Nrf2, inibendo al contempo la segnalazione NF-κB, il principale induttore dell'infiammazione. Quando Nrf2 è stato silenziato o NF-κB è stato indotto, MOTS-c ha perso gran parte del suo effetto protettivo. Questi risultati dimostrano che MOTS-c protegge le cellule cardiache potenziando i meccanismi di difesa antiossidanti intrinseci e riducendo l'infiammazione.

In un altro studio, Wang et al. (2024) hanno ulteriormente indagato se la MOTS-c potesse ridurre il dolore infiammatorio attraverso effetti sia centrali che periferici [49]. In diversi modelli di dolore, la MOTS-c ha ridotto fortemente il comportamento doloroso. Quando viene somministrato a livello centrale, riduce i livelli di citochine infiammatorie nel midollo spinale, inibisce l'attivazione gliale e riduce l'eccessiva eccitabilità dei neuroni che elaborano il dolore. Quando viene somministrato per via topica, riduce l'infiammazione nei tessuti periferici e inibisce le terminazioni nervose che trasmettono i segnali di dolore. Questa duplice azione dimostra che MOTS-c interrompe la trasmissione dei segnali di dolore a più livelli, dal tessuto danneggiato ai centri di elaborazione nel midollo spinale.

Inoltre, Yin et al. (2020) hanno valutato MOTS-c in un modello di dolore infiammatorio utilizzando l'iniezione di formalina [50]. MOTS-c ha ridotto i sintomi del dolore in modo chiaramente dipendente dalla dose, mostrando un forte effetto alla dose di 50 mg/kg. Il blocco dell'AMPK ha comportato la perdita di questo effetto benefico, confermando la dipendenza dalla via. La MOTS-c ha anche alterato la segnalazione immunitaria verso un profilo antinfiammatorio e ha ridotto l'attivazione delle vie correlate al dolore nel midollo spinale. Nel complesso, questi risultati indicano che MOTS-c riduce il dolore infiammatorio attraverso l'attivazione di AMPK e l'inibizione delle cascate di segnalazione legate allo stress.

Effetti neuroprotettivi di MOTS-c nello stress ossidativo, nella neuroinfiammazione e nel deterioramento cognitivo

Gli studi hanno dimostrato che MOTS-c protegge il cervello dal danno ossidativo, dall'infiammazione e dal declino funzionale in molteplici modelli di stress neurologico. In condizioni sperimentali, MOTS-c preserva l'integrità mitocondriale, attiva i sistemi di difesa antiossidanti e limita i danni alle popolazioni neuronali vulnerabili, come le cellule che producono dopamina. Parallelamente, MOTS-c migliora le prestazioni cognitive inibendo la neuroinfiammazione e ripristinando le vie di rilevamento dell'energia essenziali per la memoria e l'apprendimento. È importante notare che MOTS-c mantiene anche l'integrità della barriera emato-encefalica durante una grave infiammazione sistemica, prevenendo danni cerebrali secondari.

Xiao et al. (2023) hanno studiato se MOTS-c può proteggere le cellule cerebrali produttrici di dopamina dai danni tossici, un problema chiave nella malattia di Parkinson [51]. In modelli cellulari e animali esposti al rotenone, una tossina che danneggia i mitocondri, i livelli di MOTS-c sono stati interrotti e il peptide si è spostato dai mitocondri al nucleo cellulare. Nel nucleo, MOTS-c ha interagito direttamente con Nrf2, un importante interruttore antiossidante. Questa interazione ha attivato geni protettivi come HO-1 e NQO1, che aiutano a neutralizzare lo stress ossidativo dannoso. Quando MOTS-c è stato somministrato prima dell'esposizione alla tossina, le cellule cerebrali hanno mostrato una migliore funzione mitocondriale e un minore danno ossidativo. Nei ratti, MOTS-c ha preservato i marcatori legati alla dopamina nel cervello e ha ripristinato la segnalazione antiossidante che era stata soppressa dal rotenone. Allo stesso tempo, la concentrazione di Keap1, una proteina che blocca l'Nrf2, è diminuita. Nel complesso, questi risultati dimostrano che MOTS-c aumenta direttamente la protezione antiossidante e protegge i neuroni dopaminergici stabilizzando la salute mitocondriale.

Inoltre, Jiang et al. (2021) hanno studiato ulteriormente il modo in cui MOTS-c influisce sull'apprendimento e sulla memoria, soprattutto durante l'infiammazione o lo stress cerebrale legato all'amiloide [52]. Quando il MOTS-c nativo è stato somministrato direttamente al cervello ( ), la memoria è migliorata sia nel riconoscimento degli oggetti che nei compiti spaziali. MOTS-c ha anche invertito i deficit di memoria causati dall'amiloide-β e dall'infiammazione batterica. Questi benefici sono scomparsi quando l'AMPK è stata bloccata, confermando che l'attivazione dell'AMPK è necessaria. Nell'ippocampo, il MOTS-c ha aumentato la segnalazione dell'AMPK, riducendo al contempo l'attivazione di astrociti e microglia, le cellule immunitarie responsabili dell'infiammazione cerebrale. Di conseguenza, i livelli di citochine infiammatorie sono diminuiti. Poiché il MOTS-c nativo non entra facilmente nel cervello dopo la somministrazione sistemica, i ricercatori hanno sviluppato un analogo che penetra nelle cellule. Questo peptide modificato ha raggiunto il cervello dopo la somministrazione intranasale o endovenosa e ha provocato miglioramenti significativi della memoria, riducendo al contempo la neuroinfiammazione. Questi risultati indicano il MOTS-c, e in particolare il suo analogo che penetra nel cervello, come un approccio promettente per trattare la perdita di memoria associata all'infiammazione o allo stress amiloide.

Inoltre, Bai et al. (2025) hanno studiato se MOTS-c può proteggere il cervello durante la sepsi, una condizione potenzialmente letale che spesso causa danni cerebrali a causa della rottura della barriera emato-encefalica [53]. Ai topi esposti a tossine batteriche è stato somministrato MOTS-c alla dose di 20 mg/kg quattro ore prima del danno. Il trattamento ha migliorato significativamente la sopravvivenza e ridotto il danno neurologico. Il tessuto cerebrale ha mostrato meno danni strutturali e livelli più bassi di citochine infiammatorie. È importante notare che la MOTS-c ha preservato la barriera emato-encefalica, come evidenziato dalla riduzione delle perdite, dal minor gonfiore cerebrale e dalla maggiore espressione delle proteine che formano la barriera. Anche i marcatori dei vasi sanguigni sani e delle cellule di supporto sono stati ripristinati. Parallelamente, è stata inibita l'attivazione di astrociti e microglia, mentre sono aumentati i fattori di crescita protettivi che promuovono la sopravvivenza dei neuroni. Nel complesso, questi risultati indicano che MOTS-c protegge il cervello nella sepsi attenuando l'infiammazione, rafforzando la barriera emato-encefalica e promuovendo la rigenerazione neurologica.

Figura 3. ruolo di MOTS-c nella percezione del dolore e nella protezione (basato su studi su animali)

Ruolo protettivo e antitumorale di MOTS-c nel metabolismo, nello stress virale e nell'ipossia

Molti studi scientifici descrivono gli effetti multiformi di MOTS-c nelle malattie del fegato, compresi i danni metabolici, le infezioni virali e lo stress legato al cancro. Nei disturbi metabolici del fegato, MOTS-c ripristina la funzione mitocondriale, riduce l'infiammazione e la fibrosi e protegge gli epatociti dalla morte cellulare programmata stabilizzando le proteine chiave di sopravvivenza. Parallelamente, MOTS-c contrasta i meccanismi di resistenza indotti dall'ipossia nel cancro del fegato, riattivando le vie di apoptosi e riducendo la crescita del tumore. Evidenze cliniche e sperimentali supportano inoltre un ruolo di MOTS-c come biomarcatore e mediatore antivirale nell'epatite cronica B.

