MOTS-c - mitochondriën-ondersteunend peptide

Beschrijving van de mogelijke effecten van MOTS-c op basis van de literatuur. (Dit is geen productbeschrijving, disclaimer onderaan de pagina)

 

MOTS-c (mitochondriaal ORF type C rRNA 12S)

Mitochondrial ORF type 12S rRNA type C (MOTS-c) is een nieuw gekarakteriseerd peptide van mitochondriale oorsprong. Het bestaat uit 16 aminozuren en is gecodeerd in de 12S rRNA-regio van het mitochondriale genoom [1]. Onder normale fysiologische omstandigheden bevindt MOTS-c zich voornamelijk in de mitochondriën, maar wanneer cellen metabole stress ervaren, verplaatst het peptide zich naar de celkern, waar het de expressie van nucleaire genen moduleert die betrokken zijn bij het handhaven van de cellulaire homeostase [1]. 

Hoewel MOTS-c gecodeerd wordt door mitochondriaal DNA, wordt het gesynthetiseerd in het cytoplasma en niet in de mitochondriën [1]. Dit komt omdat de mitochondriale genetische code verschilt van die van het cytosol, waardoor de export van het gepolyadenyleerde MOTS-c transcript naar het cytoplasma voor translatie mogelijk is. De aminozuursequentie van MOTS-c, vooral de eerste 11 residuen, vertoont een hoge mate van conservatie in veel soorten [1]. 

MOTS-c werd oorspronkelijk ontdekt via genetische en farmacologische screeningsmethoden om regulatoren van metabole processen te identificeren. Latere studies toonden aan dat MOTS-c een rol speelt in de regulatie van het glucosemetabolisme en de insulinegevoeligheid, voornamelijk door de activering van AMP-activated protein kinase (AMPK)-afhankelijke signaalwegen [1]. Verder is gebleken dat bloedspiegels van MOTS-c variëren met leeftijd, metabole status en populatiekenmerken, wat duidt op een bredere rol in de regulatie van het systemische metabolisme.

Rol van MOTS-c in metabolisme en bescherming tegen diabetes en metabole stress

Verschillende wetenschappelijke onderzoeken hebben de potentiële rol van MOTS-c in de energiestofwisseling en metabole stress beschreven. In meerdere dier- en celmodellen verbeterde MOTS-c consistent het glucosemetabolisme, de insulinegevoeligheid en het vetmetabolisme, terwijl het gewichtstoename en weefselschade verminderde. Deze effecten reiken verder dan metabole controle en omvatten bescherming van het hart, de lever, de alvleesklier, zenuwen en de immuunbalans, met name bij diabetes en veroudering. Mechanistisch gezien werkt MOTS-c via centrale energie- en stressresponspaden, waardoor cellen en organen zich effectiever kunnen aanpassen aan een teveel aan voedingsstoffen, oxidatieve stress en ontstekingen. De resultaten van deze studies geven aan dat MOTS-c een breed werkende regulator van metabole immuniteit is met inspanningsachtige en weefselbeschermende eigenschappen.

In een onderzoek identificeerden Lee et al. (2015) MOTS-c, een klein peptide dat wordt geproduceerd in mitochondriën, de energiecentra van cellen [2]. MOTS-c is 16 aminozuren lang en wordt gecodeerd door het MOTS-c gen ( ) in mitochondriaal RNA. In dit onderzoek werd MOTS-c geanalyseerd in spiercellen en in muizen die werden blootgesteld aan verouderingsstress en een vetrijk dieet. In spiercellen vertraagde MOTS-c specifieke metabolische routes en activeerde AMPK, een energiesensitieve schakelaar die cellen helpt glucose efficiënter te gebruiken. Bij muizen voorkwam MOTS-c insulineresistentie die gepaard gaat met veroudering en een vetrijk dieet. De behandelde dieren kwamen minder aan en stapelden minder lichaamsvet op. Ze vertoonden een betere bloedsuikercontrole en een grotere flexibiliteit in het energiegebruik van het lichaam. Deze resultaten tonen aan dat MOTS-c helpt bij het behouden van een gezonde stofwisseling door de energieregulatie in de spieren te verbeteren.

Daarnaast evalueerden Yin et al. (2022) MOTS-c bij zwangerschapsdiabetes, een aandoening waarbij de bloedsuikerspiegel stijgt tijdens de zwangerschap [3]. De onderzoekers gebruikten zwangere muizen die een vetrijk dieet kregen in combinatie met een milde chemische stress om de ziekte te modelleren. MOTS-c werd gedurende de hele zwangerschap dagelijks toegediend. De behandeling verlaagde de nuchtere bloedsuikerspiegel en verminderde overtollige insuline in de bloedbaan. Het verbeterde ook de insulinegevoeligheid. In onderzoeken met spiercellen verhoogde MOTS-c de glucoseopname, waardoor suiker gemakkelijker de cellen kon binnendringen. MOTS-c beschermde de insulineproducerende alvleeskliercellen tegen schade en hielp de insulinesecretie in stand te houden. Zwangerschapsresultaten werden ook verbeterd. Behandelde dieren vertoonden minder excessieve foetale groei en een lagere neonatale sterfte. Deze resultaten tonen aan dat MOTS-c zowel het metabolisme van de moeder als gezondere zwangerschapsresultaten ondersteunt bij zwangerschapsdiabetes.

Daarnaast onderzochten Kim et al. (2018) hoe MOTS-c in cellen functioneert tijdens metabole stress [4]. Wanneer glucose of voedingsstoffen beperkt waren, verplaatste MOTS-c zich van de mitochondriën naar de celkern, waar de genactiviteit wordt geregeld. Deze beweging was afhankelijk van AMPK-activering. In de celkern reguleerde MOTS-c genen die betrokken zijn bij metabolisme, stressadaptatie en antioxidantbescherming. Er was een wisselwerking met NRF2, een belangrijke regulator van cellulaire afweer tegen oxidatieve schade. MOTS-c hielp bij het activeren van beschermende genprogramma's die cellen in staat stellen om te gaan met metabolische en oxidatieve stress. Deze bevindingen tonen aan dat MOTS-c directe communicatie mogelijk maakt tussen mitochondriën en de celkern, waardoor cellen zich snel kunnen aanpassen aan energietekorten.

Daarnaast bestudeerden Tang et al. (2023) MOTS-c in een rattenmodel van type 2-diabetes geïnduceerd door een vetrijk dieet en een lage dosis streptozotocine [5]. Ratten kregen MOTS-c in een dosis van 0,5 mg per kg lichaamsgewicht per dag via injectie gedurende acht weken. De effecten werden vergeleken met aerobe lichaamsbeweging en met een combinatie van MOTS-c en lichaamsbeweging. MOTS-c verbeterde de hartstructuur en -functie. Microscopische analyse toonde minder schade aan myocardvezels en mitochondriën. MOTS-c verbeterde ook het bloedsuiker- en vetmetabolisme. Het verbeterde de antioxidantbescherming van het hart door de niveaus van superoxide dismutase, catalase en glutathion te verhogen. Tegelijkertijd verminderde het de hoeveelheid malondialdehyde, een marker van oxidatieve schade. MOTS-c activeerde de AMPK en NRF2 signaalwegen. Het sterkste beschermende effect werd waargenomen wanneer MOTS-c werd gecombineerd met lichaamsbeweging. Deze resultaten suggereren dat MOTS-c de belangrijkste voordelen van lichaamsbeweging nabootst en kan helpen het hart te beschermen bij diabetes, vooral wanneer lichamelijke activiteit beperkt is.

In een andere studie onderzochten Chen et al. (2025) MOTS-c voor littekenvorming in de lever die geassocieerd wordt met diabetes type 2, ook wel leverfibrose genoemd [6]. Deze aandoening ontstaat wanneer langdurige diabetes het leverweefsel beschadigt. De onderzoekers gebruikten ratten met diabetes die al leverfibrose hadden en vergeleken drie benaderingen: MOTS-c behandeling, aerobe lichaamsbeweging en een combinatie van beide. De diabetische ratten vertoonden een slechte leverfunctie en aanzienlijke collageenophoping, wat duidt op fibrose. MOTS-c verbeterde de leverstructuur en verminderde littekenvorming. Lichaamsbeweging leverde vergelijkbare voordelen op, terwijl de combinatie van beide behandelingen de sterkste verbetering opleverde. De leverfunctie verbeterde ook in alle behandelingsgroepen. Op moleculair niveau activeerde MOTS-c de Keap1-Nrf2 pathway, die de antioxidantbescherming van de lever verbetert. Dit verminderde de hoeveelheid schadelijke reactieve zuurstofspecies in de levercellen. Tegelijkertijd remde MOTS-c de TGF-β1-Smad2/3 pathway, een belangrijke veroorzaker van littekenvorming. Cellulaire studies bevestigden deze effecten. Het verhogen van MOTS-c verhoogde de activiteit van antioxidantgenen en verminderde de activiteit van fibrosegerelateerde genen, terwijl het blokkeren van MOTS-c deze voordelen ongedaan maakte. Deze resultaten tonen aan dat MOTS-c diabetische leverfibrose vermindert door de antioxidantbescherming te verbeteren en de vorming van littekens te verminderen.

Daarnaast onderzochten Pham et al. (2025) of MOTS-c de energieproductie in het hart van ratten met type 2-diabetes kon verbeteren [7]. Diabetes werd geïnduceerd met een vetrijk dieet in combinatie met een lage dosis streptozotocine. De ratten kregen vervolgens gedurende drie weken dagelijkse injecties met MOTS-c in een dosis van 15 mg per kg lichaamsgewicht. Onbehandelde diabetische ratten ontwikkelden een hoge bloedsuikerspiegel, slechte glykemische controle en myocardvergroting. De mitochondriën van hun hart vertoonden een slecht zuurstofgebruik tijdens de energieproductie, wat duidt op een verminderde efficiëntie. Behandeling met MOTS-c verlaagde de nuchtere bloedsuikerspiegel en verminderde de hartvergroting. Op cellulair niveau verbeterde MOTS-c de mitochondriale ademhaling en het zuurstofgebruik. Het verminderde ook de ATP-afbraak tijdens zuurstofarme stress, waardoor de energievoorraad behouden bleef. Reactieve zuurstofspecies namen licht toe, maar bleven binnen een gezond adaptief bereik. Deze bevindingen tonen aan dat MOTS-c de mitochondriale efficiëntie herstelt en het cardiale energiemetabolisme verbetert bij type 2 diabetes.

Daarnaast onderzochten Kim et al. (2019) hoe MOTS-c metabole markers in het bloed beïnvloedt bij muizen met dieet-geïnduceerde obesitas [8]. Obese muizen werden behandeld met MOTS-c injecties en plasma metabolieten werden geanalyseerd met behulp van een objectieve screeningsmethode. MOTS-c verminderde verschillende metabolische routes die typisch verhoogd zijn bij obesitas en diabetes, waaronder het sfingolipidenmetabolisme, het monoacylglycerolmetabolisme en het dicarboxylaatmetabolisme. Deze routes worden geassocieerd met vetophoping en metabole stress. Naast deze veranderingen verhoogde MOTS-c de vetzuurafbraak, verminderde vetophoping en verbeterde de insulinegevoeligheid. De bloedsuikerhuishouding werd ook verbeterd. Deze resultaten tonen aan dat MOTS-c circulerende metabolieten transformeert op een manier die een verbeterde energiebenutting en insulinerespons bevordert, wat helpt bij de bescherming tegen de metabole schade die gepaard gaat met obesitas.

Daarnaast onderzochten Yang et al. (2021) hoe MOTS-c en lichaamsbeweging op elkaar inwerken om het glucosemetabolisme te verbeteren [9]. De studie richtte zich op de AMPK-PGC-1α pathway, die de energieproductie in spieren en mitochondriale groei regelt. In experimenten met spiercellen verlaagde het blokkeren van AMPK zowel PGC-1α als MOTS-c niveaus. Het verlagen van PGC-1α niveaus verminderde ook de expressie van MOTS-c. Daarentegen verhoogde het verhogen van PGC-1α niveaus of het toevoegen van recombinant MOTS-c de endogene MOTS-c niveaus, wat een positieve feedbacklus aantoont. Bij muizen met obesitas waren de MOTS-c spiegels in spieren en bloed verlaagd. Door te trainen op de loopband herstelden de MOTS-c-spiegels en namen PGC-1α, GLUT4 en AMPK-signalering toe. Deze veranderingen leidden tot een betere insulinegevoeligheid en een verbeterd glucosemetabolisme. De resultaten tonen aan dat MOTS-c en lichaamsbeweging elkaar wederzijds versterken via een gemeenschappelijke energiereguleringsroute, wat pleit voor hun gecombineerde of op zichzelf staande gebruik om insulineresistentie en metabolische gezondheid te verbeteren.

In een andere studie onderzochten Wu et al. (2025) of MOTS-c het hart kon beschermen in cardiomyopathie geassocieerd met type 1 diabetes, een aandoening waarbij langdurige diabetes de hartstructuur en -functie beschadigt [10]. Type 1-diabetes werd bij muizen geïnduceerd met behulp van streptozotocine. Na het begin van de ziekte kregen de muizen gedurende 12 weken continue toediening van MOTS-c onder de huid via osmotische pompen. Muizen met diabetes ontwikkelden vergrote hartkamers, verminderde pompcapaciteit en abnormale cardiale remodellering. Behandeling met MOTS-c verbeterde de algehele hartfunctie en herstelde de ventriculaire prestaties. De hartstructuur bleef behouden en weefselschade werd verminderd. Microscopische analyse toonde minder littekenvorming in het hart en een betere weefselintegriteit. Op moleculair niveau remde diabetes AMPK-signalering en verhoogde ontsteking in het hartweefsel. MOTS-c reactiveerde AMPK en verminderde ontstekingsmarkers. Deze bevindingen tonen aan dat langdurige behandeling met MOTS-c het hart van diabetici beschermt door de energiebalans te verbeteren en ontstekingen te verminderen.

Daarnaast onderzochten Kong et al. (2021) of MOTS-c insulineproducerende pancreascellen kan beschermen bij auto-immuundiabetes [11]. De studie gebruikte muizen met niet-obesitasdiabetes, een veelgebruikt model van type 1-diabetes veroorzaakt door een immuunaanval op de alvleesklier. Behandeling met MOTS-c vertraagde of voorkwam de stijging van de bloedsuikerspiegel. Onderzoek van alvleesklierweefsel toonde significant minder immuuncellen die de insulineproducerende eilandjes aanvielen. Dit duidde op een sterke bescherming tegen auto-immuunschade. In overdrachtsexperimenten veroorzaakten immuun T-cellen van met MOTS-c behandelde muizen minder diabetes wanneer ze werden overgedragen aan immuundeficiënte muizen. Dit toonde aan dat MOTS-c het gedrag van T-cellen direct veranderde. Verdere analyse toonde aan dat MOTS-c de activering en stofwisseling van T-cellen veranderde door het TCR-mTORC1-pad te reguleren, dat het energieverbruik en de activering van immuuncellen regelt. MOTS-c hielp T-cellen om te gaan met metabolische stress en verminderde schadelijke overactiviteit. Bloedmonsters van mensen met diabetes type 1 vertoonden lagere niveaus van MOTS-c dan bij gezonde mensen. In laboratoriumstudies verminderde MOTS-c de activering van menselijke T-cellen onder stress. Deze bevindingen wijzen erop dat MOTS-c alvleeskliercellen beschermt door schadelijke immuunreacties te verminderen en mogelijk een rol speelt bij auto-immuundiabetes.

