موتس-ج - الببتيد الداعم للميتوكوندريا

وصف للتأثيرات المحتملة لـ MOTS-c استنادًا إلى الأدبيات. (هذا ليس وصفاً للمنتج، يوجد تنويه في أسفل الصفحة)

 

MOTS-c (الميتوكوندريا ORF من النوع C rRNA 12S)

يُعد ببتيد الميتوكوندريا ORF من النوع 12S rRNA من النوع C (MOTS-c) ببتيدًا مميزًا حديثًا من أصل الميتوكوندريا. ويتكون من 16 حمضًا أمينيًا ويتم ترميزه في منطقة 12S rRNA في جينوم الميتوكوندريا [1]. في ظل الظروف الفسيولوجية الطبيعية، يوجد الببتيد MOTS-c بشكل رئيسي في الميتوكوندريا، ولكن عندما تتعرض الخلايا للإجهاد الأيضي، ينتقل الببتيد إلى نواة الخلية، حيث يقوم بتعديل التعبير عن الجينات النووية المشاركة في الحفاظ على التوازن الخلوي [1]. 

على الرغم من أن الحمض النووي للميتوكوندريا يقوم بتشفير الحمض النووي للميتوكوندريا (MOTS-c)، إلا أنه يتم تصنيعه في السيتوبلازم وليس في الميتوكوندريا [1]. ويرجع السبب في ذلك إلى اختلاف الشفرة الوراثية للميتوكوندريا عن تلك الموجودة في السيتوزول، مما يسمح بتصدير نسخة MOTS-c متعددة الأدينيل إلى السيتوبلازم للترجمة. يُظهر تسلسل الأحماض الأمينية ل MOTS-c، وخاصةً أول 11 متبقيًا منها، درجة عالية من الحفظ في العديد من الأنواع [1]. 

تم اكتشاف MOTS-c في الأصل من خلال طرق الفحص الوراثي والدوائي لتحديد منظمات عمليات الأيض. وقد أظهرت دراسات لاحقة أن MOTS-c يلعب دورًا في تنظيم استقلاب الجلوكوز وحساسية الأنسولين، وذلك من خلال تنشيط مسارات الإشارات المعتمدة على بروتين كيناز البروتين المنشط بهرمون AMPK [1]. وعلاوة على ذلك، وُجد أن مستويات MOTS-c في الدم تختلف باختلاف العمر والحالة الأيضية وخصائص السكان، مما يشير إلى دور أوسع في تنظيم عملية الأيض الجهازي.

دور MOTS-c في التمثيل الغذائي والحماية من مرض السكري والإجهاد الأيضي

وقد وصفت العديد من الدراسات العلمية الدور المحتمل لـ MOTS-c في استقلاب الطاقة والإجهاد الأيضي. وفي العديد من النماذج الحيوانية والخلوية المتعددة، حسّن MOTS-c باستمرار استقلاب الجلوكوز وحساسية الأنسولين واستقلاب الدهون، مع تقليل زيادة الوزن وتلف الأنسجة. وتمتد هذه التأثيرات إلى ما هو أبعد من التحكم في التمثيل الغذائي وتشمل حماية القلب والكبد والبنكرياس والبنكرياس والأعصاب والتوازن المناعي، خاصة في حالات مرض السكري والشيخوخة. من الناحية الميكانيكية، يعمل MOTS-c من خلال مسارات مركزية لاستشعار الطاقة والاستجابة للإجهاد، مما يمكّن الخلايا والأعضاء من التكيف بشكل أكثر فعالية مع المغذيات الزائدة والإجهاد التأكسدي والالتهابات. تشير نتائج هذه الدراسات إلى أن MOTS-c هو منظم واسع المفعول للمناعة الأيضية مع خصائص شبيهة بالتمارين الرياضية وخصائص حماية الأنسجة.

في دراسة بحثية، حدد لي وآخرون (2015) MOTS-c، وهو ببتيد صغير يُنتج في الميتوكوندريا، مراكز الطاقة في الخلايا [2]. يبلغ طول MOTS-c 16 حمضًا أمينيًا ويتم ترميزه بواسطة جين MOTS-c () في الحمض النووي الريبي للميتوكوندريا. في هذه الدراسة، تم تحليل MOTS-c في الخلايا العضلية وفي الفئران التي تعرضت لإجهاد الشيخوخة واتباع نظام غذائي عالي الدهون. في خلايا العضلات، أبطأ الجين MOTS-c مسارات استقلابية محددة ونشط عملية AMPK، وهو مفتاح استشعار الطاقة الذي يساعد الخلايا على استخدام الجلوكوز بكفاءة أكبر. في الفئران، منع MOTS-c مقاومة الأنسولين المرتبطة بالشيخوخة والنظام الغذائي عالي الدهون. اكتسبت الحيوانات المعالجة وزنًا أقل وتراكمت دهون أقل في الجسم. وأظهروا تحكمًا أفضل في نسبة السكر في الدم ومرونة أكبر في استخدام الجسم للطاقة. تُظهر هذه النتائج أن MOTS-c يساعد في الحفاظ على التمثيل الغذائي الصحي من خلال تحسين تنظيم الطاقة في العضلات.

وبالإضافة إلى ذلك، قام يين وآخرون (2022) بتقييم MOTS-c في سكري الحمل، وهي حالة ترتفع فيها مستويات السكر في الدم أثناء الحمل [3]. استخدم الباحثون الفئران الحوامل التي تم إطعامها نظامًا غذائيًا عالي الدهون مع إجهاد كيميائي خفيف لنمذجة المرض. وأُعطيت الفئران الحوامل مادة MOTS-c يوميًا طوال فترة الحمل. وقد أدى العلاج إلى خفض مستويات السكر في الدم أثناء الصيام وتقليل الأنسولين الزائد في مجرى الدم. كما أدى إلى تحسين حساسية الأنسولين. وفي دراسات الخلايا العضلية، زاد MOTS-c من امتصاص الجلوكوز مما سمح للسكر بالدخول إلى الخلايا بسهولة أكبر. وحمى "موتس-ج" خلايا البنكرياس المنتجة للأنسولين من التلف وساعد في الحفاظ على إفراز الأنسولين. كما تحسنت نتائج الحمل أيضًا. وأظهرت الحيوانات المعالجة نموًا جنينيًا مفرطًا أقل ومعدلات وفيات حديثي الولادة أقل. وتُظهر هذه النتائج أن دواء MOTS-c يدعم كلاً من التمثيل الغذائي للأمهات ونتائج الحمل الصحية في حالات سكري الحمل.

بالإضافة إلى ذلك، بحث كيم وآخرون (2018) في كيفية عمل MOTS-c داخل الخلايا أثناء الإجهاد الأيضي [4]. عندما كان الجلوكوز أو المغذيات محدودة، انتقل MOTS-c من الميتوكوندريا إلى نواة الخلية، حيث يتم التحكم في النشاط الجيني. وقد اعتمدت هذه الحركة على تنشيط AMPK. في النواة، نظم MOTS-c الجينات المشاركة في عملية التمثيل الغذائي والتكيف مع الإجهاد والحماية من مضادات الأكسدة. وتفاعل مع NRF2، وهو منظم رئيسي للدفاع الخلوي ضد الضرر التأكسدي. وساعد MOTS-c في تنشيط برامج الجينات الوقائية التي تسمح للخلايا بالتعامل مع الأيض والإجهاد التأكسدي. تُظهر هذه النتائج أن MOTS-c يتيح التواصل المباشر بين الميتوكوندريا ونواة الخلية، مما يساعد الخلايا على التكيف بسرعة مع نقص الطاقة.

وبالإضافة إلى ذلك، درس تانج وآخرون (2023) MOTS-c في نموذج الفئران لمرض السكري من النوع الثاني المستحث بنظام غذائي عالي الدهون وجرعة منخفضة من الستربتوزوتوسين [5]. تلقت الفئران MOTS-c بجرعة 0.5 مجم لكل كيلوجرام من وزن الجسم يوميًا عن طريق الحقن لمدة ثمانية أسابيع. تمت مقارنة التأثيرات مع التمارين الرياضية الهوائية ومع مزيج من MOTS-c والتمارين الرياضية. حسّن MOTS-c بنية القلب ووظيفته. وأظهر التحليل المجهري تلفاً أقل في ألياف عضلة القلب والميتوكوندريا. كما حسّن MOTS-c من نسبة السكر في الدم واستقلاب الدهون. وعزّز حماية القلب من مضادات الأكسدة عن طريق زيادة مستويات ديسموتاز الفائق الأكسدة والكاتلاز والجلوتاثيون. وفي الوقت نفسه، قلل من مستويات مالونديالديهايد، وهو علامة على الضرر التأكسدي. نشّط MOTS-c مسارات إشارات AMPK وNRF2. ولوحظ التأثير الوقائي الأقوى عندما اقترن MOTS-c بالتمارين الرياضية. تشير هذه النتائج إلى أن MOTS-c يحاكي الفوائد الرئيسية للتمارين الرياضية وقد يساعد في حماية القلب في مرض السكري، خاصة عندما يكون النشاط البدني محدودًا.

في دراسة أخرى، بحث تشين وآخرون (2025) في MOTS-c لتندب الكبد المرتبط بداء السكري من النوع الثاني، والمعروف أيضًا باسم تليف الكبد [6]. تتطور هذه الحالة عندما يتلف داء السكري طويل الأمد أنسجة الكبد. استخدم الباحثون الفئران المصابة بداء السكري التي كانت تعاني بالفعل من تليف الكبد وقارنوا بين ثلاث طرق: العلاج بمتلازمة موتس-ج والتمارين الهوائية ومزيج من الاثنين معًا. أظهرت الفئران المصابة بداء السكري ضعفاً في وظائف الكبد وتراكماً كبيراً للكولاجين، مما يشير إلى تليف الكبد. وقد حسّن علاج MOTS-c من بنية الكبد وقلل من التندب. ووفرت التمارين الرياضية فوائد مماثلة، في حين أن الجمع بين العلاجين معاً أنتج التحسن الأقوى. كما تحسنت وظائف الكبد في جميع مجموعات العلاج. وعلى المستوى الجزيئي، نشّط MOTS-c مسار Keap1-Nrf2 الذي يعزز حماية الكبد من مضادات الأكسدة. وقد أدى ذلك إلى تقليل كمية أنواع الأكسجين التفاعلية الضارة في خلايا الكبد. وفي الوقت نفسه، قام مركب MOTS-c بتثبيط مسار TGF-β1-Smad2/3، وهو مساهم رئيسي في تكوين الندبات. أكدت الدراسات الخلوية هذه التأثيرات. وقد أدت زيادة MOTS-c إلى زيادة نشاط الجينات المضادة للأكسدة وخفض نشاط الجينات المرتبطة بالتليف، بينما أدى حجب MOTS-c إلى عكس هذه الفوائد. تُظهر هذه النتائج أن MOTS-c يقلل من تليف الكبد السكري عن طريق تعزيز الحماية المضادة للأكسدة وتقليل تكون الندبات، مما يحاكي عن كثب آثار التمارين الرياضية.

بالإضافة إلى ذلك، درس فام وآخرون (2025) ما إذا كان بإمكان MOTS-c تحسين إنتاج الطاقة في قلوب الفئران المصابة بداء السكري من النوع الثاني [7]. تم تحفيز مرض السكري باتباع نظام غذائي غني بالدهون مع جرعة منخفضة من الستربتوزوتوسين. ثم تلقت الفئران حقنًا يومية من MOTS-c بجرعة 15 مجم لكل كيلوجرام من وزن الجسم لمدة ثلاثة أسابيع. أصيبت الفئران المصابة بالسكري غير المعالجة بارتفاع مستويات السكر في الدم وضعف التحكم في نسبة السكر في الدم وتضخم عضلة القلب. كما أظهرت الميتوكوندريا في قلوب هذه الفئران ضعفًا في استخدام الأكسجين أثناء إنتاج الطاقة، مما يشير إلى انخفاض الكفاءة. وقد أدى العلاج بالميتوكوندريا MOTS-c إلى خفض مستويات الجلوكوز في الدم أثناء الصيام وتقليل تضخم القلب. أما على المستوى الخلوي، فقد حسّن MOTS-c من تنفس الميتوكوندريا واستخدام الأكسجين. كما أنه قلل من تكسير الأدينوسين الثلاثي الفوسفات أثناء الإجهاد الناتج عن انخفاض الأكسجين، مما ساعد في الحفاظ على مخزون الطاقة. وازدادت أنواع الأكسجين التفاعلية بشكل طفيف، لكنها ظلت ضمن نطاق التكيف الصحي. تُظهر هذه النتائج أن ميتوكوندريا-ج يستعيد كفاءة الميتوكوندريا ويحسن استقلاب الطاقة القلبية في داء السكري من النوع الثاني.

بالإضافة إلى ذلك، بحث كيم وآخرون (2019) في كيفية تأثير MOTS-c على علامات التمثيل الغذائي في الدم لدى الفئران المصابة بالسمنة الناجمة عن النظام الغذائي [8]. عولجت الفئران البدينة بحقن MOTS-c وتم تحليل مستقلبات البلازما باستخدام طريقة فحص موضوعية. قلل MOTS-c العديد من المسارات الأيضية التي عادة ما تكون مرتفعة في السمنة ومرض السكري، بما في ذلك استقلاب السفينجوليبيد واستقلاب أحادي الجلسرين وأحادي الجلسرين واستقلاب ثنائي الكربوكسيل. وترتبط هذه المسارات بتراكم الدهون والإجهاد الأيضي. وبالإضافة إلى هذه التغييرات، زاد MOTS-c من تكسير الأحماض الدهنية وخفض تراكم الدهون وحسّن حساسية الأنسولين. كما تم تحسين التحكم في نسبة السكر في الدم. وتظهر هذه النتائج أن MOTS-c يحول المستقلبات المنتشرة بطريقة تعزز تحسين استخدام الطاقة والاستجابة للأنسولين، مما يساعد على الحماية من الأضرار الأيضية المرتبطة بالسمنة.

بالإضافة إلى ذلك، بحث يانغ وآخرون (2021) في كيفية تفاعل MOTS-c والتمارين الرياضية لتحسين استقلاب الجلوكوز [9]. ركزت الدراسة على مسار AMPK-PGC-1α، الذي يتحكم في إنتاج الطاقة في العضلات ونمو الميتوكوندريا. وفي التجارب التي أجريت على خلايا العضلات، أدى حجب AMPK إلى خفض مستويات كل من PGC-1α وMOTS-c. كما قلل خفض مستويات PGC-1α من مستويات PGC-1α من تعبير MOTS-c. وعلى النقيض من ذلك، أدت زيادة مستويات PGC-1α أو إضافة MOTS-c المؤتلف إلى زيادة مستويات MOTS-c الذاتية، مما يدل على وجود حلقة تغذية مرتدة إيجابية. في الفئران البدينة، انخفضت مستويات MOTS-c في العضلات والدم. وأدى التمرين على جهاز المشي إلى استعادة مستويات MOTS-c وزيادة إشارات PGC-1α وGLUT4 وAMPK. أدت هذه التغييرات إلى تحسين حساسية الأنسولين وتحسين استقلاب الجلوكوز. وتظهر النتائج أن كلًا من MOTS-c والتمارين الرياضية يعززان بعضهما البعض من خلال مسار مشترك لتنظيم الطاقة، وهو ما يبرر استخدامهما معًا أو بمفردهما لتحسين مقاومة الأنسولين وصحة الأيض.