Lu et al. (2024) hanno studiato se MOTS-c potesse rallentare o invertire la steatoepatite non alcolica, una malattia steatoepatica progressiva causata da danno mitocondriale, infiammazione, morte cellulare e cicatrizzazione [54]. Nei topi alimentati con una dieta che induce la NASH, sia il regime profilattico che quello terapeutico di MOTS-c hanno ridotto significativamente l'accumulo di grasso epatico, l'infiammazione, la morte cellulare e la fibrosi. Studi metabolici dettagliati hanno dimostrato che MOTS-c ha ripristinato la produzione di energia mitocondriale e ha corretto i difetti metabolici causati dalla NASH. Una scoperta fondamentale è stata che MOTS-c si è legato direttamente a Bcl-2, una proteina che protegge le cellule dalla morte. Stabilizzando Bcl-2 e impedendone la degradazione, MOTS-c ha protetto le cellule epatiche dallo stress mitocondriale e dall'apoptosi. Quando Bcl-2 è stato bloccato o silenziato, i benefici di MOTS-c sono in gran parte scomparsi. Nel complesso, questi risultati dimostrano che MOTS-c rallenta la progressione della NASH stabilizzando Bcl-2, ripristinando la funzione mitocondriale e riducendo l'infiammazione e la fibrosi.

In uno studio oncologico correlato, Shen et al. (2025) hanno esaminato se MOTS-c potesse superare la resistenza alla morte cellulare programmata nel cancro del fegato in condizioni di basso ossigeno [55]. I pazienti con carcinoma epatocellulare avevano livelli ematici di MOTS-c più bassi rispetto ai soggetti sani. Nelle cellule tumorali coltivate in condizioni di ipossia, i segnali di morte chiave sono stati soppressi, rendendo le cellule resistenti all'uccisione indotta da TRAIL. Il trattamento con MOTS-c ha invertito questa resistenza attivando l'AMPK, che ha ripristinato l'attività di MEF2A, un fattore di trascrizione che attiva i recettori di morte DR4 e DR5. Di conseguenza, le cellule tumorali hanno riacquistato la sensibilità a TRAIL e hanno mostrato un tasso di apoptosi più elevato. Nei topi con tumori, MOTS-c ha anche ridotto la crescita tumorale indotta dall'ipossia. Questi risultati dimostrano che MOTS-c ripristina la sensibilità delle cellule tumorali al trattamento riattivando una via di apoptosi chiave soppressa dall'ipossia.

Inoltre, Lin et al (2024) hanno studiato il MOTS-c nell'infezione da virus dell'epatite B, concentrandosi sia sul valore diagnostico che sull'attività antivirale [56]. In un ampio gruppo di pazienti, i livelli di MOTS-c erano significativamente più bassi nei pazienti infetti e fortemente inversamente correlati al titolo virale. Come biomarcatore, MOTS-c ha mostrato un'elevata accuratezza nel distinguere l'epatite B cronica dai controlli sani e nel separare gli stati immunologicamente attivi da quelli inattivi della malattia. In modelli sperimentali, MOTS-c ha ridotto la replicazione virale di 50-70%, migliorando al contempo la funzione epatica senza tossicità rilevabile. Meccanicamente, MOTS-c ha potenziato la biogenesi mitocondriale e attivato la segnalazione antivirale MAVS-dipendente. Un dato fondamentale è che MOTS-c regola il rimodellamento mitocondriale guidato da MYH9-actina, contribuendo a mantenere la salute mitocondriale e a promuovere la difesa antivirale. Questi risultati identificano MOTS-c come un promettente biomarcatore e un potenziale agente terapeutico per il trattamento dell'epatite cronica B.

Funzioni regolatrici sistemiche di MOTS-c nell'immunità, nel controllo endocrino, nell'invecchiamento e nella protezione dei tessuti

In altri studi, i ricercatori hanno evidenziato gli ampi effetti sistemici di MOTS-c e il suo ruolo nella difesa immunitaria, nel controllo neuroendocrino, nella protezione dei tessuti, nell'invecchiamento e nella soppressione dei tumori. In vari modelli di malattia e di stress, la MOTS-c migliora l'immunità dell'ospite bilanciando la risposta immunitaria, preservando l'integrità mitocondriale e stabilizzando i programmi genetici essenziali per la sopravvivenza e la rigenerazione dei tessuti. Le azioni centrali e periferiche di MOTS-c coordinano la spesa energetica, la segnalazione ormonale, la funzione riproduttiva e la protezione dello sviluppo in condizioni di stress fisiologico e patologico. Parallelamente, MOTS-c riduce i cambiamenti degenerativi nei tessuti che invecchiano e inibisce la crescita dei tumori attraverso interazioni molecolari mirate.

Uno studio precedente di Zhai et al (2017) ha esaminato se MOTS-c potesse migliorare l'esito di infezioni batteriche gravi [57]. Nei topi infettati con batteri resistenti ai farmaci Staphylococcus aureus Il trattamento con MOTS-c ha aumentato significativamente la sopravvivenza e ridotto la carica batterica. Questa protezione è stata accompagnata da una riduzione dei livelli di citochine infiammatorie dannose e da un aumento dei livelli della citochina antinfiammatoria IL-10. La MOTS-c ha inoltre potenziato la capacità di uccisione dei macrofagi, migliorando la capacità dell'organismo di combattere le infezioni. A livello di segnalazione, la MOTS-c ha inibito l'attivazione di MAPK, che causa un'infiammazione eccessiva, aumentando invece l'attività di AhR e STAT3, vie che aiutano a ripristinare l'equilibrio immunitario. Nel complesso, questi risultati dimostrano che MOTS-c migliora la sopravvivenza nelle infezioni gravi potenziando la funzione immunitaria e prevenendo l'infiammazione dannosa.

Inoltre, Bahar et al (2023) hanno studiato come MOTS-c agisca attraverso il sistema nervoso centrale per regolare l'equilibrio energetico e la funzione tiroidea [58]. A ratti maschi è stato iniettato MOTS-c nei ventricoli cerebrali a una concentrazione di 10 μM o 100 μM. Dopo il trattamento, l'assunzione di cibo è aumentata, ma il peso corporeo non è cambiato, suggerendo un aumento compensativo del consumo energetico. Il MOTS-c ha ridotto significativamente i livelli ematici di TSH, T3 e T4, indicando l'inibizione dell'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide. Nonostante questa riduzione dei livelli ormonali, MOTS-c ha aumentato l'espressione di UCP1 nel tessuto adiposo e di UCP3 nel muscolo scheletrico. Queste proteine promuovono la produzione di calore da parte dei mitocondri e la dissipazione di energia. I risultati dimostrano che la MOTS-c somministrata a livello centrale riduce la segnalazione degli ormoni tiroidei e aumenta l'attività termogenica mitocondriale periferica, evidenziando il suo ruolo di regolatore centrale del metabolismo energetico.