Daarnaast onderzochten Fu et al. (2024) of MOTS-c hartschade veroorzaakt door ontsteking en oxidatieve stress in verband met diabetes kon verminderen [12]. Diabetes werd bij ratten opgewekt met behulp van een suiker- en vetrijk dieet, gevolgd door toediening van lage doses streptozotocine. De ratten kregen vervolgens MOTS-c toegediend in een dosis van 0,5 mg per kg lichaamsgewicht per dag door middel van injectie gedurende acht weken. De diabetische ratten vertoonden hoge niveaus van schadelijke zuurstofbijproducten, verhoogde TXNIP-niveaus en activering van het NLRP3 inflamasoom, een belangrijke ontstekingsinducer. Behandeling met MOTS-c verminderde oxidatieve stress en verlaagde de niveaus van TXNIP en NLRP3 in het hartweefsel. De hartontsteking nam af en de weefselstructuur verbeterde in vergelijking met onbehandelde diabetische ratten. Deze resultaten tonen aan dat MOTS-c het hart van diabetici beschermt door een belangrijke ontstekingsroute veroorzaakt door oxidatieve stress uit te schakelen.

Interessant is dat Lu et al. (2019) MOTS-c bestudeerden in een model van menopauze-geassocieerde metabole achteruitgang veroorzaakt door oestrogeenverlies [13]. Vrouwelijke muizen ondergingen een eierstokresectie, wat leidde tot gewichtstoename, verhoogd lichaamsvet, ontsteking en insulineresistentie. Behandeling met MOTS-c voorkwam overmatige gewichtstoename en behield de insulinegevoeligheid. Het verhoogde de activiteit van bruin vetweefsel, dat energie verbrandt en warmte genereert. Dit resulteerde in een toename van het totale energieverbruik. In het witte vetweefsel verminderde MOTS-c de vetafzetting en de infiltratie van immuuncellen, wat leidde tot minder ontstekingen. De vetzuurniveaus in het bloed daalden en de vetafzetting in de lever werd verminderd. Op moleculair niveau activeerde MOTS-c AMPK, een belangrijke regulator van de energie- en vetstofwisseling. Het blokkeren van AMPK verminderde de voordelen van MOTS-c, wat de sleutelrol ervan bevestigt. Deze bevindingen tonen aan dat MOTS-c helpt bij het behouden van een gezonde vetweefselfunctie en beschermt tegen metabole problemen die gepaard gaan met de menopauze.

Daarnaast onderzochten Li et al. (2022) hoe MOTS-c diabetische hartziekte beïnvloedt en of de voordelen vergelijkbaar zijn met die van aerobe lichaamsbeweging [14]. Met behulp van ratten met type 2-diabetes veroorzaakt door een vetrijk, suikerrijk dieet en een lage dosis streptozotocine, onderwierpen de onderzoekers de dieren aan MOTS-c of aerobe lichaamsbeweging. Vervolgens beoordeelden ze de hartstructuur, hartfunctie en genexpressie. Zoals verwacht vertoonden de diabetische ratten een verminderde hartfunctie en abnormale cardiale remodellering van het „” type. Zowel de behandeling met MOTS-c als lichaamsbeweging verbeterden de structuur van het hart echter aanzienlijk en herstelden de pompcapaciteit. Met name hartwandverdunning, ventrikelvergroting en slechte contractiliteit werden duidelijk verminderd. Daarnaast toonde genanalyse aan dat MOTS-c veel effecten reproduceerde die vergelijkbaar waren met de effecten van lichaamsbeweging. Deze omvatten verminderde ontsteking, minder hartceldood, verhoogde vorming van nieuwe bloedvaten en verbeterde beweging en groei van endotheelcellen die de bloedvaten bekleden. Belangrijk is dat MOTS-c de NRG1-ErbB4 signaalroute activeerde, een belangrijk systeem dat het overleven en herstellen van hartcellen en de gezondheid van bloedvaten ondersteunt. Over het geheel genomen tonen deze resultaten aan dat MOTS-c de hartfunctie herstelt bij diabetes door dezelfde beschermende routes te activeren die worden geactiveerd door aerobe lichaamsbeweging.

Figuur 1. Metabole en beschermende rol van MOTS-c bij diabetes en metabole stress (gebaseerd op dierstudies)

Op dezelfde manier onderzochten Wang et al. (2023) of MOTS-c hartschade kon herstellen en de hartprestaties bij ratten met diabetes kon verbeteren [15]. Diabetes werd geïnduceerd met een suiker- en vetrijk dieet in combinatie met streptozotocine, wat resulteerde in mitochondriale schade, verhoogde celdood en slechte cardiale contractiliteit en diastolische prestaties. Ratten werden acht weken lang behandeld met MOTS-c. Na de behandeling vertoonden de cardiale mitochondriën een verbeterde structuur en integriteit. Tegelijkertijd verbeterde zowel de systolische als de diastolische functie van het hart aanzienlijk. Gensequencing toonde aan dat MOTS-c 47 ziektegerelateerde genen reguleerde die verband houden met door diabetes veroorzaakte schade aan het hart. Deze veranderingen beïnvloedden processen zoals ontstekingscontrole, bloedvatgroei, vetmetabolisme en celoverleving. Mechanistisch gezien verminderde MOTS-c hartceldood door CCN1 te downreguleren en de ERK1/2 signaleringsroute te blokkeren, wat op zijn beurt de niveaus van EGR1 verminderde, het gen dat verantwoordelijk is voor schadelijke remodellering. Samen tonen deze resultaten aan dat MOTS-c hartweefsel herstelt en de hartfunctie behoudt door celdood te verminderen en de mitochondriale gezondheid te verbeteren bij diabetes (Wang et al., 2023).

Naast het hart onderzochten Kong et al. (2025) of MOTS-c de leeftijdsgerelateerde afname van insulineproducerende cellen in de alvleesklier, een sleutelfactor in de ontwikkeling van diabetes, kon voorkomen [16]. De studie analyseerde oude muizen, insulineresistente muizen en modellen van auto-immuundiabetes. In alle modellen gingen veroudering en ziekte gepaard met een snelle daling van de MOTS-c-spiegels in pancreaseilandjes. Wanneer MOTS-c werd toegediend aan oude eilandjes, namen de markers van cellulaire veroudering af en veranderde de genactiviteit in de richting van gezondere stofwisselingspatronen. Bij levende dieren verbeterde MOTS-c de insulinesecretie en glucosetolerantie in zowel insulineresistente als auto-immuun diabetes modellen. Belangrijk is dat MOTS-c consequent markers van veroudering verminderde en de structuur en functie van insulineproducerende cellen in stand hield. In menselijke monsters vertoonden mensen met diabetes type 2 significant lagere niveaus van MOTS-c in hun bloed dan gezonde mensen. Samengevat tonen deze resultaten aan dat MOTS-c de progressie van diabetes helpt vertragen door vroegtijdige veroudering van alvleeskliercellen te voorkomen en de insulinefunctie te behouden.

In een ander onderzoek testten Xu et al. (2024) of MOTS-c pijnlijke diabetische neuropathie, een veel voorkomende en slopende complicatie van diabetes, kon behandelen [17]. Bij muizen met streptozotocine-geïnduceerde diabetes daalden de niveaus van natuurlijke MOTS-c sterk, zowel in het bloed als in het ruggenmerg. Als gevolg daarvan ontwikkelden de muizen een hoge bloedsuikerspiegel, gewichtsverlies en een verhoogde gevoeligheid voor pijn, waaronder pijn veroorzaakt door lichte aanraking en warmte. Na behandeling met MOTS-c verbeterde de bloedsuikerspiegel, stabiliseerde het lichaamsgewicht en nam de pijngevoeligheid aanzienlijk af. Wanneer AMPK-signalering echter werd geblokkeerd, verdwenen deze voordelen, wat bevestigt dat AMPK-activering essentieel was. Op moleculair niveau verhoogde MOTS-c de AMPK en PGC-1α activiteit in het ruggenmerg. Dit herstelde de mitochondriale productie, verminderde overactieve immuuncellen in zenuwweefsel en verminderde ontstekingssignalen. Als gevolg daarvan namen de zenuwontsteking en pijnsignalen af. Over het geheel genomen toont dit onderzoek aan dat MOTS-c diabetische zenuwpijn vermindert door de mitochondriale gezondheid te herstellen, ontstekingen te verlichten en de energiesignalering te verbeteren.

MOTS-c in spiermassabehoud, weefselherstel en trainingsaanpassing

Onderzoek heeft de potentiële rol van MOTS-c aangetoond in het behouden van spiermassa, het bevorderen van weefselherstel en het verbeteren van de fysiologische aanpassing aan stress en inspanning. Uit menselijke, cel- en dierstudies blijkt dat MOTS-c spieratrofie vermindert, de spierkwaliteit verbetert en de spierkracht behoudt tijdens obesitas, immobilisatie, veroudering en metabole stress. Naast spieren draagt MOTS-c bij aan celmembraanherstel, botintegriteit, vasculaire gezondheid en hartaanpassing door het coördineren van energiebanen, overlevings- en stressresponsen.

Kumagai et al. (2021) onderzochten hoe MOTS-c spierverlies beïnvloedt dat gepaard gaat met obesitas, insulineresistentie en metabole stress [18]. De onderzoekers combineerden menselijke gegevens, cellulaire experimenten en dierstudies. Bij mensen werden hogere bloedspiegels van MOTS-c geassocieerd met lagere niveaus van myostatine, een eiwit dat spiergroei vertraagt en spieratrofie bevordert. In spiercellen die werden blootgesteld aan vetzuren, voorkwam MOTS-c krimp en bleef de spierstructuur behouden. Op dezelfde manier verminderde MOTS-c bij muizen met obesitas als gevolg van een dieet het myostatinegehalte in het bloed en verbeterde het de markers die geassocieerd worden met spierbehoud. Op moleculair niveau activeerde MOTS-c een signaleringsketen waaronder CK2, PTEN, mTORC2 en AKT. Dit resulteerde in remming van FOXO1, de genregulator die verantwoordelijk is voor spieratrofie. Al met al geven deze resultaten aan dat MOTS-c de spier beschermt door myostatinesignalering te blokkeren en de routes te beperken die spierafbraak bevorderen onder metabole stress.

Voortbouwend op deze studies identificeerden Kumagai et al. (2024) een direct moleculair doelwit waardoor MOTS-c de spier beschermt [19]. Met behulp van biochemische testen toonden de onderzoekers aan dat MOTS-c fysiek bindt aan en CK2 activeert, een enzym dat belangrijk is voor celoverleving en metabolisme. Bij muizen voorkwam systemische behandeling met MOTS-c spieratrofie en verhoogde de glucose-opname in het spierweefsel. Wanneer de activiteit van CK2 echter geblokkeerd werd, gingen deze voordelen grotendeels verloren, wat bevestigt dat activering van CK2 essentieel is voor de werking van MOTS-c. Interessant is dat MOTS-c CK2 activeerde in skeletspieren, maar de CK2-activiteit remde in vetweefsel, wat weefselspecifieke regulatie aantoont. Verder bleek dat een natuurlijk voorkomende variant van humaan MOTS-c, bekend als K14Q, niet aan CK2 bond of CK2 activeerde en niet beschermde tegen spierverlies of stofwisselingsstoornissen. Genetische gegevens toonden aan dat mannen die drager waren van deze variant een hoger risico hadden op spierverlies en diabetes type 2, vooral bij het ouder worden en weinig lichaamsbeweging. Deze bevindingen identificeren CK2 als een belangrijke mediator van de werking van MOTS-c in spier- en stofwisselingsbescherming.

Naast het behoud van spiermassa, ontdekten Jia et al. (2024) dat MOTS-c een directe rol speelt bij het herstel van beschadigde celmembranen, een proces dat cruciaal is voor spiergezondheid en regeneratie [20]. In studies bij mensen werden hogere bloedspiegels van MOTS-c in verband gebracht met een hoger mitochondriaal gehalte en een hogere expressie van TRIM72, een eiwit dat beschadigde spiercelmembranen repareert. Matige lichaamsbeweging verhoogde het vrijkomen van MOTS-c en bevorderde de verplaatsing ervan naar beschadigde celmembraanplaatsen, waar het een wisselwerking aanging met TRIM72. In cellulair onderzoek verminderde MOTS-c de door fysieke stress veroorzaakte schade aan het celmembraan, maar deze bescherming verdween wanneer TRIM72 werd geblokkeerd, wat duidt op een TRIM72-afhankelijk herstelmechanisme. Belangrijk is dat voor dit effect geen AMPK-activatie nodig was. MOTS-c bond direct aan het staarteinde van TRIM72 en hielp om het snel te transloceren naar beschadigde plaatsen. Tegelijkertijd verbeterde MOTS-c ook het membraanherstel, zelfs bij dieren zonder TRIM72, door te binden aan een membraanlipide genaamd PtdIns(4,5)P₂, dat de fusie van blaasjes bevordert. In modellen van hartschade, behield MOTS-c de integriteit van het membraan en verbeterde de hartfunctie. Over het geheel genomen tonen deze resultaten aan dat MOTS-c membraanherstel bevordert door zowel eiwit- als lipide-gebaseerde mechanismen.

Daarnaast onderzochten Leciejewska et al. (2025) hoe MOTS-c verschillende spiervezeltypen beïnvloedt [21]. De studie vergeleek oxidatieve spiercellen, die meer afhankelijk zijn van duurmetabolisme, met glycolytische spiercellen, die meer afhankelijk zijn van snel energieverbruik. MOTS-c werd getest in fysiologisch relevante concentraties variërend van 10 tot 100 nM. In oxidatieve spiercellen verhoogde MOTS-c de celoverleving, activeerde het binnen enkele minuten snel ERK-signalering en bevorderde het de spierdifferentiatie door een toename van belangrijke spiervormende factoren. Deze cellen verwerkten ook efficiënter vet en stapelden minder lipiden op onder stressomstandigheden. Glycolytische spiercellen daarentegen vertoonden geen verbetering in overleving of differentiatie na behandeling met MOTS-c, maar stapelden juist meer lipiden op. Interessant genoeg verminderde MOTS-c de celproliferatie in beide spiertypes, wat wijst op een gemeenschappelijke rol in het controleren van celgroei. Deze bevindingen tonen aan dat MOTS-c op een vezeltype-specifieke manier werkt en mogelijk bij voorkeur de oxidatieve spiergezondheid bevordert, wat belangrijk is voor uithoudingsvermogen, metabolische stabiliteit en weerstand tegen spierverlies.

Daarnaast onderzochten Lu et al. (2019) of MOTS-c het lichaam helpt zich aan te passen aan kou door de warmteproductie in vetweefsel te verbeteren [22]. Blootstelling aan kou verminderde de natuurlijke bloedspiegels van MOTS-c bij muizen met verhoogde glucosegevoeligheid ( ), wat suggereert dat deze peptide wordt uitgeput tijdens stress. De onderzoekers dienden daarom MOTS-c toe om te zien of het de koudetolerantie kon verbeteren. Zoals verwacht verdroegen de behandelde dieren blootstelling aan kou beter en vertoonden ze een kleinere daling van de lichaamstemperatuur. Daarnaast nam de vetlekkage in de lever af, wat duidt op een verbeterde metabolische stabiliteit. Op weefselniveau verhoogde MOTS-c de activiteit van warmteproducerende genen in bruin vetweefsel en bevorderde het de omzetting van wit vetweefsel in een meer thermisch actieve vorm, een proces dat bekend staat als 'browning'. Bovendien activeerde MOTS-c de ERK-signalering en het blokkeren van deze signaalroute voorkwam de toename van thermogene genen. Al met al geven deze resultaten aan dat MOTS-c de aanpassing aan kou verbetert door de warmteproductie in vetweefsel te verhogen via ERK-afhankelijke signalering.