في دراسة أخرى، بحث وو وآخرون (2025) فيما إذا كان بإمكان MOTS-c حماية القلب في اعتلال عضلة القلب المرتبط بداء السكري من النوع الأول، وهي حالة يضر فيها داء السكري طويل الأمد ببنية القلب ووظيفته [10]. تم تحفيز داء السكري من النوع الأول لدى الفئران باستخدام الستربتوزوتوسين. بعد ظهور المرض، تلقت الفئران حقنًا مستمرًا من MOTS-c تحت الجلد عن طريق المضخات التناضحية لمدة 12 أسبوعًا. طورت الفئران المصابة بداء السكري تضخمًا في حجرات القلب وضعفًا في قدرة الضخ وإعادة تشكيل القلب بشكل غير طبيعي. أدى علاج MOTS-c إلى تحسين وظيفة القلب بشكل عام واستعادة الأداء البطيني. كما تم الحفاظ على بنية القلب وتقليل تلف الأنسجة. وأظهر التحليل المجهري وجود ندوب أقل في القلب وسلامة أفضل للأنسجة. وعلى المستوى الجزيئي، أدى السكري إلى تثبيط إشارة AMPK وزيادة الالتهاب في أنسجة القلب. وأعاد MOTS-c تنشيط AMPK وخفض علامات الالتهاب. تُظهر هذه النتائج أن العلاج طويل الأمد باستخدام MOTS-c يحمي القلب المصاب بالسكري من خلال تحسين توازن الطاقة وتقليل الالتهاب.

بالإضافة إلى ذلك، بحث كونج وآخرون (2021) فيما إذا كان بإمكان MOTS-c حماية خلايا البنكرياس المنتجة للأنسولين في مرض السكري المناعي الذاتي [11]. استخدمت الدراسة الفئران المصابة بداء السكري غير المصابة بالسمنة، وهو نموذج شائع لمرض السكري من النوع الأول الناجم عن الهجوم المناعي على البنكرياس. وقد أدى علاج MOTS-c إلى تأخير أو منع ارتفاع مستويات السكر في الدم. أظهر فحص أنسجة البنكرياس انخفاضًا ملحوظًا في عدد الخلايا المناعية التي تهاجم الجزر المنتجة للأنسولين. وأشار ذلك إلى وجود حماية قوية ضد أضرار المناعة الذاتية. وفي تجارب النقل، تسببت الخلايا التائية المناعية المأخوذة من الفئران المعالجة بموتس-ج في تقليل الإصابة بمرض السكري عند نقلها إلى فئران تعاني من نقص المناعة. وأظهر ذلك أن MOTS-c قد غيّر سلوك الخلايا التائية بشكل مباشر. وأظهر المزيد من التحليل أن MOTS-c غيّر من تنشيط الخلايا التائية والتمثيل الغذائي من خلال تنظيم مسار TCR-mTORC1 الذي يتحكم في استهلاك الطاقة وتنشيط الخلايا المناعية. وقد ساعد MOTS-c الخلايا التائية على التعامل مع الإجهاد الأيضي وخفض النشاط الزائد الضار. أظهرت عينات الدم المأخوذة من الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع الأول مستويات أقل من MOTS-c مقارنة بالأشخاص الأصحاء. وفي الدراسات المختبرية، قلل MOTS-c من تنشيط الخلايا التائية البشرية تحت الضغط. تشير هذه النتائج إلى أن MOTS-c يحمي خلايا البنكرياس عن طريق تخفيف الاستجابات المناعية الضارة، وقد يكون له دور في مرض السكري المناعي الذاتي.

بالإضافة إلى ذلك، قام فو وآخرون (2024) بدراسة ما إذا كان بإمكان MOTS-c الحد من تلف القلب الناجم عن الالتهاب والإجهاد التأكسدي المرتبط بداء السكري [12]. تم تحفيز داء السكري لدى الفئران باستخدام نظام غذائي غني بالسكر والدهون المرتفعة، ثم تم إعطاء جرعات منخفضة من الستربتوزوتوسين. ثم أُعطيت الجرذان جرعة 0.5 مجم لكل كيلوجرام من وزن الجسم يوميًا عن طريق الحقن لمدة ثمانية أسابيع. أظهرت الفئران المصابة بداء السكري مستويات عالية من نواتج الأكسجين الثانوية الضارة وزيادة مستويات TXNIP وتنشيط الجسيمات الالتهابية NLRP3، وهي محفز رئيسي للالتهاب. قلل علاج MOTS-c من الإجهاد التأكسدي وخفض مستويات TXNIP و NLRP3 في أنسجة القلب. انخفض الالتهاب القلبي وتحسنت بنية الأنسجة مقارنة بالفئران المصابة بالسكري غير المعالجة. تُظهر هذه النتائج أن MOTS-c يحمي القلب المصاب بالسكري عن طريق إيقاف مسار التهابي رئيسي ناجم عن الإجهاد التأكسدي.

ومن المثير للاهتمام، قام لو وآخرون (2019) بدراسة MOTS-c في نموذج للتدهور الأيضي المرتبط بانقطاع الطمث الناجم عن فقدان هرمون الاستروجين [13]. خضعت إناث الفئران لاستئصال المبيض، مما أدى إلى زيادة الوزن وزيادة الدهون في الجسم والالتهابات ومقاومة الأنسولين. منع علاج MOTS-c الزيادة المفرطة في الوزن وحافظ على حساسية الأنسولين. كما زاد من نشاط الأنسجة الدهنية البنية التي تحرق الطاقة وتولد الحرارة. وأدى ذلك إلى زيادة استهلاك الطاقة بشكل عام. أما في الأنسجة الدهنية البيضاء، فقد قلل من ترسب الدهون في الأنسجة الدهنية البيضاء وقلل من تسلل الخلايا المناعية، مما أدى إلى تقليل الالتهاب. كما انخفضت مستويات الأحماض الدهنية في الدم وانخفض ترسب الدهون في الكبد. وعلى المستوى الجزيئي، فعّل MOTS-c هرمون AMPK، وهو منظم رئيسي لاستقلاب الطاقة والدهون. وقد أدى حجب AMPK إلى تقليل فوائد MOTS-c، مما يؤكد دوره الرئيسي. وتُظهر هذه النتائج أن MOTS-c يساعد في الحفاظ على وظيفة الأنسجة الدهنية الصحية ويحمي من مشاكل الأيض المرتبطة بانقطاع الطمث.

بالإضافة إلى ذلك، بحث لي وآخرون (2022) في كيفية تأثير MOTS-c على أمراض القلب السكري وما إذا كانت فوائده مشابهة لفوائد التمارين الهوائية [14]. وباستخدام الفئران المصابة بداء السكري من النوع الثاني الناجم عن اتباع نظام غذائي غني بالدهون والسكر وجرعة منخفضة من الستربتوزوتوسين، أخضع الباحثون الحيوانات إلى MOTS-c أو التمارين الهوائية. ثم قاموا بتقييم بنية القلب ووظيفة القلب والتعبير الجيني. وكما هو متوقع، أظهرت الفئران المصابة بداء السكري ضعفًا في وظائف القلب وإعادة تشكيل القلب بشكل غير طبيعي من النوع „”. ومع ذلك، أدى كل من العلاج بموتس-ج والتمارين الرياضية إلى تحسين بنية القلب بشكل ملحوظ واستعادة قدرته على الضخ. وعلى وجه الخصوص، انخفض ترقق جدار القلب وتضخم البطين وضعف الانقباض بشكل ملحوظ. وبالإضافة إلى ذلك، أظهر التحليل الجيني أن العلاج بموتس-ج استنسخ العديد من التأثيرات المشابهة لتلك التي تحققت من خلال ممارسة الرياضة. وشملت هذه التأثيرات انخفاض الالتهاب وانخفاض موت الخلايا القلبية وزيادة تكوين أوعية دموية جديدة وتحسين حركة ونمو الخلايا البطانية المبطنة للأوعية الدموية. والأهم من ذلك، نشّطت MOTS-c مسار إشارات NRG1-ErbB4، وهو نظام رئيسي يدعم بقاء خلايا القلب على قيد الحياة وإصلاحها وصحة الأوعية الدموية. وبشكل عام، تُظهر هذه النتائج أن MOTS-c يستعيد وظيفة القلب لدى مرضى السكري من خلال تنشيط نفس المسارات الوقائية التي تحفزها التمارين الرياضية.

الشكل 1 - الدور الأيضي والوقائي لل MOTS-c في مرض السكري والإجهاد الأيضي (استنادًا إلى الدراسات التي أجريت على الحيوانات)

وبالمثل، قام وانج وآخرون (2023) بدراسة ما إذا كان بإمكان الميتوكوندريا-ج إصلاح التلف القلبي وتحسين أداء القلب لدى الفئران المصابة بداء السكري [15]. تم تحفيز داء السكري باتباع نظام غذائي عالي السكر والدهون مع الستربتوزوتوسين، مما أدى إلى تلف الميتوكوندريا، وزيادة موت الخلايا وضعف انقباض القلب والأداء الانبساطي. عولجت الفئران بـ MOTS-c لمدة ثمانية أسابيع. وبعد العلاج، أظهرت الميتوكوندريا القلبية تحسنًا في بنية وسلامة الميتوكوندريا القلبية. وفي الوقت نفسه، تحسنت وظيفة القلب الانقباضية والانبساطية بشكل ملحوظ. وأظهر التسلسل الجيني أن MOTS-c نظم 47 جيناً مرتبطاً بالأمراض المرتبطة بتلف القلب الناجم عن داء السكري. وقد أثرت هذه التغييرات على عمليات مثل التحكم في الالتهابات، ونمو الأوعية الدموية، واستقلاب الدهون، وبقاء الخلايا. من الناحية الميكانيكية، قلل MOTS-c من موت خلايا القلب عن طريق تقليل تنظيم CCN1 ومنع مسار إشارات ERK1/2، والذي بدوره قلل من مستويات EGR1، وهو الجين المسؤول عن إعادة تشكيل الضرر. تُظهر هذه النتائج مجتمعةً أن MOTS-c يعمل على إصلاح أنسجة القلب ويحافظ على وظيفة القلب عن طريق الحد من موت الخلايا وتحسين صحة الميتوكوندريا في مرض السكري (وانغ وآخرون، 2023).

بالإضافة إلى القلب، بحث كونج وآخرون (2025) فيما إذا كان بإمكان MOTS-c منع الانخفاض المرتبط بالعمر في الخلايا المنتجة للأنسولين في البنكرياس، وهو عامل رئيسي في تطور مرض السكري [16]. حللت الدراسة الفئران المسنة والفئران المقاومة للأنسولين ونماذج من مرض السكري المناعي الذاتي. في جميع النماذج، ارتبط التقدم في العمر والمرض بانخفاض سريع في مستويات MOTS-c في جزر البنكرياس. عندما تم إعطاء MOTS-c للجزر القديمة، انخفضت علامات الشيخوخة الخلوية وتغير النشاط الجيني نحو أنماط استقلابية صحية. في الحيوانات الحية، حسّن MOTS-c من إفراز الأنسولين وتحمل الجلوكوز في كل من نماذج السكري المقاوم للأنسولين والمناعة الذاتية. والأهم من ذلك، قلل موتس-ج باستمرار من علامات الشيخوخة وحافظ على بنية ووظيفة الخلايا المنتجة للأنسولين. في العينات البشرية، أظهر الأشخاص الذين يعانون من داء السكري من النوع الثاني مستويات أقل بكثير من MOTS-c في الدم مقارنةً بالأشخاص الأصحاء. وخلاصة القول، تُظهر هذه النتائج أن MOTS-c يساعد في تأخير تطور مرض السكري عن طريق منع الشيخوخة المبكرة لخلايا البنكرياس والحفاظ على وظيفة الأنسولين.

وفي دراسة أخرى، اختبر شو وآخرون (2024) ما إذا كان بإمكان MOTS-c علاج الاعتلال العصبي السكري المؤلم، وهو أحد المضاعفات الشائعة والموهنة لمرض السكري [17]. في الفئران المصابة بداء السكري الناجم عن الستربتوزوتوسين، انخفضت مستويات MOTS-c الطبيعية بشدة في الدم وفي الحبل الشوكي. ونتيجة لذلك، أصيبت الفئران بارتفاع مستويات السكر في الدم وفقدان الوزن وزيادة الحساسية للألم، بما في ذلك الألم الناجم عن اللمس الخفيف والحرارة. بعد العلاج بموتس-ج تحسنت مستويات السكر في الدم، واستقر وزن الجسم وانخفضت حساسية الألم بشكل ملحوظ. ومع ذلك، عندما تم حجب إشارات AMPK، اختفت هذه الفوائد، مما يؤكد أن تنشيط AMPK كان ضروريًا. أما على المستوى الجزيئي، فقد زاد MOTS-c من نشاط AMPK وPGC-1α في الحبل الشوكي. وقد أدى ذلك إلى استعادة إنتاج الميتوكوندريا، وتقليل الخلايا المناعية المفرطة النشاط في الأنسجة العصبية، وتقليل الإشارات الالتهابية. ونتيجة لذلك، انخفض التهاب الأعصاب وإشارات الألم. وبشكل عام، تُظهر هذه الدراسة أن MOTS-c يقلل من آلام الأعصاب الناتجة عن داء السكري من خلال استعادة صحة الميتوكوندريا وتخفيف الالتهاب وتحسين إشارات الطاقة، مما يشير إلى اتباع نهج تعديل المرض بدلاً من مجرد تخفيف الألم.

MOTS-c في الحفاظ على كتلة العضلات وإصلاح الأنسجة والتكيف مع التمارين الرياضية

أثبتت الأبحاث الدور المحتمل لـ MOTS-c في الحفاظ على كتلة العضلات وتعزيز ترميم الأنسجة وتحسين التكيف الفسيولوجي مع الإجهاد والتمارين الرياضية. وتشير الأدلة المستقاة من الدراسات التي أجريت على البشر والخلايا والحيوانات إلى أن MOTS-c يقلل من ضمور العضلات ويحسن من جودة العضلات ويحافظ على قوتها أثناء السمنة وعدم الحركة والشيخوخة والإجهاد الأيضي. وبالإضافة إلى العضلات، يساهم MOTS-c في إصلاح غشاء الخلية وسلامة العظام وصحة الأوعية الدموية وتكيف القلب من خلال تنسيق مسارات الطاقة والبقاء والاستجابات للإجهاد.