Inoltre, Waldmann et al. (2023) hanno studiato se MOTS-c potesse proteggere le cellule ciliate dai danni indotti dalla gentamicina, una delle principali cause di perdita permanente dell'udito [59]. Utilizzando espianti dell'organo del Corti, lo studio ha dimostrato che MOTS-c esogena proteggeva significativamente le cellule ciliate dalla morte dopo l'esposizione alla gentamicina. Meccanicamente, MOTS-c ha aumentato la fosforilazione di AMPKα, una via chiave per il rilevamento dell'energia e la resistenza allo stress. Questo meccanismo differisce dall'azione dell'umanina, che agisce attraverso la segnalazione di AKT. La conservazione dell'integrità delle cellule ciliari indica che MOTS-c migliora la resistenza cellulare allo stress ototossico. Questi risultati confermano che i peptidi di origine mitocondriale possono essere potenziali agenti protettivi contro la perdita dell'udito indotta da farmaci. Inoltre, Zhong et al. (2022) hanno studiato se la MOTS-c potesse prevenire l'insufficienza cardiaca causata dal sovraccarico cronico di pressione [60. I topi sono stati sottoposti a costrizione aortica trasversale per indurre uno stress cardiaco patologico e sono stati somministrati continuamente di MOTS-c tramite pompe osmotiche sottocutanee. Il trattamento con MOTS-c ha preservato la funzione cardiaca, ridotto il rimodellamento ventricolare e ridotto la fibrosi e l'infiltrazione infiammatoria. Anche il danno ossidativo del tessuto cardiaco è stato significativamente ridotto. A livello molecolare, MOTS-c ha attivato la segnalazione di AMPK. Nei cardiomiociti in coltura, la MOTS-c ha protetto dall'apoptosi indotta dal perossido di idrogeno attraverso la stessa via. Questi risultati dimostrano che la MOTS-c previene l'insufficienza cardiaca indotta dalla pressione riducendo lo stress ossidativo, l'infiammazione e la morte cellulare, mantenendo l'equilibrio energetico cardiaco.

Inoltre, Yu et al. (2021) hanno studiato l'effetto di MOTS-c sulle cellule staminali mesenchimali umane derivate dalla placenta che invecchiano [61]. Il trattamento con MOTS-c ha ripristinato la morfologia delle cellule giovani e ha migliorato la funzione mitocondriale e il metabolismo. MOTS-c ha attivato l'AMPK e inibito la segnalazione mTORC1, una via spesso iperattiva nelle cellule che invecchiano. La respirazione mitocondriale e la produzione di specie reattive dell'ossigeno sono state ridotte, indicando una migliore efficienza mitocondriale. Anche la sintesi dei lipidi è stata inibita, correggendo un'altra caratteristica dell'invecchiamento cellulare. Nel complesso, la MOTS-c ha trasformato le cellule staminali invecchiate in uno stato metabolico simile a quello delle cellule giovani. Questi risultati suggeriscono che MOTS-c può ripristinare l'omeostasi metabolica e mitocondriale nelle cellule staminali umane che invecchiano.

Inoltre, Ozturk et al (2024) hanno studiato come la somministrazione centrale di MOTS-c influenzi gli ormoni sessuali maschili in condizioni di normalità e obesità [62]. I ratti hanno ricevuto MOTS-c nei ventricoli cerebrali a una dose di 10 μM o 100 μM per 14 giorni. Il MOTS-c ha aumentato significativamente l'espressione genica e proteica del GnRH nell'ipotalamo sia negli animali obesi che in quelli non obesi. Questo è stato seguito da un aumento dei livelli ematici di testosterone, ormone luteinizzante e ormone follicolotropo, indicando l'attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. Sebbene le risposte fossero più forti nei ratti non obesi, gli animali obesi mostravano comunque un marcato aumento dei livelli ormonali. Questi risultati dimostrano che MOTS-c, agendo a livello centrale, stimola il rilascio di ormoni sessuali anche nei disturbi endocrini associati all'obesità, consentendo di considerare MOTS-c come un regolatore centrale della funzione riproduttiva maschile.

È interessante notare che Chen et al. (2026) hanno studiato se MOTS-c potesse proteggere la placenta dai danni causati da bassi livelli di ossigeno durante la gravidanza, con conseguente restrizione della crescita intrauterina [63]. Topi gravidi sono stati esposti all'ipossia dalla metà alla fine della gestazione e alcuni di loro hanno ricevuto MOTS-c alla dose di 5 mg/kg. L'ipossia ha causato una forte diminuzione dei livelli di MOTS-c nella placenta e i livelli più bassi sono stati direttamente correlati alla riduzione del peso fetale. Il trattamento con MOTS-c ha migliorato significativamente la crescita fetale e ridotto il danno placentare. La formazione dei vasi sanguigni nella placenta è migliorata, lo stress ossidativo è stato ridotto e la struttura del tessuto è stata preservata. Questi benefici sono scomparsi nei topi con deficit di Nrf2 e nelle cellule endoteliali trattate con inibitori di Nrf2, dimostrando che l'attivazione di Nrf2 è essenziale. I risultati dimostrano che MOTS-c protegge la funzione placentare in condizioni di stress ipossico attivando i meccanismi di difesa antiossidanti e promuovendo un flusso sanguigno placentare sano.

Inoltre, Wang et al. (2024) hanno studiato se MOTS-c potesse proteggere la funzione riproduttiva maschile dopo l'esposizione alla chemioterapia nelle prime fasi della vita [64]. Topi maschi in età prepuberale sono stati sottoposti a ciclofosfamide, che ha causato danni permanenti ai testicoli e compromesso lo sviluppo degli spermatozoi. Il trattamento con MOTS-c ha preservato in modo significativo la struttura testicolare e la spermatogenesi. I geni chiave necessari per il mantenimento delle cellule germinali, la regolazione ormonale e lo sviluppo dei tessuti sono stati riportati a livelli normali. Tra questi, Piwil2, AGT e PTGDS, che erano stati interrotti dalla chemioterapia. I risultati dimostrano che MOTS-c aiuta a stabilizzare la funzione mitocondriale e l'espressione genica durante lo sviluppo testicolare, favorendo la salute riproduttiva a lungo termine dopo la chemioterapia.

In un altro studio, Li et al. (2019) hanno esaminato se MOTS-c potesse invertire i cambiamenti legati all'invecchiamento precoce causati dall'esposizione a lungo termine dei topi al D-galattosio [65]. Il modello di invecchiamento ha provocato un accumulo anomalo di grasso nel fegato, nel grasso viscerale e nella pelle, oltre a danni all'intestino e a un deterioramento del rinnovamento cellulare. Anche la struttura e la dinamica mitocondriale sono state alterate in molti tessuti. Il trattamento con MOTS-c ha ridotto significativamente l'accumulo anormale di lipidi, ha ripristinato una forma mitocondriale più sana e ha normalizzato i geni che controllano la divisione e la fusione mitocondriale. Nell'intestino, la struttura dei tessuti è migliorata, la proliferazione cellulare è aumentata e i marcatori di danno al DNA associati all'invecchiamento sono diminuiti. Sebbene i cambiamenti nel peso corporeo e nei livelli di zucchero nel sangue siano stati modesti, MOTS-c ha mostrato una forte protezione a livello tissutale contro i primi danni legati all'invecchiamento.

Inoltre, Yin et al (2024) hanno studiato il ruolo di MOTS-c nella progressione del cancro ovarico [66]. Le pazienti affette da carcinoma ovarico presentavano livelli significativamente più bassi di MOTS-c nel sangue e nel tessuto tumorale e la bassa espressione era associata a una peggiore sopravvivenza. In modelli di cellule tumorali, MOTS-c ha ridotto fortemente la crescita, la migrazione e l'invasione cellulare, aumentando al contempo la morte cellulare programmata e arrestando la progressione del ciclo cellulare. Meccanicamente, MOTS-c si è legato alla proteina oncogena LARS1 e ne ha promosso la degradazione bloccando l'azione stabilizzante della deubiquitinasi USP7. Ciò ha portato alla downregulation di LARS1, che notoriamente stimola la crescita tumorale. In modelli tumorali murini, il trattamento con MOTS-c ha ridotto significativamente le dimensioni del tumore senza tossicità rilevabile. Questi risultati identificano MOTS-c come un potente inibitore della crescita del cancro ovarico attraverso la destabilizzazione mirata di una proteina chiave che promuove il tumore.

Tabella 1. Sintesi del ruolo biologico di MOTS-c in diversi sistemi di organi e modelli di malattie 

MOTS-c è un integratore?

Non
MOTS-c non è un integratore alimentare, un nutraceutico, un alimento funzionale o una vitamina approvati. È un peptide segnale codificato dai mitocondri, composto da 16 aminoacidi, prodotto endogenamente nelle cellule umane e animali a partire da una breve cornice di lettura aperta (sORF) nel gene 12S rRNA mitocondriale. Dal punto di vista biologico, MOTS-c funziona come una mitocina - un segnale mitocondriale simile a un ormone che regola le risposte cellulari allo stress, il metabolismo energetico e l'espressione genica - piuttosto che come un nutriente derivato dal cibo.