In een aparte studie onderzochten Li et al. (2025) of MOTS-c het kraakbeen beschermt bij osteoartritis, een gewrichtsaandoening die wordt veroorzaakt door ontsteking, mechanische stress en een verstoord metabolisch evenwicht [23]. In cel- en muismodellen verbeterde MOTS-c de mitochondriale functie en verminderde het de oxidatieve stress in kraakbeencellen. Als gevolg daarvan werd ontstekingsceldood, bekend als pyroptose, sterk geremd. Mechanistisch gezien activeerde MOTS-c Nrf2, dat vervolgens TXNIP blokkeerde en activering van het NLRP3 ontstekingsatoom, een belangrijke aanjager van ontsteking en kraakbeenschade, tegenging. Functioneel verminderde MOTS-c ontstekingsbevorderende cytokinen, verminderde kraakbeenafbrekende enzymen en herstelde gezonde extracellulaire matrixcomponenten. Bij muizen met artrose vertraagde MOTS-c de kraakbeendegeneratie en bleef de gewrichtsstructuur behouden. Deze bevindingen tonen aan dat MOTS-c gewrichten beschermt door de mitochondriale gezondheid te verbeteren, ontstekingen te verminderen en de afbraak van kraakbeen te voorkomen.

Figuur 2: Gezondheidspotentieel van MOTS-c (gebaseerd op dierstudies)

Interessant genoeg onderzochten Yuan et al. (2023) of MOTS-c gunstige effecten heeft op het hart, vergelijkbaar met die van lichaamsbeweging, door adaptieve groeipaden te activeren [24]. Ratten kregen MOTS-c, deden aerobe lichaamsbeweging of beide, en vervolgens werden de structuur en functie van hun hart zorgvuldig gemeten. Beide interventies verhoogden de hartmassa op een gezonde manier, wat eerder fysiologische dan schadelijke vergroting weerspiegelt. Myocardvezels werden dikker en meer gestructureerd. Tegelijkertijd verbeterde de hartfunctie: het hart begon langzamer te kloppen, beter te ontspannen en sterker samen te trekken. Belangrijk is dat de intracardiale druk in rust niet toenam, wat bevestigt dat de veranderingen gunstig waren. Op moleculair niveau activeerden MOTS-c en lichaamsbeweging dezelfde signaalroute waarbij NRG1, ErbB4 en verminderde C/EBPβ expressie betrokken waren. Dit patroon ondersteunt een gezonde hartgroei en verbeterde hartprestaties. Over het geheel genomen tonen deze resultaten aan dat MOTS-c aerobe lichaamsbeweging nabootst door het activeren van routes die een robuuste en adaptieve hartfunctie bevorderen.

Daarnaast onderzochten Kumagai et al. (2024) of MOTS-c spierverlies door immobilisatie kon voorkomen, wat de inactiviteit nabootst die wordt waargenomen bij trauma, veroudering en chronische ziekte [25]. Mannelijke muizen werden acht dagen geïmmobiliseerd en kregen dagelijks injecties met MOTS-c in een dosis van 15 mg per kg lichaamsgewicht. Alleen immobilisatie resulteerde in ongeveer 15% spierverlies. Daarentegen verloren muizen behandeld met MOTS-c slechts ongeveer 5% spiermassa. Op moleculair niveau herstelde MOTS-c belangrijke groeibeschermende signalen, waaronder AKT- en FOXO-eiwitten, die normaal tijdens spieratrofie worden geremd. Bovendien werd het aantal ontstekingsmarkers in het bloed aanzienlijk verminderd. Genanalyse toonde aan dat MOTS-c vetvormingsroutes in spieren vermindert, wat een vermindering van vetafzetting in spierweefsel bevestigde. Deze resultaten tonen aan dat MOTS-c beschermt tegen spieratrofie veroorzaakt door lichamelijke inactiviteit door het verminderen van ontstekingen, het beperken van vetinfiltratie en het herstellen van de signalen die verantwoordelijk zijn voor het behoud van spiermassa.

Daarnaast onderzochten Wei et al. (2020) of MOTS-c vaatverkalking kan verminderen en het hart kan beschermen tegen secundaire schade [26]. In dit onderzoek ontwikkelden ratten vaatverkalking na behandeling met vitamine D₃ en nicotine, wat ook leidt tot schadelijke cardiale remodellering. De ratten kregen vervolgens gedurende vier weken MOTS-c toegediend in een dosis van 5 mg per kg lichaamsgewicht per dag via injectie. Als gevolg hiervan werd de verkalking van de bloedvaten aanzienlijk verminderd. Op moleculair niveau verhoogde MOTS-c de activering van AMPK, een sleutelroute die het metabolisch evenwicht bevordert en ontstekingen vermindert. Tegelijkertijd werd de expressie van angiotensine II type 1 receptor en endotheline B receptor verminderd, waarvan bekend is dat ze vaatvernauwing, ontsteking en weefselremodellering veroorzaken. Belangrijk is dat MOTS-c ook de hartstructuur verbeterde, waardoor secundaire remodellering veroorzaakt door vasculaire calcificatie werd verminderd. Bloeddruk, hartslag en lichaamsgewicht bleven stabiel, zonder nadelige effecten. Over het geheel genomen tonen deze resultaten aan dat MOTS-c de bloedvaten en het hart beschermt door AMPK te activeren en schadelijke vasculaire signalering te verminderen.

Op dezelfde manier onderzochten Wu et al. (2023) of MOTS-c het hart kon beschermen tijdens sepsis, een ernstige ontstekingsaandoening die vaak leidt tot hartfalen [27]. Met behulp van een model van septische cardiomyopathie, veroorzaakt door een bacterieel toxine, ontdekten de onderzoekers dat MOTS-c de hartontsteking sterk verminderde. Niveaus van ontstekingsmarkers zoals IL-1β, IL-4, IL-6 en TNF-α werden verlaagd en bloedmarkers die wijzen op hartschade, waaronder CK-MB en troponine T, werden ook verlaagd. Daarnaast verbeterde MOTS-c de mitochondriale functie, verminderde oxidatieve stress en voorkwam hartceldood. Mechanistisch gezien activeerde MOTS-c beschermende signaalroutes, waaronder AMPK, AKT en ERK, terwijl ontstekingsroutes zoals JNK en STAT3 werden geremd. Interessant genoeg verdwenen alle beschermende effecten van MOTS-c wanneer AMPK werd geblokkeerd. Dit bevestigde dat AMPK-activatie essentieel is voor de werking van MOTS-c. Al met al tonen deze resultaten aan dat MOTS-c het hart beschermt bij sepsis door ontstekingen te verminderen, de energiebalans te herstellen en celverlies te voorkomen.

Naast hart- en stofwisselingsziekten onderzochten Ran et al. (2021) of MOTS-c de thegentherapie kan verbeteren bij de spierdystrofie van Duchenne, een ernstige ziekte die spieratrofie veroorzaakt [28]. In de studie werd gebruik gemaakt van dystrofische muizen en spiercellen die werden behandeld met exon-skipping medicijnen, bekend als PMO's. De muizen kregen MOTS-c in een dosering van 500 microgram per dosis, samen met PMO-therapie in een dosering van 12,5 mg per kg per week gedurende drie weken, gevolgd door maandelijkse doseringen gedurende drie maanden. MOTS-c verhoogde de suikerstofwisseling en energieproductie in spiercellen, waardoor omstandigheden ontstonden die de opname van PMO verbeterden. Dit resulteerde in een aanzienlijke verbetering van het herstel van dystrofine in de spieren. In het diafragma steeg het dystrofineniveau tot wel 25 keer in vergelijking met alleen PMO-therapie. De spierfunctie verbeterde en er werd geen toxiciteit waargenomen. Deze resultaten tonen aan dat MOTS-c optreedt als een stofwisselingsverbeterend middel dat de medicijnafgifte en de werkzaamheid ervan in spieren met een energietekort vergroot, wat het gebruik ervan als aanvullende therapie bij spierdystrofie ondersteunt.

In een andere studie onderzocht Hyatt (2022) hoe MOTS-c reageert op langdurige training en of een enkele dosis de fysieke prestaties kan verbeteren [29]. Bij muizen die vier tot acht weken vrijwillig mochten rennen, stegen de MOTS-c niveaus 1,5 tot 5 keer in veel beenspieren. Deze toename hield aan tot zes weken na de training, wat wijst op effecten op de lange termijn. De toename in MOTS-c kwam nauw overeen met de toename in mitochondriaal DNA, wat aangeeft dat door training geïnduceerde mitochondriale groei de MOTS-c pool vergroot. In afzonderlijke experimenten verbeterde een enkele injectie van MOTS-c in een dosis van 15 mg per kg de fysieke prestaties tijdens intensieve inspanning bij ongetrainde muizen. De hardlooptijd nam toe met 12% en de hardloopafstand met 15%. Bovendien transloceerde MOTS-c naar de nucleus accumbens van traag samentrekkende spiervezels na bergaf rennen, wat suggereert dat het een rol speelt in stressadaptatie. Al met al geven deze resultaten aan dat MOTS-c een inspanningsresponsief signaal is dat het uithoudingsvermogen verhoogt, de gezondheid van de mitochondriën bevordert en kan bijdragen aan het behoud van metabolische veerkracht tijdens perioden van verminderde activiteit.

Daarnaast onderzochten Yan et al. (2019) of MOTS-c bot kan beschermen tegen schade veroorzaakt door slijtagedeeltjes, die vaak leiden tot botverlies rond gewrichtsimplantaten [30]. In een muismodel van artritis ( ) induceerden fijne plastic deeltjes ernstige ontsteking en boterosie. Na toediening van MOTS-c werd het botverlies echter aanzienlijk verminderd en nam de lokale ontsteking af. Op cellulair niveau veranderde MOTS-c de botsignalering in een beschermende richting door de balans van osteoprotegerine versus RANKL te verhogen, wat overmatige botafbraak helpt blokkeren. Tegelijkertijd remde MOTS-c ontstekingssignalering in botimmuuncellen door de activering van NF-κB en STAT1 te verminderen. Belangrijk is dat wanneer oxidatieve stress kunstmatig werd verhoogd of AMPK- en PGC-1α-signalering werd geblokkeerd, de beschermende effecten van MOTS-c verdwenen. Al met al tonen deze resultaten aan dat MOTS-c botvernietiging door deeltjes vermindert door ontstekingen te verminderen en gezonde botcelcommunicatie te herstellen via een AMPK-afhankelijke route.

Op dezelfde manier onderzochten Ming et al. (2016) of MOTS-c botmassaverlies als gevolg van oestrogeentekort, een belangrijke oorzaak van postmenopauzale osteoporose, kon voorkomen [31]. Bij vrouwelijke muizen werden de eierstokken verwijderd en vervolgens kregen ze gedurende 12 weken dagelijkse injecties met MOTS-c in een dosis van 5 mg per kg lichaamsgewicht. Het resultaat was dat het botvolume en de botstructuur behouden bleven, zoals bleek uit gedetailleerde beeldvorming van de botarchitectuur. In cellulaire studies verminderde MOTS-c sterk de vorming van osteoclasten, de cellen die verantwoordelijk zijn voor botafbraak. Op moleculair niveau verhoogde MOTS-c de activering van AMPK, een pathway waarvan bekend is dat deze de botbalans en energieregulatie bevordert. Wanneer AMPK geblokkeerd werd, ging het beschermende effect van MOTS-c op het bot gedeeltelijk verloren. Deze resultaten wijzen erop dat MOTS-c beschermt tegen hormoongerelateerd verlies van botmassa door botresorptie te verminderen via AMPK-activering.

Daarnaast onderzochten Sidorenko et al. (2025) of MOTS-c spierverlies veroorzaakt door mechanische belasting kon voorkomen, een conditie die doet denken aan immobilisatie, langdurige bedrust, veroudering en microzwaartekracht [32]. Mannelijke ratten werden onderworpen aan een zevendaagse ophanging van de achterpoten en kregen gedurende deze periode dagelijks MOTS-c injecties. Zoals verwacht vertoonden onbehandelde dieren ernstige spiervermoeidheid, verlies van langzaam samentrekkende spiervezels en algehele spierinkrimping. Daarentegen behielden ratten die behandeld werden met MOTS-c hun spierkracht en vertoonden ze significant minder vermoeidheid. Spieranalyse bevestigde het behoud van langzaam samentrekkende vezels en een vermindering van spieratrofie. Op moleculair niveau handhaafde MOTS-c belangrijke signalen voor eiwitopbouw, waaronder fosforylering van Akt en GSK3β, en behield het niveau van ribosomaal RNA dat nodig is voor eiwitproductie. Het remde ook genen die verantwoordelijk zijn voor spieratrofie, zoals MuRF1 en Atrogin-1, en handhaafde markers van mitochondriale vorming en AMPK-gerelateerde signalering. Al met al geven deze resultaten aan dat MOTS-c het spiermetabolisme, de spierstructuur en de spierkracht behoudt tijdens perioden van inactiviteit, wat de potentiële rol van MOTS-c ondersteunt bij het voorkomen van spierverlies tijdens immobilisatie en inactiviteit.

In een andere studie onderzochten Yuan et al. (2021) het effect van MOTS-c op de hartprestaties tijdens aerobe training [33]. Aerobe training verhoogt van nature de MOTS-c niveaus, en van MOTS-c zelf is bekend dat het de fysieke prestaties verbetert. Daarom testten de onderzoekers of het toevoegen van MOTS-c tijdens de training de hartprestaties verder kon verbeteren. Ratten kregen MOTS-c toegediend tijdens aerobe training en de hartprestaties werden gemeten met behulp van gedetailleerde druk- en volumeanalyses. Het resultaat was dat de met MOTS-c behandelde ratten een verbetering lieten zien in de mechanische efficiëntie van de hartspier, wat betekent dat het hart energie efficiënter omzet in pompkracht. Daarnaast verbeterde de systolische functie, wat duidt op sterkere hartcontracties. De diastolische functie verbeterde ook, zij het in mindere mate. Al met al geven deze resultaten aan dat MOTS-c de voordelen van aerobe training voor het hart vergroot en kan fungeren als een fitnessgerelateerd mitochondriaal signaal dat de cardiale adaptatie tijdens de training verbetert.

In een aparte studie onderzochten Che et al. (2019) of MOTS-c de botgezondheid verbetert door de collageenproductie in botvormende cellen te verhogen [34]. Aangezien type I collageen het belangrijkste structurele eiwit van bot is, is de productie ervan cruciaal voor botsterkte. Menselijke osteoblastcellen werden behandeld met MOTS-c in verschillende doses en op verschillende tijdstippen. MOTS-c verhoogde de levensvatbaarheid van de cellen op een tijd- en dosisafhankelijke manier, waarbij de sterkste effecten werden waargenomen bij een concentratie van 1,0 μM na 24 uur en 0,5 μM na 48 uur. Daarnaast verhoogde MOTS-c de expressie van type I collageen genen en eiwitten, waaronder COL1A1 en COL1A2. Op signaalniveau activeerde MOTS-c de TGF-β/SMAD pathway, die de botvorming controleert. Wanneer belangrijke componenten van de pathway werden geremd, werd de werking van MOTS-c om de collageenproductie te verhogen verzwakt. Deze resultaten tonen aan dat MOTS-c de vorming van botmatrix verbetert door activering van de centrale botopbouwroute, wat de potentiële rol van MOTS-c bij de behandeling van osteoporose bevestigt.

Ondertussen onderzochten Domin et al. (2023) of bloedspiegels van MOTS-c geassocieerd zijn met fysieke prestaties bij gezonde volwassenen [35]. Deelnemers voerden sprongtesten uit om spierkracht en -kracht te meten, en een inspanningstest om de aerobe capaciteit te beoordelen. Hogere MOTS-c-spiegels in rust waren duidelijk geassocieerd met grotere spierkracht, grotere sprongkracht en grotere spiermassa, vooral in het onderlichaam. MOTS-c niveaus vertoonden echter geen verband met maximale zuurstofopname, een maat voor uithoudingsvermogen. Deze resultaten suggereren dat MOTS-c nauwer gerelateerd is aan spierkracht en -vermogen dan aan aerobe capaciteit. Als gevolg hiervan kan MOTS-c dienen als een biomarker van spierkracht in plaats van algehele uithoudingscapaciteit.