بحث كوماغاي وآخرون (2021) في كيفية تأثير MOTS-c على فقدان العضلات المرتبط بالسمنة ومقاومة الأنسولين والإجهاد الأيضي [18]. جمع الباحثون بين البيانات البشرية والتجارب الخلوية والدراسات على الحيوانات. في البشر، ارتبطت المستويات المرتفعة من MOTS-c في الدم بمستويات أقل من الميوستاتين، وهو بروتين يبطئ نمو العضلات ويعزز ضمور العضلات. وفي الخلايا العضلية المعرضة للأحماض الدهنية، منع بروتين MOTS-c الانكماش وحافظ على بنية العضلات. وبالمثل، في الفئران التي تعاني من السمنة المفرطة الناجمة عن الحمية الغذائية، قلل بروتين MOTS-c من مستويات الميوستاتين في الدم وحسّن العلامات المرتبطة بالحفاظ على العضلات. وعلى المستوى الجزيئي، نشّط MOTS-c سلسلة إشارات تشمل CK2 وPTEN وMTORC2 و AKT. وقد أدى ذلك إلى تثبيط FOXO1، وهو المنظم الجيني المسؤول عن ضمور العضلات. وتشير هذه النتائج مجتمعةً إلى أن MOTS-c يحمي العضلات عن طريق منع إشارات الميوستاتين وتقييد المسارات التي تعزز انهيار العضلات تحت الإجهاد الأيضي.

واستنادًا إلى هذه الدراسات، حدد كوماغاي وآخرون (2024) هدفًا جزيئيًا مباشرًا يحمي من خلاله MOTS-c العضلات [19]. وباستخدام فحوصات كيميائية حيوية، أظهر الباحثون أن MOTS-c يرتبط فعليًا بإنزيم CK2 وينشطه، وهو إنزيم مهم لبقاء الخلايا والتمثيل الغذائي. في الفئران، منع العلاج الجهازي بموتس-ج ضمور العضلات وزيادة امتصاص الجلوكوز في الأنسجة العضلية. ومع ذلك، عندما تم حظر نشاط CK2، فقدت هذه الفوائد إلى حد كبير، مما يؤكد أن تنشيط CK2 ضروري لعمل MOTS-c. ومن المثير للاهتمام أن MOTS-c نشط CK2 في العضلات الهيكلية، لكنه أعاق نشاط CK2 في الأنسجة الدهنية، مما يدل على تنظيم خاص بالأنسجة. وعلاوة على ذلك، لم يرتبط متغير طبيعي من MOTS-c البشري، والمعروف باسم K14Q، بـ CK2 أو ينشطه ولم يحمي من فقدان العضلات أو الاضطرابات الأيضية. أظهرت البيانات الوراثية أن الرجال الذين يحملون هذا المتغير كانوا أكثر عرضة لخطر فقدان العضلات ومرض السكري من النوع الثاني، خاصة مع التقدم في العمر وانخفاض النشاط البدني. تحدد هذه النتائج CK2 كوسيط رئيسي لعمل MOTS-c في حماية العضلات والتمثيل الغذائي.

وبالإضافة إلى الحفاظ على كتلة العضلات، وجد جيا وآخرون (2024) أن MOTS-c يلعب دورًا مباشرًا في إصلاح أغشية الخلايا التالفة، وهي عملية حاسمة لصحة العضلات وتجديدها [20]. في الدراسات البشرية، ارتبطت المستويات المرتفعة من MOTS-c في الدم بمحتوى أعلى من الميتوكوندريا وتعبير أعلى عن بروتين TRIM72، وهو بروتين يعمل على إصلاح أغشية الخلايا العضلية التالفة. زادت التمارين الرياضية المعتدلة من إفراز MOTS-c وعززت حركته إلى مواقع أغشية الخلايا التالفة، حيث تفاعل مع TRIM72. في الدراسات الخلوية، قلل MOTS-c من تلف غشاء الخلية الناجم عن الإجهاد البدني، لكن هذه الحماية اختفت عندما تم حظر TRIM72، مما يشير إلى آلية إصلاح تعتمد على TRIM72. والأهم من ذلك، لم يتطلب هذا التأثير تنشيط AMPK. ارتبط MOTS-c مباشرةً بذيل TRIM72 وساعد على نقله بسرعة إلى مواقع التلف. وفي الوقت نفسه، حسّن "موتس-ج" أيضًا إصلاح الغشاء حتى في الحيوانات التي تفتقر إلى TRIM72 من خلال الارتباط بدهن غشائي يسمى PtdIns(4،5)P₂، الذي يعزز اندماج الحويصلة. في نماذج الإصابات القلبية، حافظت MOTS-c على سلامة الغشاء وحسّنت وظيفة القلب. وبشكلٍ عام، تُظهر هذه النتائج أن MOTS-c يعزز إصلاح الغشاء من خلال الآليات القائمة على البروتين والدهون.

بالإضافة إلى ذلك، بحث ليسيجوسكا وآخرون (2025) في كيفية تأثير MOTS-c على أنواع مختلفة من الألياف العضلية [21]. قارنت الدراسة بين خلايا العضلات المؤكسدة، التي تعتمد بشكل أكبر على التمثيل الغذائي للتحمل، وخلايا العضلات المحللة للجلوكوز التي تعتمد بشكل أكبر على الاستهلاك السريع للطاقة. تم اختبار MOTS-c بتركيزات ذات صلة من الناحية الفسيولوجية تتراوح من 10 إلى 100 نانومتر. في خلايا العضلات المؤكسدة، زاد MOTS-c من بقاء الخلايا على قيد الحياة، ونشط إشارات ERK بسرعة في غضون دقائق، وعزز تمايز العضلات عن طريق زيادة العوامل الرئيسية المكونة للعضلات. كما قامت هذه الخلايا أيضاً بمعالجة الدهون بكفاءة أكبر وتراكمت كمية أقل من الدهون تحت ظروف الإجهاد. في المقابل، لم تُظهر خلايا العضلات المحللة للجلوكوز أي تحسن في البقاء على قيد الحياة أو التمايز بعد العلاج بموتس-ج بل تراكمت لديها المزيد من الدهون. ومن المثير للاهتمام أن MOTS-c قلل من تكاثر الخلايا في كلا النوعين من العضلات، مما يشير إلى وجود دور مشترك في التحكم في نمو الخلايا. تُظهر هذه النتائج أن MOTS-c يعمل بطريقة خاصة بنوع الألياف وقد يعزز بشكل تفضيلي صحة العضلات المؤكسدة، وهو أمر مهم للتحمل والاستقرار الأيضي ومقاومة فقدان العضلات.

بالإضافة إلى ذلك، بحث لو وآخرون (2019) في ما إذا كان MOTS-c يساعد الجسم على التكيف مع البرودة من خلال تحسين إنتاج الحرارة في الأنسجة الدهنية [22]. وقد أدى التعرض للبرد إلى انخفاض مستويات الببتيد MOTS-c في الدم الطبيعي لدى الفئران التي تعاني من زيادة حساسية الجلوكوز ( )، مما يشير إلى أن هذا الببتيد ينضب أثناء الإجهاد. ولذلك، قام الباحثون بإعطاء MOTS-c لمعرفة ما إذا كان بإمكانه تحسين القدرة على تحمل البرد. وكما هو متوقع، تحملت الحيوانات المعالجة التعرض للبرد بشكل أفضل وأظهرت انخفاضًا أقل في درجة حرارة الجسم. وبالإضافة إلى ذلك، انخفض تسرب الدهون إلى الكبد، مما يشير إلى تحسن الاستقرار الأيضي. أما على مستوى الأنسجة، فقد زاد MOTS-c من نشاط الجينات المنتجة للحرارة في الأنسجة الدهنية البنية وعزز من تحول الأنسجة الدهنية البيضاء إلى شكل أكثر نشاطاً من الناحية الحرارية، وهي عملية تعرف باسم "التسمير". وبالإضافة إلى ذلك، نشط MOTS-c إشارات ERK، وأدى حجب هذا المسار إلى منع الزيادة في الجينات المولدة للحرارة. وتشير هذه النتائج مجتمعةً إلى أن MOTS-c يعزز التكيف مع البرودة عن طريق زيادة إنتاج الحرارة في الأنسجة الدهنية عبر الإشارات المعتمدة على ERK.

وفي دراسة منفصلة، بحث لي وآخرون (2025) في ما إذا كان MOTS-c يحمي الغضاريف في حالات الفصال العظمي، وهو مرض يصيب المفاصل بسبب الالتهاب والإجهاد الميكانيكي واختلال التوازن الأيضي [23]. في النماذج الخلوية ونماذج الفئران، حسّن MOTS-c وظيفة الميتوكوندريا وقلل من الإجهاد التأكسدي في خلايا الغضاريف. ونتيجة لذلك، تم تثبيط موت الخلايا الالتهابية المعروفة باسم البيروبتوزيسيس بقوة. ومن الناحية الميكانيكية، نشّط MOTS-c بروتين Nrf2 الذي أدى إلى منع بروتين TXNIP ومنع تنشيط البروتين NLRP3 الالتهابي، وهو محرك رئيسي للالتهاب وتلف الغضروف. أما من الناحية الوظيفية، فقد قلل MOTS-c من السيتوكينات الالتهابية، وقلل من الإنزيمات المهينة للغضاريف واستعاد مكونات المصفوفة خارج الخلية السليمة. وفي الفئران المصابة بالتهاب المفاصل العظمي، أبطأ MOTS-c من تنكس الغضاريف وحافظ على بنية المفاصل. تُظهر هذه النتائج أن MOTS-c يحمي المفاصل من خلال تحسين صحة الميتوكوندريا وتقليل الالتهاب ومنع انهيار الغضاريف.

الشكل 2: الإمكانات الصحية ل MOTS-c (استنادًا إلى الدراسات التي أجريت على الحيوانات)

ومن المثير للاهتمام، قام يوان وآخرون (2023) بالتحقيق فيما إذا كان لـ MOTS-c تأثيرات مفيدة على القلب، مماثلة لتأثيرات التمارين الرياضية، من خلال تنشيط مسارات النمو التكيفي [24]. وقد تلقت الفئران جرعات من MOTS-c، أو مارست التمارين الهوائية أو كليهما، ثم تم قياس بنية ووظيفة قلوبها بعناية. وقد أدى كلا التدخلين إلى زيادة كتلة القلب بطريقة صحية، مما يعكس تضخمًا فسيولوجيًا وليس ضارًا. أصبحت ألياف عضلة القلب أكثر سمكًا وتنظيمًا. وفي الوقت نفسه، تحسنت وظيفة القلب، حيث بدأ القلب ينبض بشكل أبطأ، ويسترخي بشكل أفضل وينقبض بقوة أكبر. والأهم من ذلك، لم يرتفع الضغط داخل القلب أثناء الراحة، مما يؤكد أن التغييرات كانت مفيدة. وعلى المستوى الجزيئي، نشّط كل من MOTS-c والتمارين الرياضية نفس مسار الإشارات الذي يتضمن NRG1 و ErbB4 وانخفاض تعبير C/EBPβ. ويدعم هذا النمط نمو القلب السليم وتحسين أداء القلب. وعموماً، تُظهر هذه النتائج أن MOTS-c يحاكي عن كثب التمارين الهوائية من خلال تنشيط المسارات التي تعزز وظيفة القلب القوية والتكيفية.

بالإضافة إلى ذلك، بحث كوماجاي وآخرون (2024) فيما إذا كان بإمكان MOTS-c منع فقدان العضلات الناجم عن الشلل، والذي يحاكي الخمول الذي لوحظ في الصدمات والشيخوخة والأمراض المزمنة [25]. تم تجميد ذكور الفئران الذكور لمدة ثمانية أيام وتلقوا حقنًا يومية من MOTS-c بجرعة 15 مجم لكل كيلوجرام من وزن الجسم. أدى الشلل وحده إلى فقدان ما يقرب من 151 تيرابايت و30 تيرابايت من العضلات. وعلى النقيض من ذلك، فقدت الفئران التي عولجت ب MOTS-c حوالي 51 تيرا تيرابايت و30 تيرا من كتلة العضلات. على المستوى الجزيئي، استعاد MOTS-c الإشارات الرئيسية التي تحافظ على النمو، بما في ذلك بروتينات AKT و FOXO، والتي عادةً ما يتم تثبيطها أثناء ضمور العضلات. بالإضافة إلى ذلك، انخفض عدد العلامات الالتهابية في الدم بشكل ملحوظ. وأظهر التحليل الجيني أن MOTS-c يقلل من مسارات تكوين الدهون في العضلات، مما يؤكد انخفاض ترسب الدهون في الأنسجة العضلية. تُظهر هذه النتائج أن MOTS-c يحمي من ضمور العضلات الناجم عن الخمول البدني عن طريق الحد من الالتهابات، والحد من تسرب الدهون واستعادة الإشارات المسؤولة عن الحفاظ على كتلة العضلات.

بالإضافة إلى ذلك، بحث وي وآخرون (2020) فيما إذا كان بإمكان MOTS-c الحد من تكلس الأوعية الدموية وحماية القلب من التلف الثانوي [26]. في هذه الدراسة، أصيبت الفئران بتكلس الأوعية الدموية بعد العلاج بفيتامين د والنيكوتين، مما يؤدي أيضًا إلى إعادة تشكيل القلب بشكل ضار. ثم أُعطيت الفئران بعد ذلك جرعة 5 مجم لكل كيلوجرام من وزن الجسم يوميًا عن طريق الحقن لمدة أربعة أسابيع. ونتيجة لذلك، انخفض تكلس الأوعية الدموية بشكل ملحوظ. على المستوى الجزيئي، زاد MOTS-c من تنشيط AMPK، وهو مسار رئيسي يعزز التوازن الأيضي ويقلل من الالتهاب. وفي الوقت نفسه، تم تقليل التعبير عن مستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع الأول ومستقبلات الإندوثيلين ب، والمعروف أنها تسبب تضيق الأوعية الدموية والالتهاب وإعادة تشكيل الأنسجة. والأهم من ذلك، حسّن MOTS-c أيضًا من بنية القلب، مما قلل من إعادة التشكيل الثانوي الناجم عن تكلس الأوعية الدموية. وظل ضغط الدم ومعدل ضربات القلب ووزن الجسم مستقرة دون أي آثار سلبية. وعموماً، تُظهر هذه النتائج أن MOTS-c يحمي الأوعية الدموية والقلب من خلال تنشيط AMPK وتقليل الإشارات الوعائية الضارة.

وبالمثل، درس وو وآخرون (2023) ما إذا كان بإمكان MOTS-c حماية القلب أثناء تعفن الدم، وهي حالة التهابية شديدة تؤدي غالبًا إلى فشل القلب [27]. وباستخدام نموذج لاعتلال عضلة القلب الإنتاني الناجم عن سم بكتيري، وجد الباحثون أن MOTS-c قلل بشدة من التهاب القلب. كما انخفضت مستويات العلامات الالتهابية مثل IL-1β و IL-4 و IL-6 و TNF-α، وانخفضت أيضًا علامات الدم التي تشير إلى إصابة القلب، بما في ذلك CK-MB و troponin T. وبالإضافة إلى ذلك، حسّنت MOTS-c من وظيفة الميتوكوندريا، وقللت من الإجهاد التأكسدي ومنعت موت خلايا القلب. ومن الناحية الميكانيكية، نشّط MOTS-c مسارات الإشارات الوقائية، بما في ذلك AMPK وAMPK وAKT وERK، بينما تم تثبيط المسارات الالتهابية مثل JNK و STAT3. ومن المثير للاهتمام، أنه عندما تم حظر AMPK، اختفت جميع التأثيرات الوقائية لـ MOTS-c. وهذا يؤكد أن تنشيط AMPK ضروري لوظيفة MOTS-c. تُظهر هذه النتائج مجتمعةً أن MOTS-c يحمي القلب في حالات الإنتان من خلال تخفيف الالتهاب واستعادة توازن الطاقة ومنع فقدان الخلايا.