I prodotti venduti online come „MOTS-c” sono quasi sempre etichettati come „solo per uso di ricerca (RUO)”, il che significa che non sono approvati o destinati al consumo umano. La designazione RUO significa anche che questi prodotti non sono soggetti agli standard normativi applicabili agli integratori alimentari o ai prodotti farmaceutici, compresi i requisiti per:

• Produzione in condizioni GMP per alimenti o farmaci,
• verifica dell'identità, della purezza e della coesione tra le parti,
• studi tossicologici, studi di stabilità o valutazione della sicurezza a lungo termine,
• dosaggio approvato, istruzioni per l'uso o indicazioni sulla salute.

È importante notare che il MOTS-c non è un ingrediente alimentare e non soddisfa le definizioni normative utilizzate dalle agenzie di regolamentazione (come la FDA o l'EFSA) per gli integratori che devono essere derivati da fonti alimentari o nutrienti essenziali (ad esempio vitamine, minerali, aminoacidi, sostanze vegetali). Nessuno degli studi sperimentali, preclinici o traslazionali esaminati descrive il MOTS-c come derivato da alimenti, nutrizionalmente essenziale o adatto all'integrazione orale. Al contrario, quasi tutti gli studi trattano il MOTS-c come un peptide bioattivo sperimentale somministrato per vie controllate in laboratorio (ad esempio, iniezioni) per studiarne il ruolo di segnalazione biologica.

Il MOTS-c viene utilizzato per la perdita di grasso o di peso?

Non esiste un uso approvato, provato o clinicamente validato di MOTS-c per la riduzione del grasso o del peso nell'uomo. Sebbene il MOTS-c abbia attirato l'attenzione per i suoi effetti metabolici, tutte le prove degli effetti sull'obesità provengono da modelli animali e studi di laboratorio meccanicistici, non da studi di intervento sull'uomo. Pertanto, il MOTS-c non dovrebbe essere considerato un agente per la perdita di peso.

Gli studi preclinici dimostrano che MOTS-c modula il metabolismo lipidico piuttosto che indurre direttamente la perdita di peso. Nei topi e nei ratti, è stato dimostrato che MOTS-c migliora l'ossidazione degli acidi grassi, potenzia la segnalazione termogenica nel tessuto adiposo, riduce l'infiltrazione di lipidi nel muscolo scheletrico e nel fegato e promuove la flessibilità metabolica durante lo stress nutrizionale o energetico. Questi effetti riflettono un miglioramento dell'efficienza metabolica e della salute dei tessuti, piuttosto che una riduzione farmacologica del grasso.

Altrettanto importante è ciò che la ricerca non dimostra. Non esistono studi controllati sull'uomo che dimostrino una riduzione del grasso corporeo, del peso corporeo o della circonferenza vita dopo la somministrazione di MOTS-c. Nessuno studio ha dimostrato una perdita di peso clinicamente significativa o ha confrontato MOTS-c con i metodi standard di perdita di peso. Le affermazioni che circolano su Internet sono quindi estrapolazioni di dati sugli animali o rapporti aneddotici, piuttosto che conclusioni basate su evidenze supportate da studi sull'uomo.

Qual è la dose raccomandata di MOTS-c?

Non esiste una dose raccomandata o approvata di MOTS-c per l'uomo. Ad oggi, nessuna agenzia regolatoria - comprese FDA, EMA, MHRA o altre agenzie nazionali - ha stabilito linee guida per il dosaggio di MOTS-c nell'uomo.

Tutte le dosi riportate nella letteratura scientifica sono sperimentali e specifiche del contesto, derivate esclusivamente da studi su animali o da esperimenti su colture cellulari. Nei roditori, MOTS-c viene tipicamente somministrato a dosi comprese tra 5 e 20 mg/kg, a seconda del modello di malattia e della durata del trattamento. Gli studi in vitro utilizzano concentrazioni comprese tra i nanomolari e i micromolari, che non possono essere traslate al dosaggio umano.

È importante notare che non sono stati condotti studi farmacocinetici nell'uomo per determinare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o la clearance. Di conseguenza, non esistono dosi iniziali sicure scientificamente stabilite, dosi massime tollerate, frequenza di dosaggio o durata del trattamento nell'uomo. I protocolli di dosaggio disponibili su Internet non sono pertanto supportati da prove cliniche.

Esiste una tabella di dosaggio MOTS-c?

Non esiste una tabella di dosaggio standardizzata, approvata dal punto di vista medico o basata su prove di efficacia. Tutte le tabelle di dosaggio disponibili su Internet sono non ufficiali, speculative e non basate su dati umani.

Queste tabelle non sono supportate da studi di farmacocinetica umana, studi tossicologici, studi di escalation della dose o linee guida cliniche. Di solito sono estrapolate da studi su animali senza l'applicazione dei margini di sicurezza, della scala interspecie o dei quadri normativi richiesti per l'uso nell'uomo. L'uso di tali tabelle per l'autosomministrazione del farmaco comporta rischi sconosciuti e potenzialmente gravi, poiché non sono state stabilite né la sicurezza né l'efficacia.

Come viene somministrato il MOTS-c nella ricerca?

In quasi tutti gli studi sperimentali in vivo, MOTS-c viene somministrato per via iniettiva, solitamente intraperitoneale (IP) o endovenosa (IV). Negli studi sul sistema nervoso centrale, è stata utilizzata anche la somministrazione intradurale o intracerebrale per fornire un accesso diretto al tessuto neurale.

Queste vie sono state scelte perché MOTS-c è un piccolo peptide che si degrada rapidamente nel tratto gastrointestinale e richiede una biodisponibilità sistemica per esercitare i suoi effetti di segnalazione. La somministrazione per via iniettiva consente ai ricercatori di controllare con precisione l'esposizione e la durata dell'azione, condizioni che non possono essere raggiunte con la somministrazione orale di MOTS-c nativo.

Il MOTS-c può essere assunto per via orale?

Il MOTS-c nativo ha una scarsa biodisponibilità dopo la somministrazione orale e non è considerato adatto alla somministrazione orale. Gli studi indicano che MOTS-c somministrato per via orale subisce una rapida degradazione enzimatica nel tratto gastrointestinale, con conseguente assorbimento sistemico minimo.

Per ovviare a questa limitazione, i ricercatori hanno studiato analoghi di MOTS-c modificati o in grado di penetrare nelle cellule, comprese versioni coniugate con peptidi progettate per migliorare la stabilità e l'assorbimento tissutale. Tuttavia, questi approcci rimangono sperimentali, non sono stati convalidati nell'uomo e non sono approvati per l'uso clinico o per il consumatore. Attualmente, il MOTS-c orale non può essere considerato un metodo di somministrazione affidabile o basato sull'evidenza.

Qual è l'emivita di MOTS-c?

Sulla base di numerose prove sperimentali, MOTS-c sembra avere un'emivita biologica breve. Gli studi sugli animali mostrano una rapida eliminazione dall'organismo, che richiede dosaggi ripetuti per mantenere gli effetti biologici. Inoltre, i livelli endogeni di MOTS-c aumentano transitoriamente in risposta allo stress metabolico o all'esercizio fisico e poi diminuiscono, il che fa pensare a una molecola di segnalazione a breve durata d'azione.

Tuttavia, i valori esatti dell'emivita nell'uomo non sono stati stabiliti, poiché non sono stati eseguiti studi farmacocinetici formali nell'uomo. Fino a quando non saranno effettuati tali studi, l'esatta durata d'azione, il tasso di clearance e il profilo di esposizione nell'uomo rimangono sconosciuti.

Il MOTS-c è utilizzato nel bodybuilding?