In een andere studie onderzochten Hu en Chen (2018) of MOTS-c de botvorming bevordert door de differentiatie van beenmergstamcellen in botvormende cellen te verhogen [36]. Na toediening van MOTS- u c vertoonden de stamcellen een grotere ophoping van mineralen, wat een sterkere botvormende activiteit bevestigde. Dit werd bevestigd door een verhoogde kleuring van calciumafzettingen en alkalische fosfatase, markers van botvorming. Bovendien verhoogde MOTS-c de expressie van belangrijke botgerelateerde genen, waaronder Runx2, osteocalcine en ALP. Op moleculair niveau activeerde MOTS-c de TGF-β/Smad signaleringsroute. Wanneer TGF-β1 werd uitgeschakeld, ging de botvormende werking van MOTS-c grotendeels verloren. Deze bevindingen tonen aan dat MOTS-c botregeneratie bevordert door stamcellen naar botvormingsroutes te leiden, wat het potentieel ervan benadrukt voor de behandeling van osteoporose en strategieën voor botherstel.

MOTS-c als middel om de longen te beschermen tegen oxidatieve en inflammatoire longschade

Studies hebben ook een nieuwe rol aangetoond voor MOTS-c als een belangrijk beschermend signaal bij longschade veroorzaakt door ischemie en reperfusie, ontsteking, infectie, chirurgie en blootstelling aan straling. In experimentele modellen en klinische observaties behoudt MOTS-c consequent de integriteit van de longbarrière, vermindert oxidatieve stress en beperkt celdood als gevolg van ontsteking en ferroptose. Een centraal thema is het vermogen van MOTS-c om te transloceren naar de celkern of cytoprotectieve signaalnetwerken te activeren, wat leidt tot een significante inductie van antioxidant- en energieherstellende pathways. Belangrijk is dat de MOTS-c niveaus in de bloedbaan nauw overeenkomen met het risico op longschade en herstel, wat het potentieel ervan benadrukt als zowel een therapeutische mediator als een vroege biomarker.

Li et al. (2025) onderzochten hoe MOTS-c de longen beschermt tegen ischemie-reperfusieschade, een ernstige aandoening die kan leiden tot acuut ademhalingsfalen na hart- en longchirurgie [37]. In rattenmodellen en celexperimenten veroorzaakte longschade ernstige oxidatieve stress en schade aan de longbarrière. Endotheelcellen verhoogden echter hun eigen MOTS-c niveaus, wat gepaard ging met een verbeterde weefselstructuur. Onder omstandigheden van hypoxische stress en daaropvolgende reoxygenatie drong MOTS-c door tot in de celkern via een weg waarbij het cytoskeletale eiwit MYH9 betrokken was. Dit proces was afhankelijk van oxidatieve stress-geïnduceerde signalering en stelde MOTS-c in staat om zich te binden aan delen van het DNA in de celkern die antioxidantgenen controleren. Als gevolg hiervan werden belangrijke beschermende genen zoals HMOX1 en NQO1 geactiveerd, waardoor de antioxidantcapaciteit van de long toenam en de schade verminderde. Na uitwendige toediening van MOTS-c werden longontsteking en oxidatieve schade verminderd, werd de barrièrefunctie behouden en verbeterde de overleving. Bij patiënten die een cardiopulmonaire bypass ondergingen, voorspelde een stijging van de bloedspiegels van MOTS-c na 24 uur een lager risico op acuut respiratoir falen. Al met al tonen deze resultaten aan dat MOTS-c de long beschermt door de celkern binnen te dringen om de antioxidantafweer te versterken, en kan dienen als een vroege klinische biomarker van het risico op longschade.

Op dezelfde manier onderzochten Zhang et al. (2025) of MOTS-c het luchtwegslijmvlies beschermt bij allergische astma, een ziekte die wordt gekenmerkt door chronische ontsteking en een verminderde barrièrefunctie [38]. Patiënten met astma vertoonden lagere bloedspiegels van MOTS-c dan gezonde proefpersonen. In muismodellen blootgesteld aan huisstofmijtallergenen, verminderde MOTS-c behandeling longontsteking, oxidatieve stress en weefselschade. Belangrijk is dat MOTS-c de tight junction eiwitten herstelde die luchtwegcellen bij elkaar houden en de mitochondriale gezondheid verbeterde. In bronchiale epitheelcellen behandeld met MOTS-c bij 10 μM werden celdood en oxidatieve schade aanzienlijk verminderd. Deze beschermende effecten verdwenen echter bij dieren die Nrf2, een hoofdregulator van antioxidanten, misten. Dit bevestigde dat MOTS-c activering van Nrf2 nodig heeft om de integriteit van de luchtwegbarrière te behouden. Over het geheel genomen toont de studie aan dat MOTS-c de luchtwegen beschermt door de antioxidantafweer te verbeteren, celdood te voorkomen en de mitochondriale en epitheliale functie in stand te houden bij allergisch astma.

In een ander gerelateerd onderzoek onderzochten Wang et al. (2025) of MOTS-c de circulerende factor is die verantwoordelijk is voor het beschermende effect van ischemische preconditionering op afstand, een procedure waarvan bekend is dat deze orgaanschade beperkt na onderbreking van de bloedstroom [39]. Bij longtransplantatiepatiënten daalden de MOTS-c-spiegels sterk na ischemie-reperfusieschade. Echter, na pre-conditionering vóór de operatie stegen de MOTS-c niveaus in de bloedbaan en werd de longschade verminderd. Vergelijkbare resultaten werden waargenomen in muismodellen, waar pre-conditionering of directe injectie van MOTS-c ontstekingen, vasculaire lekkage en longschade verminderde. Belangrijk is dat toediening van MOTS-c alleen de beschermende effecten van preconditionering reproduceerde. Mechanistische studies toonden aan dat MOTS-c de endotheelbarrièrefunctie beschermde door het Nrf2-niveau te verhogen. Wanneer Nrf2 geblokkeerd of genetisch verwijderd werd, hield MOTS-c op met functioneren. Deze bevindingen geven aan dat MOTS-c een belangrijk bloedgedragen signaal is dat preconditionering nabootst en de long beschermt door de endotheelstabiliteit te handhaven via Nrf2-activering.

Daarnaast onderzochten Yin et al. (2020) of MOTS-c kon beschermen tegen acute longschade veroorzaakt door bacteriële toxinen [40]. Muizen kregen MOTS-c in een dosis van 5 mg per kg lichaamsgewicht via injectie, tweemaal daags gedurende zes dagen voorafgaand aan blootstelling aan toxinen. De voorbehandeling verminderde gewichtsverlies, longoedeem en infiltratie van ontstekingsbevorderende immuuncellen. MOTS-c verminderde ook schadelijke ontstekingssignalen zoals TNF-α, IL-1β en IL-6, terwijl beschermende factoren zoals IL-10 en antioxidantenzymen toenamen. Op het niveau van signalering activeerde MOTS-c AMPK en SIRT1, routes die verband houden met de energiebalans en stressbestendigheid. Tegelijkertijd remde het de MAPK-, NF-κB- en STAT3-routes, die ontstekingen en weefselschade veroorzaken. Al met al laten deze resultaten zien dat MOTS-c de longen beschermt tegen ernstige ontstekingsschade door de stofwisselingsbalans te herstellen, oxidatieve stress te verminderen en overmatige immuunreacties te kalmeren.

Daarnaast onderzochten Shen et al. (2025) of MOTS-c de longen kon beschermen tegen schade veroorzaakt door extracorporale circulatie, een veel voorkomende complicatie na hartchirurgie [41]. In een klinisch onderzoek met 107 patiënten hadden degenen met acute longschade significant lagere bloedspiegels van MOTS-c. Dit suggereerde dat lage MOTS-c spiegels de gevoeligheid voor longschade verhogen. Om de redenen hiervoor te onderzoeken, gebruikten de onderzoekers dier- en celmodellen van longschade veroorzaakt door ischemie en reperfusie. Toediening van MOTS-c vóór het letsel verminderde de schade aan longweefsel, ontsteking en oxidatieve stress aanzienlijk. Mechanistisch gezien herstelde MOTS-c het normale energieverbruik in longvaatcellen door glycolyse te stimuleren, een proces waarbij suiker wordt omgezet in bruikbare energie. Dit gebeurde door activering van de AMPK-HIF-1α-PFKFB3-route, waardoor ATP-niveaus behouden bleven en schadelijke lipideoxidatie werd verminderd. Als gevolg hiervan werd een vorm van door ijzer veroorzaakte celdood, ferroptose genaamd, sterk geremd. Belangrijk is dat het blokkeren van PFKFB3 deze voordelen teniet deed, wat bevestigt dat het herstellen van de glycolyse essentieel is voor MOTS-c bescherming. Over het geheel genomen tonen deze resultaten aan dat MOTS-c de longen na een hartoperatie beschermt door de energiebalans te herstellen en ferroptotische schade te voorkomen.

Op dezelfde manier onderzochten Lu et al. (2023) of MOTS-c longschade veroorzaakt door myocardischemie en reperfusie, die vaak optreedt tijdens hartchirurgie, kon voorkomen [42]. Bij patiënten werden lagere MOTS-c niveaus na de operatie geassocieerd met hogere oxidatieve stress. Bij ratten veroorzaakten ischemie en reperfusie ernstige longschade en sterke activering van ferroptose. Na de eerste toediening van MOTS-c aan de dieren werd de longschade echter aanzienlijk verminderd. De weefselstructuur verbeterde, de oxidatieve stress nam af en ferroptose-gerelateerde genen werden geremd. In longepitheelcellen blootgesteld aan hypoxie en reoxygenatie, voorkwam MOTS-c direct celdood als gevolg van ferroptose. Deze beschermende effecten vereisten activering van de PPARγ-route. Zodra de PPARγ-signalering werd geblokkeerd, hield MOTS-c op met functioneren. Al met al geven deze resultaten aan dat MOTS-c de long beschermt na hartische ischemie door ferroptose te remmen via PPARγ-activatie.

In een ander model van acute longschade bestudeerden Wen et al. (2024) de schade veroorzaakt door bacteriële peptiden die de pulmonale vasculaire barrière doorbreken [43]. Blootstelling aan bacteriële fMLP-signalering induceerde ernstige ontsteking, oxidatieve stress, ferroptose en afbraak van nauwe endotheelverbindingen. Deze schade was afhankelijk van activering van de FPR2-receptor en ontregeling van Nrf2- en MAPK-signalering. Na toediening van MOTS-c werden deze schadelijke effecten significant omgekeerd. In zowel ratten- als menselijke long-endotheelcellen verminderde MOTS-c ferroptose, verminderde ontstekingssignalering en herstelde barrière-eiwitten die vloeistoflekkage voorkomen. Als gevolg daarvan bleef de integriteit van de bloedvaten behouden en werd longschade verminderd. Deze bevindingen wijzen erop dat MOTS-c een krachtig beschermend middel is tegen infectiegerelateerde longschade veroorzaakt door ferroptose en barrièrefalen.

Daarnaast onderzochten Zhang et al. (2024) of MOTS-c kon beschermen tegen stralingspneumonitis, een ernstige complicatie van thoraxbestraling [44]. Muizen kregen een hoge dosis straling op de longen en werden vervolgens gedurende twee weken behandeld met dagelijkse injecties met MOTS-c. Bestraling veroorzaakte ernstige longontsteking, oxidatieve stress, mitochondriale schade en epitheliale celdood. MOTS-c behandeling verminderde de weefselschade en ontstekingsinfiltratie echter aanzienlijk. De longcelmitochondriën bleven intact en de celdood werd verminderd. In cellulair onderzoek beschermde MOTS-c longepitheelcellen direct tegen door straling veroorzaakte oxidatieve stress en mitochondriale disfunctie. Mechanistisch gezien activeerde MOTS-c Nrf2 en bevorderde het zijn beweging naar de celkern, waardoor de antioxidantbescherming werd verbeterd. In afwezigheid van Nrf2 bood MOTS-c geen bescherming meer. Deze resultaten tonen aan dat MOTS-c de long beschermt tegen stralingsschade door de mitochondriale gezondheid te behouden en Nrf2-afhankelijke antioxidantroutes te activeren.

MOTS-c in pijnmodulatie en ontstekingscontrole

Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat MOTS-c werkt als een krachtige regulator van pijn en ontsteking in modellen van kanker, neuropathieën en ontstekingsziekten. Verlaagde niveaus van endogeen MOTS-c worden consistent geassocieerd met een verhoogde pijngevoeligheid, terwijl suppletie met het peptide de pijn aanzienlijk verlicht zonder opioïde-achtige bijwerkingen. Mechanistisch gezien werkt MOTS-c via AMPK-afhankelijke routes om de mitochondriale functie te herstellen, overmatige activering van immuuncellen te remmen en ontstekingssignalering in zowel centrale als perifere weefsels te verminderen. Tegelijkertijd beschermt MOTS-c kwetsbare cellen door de antioxidantbescherming te verbeteren en door stress veroorzaakte schade te verminderen.

Yang et al. (2024) onderzochten of MOTS-c botpijn veroorzaakt door kanker kon verminderen, wat ernstige en aanhoudende pijn is veroorzaakt door botmetastase [45]. Bij muizen met kanker-geïnduceerde botpijn waren de natuurlijke niveaus van MOTS-c significant lager dan normaal. Wanneer MOTS-c werd geïnjecteerd, werden pijnsymptomen zoals gevoeligheid voor aanraking duidelijk verminderd. Wanneer AMPK echter werd geblokkeerd, verdwenen de pijnverlichtende effecten, wat aangeeft dat AMPK-activering essentieel is. Verdere analyse toonde een tweeledig effect. In het ruggenmerg herstelde MOTS-c de mitochondriale vernieuwing, verminderde het de activering van pijn veroorzakende immuuncellen genaamd microglia en verminderde het ontstekingssignalen die neuronen gevoelig maken. Tegelijkertijd verminderde MOTS-c in de botomgeving de botvernietiging door het stimuleren van botresorberende cellen en het kalmeren van lokale immuunactiviteit. Belangrijk is dat langdurige behandeling niet schadelijk was voor lever, nieren, hart of lipidenniveaus. Alles bij elkaar geven deze resultaten aan dat MOTS-c kankergerelateerde botpijn vermindert door de mitochondriale gezondheid te verbeteren en ontstekingen af te remmen via AMPK-signalering.

In een verwant pijnmodel onderzochten Jiang et al. (2023) of MOTS-c neuropathische pijn veroorzaakt door zenuwbeschadiging kon verlichten [46]. Muizen met zenuwbeschadiging vertoonden verlaagde niveaus van MOTS-c in zowel bloed als ruggenmergweefsel. Wanneer MOTS-c rechtstreeks in het ruggenmerg werd toegediend, nam de pijngevoeligheid op een duidelijk dosisafhankelijke manier af. Deze effecten werden geblokkeerd door het AMP-c-systeem. Deze effecten werden geblokkeerd door de AMPK-remmer, maar werden niet beïnvloed door opioïde blokkers, wat aantoont dat MOTS-c niet werkt als een opioïde analgeticum. Mechanistisch gezien activeerde MOTS-c AMPK in het ruggenmerg, verminderde microglia-activatie en verminderde ontstekingsbevorderende cytokinen. Daarnaast beschermde het neuronen direct door oxidatieve schade te verminderen en de expressie van c-Fos te verlagen, een marker van neuronale activatie die geassocieerd wordt met pijn. Vergeleken met morfine veroorzaakte MOTS-c minder bijwerkingen en vertoonde het geen tekenen van tolerantie. Deze resultaten identificeren MOTS-c als een niet-opioïde, AMPK-afhankelijke therapie voor chronische neuropathische pijn.