بالإضافة إلى الأمراض القلبية والتمثيلية، بحث ران وزملاؤه (2021) فيما إذا كان MOTS-c قادرًا على تحسين العلاج الجيني لضمور العضلات من نوع دوشين، وهو مرض خطير يتسبب في ضمور العضلات [28]. استخدمت الدراسة فئرانًا مصابة بالضمور العضلي وخلايا عضلية عُرضت لعلاج يهدف إلى تخطي الإكسونات، المعروف باسم PMO. تلقى الفئران MOTS-c بجرعة 500 ميكروغرام لكل جرعة جنبًا إلى جنب مع العلاج بـ PMO بجرعة 12.5 مجم لكل كيلوغرام أسبوعيًا لمدة ثلاثة أسابيع، ثم جرعات شهرية لمدة ثلاثة أشهر. زاد MOTS-c من استقلاب السكر وإنتاج الطاقة في الخلايا العضلية، مما هيأ الظروف التي حسّنت امتصاص PMO. ونتيجة لذلك، حدث تحسن ملحوظ في إعادة تكوين الديستروفين في العضلات. في الحجاب الحاجز، ارتفع مستوى الديستروفين بما يصل إلى 25 ضعفًا مقارنةً بالعلاج بـ PMO وحده. وتحسنت وظيفة العضلات ولم تُلاحظ أي سمية. تُظهر هذه النتائج أن MOTS-c يعمل كعامل مُحسّن للأيض، يزيد من وصول الدواء وفعاليته في العضلات التي تعاني من نقص الطاقة، مما يدعم استخدامه كعلاج تكميلي في حالات الحثل العضلي.

في دراسة أخرى، بحثت حياة (2022) في كيفية استجابة MOTS-c للتدريب طويل الأمد وما إذا كانت جرعة واحدة يمكن أن تحسن الأداء البدني [29]. في الفئران التي سُمح لها بالجري طواعية لمدة أربعة إلى ثمانية أسابيع، زادت مستويات MOTS-c بمقدار 1.5 إلى 5 أضعاف في العديد من عضلات الساق. واستمرت هذه الزيادة حتى ستة أسابيع بعد التدريب، مما يدل على تأثيرات طويلة المدى. وقد تطابقت الزيادة في الميتوكوندريا-ج بشكل وثيق مع الزيادة في الحمض النووي للميتوكوندريا، مما يشير إلى أن نمو الميتوكوندريا الناجم عن التمرين يزيد من تجمع الميتوكوندريا-ج. وفي تجارب منفصلة، أدت حقنة واحدة من MOTS-c بجرعة 15 مجم لكل كيلوجرام إلى تحسين الأداء البدني أثناء التمرين المكثف لدى الفئران غير المدربة. فقد زاد وقت الجري بمقدار 12% وزادت مسافة الجري بمقدار 15%. وبالإضافة إلى ذلك، انتقل MOTS-c إلى النواة المتكئة للألياف العضلية البطيئة الانقباض بعد الجري على المنحدرات، مما يشير إلى دوره في التكيف مع الإجهاد. تشير هذه النتائج مجتمعةً إلى أن MOTS-c هي إشارة تستجيب للتمرينات الرياضية وتزيد من القدرة على التحمل وتعزز صحة الميتوكوندريا وقد تساعد في الحفاظ على مرونة التمثيل الغذائي خلال فترات انخفاض النشاط.

بالإضافة إلى ذلك، درس يان وآخرون (2019) ما إذا كان بإمكان MOTS-c حماية العظام من التلف الذي تسببه جزيئات التآكل، والتي غالبًا ما تؤدي إلى فقدان العظام حول غرسات المفاصل [30]. في نموذج فأر لالتهاب المفاصل ( )، تسببت الجسيمات البلاستيكية الدقيقة في حدوث التهاب شديد وتآكل العظام. ومع ذلك، بعد إعطاء MOTS-c، انخفض فقدان العظام بشكل ملحوظ وانحسر الالتهاب الموضعي. على المستوى الخلوي، غيّر MOTS-c إشارات العظام في اتجاه وقائي من خلال زيادة توازن بروتين العظم مقابل RANKL، مما يساعد على منع الانهيار المفرط للعظام. وفي الوقت نفسه، قام MOTS-c بتثبيط الإشارات الالتهابية في الخلايا المناعية للعظام عن طريق الحد من تنشيط NF-κB و STAT1. والأهم من ذلك، عندما تمت زيادة الإجهاد التأكسدي بشكل مصطنع أو عندما تم منع إشارات AMPK و PGC-1α، اختفت التأثيرات الوقائية لـ MOTS-c. تُظهر هذه النتائج مجتمعةً أن MOTS-c يقلل من تدمير العظام الناجم عن الجسيمات عن طريق تخفيف الالتهاب واستعادة التواصل السليم لخلايا العظام من خلال مسار يعتمد على AMPK.

وبالمثل، بحث مينج وآخرون (2016) في ما إذا كان بإمكان MOTS-c منع فقدان كتلة العظام بسبب نقص هرمون الاستروجين، وهو عامل رئيسي في الإصابة بهشاشة العظام بعد انقطاع الطمث [31]. تمت إزالة المبيضين من إناث الفئران ثم أعطيت حقنًا يومية من MOTS-c بجرعة 5 مجم لكل كيلوجرام من وزن الجسم لمدة 12 أسبوعًا. ونتيجة لذلك، تم الحفاظ على حجم العظام وبنيتها، كما يتضح من التصوير التفصيلي لبنية العظام. وفي الدراسات الخلوية، قلل MOTS-c بشدة من تكوين الخلايا الآكلة للعظام، وهي الخلايا المسؤولة عن تكسير العظام. وعلى المستوى الجزيئي، زاد MOTS-c من تنشيط AMPK، وهو مسار معروف بتعزيز توازن العظام وتنظيم الطاقة. وعندما تم منع تنشيط AMPK، فُقد التأثير الوقائي لـ MOTS-c على العظام جزئيًا. تشير هذه النتائج إلى أن MOTS-c يحمي من فقدان كتلة العظام المرتبط بالهرمونات عن طريق الحد من ارتشاف العظام من خلال تنشيط AMPK.

بالإضافة إلى ذلك، درس سيدورينكو وآخرون (2025) ما إذا كان بإمكان MOTS-c منع فقدان العضلات الناجم عن تخفيف الإجهاد الميكانيكي، وهي حالة تذكرنا بالشلل والراحة في الفراش لفترات طويلة والشيخوخة والجاذبية الصغرى [32]. تم تعريض ذكور الفئران الذكور لتعليق أطرافها الخلفية لمدة سبعة أيام وإعطائها حقن MOTS-c يوميًا خلال هذه الفترة. وكما هو متوقع، أظهرت الحيوانات غير المعالجة إرهاقًا عضليًا شديدًا وفقدانًا للألياف العضلية بطيئة الانقباض وانكماشًا عضليًا عامًا. وعلى النقيض من ذلك، احتفظت الفئران التي عولجت بمادة MOTS-c بقوة العضلات وأظهرت إجهادًا أقل بكثير. وقد أكد تحليل العضلات الحفاظ على الألياف العضلية بطيئة الانقباض وانخفاض في ضمور العضلات. وعلى المستوى الجزيئي، حافظ MOTS-c على إشارات بناء البروتين الرئيسية، بما في ذلك فسفرة Akt و GSK3β، وحافظ على مستويات الحمض النووي الريبوسومي الريبوزي المطلوب لإنتاج البروتين. كما قام أيضاً بتثبيط الجينات المسؤولة عن ضمور العضلات، مثل MuRF1 وAtrogin-1، وحافظ على علامات تكوين الميتوكوندريا والإشارات المتعلقة بـ AMPK. تشير هذه النتائج مجتمعةً إلى أن MOTS-c يحافظ على التمثيل الغذائي للعضلات وبنيتها وقدرتها على التحمل خلال فترات الخمول، مما يدعم دورها المحتمل في منع فقدان العضلات أثناء عدم الحركة وعدم النشاط.

في دراسة أخرى، قام يوان وآخرون (2021) بفحص تأثير MOTS-c على أداء القلب أثناء التمارين الهوائية [33]. تزيد التمارين الهوائية بشكل طبيعي من مستويات MOTS-c، ومن المعروف أن MOTS-c نفسه يحسن الأداء البدني. ولذلك، اختبر الباحثون ما إذا كانت إضافة MOTS-c أثناء التدريب يمكن أن يحسن أداء القلب بشكل أكبر. أُعطيت الفئران MOTS-c أثناء التمارين الهوائية، وتم قياس أداء القلب باستخدام تحليل مفصل للضغط والحجم. ونتيجة لذلك، أظهرت الفئران التي عولجت بمادة MOTS-c تحسنًا في الكفاءة الميكانيكية لعضلة القلب، مما يعني أن القلب حوّل الطاقة إلى ضخ العمل بكفاءة أكبر. وبالإضافة إلى ذلك، تحسنت وظيفة الانقباض، مما يشير إلى تقلصات أقوى للقلب. كما تحسنت وظيفة الانبساط أيضًا، وإن كان بدرجة أقل. تشير هذه النتائج مجتمعةً إلى أن MOTS-c يعزز فوائد التدريب الهوائي للقلب وقد يعمل كإشارة ميتوكوندريا مرتبطة باللياقة البدنية تعمل على تحسين تكيف القلب الناجم عن التمارين الرياضية.

وفي دراسة منفصلة، بحث تشي وآخرون (2019) في ما إذا كان بروتين موتس-ج يحسن صحة العظام عن طريق زيادة إنتاج الكولاجين في الخلايا المكونة للعظام [34]. ونظرًا لأن الكولاجين من النوع الأول هو البروتين الهيكلي الرئيسي للعظام، فإن إنتاجه ضروري لقوة العظام. عولجت خلايا بانيات العظم البشرية بمادة MOTS-c بجرعات مختلفة وفي أوقات مختلفة. وقد زاد MOTS-c من حيوية الخلايا بطريقة تعتمد على الوقت والجرعة، حيث لوحظت أقوى التأثيرات عند تركيز 1.0 ميكرومتر بعد 24 ساعة و0.5 ميكرومتر بعد 48 ساعة. بالإضافة إلى ذلك، زاد MOTS-c من التعبير عن جينات وبروتينات الكولاجين من النوع الأول، بما في ذلك COL1A1 و COL1A2. وعلى مستوى الإشارات، نشط MOTS-c مسار TGF-β/SMAD الذي يتحكم في تكوين العظام. وعندما تم تثبيط المكونات الرئيسية للمسار، تم إضعاف عمل MOTS-c في زيادة إنتاج الكولاجين. تُظهر هذه النتائج أن MOTS-c يعزز تكوين مصفوفة العظام من خلال تنشيط المسار المركزي لبناء العظام، مما يؤكد دوره المحتمل في علاج هشاشة العظام.

وفي الوقت نفسه، قام دومين وآخرون (2023) بالتحقيق فيما إذا كانت مستويات MOTS-c في الدم مرتبطة بالأداء البدني لدى البالغين الأصحاء [35]. أجرى المشاركون اختبارات القفز لقياس قوة العضلات وقدرتها، واختبار تمرين لتقييم القدرة الهوائية. ارتبط ارتفاع مستويات MOTS-c أثناء الراحة بشكل واضح بقوة عضلية أكبر وقوة قفز أكبر وكتلة عضلية أكبر، خاصة في الجزء السفلي من الجسم. ومع ذلك، لم تُظهر مستويات MOTS-c أي ارتباط مع الحد الأقصى لامتصاص الأكسجين، وهو مقياس لقدرة التحمل. تُشير هذه النتائج إلى أن MOTS-c يرتبط ارتباطاً وثيقاً بقوة العضلات وقوتها أكثر من ارتباطه بالقدرة الهوائية. ونتيجة لذلك، قد يعمل مؤشر MOTS-c كمؤشر حيوي لقوة العضلات بدلاً من القدرة الكلية على التحمل.

في دراسة أخرى، بحث هو وتشن (2018) في ما إذا كان MOTS-c يعزز تكوين العظام عن طريق زيادة تمايز الخلايا الجذعية لنخاع العظام إلى خلايا مكونة للعظام [36]. بعد إعطاء MOTS- u c، أظهرت الخلايا الجذعية تراكمًا أكبر للمعادن، مما يؤكد نشاطًا أقوى في تكوين العظام. وقد تأكد ذلك من خلال زيادة تلطيخ رواسب الكالسيوم والفوسفاتيز القلوي، وهي علامات على تكوين العظام. وبالإضافة إلى ذلك، زاد MOTS-c من التعبير عن الجينات الرئيسية المتعلقة بالعظام، بما في ذلك رانكس2 وأوستيوكالسين و ALP. وعلى المستوى الجزيئي، نشّط MOTS-c مسار إشارات TGF-β/Smad. وعندما تم إسكات TGF-β1، فُقد إلى حد كبير تأثير MOTS-c المعزز لتشكيل العظام. توضح هذه النتائج أن MOTS-c يعزز تجديد العظام من خلال توجيه الخلايا الجذعية إلى مسارات تكوين العظام، مما يسلط الضوء على إمكاناته في علاج هشاشة العظام واستراتيجيات إصلاح العظام.

MOTS-c كوسيلة لحماية الرئتين من تلف الرئة التأكسدي والالتهابي

وقد أظهرت الدراسات أيضًا دورًا جديدًا لـ MOTS-c كإشارة وقائية رئيسية في إصابات الرئة الناجمة عن نقص التروية وإعادة ضخ الدم والالتهاب والعدوى والجراحة والتعرض للإشعاع. في النماذج التجريبية والملاحظات السريرية، يحافظ MOTS-c باستمرار على سلامة حاجز الرئة ويقلل من الإجهاد التأكسدي ويحد من موت الخلايا بسبب الالتهاب والتهاب الحماض. ويتمثل الموضوع الرئيسي في قدرة MOTS-c على الانتقال إلى نواة الخلية أو تنشيط شبكات الإشارات الواقية للخلايا، مما يؤدي إلى تحفيز كبير لمسارات مضادات الأكسدة واستعادة الطاقة. والأهم من ذلك أن مستويات MOTS-c في مجرى الدم تعكس بشكل وثيق خطر إصابة الرئة والتعافي منها، مما يسلط الضوء على إمكاناته كوسيط علاجي ومؤشر حيوي مبكر.