Il MOTS-c viene talvolta discusso negli ambienti del bodybuilding e del fitness, soprattutto in relazione alla resistenza, alle prestazioni metaboliche e al metabolismo dei grassi. Queste discussioni sono speculative e si basano principalmente su studi sugli animali o su auto-rapporti aneddotici.

Dal punto di vista scientifico, il MOTS-c non è una sostanza approvata per il miglioramento delle prestazioni e nessuno studio clinico sull'uomo ha dimostrato un aumento della massa muscolare, dell'ipertrofia, della forza massimale o delle prestazioni atletiche in seguito alla somministrazione del MOTS-c. Attualmente, le affermazioni che collegano MOTS-c alle prestazioni di bodybuilding non sono supportate da prove cliniche.

MOTS-c ha effetti collaterali?

Nei modelli animali, MOTS-c è generalmente ben tollerato. Gli studi non hanno evidenziato tossicità d'organo, variazioni significative della pressione sanguigna o effetti avversi consistenti sui marcatori della funzionalità epatica e renale durante la somministrazione a breve termine.

Tuttavia, la mancanza di dati sulla sicurezza nell'uomo rappresenta un grosso limite. Non sono stati condotti studi di sicurezza a lungo termine, studi di esposizione cronica o valutazioni della tossicità riproduttiva, della cancerogenicità o delle interazioni farmaco-peptide nell'uomo. È importante notare che la mancanza di prove non implica la sicurezza e il rischio a lungo termine per gli esseri umani rimane sconosciuto.

L'acquisto di MOTS-c è legale?

Il MOTS-c è spesso commercializzato come peptide sperimentale, etichettato come „non per uso umano” o „solo per uso di ricerca (RUO)”. Il suo status giuridico varia a seconda del Paese, dell'uso previsto e delle indicazioni di marketing.

MOTS-c non è approvato come farmaco, integratore alimentare o terapia medica in nessuna giurisdizione. Mentre il possesso di MOTS-c per scopi di ricerca può essere legale in alcune regioni, la vendita o l'uso di MOTS-c per il consumo umano non rientra nel quadro normativo approvato.

In che modo il MOTS-c si differenzia dal NAD⁺?

MOTS-c e NAD⁺ si riferiscono alla funzione mitocondriale, ma sono molecole fondamentalmente diverse. Il NAD⁺ è un coenzima metabolico derivato dalla vitamina B3, direttamente coinvolto nelle reazioni redox e nel trasferimento di energia. Il MOTS-c, invece, è un peptide segnale codificato dai mitocondri che agisce come una mitocina ormonale per regolare l'espressione genica, le risposte allo stress e l'adattamento metabolico.

I precursori del NAD⁺ sono venduti legalmente come integratori alimentari in molti Paesi, mentre il MOTS-c non è approvato per l'uso come integratore alimentare o per uso medico. I loro ruoli biologici sono complementari, ma non sono intercambiabili.

MOTS-c è approvato per uso medico?

No. MOTS-c è ancora in fase di ricerca preclinica e traslazionale. Non è approvato per la diagnosi, la prevenzione o il trattamento di alcuna malattia e non è incluso nelle linee guida di pratica clinica. Tutte le applicazioni attuali sono di natura sperimentale.

Chi dovrebbe evitare MOTS-c?

Poiché MOTS-c è un peptide sperimentale che non è stato approvato per l'uso nell'uomo, deve essere evitato da donne in gravidanza o in allattamento, da persone con condizioni mediche croniche, da persone che assumono farmaci su prescrizione e da chiunque non abbia un controllo medico qualificato. I peptidi sperimentali devono essere utilizzati e somministrati solo in condizioni di ricerca controllate e non per uso esclusivo senza supervisione.

Esclusione di responsabilità

Questo articolo è stato scritto a scopo didattico e ha lo scopo di far conoscere la sostanza in questione. È importante notare che l'articolo riguarda la sostanza in generale e non è una descrizione di un prodotto specifico (reagente chimico). Non suggeriamo di utilizzare i reagenti chimici sull'uomo, poiché ciò è vietato dalla legge. Per poter essere utilizzato come trattamento, un prodotto deve essere registrato come farmaco. Le informazioni contenute nel testo si basano sulla ricerca scientifica disponibile e non sono intese come consigli medici o per promuovere l'automedicazione. Il lettore deve consultare un professionista qualificato per tutte le decisioni relative alla salute e al trattamento.