Naast pijn onderzochten Jiang et al. (2023) MOTS-c ook bij inflammatoire darmziekten met behulp van een colitismodel [47]. Injectie met MOTS-c verminderde gewichtsverlies, diarree, verkorting van de dikke darm en weefselschade aanzienlijk. Het verlaagde het niveau van ontstekingsbevorderende cytokinen, verminderde infiltratie van immuuncellen en voorkwam overmatige celdood in het darmslijmvlies. Deze effecten omvatten remming van ontstekingssignalering geassocieerd met AMPK en stressgeactiveerde kinasen. Orale toediening van MOTS-c alleen was echter niet effectief vanwege de slechte stabiliteit. Om dit probleem aan te pakken, ontwikkelden onderzoekers een oraal actief analoog van MOTS-c met een betere absorptie. Deze gemodificeerde peptide verlichtte de symptomen van colitis aanzienlijk na orale toediening. Deze bevindingen benadrukken zowel het ontstekingsremmende potentieel van MOTS-c als het belang van toedieningsstrategieën bij peptidentherapieën.

Daarnaast richtten Shen et al. (2022) zich op myocardiale cellen die werden blootgesteld aan oxidatieve en ontstekingsstress [48]. Toen de cellen beschadigd werden door waterstofperoxide, herstelde voorbehandeling met MOTS-c de celoverleving, verminderde schadelijke oxidatieve moleculen en verlaagde ontstekingscytokineniveaus. MOTS-c reactiveerde het Nrf2 antioxidant systeem terwijl het de NF-κB signalering, de belangrijkste veroorzaker van ontstekingen, remde. Wanneer Nrf2 werd uitgeschakeld of NF-κB werd geïnduceerd, verloor MOTS-c het grootste deel van zijn beschermende werking. Deze resultaten tonen aan dat MOTS-c hartcellen beschermt door de intrinsieke antioxidant verdedigingsmechanismen te versterken en tegelijkertijd ontstekingen te verminderen.

In een andere studie onderzochten Wang et al. (2024) verder of MOTS-c ontstekingspijn kon verminderen door zowel centrale als perifere effecten [49]. In meerdere pijnmodellen verminderde MOTS-c het pijngedrag sterk. Wanneer het centraal werd toegediend, verminderde het ontstekingsbevorderende cytokineniveaus in het ruggenmerg, remde het gliale activering en verminderde het overmatige prikkelbaarheid van pijnverwerkende neuronen. Bij topische toediening verminderde het ontstekingen in perifere weefsels en remde het zenuwuiteinden die pijnsignalen doorgeven. Deze tweeledige werking laat zien dat MOTS-c de overdracht van pijnsignalen op meerdere niveaus onderbreekt, van beschadigd weefsel tot verwerkingscentra in het ruggenmerg.

Daarnaast evalueerden Yin et al. (2020) MOTS-c in een ontstekingspijnmodel met formaline-injectie [50]. MOTS-c verminderde pijnsymptomen op een duidelijk dosisafhankelijke manier, met een sterk effect bij een dosis van 50 mg/kg. Het blokkeren van AMPK resulteerde in het verlies van dit gunstige effect, wat de afhankelijkheid van de pathway bevestigt. MOTS-c veranderde ook de immuunsignalering in de richting van een ontstekingsremmend profiel en verminderde de activatie van pijngerelateerde pathways in het ruggenmerg. Alles bij elkaar geven deze resultaten aan dat MOTS-c ontstekingspijn vermindert door activering van AMPK en remming van stressgerelateerde signaaltransductiecascades.

Neuroprotectieve effecten van MOTS-c bij oxidatieve stress, neuroinflammatie en cognitieve stoornissen

Studies hebben aangetoond dat MOTS-c de hersenen beschermt tegen oxidatieve schade, ontsteking en functionele achteruitgang in meerdere modellen van neurologische stress. Onder experimentele omstandigheden behoudt MOTS-c de integriteit van de mitochondriën, activeert het antioxidant afweersystemen en beperkt het schade aan kwetsbare neuronale populaties zoals dopamine producerende cellen. Tegelijkertijd verbetert MOTS-c de cognitieve prestaties door het remmen van neuro-inflammatie en het herstellen van energie-sensing paden die essentieel zijn voor geheugen en leren. Belangrijk is dat MOTS-c ook de integriteit van de bloed-hersenbarrière handhaaft tijdens ernstige systemische ontstekingen, waardoor secundaire hersenschade wordt voorkomen.

Xiao et al. (2023) onderzochten of MOTS-c dopamine-producerende hersencellen kan beschermen tegen toxische schade, een belangrijk probleem bij de ziekte van Parkinson [51]. In cel- en diermodellen die werden blootgesteld aan rotenon, een toxine dat mitochondriën beschadigt, werden de niveaus van MOTS-c verstoord en verplaatste het peptide zich van de mitochondriën naar de celkern. In de celkern had MOTS-c een directe interactie met Nrf2, een belangrijke antioxidant. Deze interactie activeerde beschermende genen zoals HO-1 en NQO1, die schadelijke oxidatieve stress helpen neutraliseren. Wanneer MOTS-c werd toegediend vóór blootstelling aan het toxine, vertoonden hersencellen een betere mitochondriale functie en minder oxidatieve schade. Bij ratten behield MOTS-c dopamine-gerelateerde markers in de hersenen en herstelde het de antioxidant signalering die door rotenon was onderdrukt. Tegelijkertijd daalde de concentratie van Keap1, een Nrf2-blokkerend eiwit. Over het geheel genomen tonen deze resultaten aan dat MOTS-c de antioxidantbescherming direct verbetert en dopamine neuronen beschermt door de mitochondriale gezondheid te stabiliseren.

Daarnaast hebben Jiang et al. (2021) verder onderzocht hoe MOTS-c het leren en het geheugen beïnvloedt, vooral tijdens ontstekingen of amyloïd-gerelateerde stress in de hersenen [52]. Wanneer native MOTS-c rechtstreeks aan de hersenen werd toegediend ( ), verbeterde het geheugen in zowel objectherkenning als ruimtelijke taken. MOTS-c keerde ook geheugentekorten veroorzaakt door amyloïd-β en bacteriële ontsteking. Deze voordelen verdwenen wanneer AMPK werd geblokkeerd, wat bevestigt dat AMPK-activatie noodzakelijk is. In de hippocampus verhoogde MOTS-c de AMPK-signalering terwijl het de activering van astrocyten en microglia verminderde, de immuuncellen die verantwoordelijk zijn voor hersenontsteking. Als gevolg daarvan daalde het niveau van ontstekingsbevorderende cytokinen. Omdat lichaamseigen MOTS-c niet gemakkelijk de hersenen binnendringt na systemische toediening, ontwikkelden de onderzoekers een celpenetrerend analoog. Deze gemodificeerde peptide bereikte de hersenen na intranasale of intraveneuze toediening en veroorzaakte significante verbeteringen in het geheugen, terwijl het de neuro-inflammatie verminderde. Deze resultaten wijzen erop dat MOTS-c, en in het bijzonder zijn hersenpenetrerende analoog, een veelbelovende benadering is voor de behandeling van geheugenverlies dat gepaard gaat met ontsteking of amyloïde stress.

Daarnaast onderzochten Bai et al. (2025) of MOTS-c de hersenen kan beschermen tijdens sepsis, een levensbedreigende aandoening die vaak hersenschade veroorzaakt door het afbreken van de bloed-hersenbarrière [53]. Muizen die werden blootgesteld aan bacteriële toxines kregen vier uur voor de schade MOTS-c toegediend in een dosis van 20 mg/kg. De behandeling verbeterde de overleving aanzienlijk en verminderde neurologische schade. Het hersenweefsel vertoonde minder structurele schade en lagere niveaus van ontstekingscytokinen. Belangrijk is dat MOTS-c de bloed-hersenbarrière in stand hield, wat bleek uit verminderde lekkage, minder hersenzwelling en een sterkere expressie van barrièrevormende eiwitten. Markers van gezonde bloedvaten en ondersteunende cellen werden ook hersteld. Tegelijkertijd werd de activering van astrocyten en microglia geremd, terwijl beschermende groeifactoren die het overleven van neuronen bevorderen, toenamen. Al met al geven deze resultaten aan dat MOTS-c de hersenen beschermt bij sepsis door ontstekingen te verminderen, de bloed-hersenbarrière te versterken en neurologische regeneratie te bevorderen.

Figuur 3. Rol van MOTS-c in pijnperceptie en -bescherming (gebaseerd op dierstudies)

Beschermende en kankerwerende rol van MOTS-c bij metabole, virale stress en hypoxie

Veel wetenschappelijke studies beschrijven de veelzijdige effecten van MOTS-c bij leveraandoeningen, waaronder metabole schade, virale infecties en aan kanker gerelateerde stress. Bij metabole leveraandoeningen herstelt MOTS-c de mitochondriale functie, vermindert ontsteking en fibrose en beschermt hepatocyten tegen geprogrammeerde celdood door belangrijke overlevingseiwitten te stabiliseren. Tegelijkertijd gaat MOTS-c door hypoxie geïnduceerde resistentiemechanismen bij leverkanker tegen door apoptoseprocessen te reactiveren en tumorgroei te verminderen. Klinisch en experimenteel bewijs ondersteunt ook een rol voor MOTS-c als biomarker en antivirale mediator bij chronische hepatitis B.

Lu et al. (2024) onderzochten of MOTS-c niet-alcoholische steatohepatitis, een progressieve steatohepatische aandoening veroorzaakt door mitochondriale schade, ontsteking, celdood en littekenvorming, kon vertragen of terugdraaien [54]. Bij muizen die werden gevoed met een dieet dat NASH induceerde, verminderden zowel profylactische als therapeutische MOTS-c regimes de ophoping van levervet, ontsteking, celdood en fibrose aanzienlijk. Gedetailleerde metabole studies toonden aan dat MOTS-c de mitochondriale energieproductie herstelde en de metabole defecten veroorzaakt door NASH corrigeerde. Een belangrijke bevinding was dat MOTS-c zich direct bindt aan Bcl-2, een eiwit dat cellen beschermt tegen de dood. Door Bcl-2 te stabiliseren en afbraak ervan te voorkomen, beschermde MOTS-c levercellen tegen mitochondriale stress en apoptose. Wanneer Bcl-2 geblokkeerd of uitgeschakeld werd, verdwenen de voordelen van MOTS-c grotendeels. Alles bij elkaar tonen deze resultaten aan dat MOTS-c de progressie van NASH vertraagt door Bcl-2 te stabiliseren, de mitochondriale functie te herstellen en ontsteking en fibrose te verminderen.

In een verwant kankeronderzoek onderzochten Shen et al. (2025) of MOTS-c de weerstand tegen geprogrammeerde celdood bij leverkanker onder zuurstofarme omstandigheden kon overwinnen [55]. Patiënten met hepatocellulair carcinoom hadden lagere bloedspiegels van MOTS-c dan gezonde proefpersonen. In kankercellen die onder hypoxische omstandigheden werden gekweekt, werden belangrijke doodsignalen onderdrukt, waardoor de cellen resistent werden tegen TRAIL-geïnduceerde doding. Behandeling met MOTS-c keerde deze resistentie om door AMPK te activeren, waardoor de activiteit van MEF2A werd hersteld, een transcriptiefactor die de doodsreceptoren DR4 en DR5 inschakelt. Als gevolg hiervan werden tumorcellen weer gevoelig voor TRAIL en vertoonden ze een hogere apoptosesnelheid. Bij muizen met tumoren verminderde MOTS-c ook de door hypoxie geïnduceerde tumorgroei. Deze bevindingen tonen aan dat MOTS-c de gevoeligheid van tumorcellen voor behandeling herstelt door het reactiveren van een belangrijke apoptosebaan die door hypoxie wordt onderdrukt.

Daarnaast onderzochten Lin et al. (2024) MOTS-c bij hepatitis B-virusinfectie, waarbij ze zich richtten op zowel diagnostische waarde als antivirale activiteit [56]. In een grote groep patiënten waren de MOTS-c-spiegels significant lager bij geïnfecteerde patiënten en sterk omgekeerd gecorreleerd met de virale titer. Als biomarker bleek MOTS-c zeer nauwkeurig in het onderscheiden van chronische hepatitis B van gezonde controles en in het scheiden van immunologisch actieve en inactieve ziektetoestanden. In experimentele modellen verminderde MOTS-c de virale replicatie met 50-70%, terwijl de leverfunctie verbeterde zonder waarneembare toxiciteit. Mechanistisch gezien verbeterde MOTS-c de mitochondriale biogenese en activeerde MAVS-afhankelijke antivirale signalering. Een belangrijke bevinding was dat MOTS-c MYH9-actine-gedreven mitochondriale remodellering reguleerde, wat bijdroeg aan het behoud van mitochondriale gezondheid en antivirale afweer bevorderde. Deze bevindingen identificeren MOTS-c als een veelbelovende biomarker en mogelijk therapeutisch middel voor de behandeling van chronische hepatitis B.

Systemische regulerende functies van MOTS-c in immuniteit, endocriene controle, veroudering en weefselbescherming

In andere onderzoeken hebben onderzoekers de brede systemische effecten van MOTS-c en zijn rol in de immuunafweer, neuro-endocriene controle, weefselbescherming, veroudering en tumorsuppressie benadrukt. In verschillende modellen van ziekte en stress verbetert MOTS-c de immuniteit van de gastheer door de immuunrespons in balans te brengen, de integriteit van de mitochondriën te behouden en genetische programma's te stabiliseren die essentieel zijn voor het overleven en regenereren van weefsel. De centrale en perifere acties van MOTS-c coördineren energie-uitgaven, hormonale signalering, reproductieve functie en ontwikkelingsbescherming onder fysiologische en pathologische stressomstandigheden. Tegelijkertijd vermindert MOTS-c degeneratieve veranderingen in verouderende weefsels en remt tumorgroei door gerichte moleculaire interacties.

In een eerdere studie van Zhai et al. (2017) werd onderzocht of MOTS-c de uitkomst van ernstige bacteriële infecties kon verbeteren [57]. In muizen geïnfecteerd met resistente Staphylococcus aureus MOTS-c behandeling verhoogde de overleving aanzienlijk en verminderde de bacteriële belasting. Deze bescherming ging gepaard met lagere niveaus van schadelijke ontstekingsbevorderende cytokinen en hogere niveaus van de ontstekingsremmende cytokine IL-10. MOTS-c verbeterde ook de dodingscapaciteit van macrofagen, waardoor het lichaam beter in staat was om infecties te bestrijden. Op het niveau van signalering remde MOTS-c de MAPK-activatie, die overmatige ontsteking veroorzaakt, terwijl het de activiteit van AhR en STAT3 verhoogde, pathways die helpen de immuunbalans te herstellen. Alles bij elkaar tonen deze resultaten aan dat MOTS-c de overleving bij ernstige infecties verbetert door de immuunfunctie te verbeteren en tegelijkertijd schadelijke ontstekingen te voorkomen.

Daarnaast onderzochten Bahar et al. (2023) hoe MOTS-c werkt via het centrale zenuwstelsel om de energiebalans en schildklierfunctie te reguleren [58]. Mannelijke ratten werden geïnjecteerd met MOTS-c in de hersenventrikels in een concentratie van 10 μM of 100 μM. Na de behandeling nam de voedselinname toe, maar het lichaamsgewicht veranderde niet, wat duidt op een compensatoire toename van het energieverbruik. MOTS-c verlaagde de bloedspiegels van TSH, T3 en T4 aanzienlijk, wat wijst op remming van de hypothalamus-hypofyse-thyroïde-as. Ondanks deze verlaging van de hormoonspiegels verhoogde MOTS-c de expressie van UCP1 in vetweefsel en UCP3 in skeletspieren. Deze eiwitten bevorderen de warmteproductie door mitochondriën en de energieafvoer. De resultaten tonen aan dat centraal toegediende MOTS-c de schildklierhormoonsignalering vermindert en tegelijkertijd de perifere mitochondriale thermogene activiteit verhoogt, wat de rol van MOTS-c als centrale regulator van het energiemetabolisme benadrukt.