بحث لي وآخرون (2025) في كيفية حماية MOTS-c للرئتين من إصابة نقص التروية الدموية وإعادة ضخ الدم، وهي حالة خطيرة يمكن أن تؤدي إلى فشل تنفسي حاد بعد جراحة القلب والرئة [37]. في نماذج الفئران وتجارب الخلايا، تسببت إصابة الرئة في إجهاد تأكسدي شديد وتلف الحاجز الرئوي. ومع ذلك، زادت الخلايا البطانية من مستويات MOTS-c الخاصة بها، وهو ما ارتبط بتحسن بنية الأنسجة. وفي ظل ظروف الإجهاد الناجم عن نقص الأكسجين وإعادة الأكسجين اللاحقة، تغلغل MOTS-c في نواة الخلية عبر مسار يتضمن بروتين الهيكل الخلوي MYH9. وقد اعتمدت هذه العملية على الإشارات الناجمة عن الإجهاد التأكسدي ومكّنت MOTS-c من الارتباط بمناطق من الحمض النووي لنواة الخلية التي تتحكم في الجينات المضادة للأكسدة. ونتيجة لذلك، تم تنشيط الجينات الوقائية الرئيسية مثل HMOX1 وNQO1، مما زاد من قدرة الرئة المضادة للأكسدة وحدّ من الضرر. بعد الإعطاء الخارجي لـ MOTS-c، انخفض التهاب الرئة والضرر التأكسدي وتم الحفاظ على وظيفة الحاجز الواقي وتحسنت قدرة الرئة على البقاء على قيد الحياة. وفي المرضى الذين خضعوا لعملية مجازة قلبية رئوية، كانت الزيادة في مستويات MOTS-c في الدم خلال 24 ساعة تنبأت بقوة بانخفاض خطر الإصابة بالفشل التنفسي الحاد، متفوقة بذلك على المؤشرات القياسية. تُظهر هذه النتائج مجتمعةً أن MOTS-c يحمي الرئة من خلال دخوله إلى نواة الخلية لتعزيز الدفاعات المضادة للأكسدة، وقد يكون بمثابة مؤشر حيوي سريري مبكر لخطر إصابة الرئة.

وبالمثل، قام تشانغ وآخرون (2025) بالتحقيق فيما إذا كان MOTS-c يحمي بطانة مجرى الهواء في الربو التحسسي، وهو مرض يتميز بالالتهاب المزمن وضعف وظيفة الحاجز الهوائي [38]. أظهر المرضى الذين يعانون من الربو مستويات أقل من MOTS-c في الدم مقارنة بالأشخاص الأصحاء. وفي نماذج الفئران المعرضة لمسببات الحساسية من عث غبار المنزل، قلل علاج MOTS-c من التهاب الرئة والإجهاد التأكسدي وتلف الأنسجة. والأهم من ذلك، استعاد MOTS-c بروتينات الوصلة الضيقة التي تحافظ على تماسك خلايا مجرى الهواء وحسّن صحة الميتوكوندريا. في الخلايا الظهارية القصبية المعالجة بموتس-ج عند 10 ميكرومتر، انخفض موت الخلايا والضرر التأكسدي بشكل ملحوظ. ومع ذلك، اختفت هذه التأثيرات الوقائية في الحيوانات التي تفتقر إلى Nrf2، وهو منظم رئيسي لمضادات الأكسدة. وقد أكد ذلك أن MOTS-c يتطلب تنشيط Nrf2 للحفاظ على سلامة الحاجز الهوائي. وبشكل عام، أظهرت الدراسة أن MOTS-c يحمي المسالك الهوائية من خلال تعزيز الدفاع المضاد للأكسدة، ومنع موت الخلايا والحفاظ على وظيفة الميتوكوندريا والظهارة في الربو التحسسي.

وفي دراسة أخرى ذات صلة، قام وانج وآخرون (2025) بالتحقيق فيما إذا كان MOTS-c هو العامل الدائري المسؤول عن التأثير الوقائي للتكييف المسبق للإقفار عن بُعد، وهو إجراء معروف للحد من تلف الأعضاء بعد انقطاع تدفق الدم [39]. في مرضى زراعة الرئة، انخفضت مستويات MOTS-c بشكل حاد بعد الإصابة بنقص التروية الدموية وإعادة ضخ الدم. ومع ذلك، بعد التكييف المسبق قبل الجراحة، زادت مستويات MOTS-c في مجرى الدم وانخفضت إصابة الرئة. ولوحظت نتائج مماثلة في نماذج الفئران، حيث قلل التكييف المسبق أو الحقن المباشر ل MOTS-c من الالتهاب وتسرب الأوعية الدموية وإصابة الرئة. والأهم من ذلك أن إعطاء MOTS-c بمفرده أدى إلى استنساخ التأثيرات الوقائية للتكييف المسبق. أظهرت الدراسات الميكانيكية أن MOTS-c يحمي وظيفة الحاجز البطاني عن طريق زيادة مستويات Nrf2. وعندما تم حظر Nrf2 أو حذفه وراثيًا، توقفت وظيفة MOTS-c عن العمل. تشير هذه النتائج إلى أن MOTS-c هي إشارة رئيسية منقولة بالدم تحاكي التكييف المسبق وتحمي الرئة من خلال الحفاظ على استقرار بطانة الأوعية الدموية من خلال تنشيط Nrf2.

بالإضافة إلى ذلك، درس يين وآخرون (2020) ما إذا كان بإمكان MOTS-c الحماية من إصابة الرئة الحادة التي تسببها السموم البكتيرية [40]. تلقت الفئران MOTS-c بجرعة 5 ملغ لكل كيلوغرام من وزن الجسم عن طريق الحقن، مرتين يوميًا لمدة ستة أيام قبل التعرض للسموم. وقد قللت المعالجة المسبقة من فقدان الوزن والوذمة الرئوية وتسلل الخلايا المناعية المحفزة للالتهاب. كما قلل MOTS-c أيضًا من الإشارات الالتهابية الضارة مثل TNF-α و IL-1β و IL-6، بينما زاد من العوامل الوقائية مثل IL-10 والإنزيمات المضادة للأكسدة. وعلى مستوى الإشارات، نشط MOTS-c مسارات AMPK و SIRT1، وهي مسارات مرتبطة بتوازن الطاقة ومقاومة الإجهاد. وفي الوقت نفسه، قام بتثبيط مسارات MAPK وNF-κB و STAT3 التي تسبب الالتهاب وتلف الأنسجة. تُظهر هذه النتائج مجتمعةً أن MOTS-c يحمي الرئتين من التلف الالتهابي الحاد من خلال استعادة التوازن الأيضي وتقليل الإجهاد التأكسدي وتهدئة الاستجابات المناعية المفرطة.

بالإضافة إلى ذلك، درس شين وآخرون (2025) ما إذا كان بإمكان MOTS-c حماية الرئتين من التلف الناجم عن الدورة الدموية خارج الجسم، وهي من المضاعفات الشائعة بعد جراحة القلب [41]. في تجربة سريرية شملت 107 مرضى، كان لدى المرضى الذين يعانون من إصابة حادة في الرئة مستويات دم منخفضة بشكل ملحوظ من MOTS-c. وقد أشار ذلك إلى أن انخفاض مستويات MOTS-c يزيد من قابلية التعرض لإصابة الرئة. وللتحقق من أسباب ذلك، استخدم الباحثون نماذج حيوانية وخلوية لإصابة الرئة الناجمة عن نقص التروية وإعادة ضخ الدم. وقد أدى إعطاء MOTS-c قبل الإصابة إلى انخفاض ملحوظ في تلف أنسجة الرئة والالتهاب والإجهاد التأكسدي. ومن الناحية الميكانيكية، استعاد MOTS-c الاستهلاك الطبيعي للطاقة في خلايا الأوعية الدموية الرئوية عن طريق تحفيز تحلل السكر، وهي عملية تحول السكر إلى طاقة قابلة للاستخدام. وقد حدث ذلك من خلال تنشيط مسار AMPK-HIF-1α-PFKFB3 الذي يحافظ على مستويات ATP ويقلل من أكسدة الدهون الضارة. ونتيجةً لذلك، تم تثبيط شكل من أشكال موت الخلايا الناجم عن الحديد يسمى التسمم الحديدي بقوة. والأهم من ذلك، أدى حجب PFKFB3 إلى القضاء على هذه الفوائد، مما يؤكد أن استعادة تحلل السكر ضروري لحماية MOTS-c. وبشكلٍ عام، تُظهر هذه النتائج أن MOTS-c يحمي الرئتين بعد جراحة القلب من خلال استعادة توازن الطاقة ومنع الضرر الناتج عن التحلل الحديدي.

وبالمثل، درس لو وآخرون (2023) ما إذا كان بإمكان MOTS-c منع تلف الرئة الناجم عن نقص تروية عضلة القلب وإعادة ضخ الدم في عضلة القلب، والذي يحدث غالبًا أثناء جراحة القلب [42]. في المرضى، ارتبط انخفاض مستويات MOTS-c بعد الجراحة بارتفاع الإجهاد التأكسدي. وفي الجرذان، تسبب نقص تروية القلب وإعادة ضخ الدم في حدوث تلف شديد في الرئة وتنشيط قوي للإجهاد التأكسدي. ومع ذلك، بعد إعطاء الحيوانات جرعة أولية من MOTS-c، انخفض تلف الرئة بشكل ملحوظ. وتحسنت بنية الأنسجة وانخفض الإجهاد التأكسدي وتم تثبيط الجينات المرتبطة بالحديد. في الخلايا الظهارية الرئوية المعرضة لنقص الأكسجة وإعادة الأكسجين في الرئة، منع موت الخلايا مباشرةً بسبب الحماض الحديدي. تطلبت هذه التأثيرات الوقائية تفعيل مسار PPARγ. وبمجرد أن تم حظر إشارات PPARγ، توقفت إشارات PPARγ عن العمل. تشير هذه النتائج مجتمعةً إلى أن موتس-ج يحمي الرئة بعد الإصابة بنقص التروية القلبية عن طريق تثبيط التسمم الحديدي من خلال تنشيط PPARγ.

في نموذج آخر لإصابة الرئة الحادة، درس ون وآخرون (2024) الضرر الناجم عن الببتيدات البكتيرية التي تخترق حاجز الأوعية الدموية الرئوية [43]. وقد أدى التعرض لإشارات fMLP البكتيرية إلى حدوث التهاب شديد، وإجهاد تأكسدي، وتسمم حديدي وانهيار الوصلات البطانية الضيقة. وكان هذا الضرر يعتمد على تنشيط مستقبلات FPR2 وخلل في تنظيم إشارات Nrf2 وMAPK. بعد إعطاء MOTS-c، انعكست هذه التأثيرات الضارة بشكل ملحوظ. وفي كل من خلايا بطانة الرئة لدى كل من الفئران والخلايا البطانية الرئوية البشرية، قلل MOTS-c من التسمم الحديدي وخفض الإشارات الالتهابية واستعاد البروتينات الحاجزة التي تمنع تسرب السوائل. ونتيجة لذلك، تم الحفاظ على سلامة الأوعية الدموية وتقليل تلف الرئة. تشير هذه النتائج إلى أن MOTS-c هو عامل وقائي قوي ضد تلف الرئة المرتبط بالعدوى الناجم عن التسمم الحديدي وفشل الحاجز.

بالإضافة إلى ذلك، بحث تشانغ وآخرون (2024) فيما إذا كان بإمكان MOTS-c الحماية من التهاب الرئة الإشعاعي، وهو أحد المضاعفات الخطيرة للعلاج الإشعاعي الصدري [44]. تلقت الفئران جرعة عالية من الإشعاع على الرئتين ثم عولجت بحقن يومية من MOTS-c لمدة أسبوعين. تسبب الإشعاع في حدوث التهاب شديد في الرئة وإجهاد تأكسدي وتلف الميتوكوندريا وموت الخلايا الظهارية. ومع ذلك، قلل علاج MOTS-c بشكل كبير من تلف الأنسجة والتسلل الالتهابي. وبقيت ميتوكوندريا خلايا الرئة سليمة وانخفض موت الخلايا. وفي الدراسات الخلوية، حمى موتس-ج الخلايا الظهارية الرئوية مباشرةً من الإجهاد التأكسدي الناجم عن الإشعاع وخلل الميتوكوندريا. ومن الناحية الميكانيكية، نشّط MOTS-c Nrf2 وعزز حركته في نواة الخلية، مما عزز الحماية المضادة للأكسدة. وفي غياب Nrf2، لم يعد MOTS-c يوفر الحماية. تُظهر هذه النتائج أن MOTS-c يحمي الرئة من أضرار الإشعاع من خلال الحفاظ على صحة الميتوكوندريا وتفعيل مسارات مضادات الأكسدة المعتمدة على Nrf2.

دور MOTS-c في تعديل الألم والسيطرة على الالتهاب

وقد وجدت العديد من الدراسات أن MOTS-c يعمل كمنظم قوي للألم والالتهاب في نماذج أمراض السرطان والاعتلال العصبي والالتهابات. ويرتبط انخفاض مستويات MOTS-c الذاتية باستمرار بزيادة حساسية الألم، في حين أن مكملات الببتيد تخفف الألم بشكل كبير دون آثار جانبية شبيهة بالمواد الأفيونية. من الناحية الميكانيكية، يعمل MOTS-c من خلال مسارات تعتمد على AMPK لاستعادة وظيفة الميتوكوندريا، وتثبيط التنشيط المفرط للخلايا المناعية وتقليل الإشارات الالتهابية في كل من الأنسجة المركزية والمحيطية. وبالتوازي مع ذلك، يحمي MOTS-c الخلايا الضعيفة من خلال تعزيز الحماية المضادة للأكسدة وتقليل الضرر الناجم عن الإجهاد.

قام يانج وآخرون (2024) بدراسة ما إذا كان بإمكان MOTS-c الحد من آلام العظام الناجمة عن السرطان، وهو ألم شديد ومستمر ناجم عن ورم خبيث في العظام [45]. في الفئران المصابة بألم العظام الناجم عن السرطان، كانت المستويات الطبيعية لـ MOTS-c أقل بكثير من الطبيعي. وعندما تم حقن MOTS-c، انخفضت أعراض الألم مثل الحساسية للمس بشكل ملحوظ. ومع ذلك، عندما تم حظر AMPK، اختفت تأثيرات تخفيف الألم، مما يشير إلى أن تنشيط AMPK ضروري. أظهر المزيد من التحليل تأثيراً مزدوجاً. في النخاع الشوكي، استعاد الميتوكوندريا-ج تجديد الميتوكوندريا، وقلل من تنشيط الخلايا المناعية المسببة للألم التي تسمى الخلايا الدبقية الصغيرة وخفض الإشارات الالتهابية التي تحسس الخلايا العصبية. وفي الوقت نفسه، في بيئة العظام، قلل MOTS-c من تدمير العظام عن طريق تنظيم الخلايا التي تعيد امتصاص العظام وتهدئة النشاط المناعي المحلي. والأهم من ذلك، لم يلحق العلاج طويل الأمد أي ضرر بالكبد أو الكلى أو القلب أو مستويات الدهون. وتُشير هذه النتائج مجتمعةً إلى أن MOTS-c يقلل من آلام العظام المرتبطة بالسرطان من خلال تحسين صحة الميتوكوندريا وتثبيط الالتهاب من خلال إشارات AMPK.