Riferimenti

1. Zheng, Y., Wei, Z. e Wang, T. (2023). MOTS-c: un promettente peptide di derivazione mitocondriale per uso terapeutico. Frontiere dell'endocrinologia, 14, 1120533. https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1120533
2. Lee, C., Zeng, J., Drew, B. G., Sallam, T., Martin-Montalvo, A., Wan, J., Kim, S.-J., Mehta, H., Hevener, A. L., de Cabo, R. e Cohen, P. (2015). Il peptide MOTS-c di origine mitocondriale promuove l'omeostasi metabolica e riduce l'obesità e l'insulino-resistenza. Metabolismo cellulare, 21(3), 443-454. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.02.009
3. Yin, Y., Pan, Y., He, J., Zhong, H., Wu, Y., Ji, C., Liu, L. e Cui, X. (2022). Il peptide MOTS-c di origine mitocondriale attenua l'iperglicemia e l'insulino-resistenza nel diabete gestazionale. Ricerca farmacologica, 175, 105987. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105987 
4. Kim, K. H., Son, J. M., Benayoun, B. A. e Lee, C. (2018). Il peptide MOTS-c codificato dai mitocondri trasloca nel nucleo cellulare per regolare l'espressione genica nucleare in risposta allo stress metabolico. Metabolismo cellulare, 28(3), 516-524.e7. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.06.008
5. Tang, M., Su, Q., Duan, Y., Fu, Y., Liang, M., Pan, Y., Yuan, J., Wang, M., Pang, X., Ma, J., Laher, I. e Li, S. (2023). Ruolo della difesa antiossidante mediata da MOTS-c nell'esercizio aerobico che attenua il danno al miocardio diabetico. Rapporti scientifici, 13(1), 19781. https://doi.org/10.1038/s41598-023-47073-0 
6. Chen, F., Li, Z., Wang, T., Fu, Y., Lyu, L., Xing, C., Li, S. e Li. (2025). MOTS-c imita l'esercizio fisico per controllare la fibrosi epatica diabetica agendo su Keap1-Nrf2-Smad2/3. Rapporti scientifici, 15(1), 18460. https://doi.org/10.1038/s41598-025-03526-2 
7. Pham, T., Taberner, A., Hickey, A. e Han, J.-C. (2025). Il peptide MOTS-c di derivazione mitocondriale ripristina la respirazione mitocondriale nei cuori dei diabetici di tipo 2. Frontiers in Physiology, 16, 1602271. https://doi.org/10.3389/fphys.2025.1602271 
8. Kim, S.-J., Miller, B., Mehta, H. H., Xiao, J., Wan, J., Arpawong, T. E., Yen, K. e Cohen, P. (2019). Il peptide MOTS-c di origine mitocondriale regola i metaboliti plasmatici e migliora la sensibilità all'insulina. Rapporti fisiologici, 7(13), e14171. https://doi.org/10.14814/phy2.14171 
9. Yang, B., Yu, Q., Chang, B., Guo, Q., Xu, S., Yi, X. e Cao, S. (2021). MOTS-c interagisce sinergicamente con l'intervento di esercizio fisico per regolare l'espressione di PGC-1α, attenuare l'insulino-resistenza e aumentare il metabolismo del glucosio nei topi attraverso la via di segnalazione AMPK. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 1867(6), 166126. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2021.166126 
10. Wu, N., Shen, C., Wang, J., Chen, X. e Zhong, P. (2025). Il peptide MOTS-c attenua la cardiomiopatia diabetica in un modello murino di diabete di tipo 1 indotto da STZ. Farmaci e terapie cardiovascolari, 39(3), 491-498. https://doi.org/10.1007/s10557-023-07540-2 
11. Kong, B. S., Min, S. H., Lee, C. e Cho, Y. M. (2021). Il MOTS-c codificato dai mitocondri previene la distruzione dell'isoletta pancreatica nel diabete autoimmune. Cell Reports, 36(4), 109447. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109447 
12. Fu, Y., Tang, M., Duan, Y., Pan, Y., Liang, M., Yuan, J., Wang, M., Laher, I. e Li, S. (2024). MOTS-c regola il percorso ROS/TXNIP/NLRP3 per alleviare la cardiomiopatia diabetica. Comunicazioni sulla ricerca biochimica e biofisica, 741, 151072. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2024.151072
13. Lu, H., Wei, M., Zhai, Y., Li, Q., Ye, Z., Wang, L., Luo, W., Chen, J. e Lu, Z. (2019). Il peptide MOTS-c regola l'omeostasi del tessuto adiposo prevenendo i disturbi metabolici indotti dalla resezione ovarica. Giornale di Medicina Molecolare, 97(4), 473-485. https://doi.org/10.1007/s00109-018-01738-w 
14. Li, S., Wang, M., Ma, J., Pang, X., Yuan, J., Pan, Y., Fu, Y. e Laher, I. (2022). Il MOTS-c e l'esercizio fisico ripristinano la funzione cardiaca attraverso l'attivazione della segnalazione NRG1-ErbB nei ratti diabetici. Frontiere dell'Endocrinologia, 13, 812032. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.812032 
15. Wang, M., Wang, G., Pang, X., Ma, J., Yuan, J., Pan, Y., Fu, Y., Laher, I. e Li, S. (2023). MOTS-c ripara il danno miocardico inibendo la via CCN1/ERK1/2/EGR1 nei ratti diabetici. Frontiere della nutrizione, 9, 1060684. https://doi.org/10.3389/fnut.2022.1060684
16. Kong, B. S., Lee, H., L’Yi, S., Hong, S. e Cho, Y. M. (2025). Il peptide MOTS-c codificato dai mitocondri previene l'invecchiamento delle isole pancreatiche, ritardando il diabete. Medicina sperimentale e molecolare, 57(8), 1861-1877. https://doi.org/10.1038/s12276-025-01521-1
17. Xu, L., Tang, X., Yang, L., Chang, M., Xu, Y., Chen, Q., Lu, C., Liu, S. e Jiang, J. (2024). Un peptide derivato dai mitocondri è un bersaglio efficace per il trattamento della neuropatia diabetica dolorosa indotta dalla streptozotocina attraverso l'induzione della biogenesi mitocondriale mediata dalla perossisoma proliferator-activated protein kinase/gamma receptor coactivator 1alpha. Dolore molecolare, 20, 17448069241252654. https://doi.org/10.1177/17448069241252654
18. Kumagai, H., Coelho, A. R., Wan, J., Mehta, H. H., Yen, K., Huang, A., Zempo, H., Fuku, N., Maeda, S., Oliveira, P. J., Cohen, P. e Kim, S.-J. (2021). MOTS-c riduce i livelli di miostatina e le segnalazioni di atrofia muscolare. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 320(4), E680-E690. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00275.2020
19. Kumagai, H., Kim, S.-J., Miller, B., Zempo, H., Tanisawa, K., Natsume, T., Lee, S. H., Wan, J., Leelaprachakul, N., Kumagai, M. E., Ramirez, R., Mehta, H. H., Cao, K., Oh, T. J., Wohlschlegel, J. A., Sha, J., Nishida, Y., Fuku, N., ... Cohen, P. (2024). MOTS-c modula la funzione del muscolo scheletrico attraverso il legame diretto e l'attivazione di CK2. iScience, 27(11), 111212. https://doi.org/10.1016/j.isci.2024.111212
20. Jia, H., Zhou, L.-C., Chen, Y.-F., Zhang, W., Qi, W., Wang, P., Huang, X., Guo, J.-W., Hou, W.-F., Zhang, R.-R., Zhou, J.-J. e Zhang, D.-W. (2024). Il peptide MOTS-c codificato dai mitocondri partecipa alla riparazione della membrana cellulare facilitando la traslocazione di TRIM72 nella membrana. Teranostica, 14(13), 5001-5021.
21. Leciejewska, N., Pruszyńska-Oszmałek, E., Kołodziejski, P., Szczepankiewicz, D., Nogowski, L. e Sassek, M. (2025). Effetti del MOTS-c sulla differenziazione delle cellule muscolari e sul metabolismo in diversi tipi di fibre. Fisiologia cellulare e biochimica, 59(1), 34-46. https://doi.org/10.33594/000000755
22. Lu, H., Tang, S., Xue, C., Liu, Y., Wang, J., Zhang, W., Luo, W. e Chen, J. (2019). Il peptide MOTS-c di derivazione mitocondriale potenzia l'attivazione termogenica del tessuto adiposo per promuovere l'adattamento al freddo. Rivista internazionale di scienze molecolari, 20(10), 2456. https://doi.org/10.3390/ijms20102456 
23. Li, K., Yang, T., Chen, F., Lou, C., Chen, Y., Chen, Z., Ye, L., Sun, X., Liu, G., Xie, C., Fang, J., Hu, X., Zhu, Y., Liu, B., He, D. e Ma, H. (2025). MOTS-c allevia la disfunzione mitocondriale che induce piroptosi e degradazione della cartilagine nell'osteoartrite attraverso un meccanismo Nrf2-dipendente. Biologia e medicina dei radicali liberi, 241, 717-731. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2025.09.056 