Daarnaast onderzochten Waldmann et al. (2023) of MOTS-c haarcellen kon beschermen tegen schade door gentamicine, een belangrijke oorzaak van blijvend gehoorverlies [59]. Met behulp van explantaten van het orgaan van Corti toonde de studie aan dat exogene MOTS-c haarcellen significant beschermde tegen sterfte na blootstelling aan gentamicine. Mechanistisch gezien verhoogde MOTS-c de fosforylering van AMPKα, een belangrijke route voor energieopname en stressbestendigheid. Dit mechanisme verschilde van de werking van humanine, dat werkte via AKT-signalering. Het behoud van de integriteit van de ciliary cell geeft aan dat MOTS-c de cellulaire weerstand tegen ototoxische stress verbetert. Deze bevindingen bevestigen dat peptiden van mitochondriale oorsprong mogelijk beschermend kunnen werken tegen door geneesmiddelen veroorzaakt gehoorverlies. Daarnaast onderzochten Zhong et al. (2022) of MOTS-c hartfalen veroorzaakt door chronische drukoverbelasting kan voorkomen [60. Muizen ondergingen een transversale aortavernauwing om pathologische hartstress te induceren en kregen continu MOTS-c toegediend via onderhuidse osmotische pompen. Behandeling met MOTS-c behield de hartfunctie, verminderde ventriculaire remodellering en verminderde fibrose en ontstekingsinfiltratie. Oxidatieve schade aan het hartweefsel werd ook aanzienlijk verminderd. Op moleculair niveau activeerde MOTS-c AMPK-signalering. In gekweekte cardiomyocyten beschermde MOTS-c via dezelfde weg tegen waterstofperoxide-geïnduceerde apoptose. Deze resultaten tonen aan dat MOTS-c drukgeïnduceerd hartfalen voorkomt door oxidatieve stress, ontsteking en celdood te verminderen, terwijl de energiebalans van het hart behouden blijft.

Daarnaast bestudeerden Yu et al. (2021) het effect van MOTS-c op verouderende menselijke placenta-afgeleide mesenchymale stamcellen [61]. MOTS-c behandeling herstelde de jeugdige celmorfologie en verbeterde de mitochondriale functie en stofwisseling. MOTS-c activeerde AMPK en remde mTORC1-signalering, een pathway die vaak overactief is in verouderende cellen. De mitochondriale ademhaling en de productie van reactieve zuurstofspecies werden verminderd, wat duidt op een verbeterde mitochondriale efficiëntie. De lipidensynthese werd ook geremd, wat een ander kenmerk van cellulaire veroudering corrigeerde. In het algemeen veranderde MOTS-c verouderende stamcellen in een metabolische toestand die lijkt op die van jonge cellen. Deze bevindingen suggereren dat MOTS-c de metabole en mitochondriale homeostase in verouderende menselijke stamcellen kan herstellen.

Daarnaast onderzochten Ozturk et al. (2024) hoe centrale toediening van MOTS-c mannelijke geslachtshormonen beïnvloedt onder normale en obese omstandigheden [62]. Ratten kregen gedurende 14 dagen MOTS-c in de hersenkamers toegediend in een dosis van 10 μM of 100 μM. MOTS-c verhoogde significant de gen- en eiwitexpressie van GnRH in de hypothalamus bij zowel zwaarlijvige als niet-zwaarlijvige dieren. Dit werd gevolgd door een stijging van de bloedspiegels van testosteron, luteïniserend hormoon en folliculotroop hormoon, wat duidt op activering van de hypothalamus-hypofyse-gonadus-as. Hoewel de reacties sterker waren bij de niet-obese ratten, vertoonden de obese dieren nog steeds een duidelijke stijging van de hormoonspiegels. Deze resultaten tonen aan dat centraal werkende MOTS-c de afgifte van geslachtshormonen stimuleert, zelfs bij endocriene stoornissen die geassocieerd worden met obesitas, waardoor MOTS-c beschouwd kan worden als een centrale regulator van de mannelijke voortplantingsfunctie.

Interessant is dat Chen et al. (2026) onderzochten of MOTS-c de placenta kon beschermen tegen schade veroorzaakt door lage zuurstofniveaus tijdens de zwangerschap, wat leidde tot intra-uteriene groeibeperking [63]. Zwangere muizen werden blootgesteld aan hypoxie van midden tot laat in de zwangerschap, en sommigen van hen kregen MOTS-c in een dosis van 5 mg/kg. Hypoxie veroorzaakte een scherpe daling van de MOTS-c-spiegels in de placenta, en lagere niveaus waren direct gecorreleerd met een verminderd foetaal gewicht. Behandeling met MOTS-c verbeterde de groei van de foetus aanzienlijk en verminderde schade aan de placenta. De vorming van bloedvaten in de placenta verbeterde, oxidatieve stress werd verminderd en de weefselstructuur bleef behouden. Deze voordelen verdwenen in Nrf2-deficiënte muizen en in met Nrf2-remmer behandelde endotheelcellen, wat aantoont dat Nrf2-activatie essentieel is. De resultaten tonen aan dat MOTS-c de placentafunctie beschermt onder hypoxische stress door antioxidant verdedigingsmechanismen te activeren en een gezonde placentale bloedstroom te bevorderen.

Daarnaast onderzochten Wang et al. (2024) of MOTS-c de mannelijke voortplantingsfunctie kon beschermen na blootstelling aan chemotherapie op jonge leeftijd [64]. Mannelijke muizen in de prepuberteit kregen cyclofosfamide, wat permanente schade aan de testikels veroorzaakte en de ontwikkeling van sperma belemmerde. MOTS-c behandeling zorgde voor significant behoud van de testiculaire structuur en spermatogenese. Belangrijke genen die nodig zijn voor kiemcelbehoud, hormoonregulatie en weefselontwikkeling werden hersteld tot normale niveaus. Dit waren onder andere Piwil2, AGT en PTGDS, die door chemotherapie waren verstoord. De resultaten tonen aan dat MOTS-c helpt bij het stabiliseren van de mitochondriale functie en genexpressie tijdens de ontwikkeling van de testikels, wat de reproductieve gezondheid op lange termijn na chemotherapie ondersteunt.

In een andere studie onderzochten Li et al. (2019) of MOTS-c vroegtijdige verouderingsgerelateerde veranderingen, veroorzaakt door langdurige blootstelling van muizen aan D-galactose, kon terugdraaien [65]. Het verouderingsmodel resulteerde in abnormale vetophoping in de lever, visceraal vet en huid, evenals darmschade en verminderde celvernieuwing. Ook de mitochondriale structuur en dynamiek waren in veel weefsels verstoord. MOTS-c behandeling verminderde de abnormale vetophoping aanzienlijk, herstelde een gezondere mitochondriale vorm en normaliseerde de genen die de mitochondriale deling en fusie controleren. In de darmen verbeterde de weefselstructuur, nam de celproliferatie toe en daalden de markers van DNA-schade die geassocieerd worden met veroudering. Hoewel de veranderingen in lichaamsgewicht en bloedsuikerspiegel klein waren, toonde MOTS-c een sterke bescherming op weefselniveau tegen vroegtijdige verouderingsgerelateerde schade.

Daarnaast onderzochten Yin et al. (2024) de rol van MOTS-c in de progressie van eierstokkanker [66]. Patiënten met eierstokkanker hadden significant lagere niveaus van MOTS-c in bloed en tumorweefsel, en lage expressie werd geassocieerd met slechtere overleving. In tumorcelmodellen verminderde MOTS-c de celgroei, migratie en invasie sterk, terwijl het de geprogrammeerde celdood verhoogde en de voortgang van de celcyclus stopte. MOTS-c verbond zich aan het oncogene eiwit LARS1 en bevorderde de afbraak ervan door de stabiliserende werking van het deubiquitinase USP7 te blokkeren. Dit leidde tot downregulatie van LARS1, waarvan bekend is dat het tumorgroei stimuleert. In muizentumormodellen verminderde de behandeling met MOTS-c de tumorgrootte aanzienlijk zonder waarneembare toxiciteit. Deze bevindingen identificeren MOTS-c als een krachtige remmer van de groei van eierstokkanker door gerichte destabilisatie van een belangrijk tumorbevorderend eiwit.

Tabel 1. Samenvatting van de biologische rol van MOTS-c in verschillende orgaansystemen en ziektemodellen 

Is MOTS-c een supplement?

Niet
MOTS-c is geen goedgekeurd voedingssupplement, nutraceutisch middel, functioneel voedingsmiddel of vitamine. Het is een mitochondriaal gecodeerd signaalpeptide, bestaande uit 16 aminozuren, dat endogeen wordt geproduceerd in menselijke en dierlijke cellen uit een kort open leesraam (sORF) in het mitochondriale 12S rRNA-gen. Biologisch gezien functioneert MOTS-c als een mitokine - een hormoonachtig mitochondriaal signaal dat cellulaire reacties op stress, energiemetabolisme en genexpressie reguleert - in plaats van als een voedingsstof afkomstig uit voeding.

Producten die online verkocht worden als „MOTS-c” zijn bijna altijd gelabeld als „for research use only (RUO)”, wat betekent dat ze niet goedgekeurd of bedoeld zijn voor menselijke consumptie. De RUO-aanduiding betekent ook dat deze producten niet onderworpen zijn aan de wettelijke normen die van toepassing zijn op voedingssupplementen of farmaceutische producten, waaronder eisen voor:

• Productie onder GMP-omstandigheden voor voedsel of medicijnen,
• verificatie van de identiteit, zuiverheid en samenhang tussen de partijen,
• toxicologisch onderzoek, stabiliteitsonderzoek of veiligheidsbeoordeling op lange termijn,
• goedgekeurde dosering, gebruiksaanwijzing of gezondheidsclaims.

Belangrijk is dat MOTS-c geen voedselingrediënt is en niet voldoet aan de wettelijke definities die door regelgevende instanties (zoals de FDA of EFSA) worden gebruikt voor supplementen die moeten zijn afgeleid van voedselbronnen of essentiële voedingsstoffen (bijv. vitaminen, mineralen, aminozuren, plantaardige stoffen). In geen van de onderzochte experimentele, preklinische of translationele studies wordt MOTS-c beschreven als van voedsel afgeleid, nutritioneel essentieel of geschikt voor orale suppletie. In plaats daarvan behandelen vrijwel alle studies MOTS-c als een experimentele bioactieve peptide die via gecontroleerde laboratoriumroutes (bijv. injecties) wordt toegediend om de biologische signaalfunctie ervan te onderzoeken.

Wordt MOTS-c gebruikt voor vetverlies of gewichtsverlies?

Er is geen goedgekeurd, bewezen of klinisch gevalideerd gebruik van MOTS-c voor vet- of gewichtsvermindering bij mensen. Hoewel MOTS-c de aandacht heeft getrokken vanwege zijn metabolische effecten, is al het bewijs van effecten op obesitas afkomstig van diermodellen en mechanistische laboratoriumstudies, niet van interventiestudies bij mensen. Daarom moet MOTS-c niet worden beschouwd als een middel om gewicht te verliezen.

Preklinische studies tonen aan dat MOTS-c het vetmetabolisme moduleert in plaats van direct gewichtsverlies te veroorzaken. Bij muizen en ratten is aangetoond dat MOTS-c de vetzuuroxidatie verbetert, de thermogene signalering in vetweefsel versterkt, de vetinfiltratie in skeletspieren en lever vermindert en de metabolische flexibiliteit tijdens voedings- of energiestress bevordert. Deze effecten weerspiegelen verbeteringen in metabolische efficiëntie en weefselgezondheid, in plaats van farmacologische vetreductie.

Wat net zo belangrijk is, is wat het onderzoek niet aantoont. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken bij mensen die een vermindering van lichaamsvet, lichaamsgewicht of middelomtrek laten zien na toediening van MOTS-c. Geen enkel onderzoek heeft klinisch significant gewichtsverlies aangetoond of MOTS-c vergeleken met standaard methoden om af te vallen. Claims die circuleren op het internet zijn daarom extrapolaties van diergegevens of anekdotische rapporten, in plaats van conclusies op basis van bewijs ondersteund door menselijke studies.

Wat is de aanbevolen dosering van MOTS-c?

Er is geen aanbevolen of goedgekeurde dosis van MOTS-c voor mensen. Tot op heden heeft geen enkele regelgevende instantie - waaronder de FDA, EMA, MHRA of andere nationale instanties - doseringsrichtlijnen opgesteld voor MOTS-c bij mensen.

Alle doses die in de wetenschappelijke literatuur worden vermeld, zijn experimenteel en contextspecifiek en uitsluitend afkomstig van dierstudies of celkweekexperimenten. Bij knaagdieren wordt MOTS-c meestal toegediend in doses van ongeveer 5 tot 20 mg/kg, afhankelijk van het ziektemodel en de duur van de behandeling. In vitro studies gebruiken concentraties in het nanomolaire tot micromolaire bereik, die niet vertaald kunnen worden naar doseringen bij mensen.

Belangrijk is dat er geen farmacokinetische studies bij mensen zijn uitgevoerd om absorptie, distributie, metabolisme of klaring vast te stellen. Als gevolg hiervan zijn er geen wetenschappelijk vastgestelde veilige begindoses, maximaal getolereerde doses, doseringsfrequentie of behandelingsduur bij mensen. Alle doseringsprotocollen die beschikbaar zijn op het internet worden daarom niet ondersteund door klinisch bewijs.

Is er een MOTS-c doseringstabel?

Er is geen gestandaardiseerde, medisch goedgekeurde of op bewijs gebaseerde MOTS-c doseringstabel. Alle doseringstabellen op internet zijn onofficieel, speculatief en niet gebaseerd op menselijke gegevens.

Deze tabellen worden niet ondersteund door humane farmacokinetische studies, toxicologische studies, dosisescalatiestudies of klinische richtlijnen. Ze zijn meestal geëxtrapoleerd uit dierstudies zonder toepassing van veiligheidsmarges, interspecies schaling of regelgevende kaders die vereist zijn voor gebruik bij mensen . Het gebruik van dergelijke tabellen voor zelftoediening van het geneesmiddel brengt onbekende en mogelijk ernstige risico's met zich mee, aangezien noch de veiligheid noch de werkzaamheid is vastgesteld.

Hoe wordt MOTS-c toegediend in onderzoek?

In bijna alle in vivo experimentele studies wordt MOTS-c toegediend via de injecteerbare route, meestal intraperitoneaal (IP) of intraveneus (IV). In studies van het centrale zenuwstelsel is intradurale of intracerebrale toediening ook gebruikt om directe toegang tot neuraal weefsel te bieden.

Deze routes werden gekozen omdat MOTS-c een kleine peptide is die snel wordt afgebroken in het maagdarmkanaal en een systemische biologische beschikbaarheid nodig heeft om zijn signaalwerking uit te oefenen. Toediening via injectie stelt onderzoekers in staat om de blootstelling en duur van de werking nauwkeurig te controleren - omstandigheden die niet bereikt kunnen worden met orale toediening van natief MOTS-c.

Kan MOTS-c oraal worden ingenomen?

Native MOTS-c heeft een slechte biologische beschikbaarheid na orale toediening en wordt niet geschikt geacht voor orale toediening. Onderzoeken wijzen uit dat oraal toegediende MOTS-c een snelle enzymatische afbraak ondergaat in het maagdarmkanaal, wat resulteert in een minimale systemische absorptie.

Om deze beperking aan te pakken, hebben onderzoekers gewijzigde of celpenetrerende MOTS-c analogen onderzocht, waaronder peptide-geconjugeerde versies die ontworpen zijn om de stabiliteit en weefselabsorptie te verbeteren. Deze benaderingen blijven echter experimenteel, zijn niet gevalideerd bij mensen en zijn niet goedgekeurd voor klinisch gebruik of gebruik door consumenten. Op dit moment kan orale toediening van MOTS-c niet beschouwd worden als een betrouwbare of op bewijs gebaseerde toedieningsmethode.

Wat is de halfwaardetijd van MOTS-c?