في نموذج ألم ذي صلة، بحث جيانغ وآخرون (2023) فيما إذا كان بإمكان MOTS-c تخفيف ألم الاعتلال العصبي الناجم عن تلف الأعصاب [46]. أظهرت الفئران المصابة بتلف الأعصاب انخفاض مستويات MOTS-c في كل من الدم وأنسجة الحبل الشوكي. عندما تم إعطاء MOTS-c مباشرة في الحبل الشوكي، انخفضت حساسية الألم بطريقة تعتمد على الجرعة بشكل ملحوظ. وقد تم منع هذه التأثيرات بواسطة مثبطات AMPK، لكنها لم تتأثر بحاصرات الأفيونيات، مما يدل على أن MOTS-c لا يعمل كمسكن أفيوني. ومن الناحية الميكانيكية، نشّط MOTS-c هرمون AMPK في النخاع الشوكي وقلّل من تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة وخفض السيتوكينات الالتهابية. بالإضافة إلى ذلك، قام بحماية الخلايا العصبية بشكل مباشر عن طريق الحد من الضرر التأكسدي وتقليل التعبير عن c-Fos، وهو علامة على تنشيط الخلايا العصبية المرتبطة بالألم. وبالمقارنة مع المورفين، تسبب MOTS-c في حدوث آثار جانبية أقل ولم يظهر أي علامات على التحمل. وتحدد هذه النتائج أن MOTS-c هو علاج غير أفيوني يعتمد على AMPK للألم العصبي المزمن.

بالإضافة إلى الألم، قام جيانغ وآخرون (2023) أيضًا بدراسة MOTS-c في مرض التهاب الأمعاء باستخدام نموذج التهاب القولون [47]. قلل حقن MOTS-c بشكل كبير من فقدان الوزن والإسهال وتقصير القولون وتلف الأنسجة. وخفض مستويات السيتوكينات الالتهابية، وقلل من تسلل الخلايا المناعية ومنع الموت المفرط للخلايا في بطانة الأمعاء. وشملت هذه التأثيرات تثبيط الإشارات الالتهابية المرتبطة بـ AMPK والكينازات المنشطة للإجهاد. ومع ذلك، كان إعطاء MOTS-c عن طريق الفم وحده غير فعال بسبب ضعف ثباته. ولمعالجة هذه المشكلة، طوّر الباحثون نظيرًا نشطًا عن طريق الفم من MOTS-c مع امتصاص أفضل. خفف هذا الببتيد المعدل بشكل كبير من أعراض التهاب القولون بعد تناوله عن طريق الفم. وتسلط هذه النتائج الضوء على كل من الإمكانات المضادة للالتهابات التي يتمتع بها MOTS-c وأهمية استراتيجيات الإعطاء في علاجات الببتيد.

بالإضافة إلى ذلك، ركز شين وآخرون (2022) على خلايا عضلة القلب المعرضة للإجهاد التأكسدي والالتهابي [48]. عندما تعرضت الخلايا للتلف بسبب بيروكسيد الهيدروجين، أعادت المعالجة المسبقة بـ MOTS-c بقاء الخلايا على قيد الحياة، وقللت من جزيئات الأكسدة الضارة وخفضت مستويات السيتوكينات الالتهابية. وأعاد MOTS-c تنشيط نظام Nrf2 المضاد للأكسدة مع تثبيط إشارات NF-κB، المحفز الرئيسي للالتهاب. وعندما تم إسكات Nrf2 أو تم تحفيز NF-κB، فقد MOTS-c معظم تأثيره الوقائي. تُظهر هذه النتائج أن MOTS-c يحمي الخلايا القلبية من خلال تعزيز آليات الدفاع الذاتية المضادة للأكسدة مع تقليل الالتهاب.

وفي دراسة أخرى، بحث وانج وآخرون (2024) في ما إذا كان بإمكان MOTS-c تقليل الألم الالتهابي من خلال التأثيرات المركزية والمحيطية [49]. في نماذج الألم المتعددة، قلل MOTS-c بشدة من سلوك الألم. عند إعطائه مركزيًا، قلل من مستويات السيتوكين الالتهابي في الحبل الشوكي، وكبح التنشيط الدبقي وقلل من الاستثارة المفرطة للخلايا العصبية المعالجة للألم. وعند إعطائه موضعيًا، قلل من الالتهاب في الأنسجة المحيطية وكبح النهايات العصبية التي تنقل إشارات الألم. يُظهر هذا الإجراء المزدوج أن MOTS-c يقطع انتقال إشارات الألم على مستويات متعددة، من الأنسجة المتضررة إلى مراكز المعالجة في الحبل الشوكي.

وبالإضافة إلى ذلك، قام يين وآخرون (2020) بتقييم MOTS-c في نموذج الألم الالتهابي باستخدام حقن الفورمالين [50]. قلل MOTS-c من أعراض الألم بطريقة تعتمد على الجرعة بشكل واضح، وأظهر تأثيرًا قويًا عند جرعة 50 مجم/كجم. وقد أدى حجب AMPK إلى فقدان هذا التأثير المفيد، مما يؤكد الاعتماد على المسار. كما غيّر MOTS-c أيضًا الإشارات المناعية نحو مسار مضاد للالتهابات وقلل من تنشيط المسارات المرتبطة بالألم في الحبل الشوكي. تشير هذه النتائج مجتمعةً إلى أن MOTS-c يقلل من الألم الالتهابي من خلال تنشيط AMPK وتثبيط شلالات الإشارات المرتبطة بالإجهاد.

التأثيرات الوقائية العصبية لـ MOTS-c في الإجهاد التأكسدي والالتهاب العصبي والضعف الإدراكي

وقد أظهرت الدراسات أن MOTS-c يحمي الدماغ من التلف التأكسدي والالتهاب والتدهور الوظيفي في نماذج متعددة من الإجهاد العصبي. في ظل الظروف التجريبية، يحافظ MOTS-c على سلامة الميتوكوندريا وينشط أنظمة الدفاع المضادة للأكسدة ويحد من الأضرار التي تلحق بالخلايا العصبية الضعيفة مثل الخلايا المنتجة للدوبامين. وبالتوازي مع ذلك، يُحسّن MOTS-c الأداء الإدراكي من خلال تثبيط الالتهاب العصبي واستعادة مسارات استشعار الطاقة الضرورية للذاكرة والتعلم. والأهم من ذلك، يحافظ MOTS-c أيضًا على سلامة الحاجز الدموي الدماغي أثناء الالتهاب الجهازي الحاد، مما يمنع حدوث تلف ثانوي في الدماغ.

درس شياو وآخرون (2023) ما إذا كان بإمكان MOTS-c حماية خلايا الدماغ المنتجة للدوبامين من التلف السام، وهي مشكلة رئيسية في مرض باركنسون [51]. في النماذج الخلوية والحيوانية التي تعرضت للروتينون، وهو سم يضر بالميتوكوندريا، تعطلت مستويات MOTS-c وانتقل الببتيد من الميتوكوندريا إلى نواة الخلية. في النواة، تفاعل MOTS-c مباشرة مع Nrf2، وهو مفتاح رئيسي مضاد للأكسدة. وقد أدى هذا التفاعل إلى تنشيط الجينات الواقية مثل HO-1 وNQO1، والتي تساعد في تحييد الإجهاد التأكسدي الضار. عندما تم إعطاء MOTS-c قبل التعرض للسموم، أظهرت خلايا الدماغ وظيفة أفضل للميتوكوندريا وأضرار أقل تأكسدًا. في الفئران، حافظت مادة MOTS-c على العلامات المرتبطة بالدوبامين في الدماغ واستعادت الإشارات المضادة للأكسدة التي تم تثبيطها بواسطة الروتينون. وفي الوقت نفسه، انخفض تركيز بروتين Keap1، وهو بروتين يحجب بروتين Nrf2. وعموماً، تُظهر هذه النتائج أن MOTS-c يعزز بشكل مباشر حماية مضادات الأكسدة ويحمي الخلايا العصبية الدوبامين من خلال تثبيت صحة الميتوكوندريا.

بالإضافة إلى ذلك، أجرى جيانغ وآخرون (2021) مزيدًا من البحث في كيفية تأثير MOTS-c على التعلم والذاكرة، خاصة أثناء الالتهاب أو إجهاد الدماغ المرتبط بالأميلويد [52]. عندما تم إعطاء MOTS-c الأصلي مباشرة إلى الدماغ ( )، تحسنت الذاكرة في كل من مهام التعرف على الأشياء والمهام المكانية. كما عكس MOTS-c أيضًا العجز في الذاكرة الناجم عن الأميلويد-β والالتهاب البكتيري. واختفت هذه الفوائد عندما تم حظر AMPK، مما يؤكد أن تنشيط AMPK ضروري. في الحُصين، زاد MOTS-c من إشارات AMPK مع تقليل تنشيط الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة، وهي الخلايا المناعية المسؤولة عن التهاب الدماغ. ونتيجة لذلك، انخفضت مستويات السيتوكينات الالتهابية. ولأن الببتيد MOTS-c الأصلي لا يدخل بسهولة إلى الدماغ بعد تناوله في الجهاز، طوّر الباحثون نظيرًا يخترق الخلايا. وقد وصل هذا الببتيد المعدل إلى الدماغ بعد إعطائه عن طريق الأنف أو الوريد وتسبب في تحسن كبير في الذاكرة، مع تقليل الالتهاب العصبي. تشير هذه النتائج إلى أن MOTS-c، وخاصة نظيره المخترق للدماغ، كنهج واعد لعلاج فقدان الذاكرة المرتبط بالالتهاب أو إجهاد الأميلويد.

بالإضافة إلى ذلك، درس باي وآخرون (2025) ما إذا كان بإمكان MOTS-c حماية الدماغ أثناء تعفن الدم، وهي حالة تهدد الحياة وغالبًا ما تسبب تلفًا في الدماغ عن طريق تحطيم الحاجز الدموي الدماغي [53]. تم إعطاء الفئران المعرضة للسموم البكتيرية MOTS-c بجرعة 20 مجم/كجم قبل أربع ساعات من حدوث الضرر. وقد أدى العلاج إلى تحسن ملحوظ في بقاء الفئران على قيد الحياة وتقليل الضعف العصبي. وأظهرت أنسجة المخ تلفًا هيكليًا أقل ومستويات أقل من السيتوكينات الالتهابية. والأهم من ذلك، حافظ MOTS-c على الحاجز الدموي الدماغي كما يتضح من انخفاض التسرب وانخفاض تورم الدماغ والتعبير الأقوى للبروتينات المكونة للحاجز. كما تمت استعادة علامات الأوعية الدموية السليمة والخلايا الداعمة. وفي موازاة ذلك، تم تثبيط تنشيط الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة، في حين زادت عوامل النمو الوقائية التي تعزز بقاء الخلايا العصبية. تشير هذه النتائج مجتمعة إلى أن MOTS-c يحمي الدماغ في حالات الإنتان من خلال تخفيف الالتهاب وتقوية الحاجز الدموي الدماغي وتعزيز التجدد العصبي.

الشكل 3. دور MOTS-c في إدراك الألم والحماية منه (استنادًا إلى الدراسات التي أجريت على الحيوانات)

الدور الوقائي والمضاد للسرطان لـ MOTS-c في الأيض والإجهاد الفيروسي ونقص الأكسجة

تصف العديد من الدراسات العلمية التأثيرات المتعددة الأوجه لـ MOTS-c في أمراض الكبد، بما في ذلك الأضرار الاستقلابية والالتهابات الفيروسية والإجهاد المرتبط بالسرطان. في اضطرابات الكبد الأيضية، يستعيد MOTS-c وظيفة الميتوكوندريا ويقلل من الالتهاب والتليف ويحمي خلايا الكبد من الموت المبرمج للخلايا عن طريق تثبيت البروتينات الرئيسية للبقاء على قيد الحياة. وفي موازاة ذلك، يتصدى MOTS-c لآليات المقاومة الناجمة عن نقص الأكسجين في سرطان الكبد من خلال إعادة تنشيط مسارات موت الخلايا المبرمج والحد من نمو الورم. كما تدعم الأدلة السريرية والتجريبية أيضًا دور MOTS-c كمؤشر حيوي ووسيط مضاد للفيروسات في التهاب الكبد B المزمن.

قام لو وآخرون (2024) بدراسة ما إذا كان بإمكان MOTS-c إبطاء أو عكس التهاب الكبد الدهني غير الكحولي، وهو مرض كبدي دهني متفاقم ناجم عن تلف الميتوكوندريا والالتهاب وموت الخلايا والتندب [54]. في الفئران التي تغذت على نظام غذائي يحفز التهاب الكبد الدهني غير الكحولي، أدى كل من النظامين الوقائي والعلاجي MOTS-c إلى انخفاض كبير في تراكم الدهون في الكبد والالتهاب وموت الخلايا والتليف. وأظهرت الدراسات الأيضية التفصيلية أن نظام MOTS-c أعاد إنتاج الطاقة في الميتوكوندريا وصحح العيوب الأيضية التي يسببها فرط تنسج الكبد النازي. ومن النتائج الرئيسية التي تم التوصل إليها أن MOTS-c يرتبط مباشرة ببروتين Bcl-2، وهو بروتين يحمي الخلايا من الموت. ومن خلال تثبيت بروتين Bcl-2 ومنع تدهوره، قام MOTS-c بحماية خلايا الكبد من إجهاد الميتوكوندريا وموت الخلايا المبرمج. وعندما تم حجب بروتين Bcl-2 أو إسكاته، اختفت فوائد بروتين MOTS-c إلى حد كبير. وتُظهر هذه النتائج مجتمعةً أن هذه النتائج تُظهر أن MOTS-c يبطئ من تطور مرض التهاب الكبد الناجم عن طريق تثبيت Bcl-2 واستعادة وظيفة الميتوكوندريا وتقليل الالتهاب والتليف.

في دراسة ذات صلة بالسرطان، بحث شين وآخرون (2025) فيما إذا كان بإمكان MOTS-c التغلب على مقاومة الموت المبرمج للخلايا في سرطان الكبد في ظل ظروف انخفاض الأكسجين [55]. كان لدى المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الكبدية مستويات أقل من MOTS-c في الدم مقارنة بالأشخاص الأصحاء. في الخلايا السرطانية المزروعة تحت ظروف نقص الأكسجين، تم كبت إشارات الموت الرئيسية، مما جعل الخلايا تقاوم القتل الناجم عن TRAIL. وعكس علاج MOTS-c هذه المقاومة من خلال تنشيط AMPK، الذي استعاد نشاط MEF2A، وهو عامل نسخ يعمل على تشغيل مستقبلات الموت DR4 و DR5. ونتيجة لذلك، استعادت الخلايا السرطانية حساسيتها تجاه TRAIL وأظهرت معدل أعلى من موت الخلايا المبرمج. في الفئران المصابة بالأورام، قلل MOTS-c أيضًا من نمو الورم الناجم عن نقص الأكسجة. تُظهر هذه النتائج أن MOTS-c يستعيد حساسية الخلايا السرطانية للعلاج من خلال إعادة تنشيط مسار رئيسي لموت الخلايا المبرمج الذي يثبطه نقص الأكسجة.