24. Yuan, J., Xu, B., Ma, J., Pang, X., Fu, Y., Liang, M., Wang, M., Pan, Y., Duan, Y., Tang, M., Zhu, B., Laher, I. e Li, S. (2023). Il MOTS-c e l'esercizio aerobico inducono l'adattamento fisiologico cardiaco attraverso la modifica di NRG1/ErbB4/CEBPβ nei ratti. Scienze della vita, 315, 121330. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2022.121330 
25. Kumagai, H., Kim, S.-J., Miller, B., Natsume, T., Wan, J., Kumagai, M. E., Ramirez, R., Lee, S. H., Sato, A., Mehta, H. H., Yen, K. e Cohen, P. (2024). La microproteina MOTS-c di origine mitocondriale attenua l'atrofia del muscolo scheletrico indotta dall'immobilizzazione inibendo l'infiltrazione di lipidi. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 326(3), E207-E214. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00285.2023 
26. Wei, M., Gan, L., Liu, Z., Liu, L., Chang, J.-R., Yin, D.-C., Cao, H.-L., Su, X.-L. e Smith, W. W. (2020). Il peptide MOTS-c di derivazione mitocondriale attenua la calcificazione vascolare e il rimodellamento secondario del miocardio attraverso la via di segnalazione dell'adenosina monofosfato attivata dalla proteina chinasi. Medicina cardiorenale, 10(1), 42-50. https://doi.org/10.1159/000503224 
27. Wu, J., Xiao, D., Yu, K., Shalamu, K., He, B. e Zhang, M. (2023). Effetto protettivo del peptide MOTS-c di origine mitocondriale sulla cardiomiopatia settica indotta da LPS. Acta Biochimica et Biophysica Sinica, 55(2), 285-294. https://doi.org/10.3724/abbs.2023006 
28. Ran, N., Lin, C., Leng, L., Han, G., Geng, M., Wu, Y., Bittner, S., Moulton, H. M. e Yin, H. (2021). MOTS-c promuove l'assorbimento e l'efficacia degli oligomeri di morfolino fosforodiamide nei topi distrofici. Medicina molecolare EMBO, 13(2), e12993. https://doi.org/10.15252/emmm.202012993 
29. Hyatt, J.-P. K. (2022). Il MOTS-c aumenta nel muscolo scheletrico dopo un'attività fisica prolungata e migliora le prestazioni durante un esercizio intenso dopo una singola dose. Rapporti di fisiologia, 10(13), e15377. https://doi.org/10.14814/phy2.15377 
30. Yan, Z., Zhu, S., Wang, H., Wang, L., Du, T., Ye, Z., Zhai, D., Zhu, Z., Tian, X., Lu, Z. e Cao, X. (2019). MOTS-c inibisce l'osteolisi nel cranio di topo influenzando la comunicazione osteociti-osteoclasti e inibendo l'infiammazione. Ricerca farmacologica, 147, 104381. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104381 
31. Ming, W., Lu, G., Xin, S., Huanyu, L., Yinghao, J., Xiaoying, L., Chengming, X., Banjun, R., Li, W. e Zifan, L. (2016). Il peptide MOTS-c associato ai mitocondri inibisce la perdita di massa ossea indotta dall'escissione ovarica attraverso l'attivazione dell'AMPK. Comunicazioni sulla ricerca biochimica e biofisica, 476(4), 412-419. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2016.05.135 
32. Sidorenko, D. A., Lvova, I. D., Tyganov, S. A., Shenkman, B. S. e Sharlo, K. A. (2025). L'effetto della somministrazione di mitocine MOTS-c sul muscolo radiale di ratti sottoposti a sospensione degli arti posteriori per 7 giorni. Giornale della ricerca muscolare e della motilità cellulare, 46(3), 215-229. https://doi.org/10.1007/s10974-025-09700-3
33. Yuan, J., Wang, M., Pan, Y., Liang, M., Fu, Y., Duan, Y., Tang, M., Laher, I. e Li, S. (2021). Il peptide di segnale MOTS-c migliora le prestazioni del miocardio durante l'allenamento all'esercizio nei ratti. Rapporti scientifici, 11(1), 20077. https://doi.org/10.1038/s41598-021-99568-3 
34. Che, N., Qiu, W., Wang, J.-K., Sun, X.-X., Xu, L.-X., Liu, R. e Gu, L. (2019). MOTS-c migliora l'osteoporosi promuovendo la sintesi di collagene di tipo I negli osteoblasti attraverso la via di segnalazione TGF-β/SMAD. Rivista europea di scienze mediche e farmacologiche, 23(8), 3183-3189. https://doi.org/10.26355/eurrev_201904_17676
35. Domin, R., Pytka, M., Żołyński, M., Nizinski, J., Ruciński, M., Guzik, P., Zieliński, J. e Ruchała, M. (2023). La concentrazione sierica di MOTS-c si correla positivamente con la forza muscolare della parte inferiore del corpo e non è correlata all'assorbimento massimo di ossigeno - uno studio preliminare. Rivista internazionale di scienze molecolari, 24(19), 14951. https://doi.org/10.3390/ijms241914951
36. Hu, B.-T. e Chen, W.-Z. (2018). MOTS-c allevia l'osteoporosi promuovendo la differenziazione osteogenica delle cellule staminali mesenchimali del midollo osseo attraverso il percorso TGF-β/Smad. Rivista europea di scienze mediche e farmacologiche, 22(21), 7156-7163. https://doi.org/10.26355/eurrev_201811_16247
37. Li, X., Zhan, F., Qiu, G., Lu, P., Shen, Z., Qi, Y., Wu, M., Chu, M., Feng, J., Wen, Z., Yao, X., Wang, A., Jin, W., Zhang, X., Liao, J., Zhang, J., Song, M., Wang, W. e Wang, X. (2025). MOTS-c attenua il danno polmonare indotto dall'ischemia-riperfusione attraverso la traslocazione nucleare dipendente da MYH9 e l'attivazione della trascrizione di geni antiossidanti. Biologia Redox, 84, 103681. https://doi.org/10.1016/j.redox.2025.103681 
38. Zhang, W., Li, S., Zhang, Y., Wu, Y., Chen, D., Pang, Q. e Han, S. (2025). MOTS-c allevia la disfunzione della barriera delle vie aeree nell'asma allergico inibendo l'apoptosi epiteliale attraverso la via Nrf2. Immunofarmacologia internazionale, 161, 115014. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2025.115014
39. Wang, D.-D., Xu, B., Sun, J.-J., Sui, M., Li, S.-P., Chen, Y.-J., Zhang, Y.-L., Wu, J.-B., Teng, S.-Y., Pang, Q.-F. & Hu, C.-X. (2025). Il MOTS-c imita il precondizionamento ischemico remoto per proteggere dal danno polmonare indotto dall'ischemia-riperfusione alleviando la disfunzione della barriera endoteliale. Biologia e medicina dei radicali liberi, 229, 127-138. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2025.01.016
40. Yin, X., Chen, Q., Jing, Y. e Xu, H. (2020). Effetto protettivo di MOTS-c sul danno polmonare acuto indotto dal lipopolisaccaride nei topi. Immunofarmacologia internazionale, 80, 106174. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2019.106174
41. Shen, Z., Lu, P., Jin, W., Wen, Z., Qi, Y., Li, X., Chu, M., Yao, X., Wu, M., Wang, A., Zhang, X., Wang, W., Song, M. e Wang, X. (2025). MOTS-c promuove la glicolisi attraverso il percorso AMPK-HIF-1α-PFKFB3 per alleviare il danno polmonare indotto dalla circolazione extracorporea. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 73(3), 353-368. https://doi.org/10.1165/rcmb.2024-0533OC
42. Lu, P., Li, X., Li, B., Li, X., Wang, C., Liu, Z., Ji, Y., Wang, X., Wen, Z., Fan, J., Yi, C., Song, M. e Wang, X. (2023). Il peptide MOTS-c di derivazione mitocondriale inibisce la ferroptosi e attenua il danno polmonare acuto indotto dall'ischemia e dalla riperfusione miocardica attraverso la via di segnalazione PPARγ. Giornale europeo di farmacologia, 953, 175835. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2023.175835
43. Wen, Z., Fan, J., Zhan, F., Li, X., Li, B., Lu, P., Yao, X., Shen, Z., Liu, Z., Wang, C., Li, X., Jin, W., Zhang, X., Qi, Y., Wang, X. e Song, M. (2024). Ruolo della ferroptosi mediata da FPR2 nel danno polmonare acuto indotto dal peptide formile in relazione al danno alla barriera endoteliale e all'effetto protettivo del peptide MOTS-c derivato dai mitocondri. Immunofarmacologia internazionale, 131, 111911. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2024.111911 
44. Zhang, Y., Huang, J., Zhang, Y., Jiang, F., Li, S., He, S., Sun, J., Chen, D., Tong, Y., Pang, Q. e Wu, Y. (2024). Il peptide MOTS-c di origine mitocondriale attenua l'infiammazione polmonare indotta dalle radiazioni attraverso un meccanismo Nrf2-dipendente. Antiossidanti, 13(5), 613. https://doi.org/10.3390/antiox13050613