MOTS-c lijkt een korte biologische halfwaardetijd te hebben, gebaseerd op een overvloed aan experimenteel bewijs. Dierstudies laten een snelle klaring uit het lichaam zien, waardoor herhaalde dosering nodig is om biologische effecten te behouden. Bovendien stijgen de endogene MOTS-c niveaus tijdelijk in reactie op metabole stress of lichaamsbeweging en dalen daarna, wat consistent is met een kortwerkend signaalmolecuul.

Exacte waarden voor de halfwaardetijd bij mensen zijn echter niet vastgesteld, omdat er geen formele farmacokinetische studies bij mensen zijn uitgevoerd. Totdat dergelijke studies zijn uitgevoerd, blijven de exacte werkingsduur, klaringssnelheid en het blootstellingsprofiel bij de mens onbekend.

Wordt MOTS-c gebruikt bij bodybuilding?

MOTS-c wordt soms besproken in bodybuilding- en fitnesskringen, voornamelijk in relatie tot uithoudingsvermogen, metabolische prestaties en vetmetabolisme. Deze discussies zijn speculatief en voornamelijk gebaseerd op dierstudies of anekdotische zelfrapportages.

Wetenschappelijk gezien is MOTS-c geen goedgekeurde prestatieverhogende stof en geen enkel klinisch onderzoek bij mensen heeft een toename in spiermassa, hypertrofie, maximale kracht of atletische prestaties aangetoond na toediening van MOTS-c. Op dit moment worden claims die MOTS-c in verband brengen met bodybuildingprestaties niet ondersteund door klinisch bewijs.

Heeft MOTS-c bijwerkingen?

In diermodellen wordt MOTS-c over het algemeen goed verdragen. Studies hebben geen duidelijke orgaantoxiciteit, significante veranderingen in de bloeddruk of consistente negatieve effecten op markers van lever- en nierfunctie tijdens kortdurende toediening aangetoond.

Het gebrek aan veiligheidsgegevens bij mensen is echter een belangrijke beperking. Er zijn geen veiligheidsstudies op lange termijn, chronische blootstellingsstudies of beoordelingen van reproductietoxiciteit, carcinogeniteit of interacties tussen geneesmiddelen en peptiden bij mensen uitgevoerd. Belangrijk is dat gebrek aan bewijs niet impliceert dat het veilig is en dat het langetermijnrisico voor mensen onbekend blijft.

Is de aankoop van MOTS-c legaal?

MOTS-c wordt meestal op de markt gebracht als een peptide voor onderzoek, gelabeld als „niet voor menselijk gebruik” of „alleen voor onderzoeksdoeleinden”. De wettelijke status varieert per land, beoogd gebruik en marketingclaims.

MOTS-c is in geen enkele jurisdictie goedgekeurd als geneesmiddel, voedingssupplement of medische therapie. Hoewel het bezit van MOTS-c voor onderzoeksdoeleinden in sommige regio's legaal kan zijn, valt de verkoop of het gebruik van MOTS-c voor menselijke consumptie buiten het goedgekeurde regelgevende kader.

Waarin verschilt MOTS-c van NAD⁺?

MOTS-c en NAD⁺ verwijzen naar de mitochondriale functie, maar zijn fundamenteel verschillende moleculen. NAD⁺ is een metabolisch co-enzym afgeleid van vitamine B3 dat direct betrokken is bij redoxreacties en energieoverdracht. MOTS-c daarentegen is een door de mitochondriën gecodeerde signaalpeptide die werkt als een hormoonachtige mitokine om genexpressie, stressreacties en metabole aanpassing te reguleren.

NAD⁺ precursoren worden in veel landen legaal verkocht als voedingssupplement, terwijl MOTS-c niet is goedgekeurd voor gebruik als voedingssupplement of voor medisch gebruik. Hun biologische rollen zijn complementair, maar ze zijn niet uitwisselbaar.

Is MOTS-c goedgekeurd voor medisch gebruik?

MOTS-c bevindt zich nog in de preklinische en translationele onderzoeksfase. Het is niet goedgekeurd voor de diagnose, preventie of behandeling van een ziekte en is niet opgenomen in richtlijnen voor klinische praktijken. Alle huidige toepassingen zijn onderzoeksmatig van aard.

Wie moet MOTS-c vermijden?

Omdat MOTS-c een experimenteel peptide is dat niet is goedgekeurd voor gebruik bij mensen, moet het worden vermeden door zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, mensen met chronische medische aandoeningen, mensen die voorgeschreven medicijnen gebruiken en iedereen zonder gekwalificeerd medisch toezicht. Experimentele peptiden mogen alleen worden gebruikt en toegediend onder gecontroleerde onderzoeksomstandigheden en niet voor gebruik zonder toezicht.

Disclaimer

Dit artikel is geschreven voor educatieve doeleinden en is bedoeld om het bewustzijn over de stof in kwestie te vergroten. Het is belangrijk op te merken dat het artikel gaat over de stof in het algemeen - het is geen beschrijving van een specifiek product (chemisch reagens). We suggereren niet om chemische reagentia op mensen te gebruiken - dit is bij wet verboden. Om een product voor behandeling te kunnen gebruiken, moet het geregistreerd zijn als geneesmiddel. De informatie in de tekst is gebaseerd op beschikbaar wetenschappelijk onderzoek en is niet bedoeld als medisch advies of om zelfmedicatie te bevorderen. De lezer moet een gekwalificeerde gezondheidsdeskundige raadplegen voor alle beslissingen over gezondheid en behandeling.