بالإضافة إلى ذلك، بحث لين وآخرون (2024) في MOTS-c في عدوى فيروس التهاب الكبد B، مع التركيز على كل من القيمة التشخيصية والنشاط المضاد للفيروسات [56]. في مجموعة كبيرة من المرضى، كانت مستويات MOTS-c أقل بشكل ملحوظ في المرضى المصابين بالعدوى وارتبطت ارتباطًا عكسيًا قويًا مع العيار الفيروسي. وكمؤشر بيولوجي، أظهر MOTS-c دقة عالية في تمييز التهاب الكبد المزمن B عن الضوابط الصحية وفي فصل حالات المرض النشطة مناعيًا عن الحالات المرضية غير النشطة. في النماذج التجريبية، قلل MOTS-c من التكاثر الفيروسي بنسبة 50-70%، مع تحسين وظائف الكبد دون سمية يمكن اكتشافها. ومن الناحية الميكانيكية، عزز MOTS-c التكاثر الحيوي للميتوكوندريا ونشط الإشارات المضادة للفيروسات المعتمدة على MAVS. وكان من النتائج الرئيسية التي تم التوصل إليها أن MOTS-c نظم عملية إعادة تشكيل الميتوكوندريا التي يحركها MYH9-actin، مما ساعد في الحفاظ على صحة الميتوكوندريا وعزز الدفاع المضاد للفيروسات. وتحدد هذه النتائج أن MOTS-c هو مؤشر حيوي واعد وعامل علاجي محتمل لعلاج التهاب الكبد B المزمن.

الوظائف التنظيمية الجهازية ل MOTS-c في المناعة والتحكم في الغدد الصماء والشيخوخة وحماية الأنسجة

وفي دراسات أخرى، سلّط الباحثون الضوء على التأثيرات الجهازية الواسعة النطاق للميتوكوندريا-ج ودورها في الدفاع المناعي والتحكم في الغدد الصماء العصبية وحماية الأنسجة والشيخوخة وقمع الأورام. في نماذج مختلفة من الأمراض والإجهاد، يعزز MOTS-c مناعة المضيف من خلال موازنة الاستجابة المناعية والحفاظ على سلامة الميتوكوندريا وتثبيت البرامج الوراثية الضرورية لبقاء الأنسجة وتجديدها. وتنسق الإجراءات المركزية والمحيطية لـ MOTS-c إنفاق الطاقة والإشارات الهرمونية والوظيفة الإنجابية والحماية التنموية في ظل ظروف الإجهاد الفسيولوجية والمرضية. وفي موازاة ذلك، يقلل MOTS-c من التغيرات التنكسية في الأنسجة المتقدمة في السن ويثبط نمو الأورام من خلال التفاعلات الجزيئية المستهدفة.

وقد بحثت دراسة سابقة أجراها زاي وآخرون (2017) فيما إذا كان بإمكان MOTS-c تحسين نتائج العدوى البكتيرية الشديدة [57]. في الفئران المصابة بالعدوى البكتيرية المقاومة للأدوية المكورات العنقودية الذهبية زاد العلاج ب MOTS-c بشكل كبير من فرص البقاء على قيد الحياة وخفض العبء البكتيري. وقد ترافقت هذه الحماية مع انخفاض مستويات السيتوكينات الالتهابية الضارة وارتفاع مستويات السيتوكين المضاد للالتهاب IL-10. كما عزز MOTS-c قدرة الخلايا البلعمية الكبيرة على القتل، مما أدى إلى تحسين قدرة الجسم على مكافحة العدوى. أما على مستوى الإشارات، فقد أدى MOTS-c إلى تثبيط تنشيط MAPK الذي يسبب الالتهاب المفرط، مع زيادة نشاط AhR و STAT3، وهي مسارات تساعد على استعادة التوازن المناعي. تُظهر هذه النتائج مجتمعةً أن MOTS-c يُحسّن من قدرة الجسم على البقاء على قيد الحياة في حالات العدوى الشديدة من خلال تعزيز وظيفة المناعة مع منع الالتهاب الضار.

بالإضافة إلى ذلك، بحث باهار وآخرون (2023) في كيفية عمل MOTS-c من خلال الجهاز العصبي المركزي لتنظيم توازن الطاقة ووظيفة الغدة الدرقية [58]. تم حقن ذكور الفئران الذكور بـ MOTS-c في بطينات الدماغ بتركيز 10 ميكرومتر أو 100 ميكرومتر. بعد العلاج، زاد تناول الطعام، لكن وزن الجسم لم يتغير، مما يشير إلى زيادة تعويضية في استهلاك الطاقة. قلل MOTS-c بشكل ملحوظ مستويات هرمون الغدة النخامية والغدة الدرقية في الدم من هرمون الغدة النخامية والغدة الدرقية T3 وT4، مما يشير إلى تثبيط محور الغدة النخامية والغدة الدرقية. وعلى الرغم من هذا الانخفاض في مستويات الهرمونات، فقد زاد بروتين "موتس-ج" من التعبير عن بروتين UCP1 في الأنسجة الدهنية وبروتين UCP3 في العضلات الهيكلية. وتعزز هذه البروتينات إنتاج الحرارة بواسطة الميتوكوندريا وتبديد الطاقة. وتظهر النتائج أن إعطاء MOTS-c مركزيًا يقلل من إشارات هرمون الغدة الدرقية مع زيادة النشاط الحراري للميتوكوندريا المحيطية، مما يسلط الضوء على دوره كمنظم مركزي لاستقلاب الطاقة.

بالإضافة إلى ذلك، قام فالدمان وآخرون (2023) بدراسة ما إذا كان بإمكان MOTS-c حماية خلايا الشعر من التلف الناجم عن الجنتاميسين، وهو سبب رئيسي لفقدان السمع الدائم [59]. أظهرت الدراسة، باستخدام مستخرجات من عضو كورتي، أن MOTS-c الخارجي يحمي بشكل كبير خلايا الشعر من الموت بعد التعرض للجنتاميسين. ومن الناحية الميكانيكية، زاد MOTS-c من فسفرة AMPKα، وهو مسار رئيسي لاستشعار الطاقة ومقاومة الإجهاد. اختلفت هذه الآلية عن عمل الهيومانين، الذي عمل من خلال إشارات AKT. يشير الحفاظ على سلامة الخلية الهدبية إلى أن MOTS-c يحسن المقاومة الخلوية للإجهاد السام للأذن. تؤكد هذه النتائج أن الببتيدات من أصل الميتوكوندريا قد تكون عوامل وقائية محتملة ضد فقدان السمع الناجم عن الأدوية. بالإضافة إلى ذلك، قام تشونغ وآخرون (2022) بدراسة ما إذا كان بإمكان MOTS-c منع قصور القلب الناجم عن الحمل الزائد المزمن للضغط [60. خضعت الفئران لتضييق الشريان الأورطي المستعرض لتحفيز الإجهاد القلبي المرضي وتم إعطاؤها MOTS-c بشكل مستمر عن طريق مضخات تناضحية تحت الجلد. حافظ علاج MOTS-c على وظيفة القلب، وقلل من إعادة تشكيل البطين وقلل من التليف والتسلل الالتهابي. كما انخفض الضرر التأكسدي لأنسجة القلب بشكل ملحوظ. وعلى المستوى الجزيئي، نشّط MOTS-c إشارات AMPK. وفي خلايا عضلة القلب المستزرعة، يحمي MOTS-c من موت الخلايا المبرمج الناجم عن بيروكسيد الهيدروجين من خلال نفس المسار. تُظهر هذه النتائج أن MOTS-c يمنع قصور القلب الناجم عن الضغط عن طريق الحد من الإجهاد التأكسدي والالتهاب وموت الخلايا مع الحفاظ على توازن الطاقة في القلب.

وبالإضافة إلى ذلك، درس يو وآخرون (2021) تأثير MOTS-c على الخلايا الجذعية الوسيطة الوسيطة المشتقة من المشيمة البشرية الشائخة [61]. استعاد العلاج بـ MOTS-c مورفولوجيا الخلايا الشابة وحسّن وظيفة الميتوكوندريا والتمثيل الغذائي. قام MOTS-c بتنشيط AMPK وتثبيط إشارات mTORC1، وهو مسار غالبًا ما يكون مفرط النشاط في الخلايا المتقدمة في العمر. انخفض تنفس الميتوكوندريا وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية مما يشير إلى تحسن كفاءة الميتوكوندريا. كما تم تثبيط تخليق الدهون، مما أدى إلى تصحيح سمة أخرى من سمات الشيخوخة الخلوية. وبشكل عام، غيّر MOTS-c الخلايا الجذعية المتقدمة في العمر إلى حالة أيضية تشبه الخلايا الفتية. تشير هذه النتائج إلى أن MOTS-c يمكنه استعادة التوازن الأيضي والميتوكوندريا في الخلايا الجذعية البشرية المتقدمة في العمر.

بالإضافة إلى ذلك ، قام أوزتورك وآخرون (2024) بالتحقيق في كيفية تأثير الإعطاء المركزي لـ MOTS-c على الهرمونات الجنسية الذكرية في الظروف الطبيعية والبدانة [62]. تلقت الفئران MOTS-c في بطينات الدماغ بجرعة 10 ميكرومتر أو 100 ميكرومتر لمدة 14 يومًا. وقد زاد MOTS-c بشكل ملحوظ من التعبير الجيني والبروتيني لهرمون النمو GnRH في منطقة ما تحت المهاد في كل من الحيوانات البدينة وغير البدينة. وقد تبع ذلك زيادة في مستويات هرمون التستوستيرون والهرمون اللوتيني والهرمون الموجه للجريبات في الدم، مما يشير إلى تنشيط محور الغدة النخامية - الغدة التناسلية تحت المهاد. على الرغم من أن الاستجابات كانت أقوى في الفئران غير البدينة، إلا أن الحيوانات البدينة أظهرت زيادة ملحوظة في مستويات الهرمون. تُظهر هذه النتائج أن هرمون موتس-ج الذي يعمل مركزيًا يحفز إفراز الهرمونات الجنسية حتى في اضطرابات الغدد الصماء المرتبطة بالسمنة، مما يسمح باعتبار موتس-ج منظم مركزي للوظيفة التناسلية للذكور.

ومن المثير للاهتمام، قام تشين وآخرون (2026) بدراسة ما إذا كان بإمكان MOTS-c حماية المشيمة من التلف الناجم عن انخفاض مستويات الأكسجين أثناء الحمل، مما يؤدي إلى تقييد النمو داخل الرحم [63]. تم تعريض الفئران الحوامل لنقص الأكسجين من منتصف إلى أواخر الحمل، وتلقى بعضهن جرعة من MOTS-c بجرعة 5 ملغم/كغم. وتسبب نقص الأكسجة في انخفاض حاد في مستويات MOTS-c في المشيمة، وارتبطت المستويات المنخفضة مباشرة بانخفاض وزن الجنين. وقد أدى العلاج بموتس-ج إلى تحسن ملحوظ في نمو الجنين وتقليل تلف المشيمة. كما تحسن تكوين الأوعية الدموية في المشيمة، وانخفض الإجهاد التأكسدي وتم الحفاظ على بنية الأنسجة. وقد اختفت هذه الفوائد في الفئران التي تعاني من نقص في Nrf2 وفي الخلايا البطانية المعالجة بمثبطات Nrf2، مما يدل على أن تنشيط Nrf2 ضروري. أظهرت النتائج أن MOTS-c يحمي وظيفة المشيمة تحت ضغط نقص الأكسجين عن طريق تنشيط آليات الدفاع المضادة للأكسدة وتعزيز تدفق الدم المشيمي الصحي.

بالإضافة إلى ذلك، بحث وانج وآخرون (2024) فيما إذا كان بإمكان MOTS-c حماية الوظيفة التناسلية للذكور بعد التعرض للعلاج الكيميائي في مرحلة مبكرة من العمر [64]. تلقت ذكور الفئران الذكور قبل البلوغ سيكلوفوسفاميد الذي تسبب في تلف دائم في الخصية وضعف نمو الحيوانات المنوية. حافظ علاج MOTS-c بشكل كبير على بنية الخصية وتكوين الحيوانات المنوية. تمت استعادة الجينات الرئيسية اللازمة لصيانة الخلايا الجرثومية وتنظيم الهرمونات ونمو الأنسجة إلى مستوياتها الطبيعية. وشملت هذه الجينات Piwil2 و AGT و PTGDS، والتي تعطلت بسبب العلاج الكيميائي. وتظهر النتائج أن MOTS-c يساعد على استقرار وظيفة الميتوكوندريا والتعبير الجيني أثناء نمو الخصية، مما يدعم الصحة الإنجابية على المدى الطويل بعد العلاج الكيميائي.

في دراسة أخرى، بحث لي وآخرون (2019) فيما إذا كان بإمكان MOTS-c عكس التغيرات المبكرة المرتبطة بالشيخوخة الناجمة عن تعرض الفئران على المدى الطويل لـ D-galactose [65]. وقد أدى نموذج الشيخوخة إلى تراكم غير طبيعي للدهون في الكبد والدهون الحشوية والجلد، بالإضافة إلى تلف الأمعاء وضعف التجدد الخلوي. كما تعطلت بنية الميتوكوندريا وديناميكياتها في العديد من الأنسجة. قلل علاج MOTS-c من التراكم غير الطبيعي للدهون بشكل ملحوظ، واستعاد شكل الميتوكوندريا الصحي وعادت الجينات التي تتحكم في انقسام الميتوكوندريا واندماجها إلى طبيعتها. وفي الأمعاء، تحسنت بنية الأنسجة، وزاد تكاثر الخلايا وانخفضت علامات تلف الحمض النووي المرتبطة بالشيخوخة. وعلى الرغم من أن التغييرات في وزن الجسم ومستويات السكر في الدم كانت صغيرة، إلا أن MOTS-c أظهر حماية قوية على مستوى الأنسجة ضد الأضرار المبكرة المرتبطة بالشيخوخة.

بالإضافة إلى ذلك، درس يين وآخرون (2024) دور MOTS-c في تطور سرطان المبيض [66]. كان لدى المريضات المصابات بسرطان المبيض مستويات أقل بكثير من MOTS-c في الدم وأنسجة الورم، وارتبط انخفاض التعبير عن هذا المرض بضعف البقاء على قيد الحياة. في نماذج الخلايا الورمية، قلل MOTS-c بشدة من نمو الخلايا وهجرتها وغزوها، مع زيادة موت الخلايا المبرمج وإيقاف تطور دورة الخلية. ومن الناحية الميكانيكية، ارتبط MOTS-c ببروتين LARS1 المسبب للأورام وعزز تحللها عن طريق منع عمل تثبيت بروتين ديوبيكويتيناز USP7. أدى ذلك إلى تقليل تنظيم LARS1 المعروف بتحفيز نمو الورم. وفي نماذج أورام الفئران، أدى علاج MOTS-c إلى تقليل حجم الورم بشكل كبير دون حدوث سمية يمكن اكتشافها. تحدد هذه النتائج أن MOTS-c مثبط قوي لنمو سرطان المبيض من خلال زعزعة استقرار بروتين رئيسي محفز للورم.