45. Yang, L., Li, M., Liu, Y., Bai, Y., Yin, T., Chen, Y., Jiang, J. e Liu, S. (2024). MOTS-c è un bersaglio efficace per il trattamento del dolore osseo indotto dal cancro attraverso l'induzione della biogenesi mitocondriale mediata da AMPK. Acta Biochimica et Biophysica Sinica, 56(9), 1323-1339. https://doi.org/10.3724/abbs.2024048
46. Jiang, J., Xu, L., Yang, L., Liu, S. e Wang, Z. (2023). Il peptide MOTS-c di derivazione mitocondriale allevia il dolore neuropatico indotto da lesioni nervose nei topi inibendo l'attivazione della microglia e il danno ossidativo dei neuroni nel midollo spinale attraverso la via dell'AMPK. ACS Chemical Neuroscience, 14(12), 2362-2374. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.3c00140
47. Jiang, J., Chang, X., Nie, Y., Xu, L., Yang, L., Peng, Y. e Chang, M. (2023). Un analogo di MOTS-c somministrato per via orale allevia la colite indotta da destrano sodio solfato inibendo l'infiammazione e l'apoptosi. Giornale europeo di farmacologia, 939, 175469. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2022.175469
48. Shen, C., Wang, J., Feng, M., Peng, J., Du, X., Chu, H. e Chen, X. (2022). Il peptide MOTS-c derivato dai mitocondri attenua i danni indotti dallo stress ossidativo e la risposta infiammatoria delle cellule H9c2 attraverso le vie Nrf2/ARE e NF-κB. Ingegneria e tecnologia cardiovascolare, 13(5), 651-661. https://doi.org/10.1007/s13239-021-00589-w
49. Wang, Z., Yang, L., Xu, L., Liao, J., Lu, P. e Jiang, J. (2024). Il meccanismo MOTS-c centrale e periferico allevia l'ipersensibilità al dolore in un modello murino di dolore infiammatorio. Ricerca neurologica, 46(2), 165-177. https://doi.org/10.1080/01616412.2023.2258584
50. Yin, X., Jing, Y., Chen, Q., Abbas, A. B., Hu, J. e Xu, H. (2020). La somministrazione intraperitoneale di MOTS-c induce effetti analgesici e antinfiammatori attraverso l'attivazione della via AMPK in un test con formalina nel topo. Giornale europeo di farmacologia, 870, 172909. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2020.172909 
51. Xiao, J., Zhang, Q., Shan, Y., Ye, F., Zhang, X., Cheng, J., Wang, X., Zhao, Y., Dan, G., Chen, M. e Sai, Y. (2023). Il peptide derivato dai mitocondri (MOTS-c) ha interagito con Nrf2 per difendere il sistema antiossidante, proteggendo i neuroni dopaminergici dall'esposizione al rotenone. Neurobiologia molecolare, 60(10), 5915-5930. https://doi.org/10.1007/s12035-023-03443-3 
52. Jiang, J., Chang, X., Nie, Y., Shen, Y., Liang, X., Peng, Y. e Chang, M. (2021). La somministrazione periferica di un analogo del MOTS-c che penetra le cellule migliora la memoria e allevia la compromissione della memoria indotta da Aβ1-42- o LPS inibendo la neuroinfiammazione. ACS Chemical Neuroscience, 12(9), 1506-1518. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.0c00782
53. Bai, Y., Wu, H., Wang, X., Guo, Y., Gong, B., Dong, B. e Yu, Y. (2025). Il peptide MOTS-c di derivazione mitocondriale contribuisce alla protezione contro i danni cerebrali legati alla sepsi indotta da LPS migliorando l'ultrastruttura della barriera emato-encefalica. Rivista internazionale di neuroscienze, 1-14. https://doi.org/10.1080/00207454.2025.2542883
54. Lu, H., Fan, L., Zhang, W., Chen, G., Xiang, A., Wang, L., Lu, Z. e Zhai, Y. (2024). Il peptide MOTS-c codificato dal genoma mitocondriale interagisce con Bcl-2 per attenuare la progressione della steatoepatite non alcolica. Cell Reports, 43(1), 113587. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113587
55. Shen, H., Nie, J., Wang, X., Li, G., Zhao, L., Jin, Y. e Jin, L. (2025). MOTS-c attenua la resistenza del carcinoma epatocellulare all'apoptosi indotta da TRAIL in condizioni di ipossia attraverso l'attivazione di MEF2A. Experimental Cell Research, 444(1), 114354. https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2024.114354
56. Lin, C., Luo, L., Xun, Z., Zhu, C., Huang, Y., Ye, Y., Zhang, J., Chen, T., Wu, S., Zhan, F., Yang, B., Liu, C., Ran, N. e Ou, Q. (2024). Una nuova funzione di MOTS-c nel rimodellamento mitocondriale contribuisce al suo ruolo antivirale durante l'infezione da HBV. Gut, 73(2), 338-349. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2023-330389
57. Zhai, D., Ye, Z., Jiang, Y., Xu, C., Ruan, B., Yang, Y., Lei, X., Xiang, A., Lu, H., Zhu, Z., Yan, Z., Wei, D., Li, Q., Wang, L. e Lu, Z. (2017). Il peptide MOTS-c aumenta la sopravvivenza e riduce la carica batterica nei topi infettati da MRSA. Immunologia molecolare, 92, 151-160. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2017.10.017
58. Bahar, M. R., Tekin, S., Beytur, A., Onalan, E. E., Ozyalin, F., Colak, C. e Sandal, S. (2023). Effetti dell'infusione intratecale di MOTS-c sugli ormoni tiroidei e sulle proteine di disaccoppiamento. La biologia del futuro, 74(1-2), 159-170. https://doi.org/10.1007/s42977-023-00163-6 
59. Waldmann, D., Lu, Y., Cortada, M., Bodmer, D. e Levano Huaman, S. (2023). L'umanina esogena e il MOTS-c agiscono come agenti protettivi contro i danni alle cellule ciliari indotti dalla gentamicina. Comunicazioni sulla ricerca biochimica e biofisica, 678, 115-121. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2023.08.033 
60. Zhong, P., Peng, J., Hu, Y., Zhang, J. e Shen, C. (2022). Il peptide MOTS-c derivato dai mitocondri previene lo sviluppo dell'insufficienza cardiaca in caso di sovraccarico di pressione nei topi. Giornale di Medicina Cellulare e Molecolare, 26(21), 5369-5378. https://doi.org/10.1111/jcmm.17551
61. Yu, W. D., Kim, Y. J., Cho, M. J., Seok, J., Kim, G. J., Lee, C.-H., Ko, J. J., Kim, Y. S. e Lee, J. H. (2021). Il peptide MOTS-c di derivazione mitocondriale promuove l'omeostasi nelle cellule staminali di derivazione placentare umana che invecchiano in vitro. Mitocondrio, 58, 135-146. https://doi.org/10.1016/j.mito.2021.02.010 
62. Ozturk Öztürk, D. A., Erden, Y. e Tekin, S. (2024). L'infusione centrale di MOTS-c influenza gli ormoni riproduttivi nei ratti obesi e non obesi. Neuroscience Letters, 826, 137722. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2024.137722 
63. Chen, D., Zhao, H.-M., Sun, X.-L., Xing, Z.-X., Li, S.-P., Li, S.-C., Wu, Y.-X., Pang, Q.-F. & Huang, J.-F. (2026). MOTS-c protegge dal danno placentare attraverso l'attivazione di Nrf2 nei topi con restrizione della crescita intrauterina indotta da ipossia. Rivista internazionale di medicina molecolare, 57(1), 26. https://doi.org/10.3892/ijmm.2025.5697 
64. Wang, J., Wen, W., Liu, L., He, J., Deng, R., Su, M., Zhao, S., Wang, H., Rao, M., & Tang, L. (2024). Effetti di humanina e MOTS-c sul miglioramento dei danni riproduttivi indotti dalla chemioterapia con ciclofosfamide in età prepuberale nei topi maschi. Tossicologia della riproduzione, 129, 108674. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2024.108674 
65. Li, Q., Lu, H., Hu, G., Ye, Z., Zhai, D., Yan, Z., Wang, L., Xiang, A. e Lu, Z. (2019). I cambiamenti precedenti nei topi dopo la somministrazione di D-galattosio sono stati migliorati da MOTS-c, un piccolo peptide derivato dai mitocondri. Comunicazioni sulla ricerca biochimica e biofisica, 513(2), 439-445. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2019.03.194
66. Yin, Y., Li, Y., Ma, B., Ren, C., Zhao, S., Li, J., Gong, Y., Yang, H. e Li, J. (2024). Il peptide MOTS-c di origine mitocondriale inibisce la progressione del cancro ovarico attenuando la deubiquitinazione di LARS1 mediata da USP7. Scienza avanzata, 11(43), e2405620. https://doi.org/10.1002/advs.202405620