Referenties

1. Zheng, Y., Wei, Z. en Wang, T. (2023). MOTS-c: een veelbelovend, van mitochondriën afgeleid peptide voor therapeutisch gebruik. Grenzen in endocrinologie, 14, 1120533. https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1120533
2. Lee, C., Zeng, J., Drew, B. G., Sallam, T., Martin-Montalvo, A., Wan, J., Kim, S.-J., Mehta, H., Hevener, A. L., de Cabo, R. en Cohen, P. (2015). Mitochondriaal-afgeleide peptide MOTS-c bevordert metabole homeostase en vermindert obesitas en insulineresistentie. Celstofwisseling, 21(3), 443-454. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.02.009
3. Yin, Y., Pan, Y., He, J., Zhong, H., Wu, Y., Ji, C., Liu, L. en Cui, X. (2022). Mitochondriaal-afgeleide MOTS-c peptide vermindert hyperglykemie en insulineresistentie in zwangerschapsdiabetes. Farmacologisch onderzoek, 175, 105987. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105987 
4. Kim, K. H., Son, J. M., Benayoun, B. A. en Lee, C. (2018). Mitochondria-encoded MOTS-c peptide translocates to the cell nucleus to regulate nuclear gene expression in response to metabolic stress. Celmetabolisme, 28(3), 516-524.e7. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.06.008
5. Tang, M., Su, Q., Duan, Y., Fu, Y., Liang, M., Pan, Y., Yuan, J., Wang, M., Pang, X., Ma, J., Laher, I. en Li, S. (2023). Rol van MOTS-c-gemedieerde antioxidant verdediging in aërobe oefening mitigerende diabetische myocardiale schade. Wetenschappelijke rapporten, 13(1), 19781. https://doi.org/10.1038/s41598-023-47073-0 
6. Chen, F., Li, Z., Wang, T., Fu, Y., Lyu, L., Xing, C., Li, S. en Li. (2025). MOTS-c bootst lichaamsbeweging na om diabetische leverfibrose onder controle te houden door Keap1-Nrf2-Smad2/3 te beïnvloeden. Wetenschappelijke rapporten, 15(1), 18460. https://doi.org/10.1038/s41598-025-03526-2 
7. Pham, T., Taberner, A., Hickey, A. en Han, J.-C. (2025). Mitochondriaal afgeleid peptide MOTS-c herstelt mitochondriale ademhaling in type 2 diabetische harten. Grensgebieden in de fysiologie, 16, 1602271. https://doi.org/10.3389/fphys.2025.1602271 
8. Kim, S.-J., Miller, B., Mehta, H. H., Xiao, J., Wan, J., Arpawong, T. E., Yen, K. en Cohen, P. (2019). Mitochondriaal-afgeleide MOTS-c peptide reguleert plasma metabolieten en verbetert insuline gevoeligheid. Fysiologische rapporten, 7(13), e14171. https://doi.org/10.14814/phy2.14171 
9. Yang, B., Yu, Q., Chang, B., Guo, Q., Xu, S., Yi, X. en Cao, S. (2021). MOTS-c werkt synergetisch samen met de trainingsinterventie om de PGC-1α expressie te verhogen, insulineresistentie te verminderen en het glucosemetabolisme bij muizen te verhogen via de AMPK signaalroute. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 1867(6), 166126. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2021.166126 
10. Wu, N., Shen, C., Wang, J., Chen, X. en Zhong, P. (2025). MOTS-c peptide vermindert diabetische cardiomyopathie in een STZ-geïnduceerd type 1 diabetes muismodel. Cardiovasculaire geneesmiddelen en therapie, 39(3), 491-498. https://doi.org/10.1007/s10557-023-07540-2 
11. Kong, B. S., Min, S. H., Lee, C. en Cho, Y. M. (2021). MOTS-c gecodeerd door mitochondriën voorkomt destructie van pancreaseilandjes bij auto-immuundiabetes. Cell Reports, 36(4), 109447. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109447 
12. Fu, Y., Tang, M., Duan, Y., Pan, Y., Liang, M., Yuan, J., Wang, M., Laher, I. en Li, S. (2024). MOTS-c reguleert de ROS/TXNIP/NLRP3-route om diabetische cardiomyopathie te verlichten. Mededelingen over biochemisch en biofysisch onderzoek, 741, 151072. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2024.151072
13. Lu, H., Wei, M., Zhai, Y., Li, Q., Ye, Z., Wang, L., Luo, W., Chen, J. en Lu, Z. (2019). MOTS-c peptide reguleert vetweefselhomeostase door metabole stoornissen geïnduceerd door ovariële resectie te voorkomen. Tijdschrift voor Moleculaire Geneeskunde, 97(4), 473-485. https://doi.org/10.1007/s00109-018-01738-w 
14. Li, S., Wang, M., Ma, J., Pang, X., Yuan, J., Pan, Y., Fu, Y. en Laher, I. (2022). MOTS-c en lichaamsbeweging herstellen de hartfunctie via activering van NRG1-ErbB-signalering in diabetische ratten. Grenzen in endocrinologie, 13, 812032. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.812032 
15. Wang, M., Wang, G., Pang, X., Ma, J., Yuan, J., Pan, Y., Fu, Y., Laher, I. en Li, S. (2023). MOTS-c herstelt myocardiale schade door remming van de CCN1/ERK1/2/EGR1 pathway in diabetische ratten. Grensgebieden in voeding, 9, 1060684. https://doi.org/10.3389/fnut.2022.1060684
16. Kong, B. S., Lee, H., L’Yi, S., Hong, S. en Cho, Y. M. (2025). Het door mitochondriën gecodeerde MOTS-c peptide voorkomt veroudering van de pancreaseilandjes en vertraagt diabetes. Experimentele en moleculaire geneeskunde, 57(8), 1861-1877. https://doi.org/10.1038/s12276-025-01521-1
17. Xu, L., Tang, X., Yang, L., Chang, M., Xu, Y., Chen, Q., Lu, C., Liu, S. en Jiang, J. (2024). A mitochondrial-derived peptide is an effective target for the treatment of streptozotocin-induced painful diabetic neuropathy via induction of peroxisome proliferator-activated protein kinase/gamma receptor coactivator 1alpha mediated mitochondrial biogenesis. Moleculaire pijn, 20, 17448069241252654. https://doi.org/10.1177/17448069241252654
18. Kumagai, H., Coelho, A. R., Wan, J., Mehta, H. H., Yen, K., Huang, A., Zempo, H., Fuku, N., Maeda, S., Oliveira, P. J., Cohen, P. en Kim, S.-J. (2021). MOTS-c vermindert myostatine niveaus en spieratrofie signalering. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 320(4), E680-E690. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00275.2020
19. Kumagai, H., Kim, S.-J., Miller, B., Zempo, H., Tanisawa, K., Natsume, T., Lee, S. H., Wan, J., Leelaprachakul, N., Kumagai, M. E., Ramirez, R., Mehta, H. H., Cao, K., Oh, T. J., Wohlschlegel, J. A., Sha, J., Nishida, Y., Fuku, N., ... Cohen, P. (2024). MOTS-c moduleert skeletspierfunctie door directe binding en activering van CK2. iScience, 27(11), 111212. https://doi.org/10.1016/j.isci.2024.111212
20. Jia, H., Zhou, L.-C., Chen, Y.-F., Zhang, W., Qi, W., Wang, P., Huang, X., Guo, J.-W., Hou, W.-F., Zhang, R.-R., Zhou, J.-J. en Zhang, D.-W. (2024). Mitochondria-encoded MOTS-c peptide participeert in celmembraanherstel door TRIM72 translocatie naar het membraan te faciliteren. Theranostica, 14(13), 5001-5021.
21. Leciejewska, N., Pruszyńska-Oszmałek, E., Kołodziejski, P., Szczepankiewicz, D., Nogowski, L. en Sassek, M. (2025). Effecten van MOTS-c op spierceldifferentiatie en metabolisme in verschillende vezeltypes. Celfysiologie en biochemie, 59(1), 34-46. https://doi.org/10.33594/000000755
22. Lu, H., Tang, S., Xue, C., Liu, Y., Wang, J., Zhang, W., Luo, W. en Chen, J. (2019). Mitochondriaal-afgeleide peptide MOTS-c verbetert thermogene activering van vetweefsel om koude-adaptatie te bevorderen. Internationaal Tijdschrift voor Moleculaire Wetenschappen, 20(10), 2456. https://doi.org/10.3390/ijms20102456 
23. Li, K., Yang, T., Chen, F., Lou, C., Chen, Y., Chen, Z., Ye, L., Sun, X., Liu, G., Xie, C., Fang, J., Hu, X., Zhu, Y., Liu, B., He, D. en Ma, H. (2025). MOTS-c verlicht mitochondriale disfunctie die pyroptose en kraakbeendegradatie induceert in osteoartritis via Nrf2-afhankelijk mechanisme. Biologie en geneeskunde van vrije radicalen, 241, 717-731. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2025.09.056 
24. Yuan, J., Xu, B., Ma, J., Pang, X., Fu, Y., Liang, M., Wang, M., Pan, Y., Duan, Y., Tang, M., Zhu, B., Laher, I. en Li, S. (2023). MOTS-c en aerobe training induceren cardiale fysiologische adaptatie via NRG1/ErbB4/CEBPβ modificatie in ratten. Levenswetenschappen, 315, 121330. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2022.121330 
25. Kumagai, H., Kim, S.-J., Miller, B., Natsume, T., Wan, J., Kumagai, M. E., Ramirez, R., Lee, S. H., Sato, A., Mehta, H. H., Yen, K. en Cohen, P. (2024). Mitochondrial-derived MOTS-c microprotein attenuates immobilization-induced skeletspieratrophy by inhibiting lipid infiltration. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 326(3), E207-E214. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00285.2023 
26. Wei, M., Gan, L., Liu, Z., Liu, L., Chang, J.-R., Yin, D.-C., Cao, H.-L., Su, X.-L. en Smith, W. W. (2020). Mitochondriaal afgeleid MOTS-c peptide vermindert vasculaire calcificatie en secundaire myocardiale remodellering via de adenosinemonofosfaat-geactiveerde proteïnekinase signaleringsroute.. Cardiorenale geneeskunde, 10(1), 42-50. https://doi.org/10.1159/000503224 
27. Wu, J., Xiao, D., Yu, K., Shalamu, K., He, B. en Zhang, M. (2023). Protective effect of mitochondria-derived MOTS-c peptide on LPS-induced septic cardiomyopathy. Acta Biochimica et Biophysica Sinica, 55(2), 285-294. https://doi.org/10.3724/abbs.2023006 
28. Ran, N., Lin, C., Leng, L., Han, G., Geng, M., Wu, Y., Bittner, S., Moulton, H. M. en Yin, H. (2021). MOTS-c bevordert opname en werkzaamheid van morfolino fosforodiamide oligomeren in dystrofische muizen. EMBO Moleculaire Geneeskunde, 13(2), e12993. https://doi.org/10.15252/emmm.202012993 
29. Hyatt, J.-P. K. (2022). MOTS-c neemt toe in skeletspieren na langdurige fysieke activiteit en verbetert de prestaties tijdens intensieve inspanning na een enkele dosis. Fysiologische rapporten, 10(13), e15377. https://doi.org/10.14814/phy2.15377 
30. Yan, Z., Zhu, S., Wang, H., Wang, L., Du, T., Ye, Z., Zhai, D., Zhu, Z., Tian, X., Lu, Z. en Cao, X. (2019). MOTS-c remt osteolyse in muizenschedel door osteocyt-osteoclast communicatie te beïnvloeden en ontsteking te remmen. Farmacologisch onderzoek, 147, 104381. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104381 
31. Ming, W., Lu, G., Xin, S., Huanyu, L., Yinghao, J., Xiaoying, L., Chengming, X., Banjun, R., Li, W. en Zifan, L. (2016). Mitochondria-geassocieerd MOTS-c peptide remt ovariële excisie-geïnduceerd botmassaverlies via AMPK activering. Mededelingen over biochemisch en biofysisch onderzoek, 476(4), 412-419. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2016.05.135 
32. Sidorenko, D. A., Lvova, I. D., Tyganov, S. A., Shenkman, B. S. en Sharlo, K. A. (2025). The effect of MOTS-c mitokine administration on the ray muscle of rats subjected to 7-day hindlimb suspension. Tijdschrift voor spieronderzoek en celmotiliteit, 46(3), 215-229. https://doi.org/10.1007/s10974-025-09700-3
33. Yuan, J., Wang, M., Pan, Y., Liang, M., Fu, Y., Duan, Y., Tang, M., Laher, I. en Li, S. (2021). MOTS-c signaalpeptide verbetert myocardiale prestaties tijdens inspanningstraining bij ratten. Wetenschappelijke rapporten, 11(1), 20077. https://doi.org/10.1038/s41598-021-99568-3 
34. Che, N., Qiu, W., Wang, J.-K., Sun, X.-X., Xu, L.-X., Liu, R. en Gu, L. (2019). MOTS-c verbetert osteoporose door type I collageensynthese in osteoblasten te bevorderen via TGF-β/SMAD-signaleringsroute. Europees Tijdschrift voor Medische en Farmacologische Wetenschappen, 23(8), 3183-3189. https://doi.org/10.26355/eurrev_201904_17676
35. Domin, R., Pytka, M., Żołyński, M., Nizinski, J., Ruciński, M., Guzik, P., Zieliński, J. en Ruchała, M. (2023). Serum MOTS-c concentratie correleert positief met de spierkracht van het onderlichaam en is niet gerelateerd aan de maximale zuurstofopname - een voorlopige studie. Internationaal Tijdschrift voor Moleculaire Wetenschappen, 24(19), 14951. https://doi.org/10.3390/ijms241914951
36. Hu, B.-T. en Chen, W.-Z. (2018). MOTS-c verlicht osteoporose door osteogene differentiatie van beenmerg mesenchymale stamcellen te bevorderen via TGF-β/Smad pathway. Europees Tijdschrift voor Medische en Farmacologische Wetenschappen, 22(21), 7156-7163. https://doi.org/10.26355/eurrev_201811_16247
37. Li, X., Zhan, F., Qiu, G., Lu, P., Shen, Z., Qi, Y., Wu, M., Chu, M., Feng, J., Wen, Z., Yao, X., Wang, A., Jin, W., Zhang, X., Liao, J., Zhang, J., Song, M., Wang, W. en Wang, X. (2025). MOTS-c vermindert ischemie-reperfusie-geïnduceerde longschade door MYH9-afhankelijke nucleaire translocatie en activering van antioxidant gentranscriptie. Redox-biologie, 84, 103681. https://doi.org/10.1016/j.redox.2025.103681 
38. Zhang, W., Li, S., Zhang, Y., Wu, Y., Chen, D., Pang, Q. en Han, S. (2025). MOTS-c verlicht disfunctie van de luchtwegbarrière bij allergisch astma door remming van epitheliale apoptose via de Nrf2-route. Internationale immunofarmacologie, 161, 115014. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2025.115014
39. Wang, D.-D., Xu, B., Sun, J.-J., Sui, M., Li, S.-P., Chen, Y.-J., Zhang, Y.-L., Wu, J.-B., Teng, S.-Y., Pang, Q.-F. & Hu, C.-X. (2025). MOTS-c bootst ischemische preconditionering op afstand na om te beschermen tegen ischemie-reperfusie-geïnduceerde longschade door endotheelbarrièredisfunctie te verlichten. Biologie en geneeskunde van vrije radicalen, 229, 127-138. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2025.01.016
40. Yin, X., Chen, Q., Jing, Y., & Xu, H. (2020). Protective effect of MOTS-c on lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice. Internationale Immunofarmacologie, 80, 106174. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2019.106174
41. Shen, Z., Lu, P., Jin, W., Wen, Z., Qi, Y., Li, X., Chu, M., Yao, X., Wu, M., Wang, A., Zhang, X., Wang, W., Song, M. en Wang, X. (2025). MOTS-c bevordert glycolyse via AMPK-HIF-1α-PFKFB3 pathway om extracorporale circulatie-geïnduceerde longschade te verlichten. Amerikaans Tijdschrift voor Respiratoire Cel- en Moleculaire Biologie, 73(3), 353-368. https://doi.org/10.1165/rcmb.2024-0533OC
42. Lu, P., Li, X., Li, B., Li, X., Wang, C., Liu, Z., Ji, Y., Wang, X., Wen, Z., Fan, J., Yi, C., Song, M. en Wang, X. (2023). Mitochondrial-derived peptide MOTS-c inhibits ferroptosis and attenuates acute lung injury induced by myocardial ischemia and reperfusion through the PPARγ signalling pathway. Europees Tijdschrift voor Farmacologie, 953, 175835. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2023.175835
43. Wen, Z., Fan, J., Zhan, F., Li, X., Li, B., Lu, P., Yao, X., Shen, Z., Liu, Z., Wang, C., Li, X., Jin, W., Zhang, X., Qi, Y., Wang, X. en Song, M. (2024). Role of ferroptosis mediated by FPR2 in formyl peptide-induced acute lung injury in relation to endothelial barrier injury and the protective effect of mitochondria-derived MOTS-c peptide. Internationale immunofarmacologie, 131, 111911. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2024.111911 
44. Zhang, Y., Huang, J., Zhang, Y., Jiang, F., Li, S., He, S., Sun, J., Chen, D., Tong, Y., Pang, Q. en Wu, Y. (2024). Mitochondriaal-afgeleide MOTS-c peptide vermindert straling-geïnduceerde longontsteking via een Nrf2-afhankelijk mechanisme. Antioxidanten, 13(5), 613. https://doi.org/10.3390/antiox13050613
45. Yang, L., Li, M., Liu, Y., Bai, Y., Yin, T., Chen, Y., Jiang, J. en Liu, S. (2024). MOTS-c is een effectief doelwit voor de behandeling van kanker-geïnduceerde botpijn via AMPK-gemedieerde inductie van mitochondriale biogenese. Acta Biochimica et Biophysica Sinica, 56(9), 1323-1339. https://doi.org/10.3724/abbs.2024048
46. Jiang, J., Xu, L., Yang, L., Liu, S. en Wang, Z. (2023). Mitochondriaal afgeleid MOTS-c peptide verlicht zenuwbeschadiging-geïnduceerde neuropathische pijn bij muizen door remming van microglia-activatie en oxidatieve schade aan neuronen in het ruggenmerg via de AMPK-route. ACS Chemische Neurowetenschappen, 14(12), 2362-2374. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.3c00140
47. Jiang, J., Chang, X., Nie, Y., Xu, L., Yang, L., Peng, Y. en Chang, M. (2023). Een oraal toegediend MOTS-c analoog verlicht dextran natriumsulfaat-geïnduceerde colitis door ontsteking en apoptose te remmen. Europees Tijdschrift voor Farmacologie, 939, 175469. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2022.175469
48. Shen, C., Wang, J., Feng, M., Peng, J., Du, X., Chu, H. en Chen, X. (2022). Mitochondrial-derived peptide MOTS-c attenuates oxidative stress-induced damage and inflammatory response of H9c2 cells through Nrf2/ARE and NF-κB pathways. Cardiovasculaire techniek en technologie, 13(5), 651-661. https://doi.org/10.1007/s13239-021-00589-w
49. Wang, Z., Yang, L., Xu, L., Liao, J., Lu, P. en Jiang, J. (2024). Centraal en perifeer MOTS-c mechanisme verlicht pijnovergevoeligheid in een muismodel van ontstekingspijn. Neurologisch onderzoek, 46(2), 165-177. https://doi.org/10.1080/01616412.2023.2258584
50. Yin, X., Jing, Y., Chen, Q., Abbas, A. B., Hu, J. en Xu, H. (2020). Intraperitoneale toediening van MOTS-c induceert pijnstillende en ontstekingsremmende effecten via activering van de AMPK-route in een formalinetest bij de muis. Europees Tijdschrift voor Farmacologie, 870, 172909. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2020.172909 
51. Xiao, J., Zhang, Q., Shan, Y., Ye, F., Zhang, X., Cheng, J., Wang, X., Zhao, Y., Dan, G., Chen, M. en Sai, Y. (2023). Mitochondriaal-afgeleid peptide (MOTS-c) heeft een wisselwerking met Nrf2 om het antioxidantensysteem te verdedigen en beschermt dopaminerge neuronen tegen blootstelling aan rotenon. Moleculaire neurobiologie, 60(10), 5915-5930. https://doi.org/10.1007/s12035-023-03443-3 
52. Jiang, J., Chang, X., Nie, Y., Shen, Y., Liang, X., Peng, Y. en Chang, M. (2021). Perifere toediening van een celpenetrerend MOTS-c analoog verbetert het geheugen en verlicht Aβ1-42- of LPS-geïnduceerde geheugenstoornis door remming van neuro-inflammatie. ACS Chemische Neurowetenschappen, 12(9), 1506-1518. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.0c00782
53. Bai, Y., Wu, H., Wang, X., Guo, Y., Gong, B., Dong, B. en Yu, Y. (2025). Mitochondria-afgeleide peptide MOTS-c draagt bij aan bescherming tegen LPS-geïnduceerde sepsis-gerelateerde hersenschade door verbetering van de ultrastructuur van de bloed-hersenbarrière. Internationaal Tijdschrift voor Neurowetenschappen, 1-14. https://doi.org/10.1080/00207454.2025.2542883
54. Lu, H., Fan, L., Zhang, W., Chen, G., Xiang, A., Wang, L., Lu, Z. en Zhai, Y. (2024). MOTS-c peptide gecodeerd door het mitochondriaal genoom interageert met Bcl-2 om de progressie van niet-alcoholische steatohepatitis te verminderen. Cell Reports, 43(1), 113587. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113587
55. Shen, H., Nie, J., Wang, X., Li, G., Zhao, L., Jin, Y. en Jin, L. (2025). MOTS-c vermindert de resistentie van hepatocellulair carcinoom tegen TRAIL-geïnduceerde apoptose onder hypoxie door activering van MEF2A. Experimenteel celonderzoek, 444(1), 114354. https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2024.114354
56. Lin, C., Luo, L., Xun, Z., Zhu, C., Huang, Y., Ye, Y., Zhang, J., Chen, T., Wu, S., Zhan, F., Yang, B., Liu, C., Ran, N. en Ou, Q. (2024). Nieuwe functie van MOTS-c in mitochondriale remodellering draagt bij aan zijn antivirale rol tijdens HBV-infectie. Gut, 73(2), 338-349. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2023-330389
57. Zhai, D., Ye, Z., Jiang, Y., Xu, C., Ruan, B., Yang, Y., Lei, X., Xiang, A., Lu, H., Zhu, Z., Yan, Z., Wei, D., Li, Q., Wang, L. en Lu, Z. (2017). MOTS-c peptide verbetert de overleving en vermindert de bacteriële last in MRSA-geïnfecteerde muizen. Moleculaire immunologie, 92, 151-160. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2017.10.017
58. Bahar, M. R., Tekin, S., Beytur, A., Onalan, E. E., Ozyalin, F., Colak, C. en Sandal, S. (2023). Effecten van intrathecale MOTS-c infusie op schildklierhormonen en ontkoppelingseiwitten. Biologie van de toekomst, 74(1-2), 159-170. https://doi.org/10.1007/s42977-023-00163-6 
59. Waldmann, D., Lu, Y., Cortada, M., Bodmer, D. en Levano Huaman, S. (2023). Exogene humanine en MOTS-c fungeren als beschermende middelen tegen gentamicine-geïnduceerde ciliary celschade. Mededelingen over biochemisch en biofysisch onderzoek, 678, 115-121. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2023.08.033 
60. Zhong, P., Peng, J., Hu, Y., Zhang, J. en Shen, C. (2022). Mitochondria-derived MOTS-c peptide prevents the development of heart failure under pressure overload in mice. Tijdschrift voor Cellulaire en Moleculaire Geneeskunde, 26(21), 5369-5378. https://doi.org/10.1111/jcmm.17551
61. Yu, W. D., Kim, Y. J., Cho, M. J., Seok, J., Kim, G. J., Lee, C.-H., Ko, J. J., Kim, Y. S. en Lee, J. H. (2021). Mitochondrial-derived MOTS-c peptide promotes homeostasis in aging human placentaderived stem cells in vitro. Mitochondrium, 58, 135-146. https://doi.org/10.1016/j.mito.2021.02.010 
62. Ozturk Öztürk, D. A., Erden, Y. en Tekin, S. (2024). Centrale infusie van MOTS-c beïnvloedt voortplantingshormonen in obese en niet-obese ratten. Neuroscience Letters, 826, 137722. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2024.137722 
63. Chen, D., Zhao, H.-M., Sun, X.-L., Xing, Z.-X., Li, S.-P., Li, S.-C., Wu, Y.-X., Pang, Q.-F. & Huang, J.-F. (2026). MOTS-c beschermt tegen schade aan de placenta via Nrf2-activering in hypoxie-geïnduceerde intra-uteriene groeibeperking muizen. Internationaal Tijdschrift voor Moleculaire Geneeskunde, 57(1), 26. https://doi.org/10.3892/ijmm.2025.5697 
64. Wang, J., Wen, W., Liu, L., He, J., Deng, R., Su, M., Zhao, S., Wang, H., Rao, M., & Tang, L. (2024). Effects of humanin and MOTS-c on ameliorating reproductive damage induced by prepubertal cyclophosphamide chemotherapy in male mice. Voortplantingstoxicologie, 129, 108674. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2024.108674 
65. Li, Q., Lu, H., Hu, G., Ye, Z., Zhai, D., Yan, Z., Wang, L., Xiang, A. en Lu, Z. (2019). Eerdere veranderingen bij muizen na toediening van D-galactose werden verbeterd door MOTS-c, een kleine mitochondriaal-afgeleide peptide. Mededelingen over biochemisch en biofysisch onderzoek, 513(2), 439-445. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2019.03.194
66. Yin, Y., Li, Y., Ma, B., Ren, C., Zhao, S., Li, J., Gong, Y., Yang, H. en Li, J. (2024). Mitochondriaal afgeleid MOTS-c peptide remt de progressie van eierstokkanker door USP7-gemedieerde LARS1 deubiquitinatie te verminderen. Wetenschap voor gevorderden, 11(43), e2405620. https://doi.org/10.1002/advs.202405620