الجدول 1 - ملخص الدور البيولوجي للمادة (MOTS-c) في مختلف أنظمة الأعضاء ونماذج الأمراض 

هل MOTS-c مكمل غذائي؟

لا يوجد
لا يعد MOTS-c مكملاً غذائياً معتمداً أو مغذياً أو غذاءً وظيفياً أو فيتاميناً. وهو عبارة عن ببتيد إشارة مشفر من الميتوكوندريا، يتكون من 16 حمض أميني، يتم إنتاجه داخلياً في الخلايا البشرية والحيوانية من إطار قراءة قصير مفتوح (sORF) في جين 12S rRNA للميتوكوندريا. من الناحية البيولوجية، يعمل MOTS-c كميتوكين - وهو إشارة ميتوكوندريا شبيهة بالهرمونات التي تنظم الاستجابات الخلوية للإجهاد واستقلاب الطاقة والتعبير الجيني - وليس كمغذيات مشتقة من الغذاء.

إن المنتجات التي تباع عبر الإنترنت على أنها „MOTS-c” دائمًا ما يتم تصنيفها على أنها „للاستخدام البحثي فقط (RUO)”، مما يعني أنها غير معتمدة أو مخصصة للاستهلاك البشري. كما أن تسمية RUO تعني أيضًا أن هذه المنتجات لا تخضع للمعايير التنظيمية المطبقة على المكملات الغذائية أو المنتجات الصيدلانية، بما في ذلك متطلبات:

• التصنيع تحت شروط ممارسات التصنيع الجيدة للأغذية أو الأدوية,
• التحقق من الهوية والنقاء والتماسك بين الطرفين,
• دراسات السمية أو دراسات الثبات أو تقييم السلامة على المدى الطويل,
• الجرعة المعتمدة أو تعليمات الاستخدام أو الادعاءات الصحية.

والأهم من ذلك أن MOTS-c ليس مكوناً غذائياً ولا يفي بالتعريفات التنظيمية التي تستخدمها الهيئات التنظيمية (مثل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أو الهيئة الأوروبية للأغذية والعقاقير) للمكملات الغذائية التي يجب أن تكون مشتقة من مصادر غذائية أو مغذيات أساسية (مثل الفيتامينات والمعادن والأحماض الأمينية والمواد النباتية). لا تصف أي من الدراسات التجريبية أو ما قبل السريرية أو الانتقالية التي تمت مراجعتها MOTS-c على أنها مشتقة من الغذاء أو أساسية من الناحية التغذوية أو مناسبة للمكملات الغذائية التي تؤخذ عن طريق الفم. وبدلاً من ذلك، تتعامل جميع الدراسات تقريبًا مع MOTS-c باعتباره ببتيدًا تجريبيًا نشطًا بيولوجيًا يتم إعطاؤه بطرق مختبرية خاضعة للرقابة (مثل الحقن) للتحقق من دوره في الإشارات البيولوجية.

هل يستخدم MOTS-c لفقدان الدهون أم لإنقاص الوزن؟

لا يوجد أي استخدام معتمد أو مثبت أو مثبت سريريًا لـ MOTS-c لخفض الدهون أو الوزن لدى البشر. على الرغم من أن MOTS-c قد جذب الانتباه لتأثيراته الأيضية، إلا أن جميع الأدلة على تأثيراته على السمنة تأتي من النماذج الحيوانية والدراسات المختبرية الميكانيكية، وليس من دراسات التدخل البشري. لذلك، لا ينبغي اعتبار MOTS-c عاملًا لإنقاص الوزن.

تُظهر الدراسات ما قبل السريرية أن MOTS-c يعدل عملية التمثيل الغذائي للدهون بدلاً من تحفيز فقدان الوزن مباشرة. ففي الفئران والجرذان، ثبت أن MOTS-c يحسن أكسدة الأحماض الدهنية ويعزز الإشارات الحرارية في الأنسجة الدهنية ويقلل من تسرب الدهون في العضلات الهيكلية والكبد ويعزز المرونة الأيضية أثناء الإجهاد الغذائي أو إجهاد الطاقة. تعكس هذه التأثيرات تحسينات في كفاءة التمثيل الغذائي وصحة الأنسجة، بدلاً من تقليل الدهون الدوائية.

وما لا يقل أهمية هو ما لا تظهره الأبحاث. لا توجد دراسات بشرية مضبوطة تُظهر انخفاضاً في دهون الجسم أو وزن الجسم أو محيط الخصر بعد تناول MOTS-c. لم تُظهر أي دراسة فقدان وزن كبير سريريًا أو مقارنة MOTS-c بالطرق القياسية لفقدان الوزن. وبالتالي فإن الادعاءات المتداولة على الإنترنت هي استقراءات لبيانات الحيوانات أو تقارير سردية وليست استنتاجات مبنية على أدلة مدعومة بدراسات بشرية.

ما هي الجرعة الموصى بها من MOTS-c؟

لا توجد جرعة موصى بها أو معتمدة من MOTS-c للبشر. وحتى الآن، لم تقم أي وكالة تنظيمية - بما في ذلك إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أو الوكالة الأوروبية للأدوية أو هيئة تنظيم الأدوية والرقابة الصحية أو غيرها من الوكالات الوطنية - بوضع إرشادات للجرعات الموصى بها من MOTS-c على البشر.

جميع الجرعات المبلغ عنها في الأدبيات العلمية هي جرعات تجريبية ومحددة السياق، وهي مستمدة حصريًا من الدراسات على الحيوانات أو تجارب زراعة الخلايا. في القوارض، عادةً ما يتم إعطاء MOTS-c بجرعات تتراوح بين 5 إلى 20 ملغم/كغم تقريبًا، اعتمادًا على نموذج المرض ومدة العلاج. وتستخدم الدراسات المختبرية تركيزات تتراوح بين النانومولار والميكرومولار في نطاق النانومولار إلى الميكرومولار، وهو ما لا يمكن ترجمته إلى جرعات بشرية.

والأهم من ذلك، لم يتم إجراء أي دراسات حركية دوائية على البشر لتحديد الامتصاص أو التوزيع أو الأيض أو التخليص. ونتيجة لذلك، لا توجد جرعات بدء آمنة مثبتة علمياً أو جرعات قصوى يمكن تحملها أو تكرار الجرعات أو مدة العلاج لدى البشر. وبالتالي فإن أي بروتوكولات جرعات متاحة على الإنترنت غير مدعومة بأدلة سريرية.

هل يوجد جدول جرعات MOTS-c؟

لا يوجد جدول جرعات موحد أو معتمد طبياً أو مستند إلى أدلة. أي جداول جرعات متوفرة على الإنترنت هي جداول غير رسمية وتخمينية ولا تستند إلى بيانات بشرية.

لا يتم دعم هذه الجداول بدراسات الحرائك الدوائية البشرية أو دراسات السمية أو دراسات تصعيد الجرعة أو المبادئ التوجيهية السريرية. وعادةً ما يتم استقراؤها من الدراسات التي أجريت على الحيوانات دون تطبيق هوامش السلامة أو القياس بين الأنواع أو الأطر التنظيمية المطلوبة للاستخدام في البشر. وينطوي استخدام مثل هذه الجداول للتناول الذاتي للدواء على مخاطر غير معروفة وقد تكون خطيرة، حيث لم يتم إثبات السلامة أو الفعالية.

كيف تتم إدارة MOTS-c في الأبحاث؟

في جميع الدراسات التجريبية في الجسم الحي تقريباً، يتم إعطاء MOTS-c عن طريق الحقن، وعادةً ما يتم إعطاؤه داخل الصفاق أو في الوريد. في دراسات الجهاز العصبي المركزي، تم استخدام الحقن داخل الجافية أو داخل المخ لتوفير وصول مباشر إلى الأنسجة العصبية.

وقد تم اختيار هذه الطرق لأن MOTS-c عبارة عن ببتيد صغير يتحلل بسرعة في الجهاز الهضمي ويتطلب توافرًا بيولوجيًا نظاميًا لممارسة تأثيراته الإشارية. يسمح الإعطاء عن طريق الحقن للباحثين بالتحكم الدقيق في التعرض ومدة العمل - وهي شروط لا يمكن تحقيقها مع الإعطاء الفموي للمادة الأصلية MOTS-c.

هل يمكن تناول MOTS-c عن طريق الفم؟

يتميز MOTS-c الأصلي بتوافر بيولوجي ضعيف بعد تناوله عن طريق الفم ولا يعتبر مناسباً للتناول عن طريق الفم. تشير الدراسات إلى أن MOTS-c الذي يتم تناوله عن طريق الفم يخضع للتحلل الأنزيمي السريع في الجهاز الهضمي، مما يؤدي إلى الحد الأدنى من الامتصاص الجهازي.

ولمعالجة هذا القيد، قام الباحثون بدراسة نظائر MOTS-c المعدلة أو المخترقة للخلايا، بما في ذلك الإصدارات المقترنة بالببتيد المصممة لتعزيز ثبات وامتصاص الأنسجة. ومع ذلك، لا تزال هذه الأساليب تجريبية، ولم يتم التحقق من صحتها على البشر ولم يتم اعتمادها للاستخدام السريري أو الاستهلاكي. وفي الوقت الحالي، لا يمكن اعتبار MOTS-c عن طريق الفم طريقة موثوقة أو قائمة على الأدلة للإعطاء.

ما هو عمر النصف لـ MOTS-c؟

يبدو أن عمر النصف البيولوجي لعقار MOTS-c قصير استناداً إلى مجموعة كبيرة من الأدلة التجريبية. وتظهر الدراسات التي أجريت على الحيوانات إزالة سريعة من الجسم، مما يتطلب جرعات متكررة للحفاظ على التأثيرات البيولوجية. وعلاوة على ذلك، تزداد مستويات MOTS-c الذاتية المنشأ بشكل عابر استجابةً للإجهاد الأيضي أو ممارسة التمارين الرياضية ثم تنخفض، بما يتوافق مع جزيء إشارات قصير المفعول.

ومع ذلك، لم يتم تحديد القيم الدقيقة لنصف العمر في البشر، حيث لم يتم إجراء أي دراسات حركية دوائية رسمية على البشر. وإلى أن يتم إجراء مثل هذه الدراسات، تظل المدة الدقيقة للعمل ومعدل التخليص والتعرض في البشر غير معروفة.

هل يستخدم MOTS-c في كمال الأجسام؟

تتم مناقشة MOTS-c في بعض الأحيان في دوائر كمال الأجسام واللياقة البدنية، خاصةً فيما يتعلق بالقدرة على التحمل والأداء الأيضي واستقلاب الدهون. هذه المناقشات تخمينية وتستند بشكل أساسي إلى دراسات على الحيوانات أو تقارير ذاتية متناقلة.

من الناحية العلمية، لا يعتبر MOTS-c مادة معتمدة لتحسين الأداء، ولم تظهر أي دراسات سريرية على البشر زيادة في كتلة العضلات أو تضخمها أو قوتها القصوى أو أدائها الرياضي بعد تناول MOTS-c. وفي الوقت الحالي، لا تدعم الأدلة السريرية الادعاءات التي تربط بين MOTS-c وأداء كمال الأجسام.

هل لدى MOTS-c آثار جانبية؟

في النماذج الحيوانية، يتم تحمل MOTS-c بشكل عام بشكل جيد. ولم تُظهر الدراسات أي سمية واضحة للأعضاء أو تغيرات كبيرة في ضغط الدم أو تأثيرات ضارة ثابتة على علامات وظائف الكبد والكلى أثناء تناوله على المدى القصير.

ومع ذلك، فإن نقص بيانات السلامة على البشر يمثل قيدا رئيسيا. لم تكن هناك دراسات سلامة طويلة الأجل أو دراسات تعرض مزمن أو تقييمات للسمية الإنجابية أو التسرطن أو التفاعلات بين الدواء والببتيد في البشر. والأهم من ذلك، لا يعني عدم وجود أدلة على السلامة ولا تزال المخاطر طويلة الأجل على البشر غير معروفة.

هل شراء MOTS-c قانوني؟

غالبًا ما يتم تسويق MOTS-c على أنه ببتيد اختباري موسوم ب „ليس للاستخدام البشري” أو „للاستخدام البحثي فقط (RUO)”. يختلف وضعه القانوني وفقًا للبلد والاستخدام المقصود وادعاءات التسويق.

لم تتم الموافقة على MOTS-c كدواء أو مكمل غذائي أو علاج طبي في أي ولاية قضائية. على الرغم من أن حيازة MOTS-c لأغراض بحثية قد تكون قانونية في بعض المناطق، إلا أن بيع أو استخدام MOTS-c للاستهلاك البشري يقع خارج الإطار التنظيمي المعتمد.

كيف تختلف MOTS-c عن NAD⁺؟

يشير كل من MOTS-c و NAD⁺ إلى وظيفة الميتوكوندريا، ولكنهما جزيئات مختلفة بشكل أساسي. إن NAD ⁺⁺ هو إنزيم مساعد استقلابي مشتق من فيتامين B3 يشارك مباشرة في تفاعلات الأكسدة والاختزال ونقل الطاقة. وفي المقابل، فإن MOTS-c عبارة عن ببتيد إشارة مشفّر من الميتوكوندريا يعمل بمثابة ميتوكين شبيه بالهرمونات لتنظيم التعبير الجيني واستجابات الإجهاد والتكيف الأيضي.

تُباع سلائف NAD⁺ بشكل قانوني كمكملات غذائية في العديد من البلدان، في حين أن MOTS-c غير معتمد للاستخدام كمكمل غذائي أو للاستخدام الطبي. تتكامل أدوارهما البيولوجية، لكنهما غير قابلين للتبادل.

هل تم اعتماد MOTS-c للاستخدام الطبي؟

لا. لا يزال MOTS-c في مرحلة الأبحاث ما قبل السريرية والانتقالية. ولم تتم الموافقة على استخدامه لتشخيص أي مرض أو الوقاية منه أو علاجه، وهو غير مدرج في إرشادات الممارسة السريرية. جميع التطبيقات الحالية ذات طبيعة استقصائية.

من الذي يجب أن يتجنب MOTS-c؟

نظرًا لأن MOTS-c هو ببتيد تجريبي لم تتم الموافقة على استخدامه على البشر، فيجب تجنبه من قبل النساء الحوامل أو المرضعات، والأشخاص الذين يعانون من حالات طبية مزمنة، والأشخاص الذين يتناولون أدوية موصوفة طبيًا وأي شخص لا يخضع لإشراف طبي مؤهل. يجب استخدام الببتيدات التجريبية وإعطائها فقط في ظل ظروف بحثية خاضعة للرقابة وليس للاستخدام غير الخاضع للإشراف فقط.

إخلاء المسؤولية

تمت كتابة هذه المقالة لأغراض تعليمية وتهدف إلى زيادة الوعي بالمادة قيد المناقشة. من المهم ملاحظة أن المقال يتعلق بالمادة بشكل عام - وليس وصفاً لمنتج معين (كاشف كيميائي). لا نقترح استخدام الكواشف الكيميائية على البشر - فهذا محظور بموجب القانون. لاستخدام المنتج في العلاج، يجب أن يكون مسجلاً كدواء. تستند المعلومات الواردة في النص إلى الأبحاث العلمية المتاحة وليس المقصود منها أن تكون نصيحة طبية أو أن تروج للتداوي الذاتي. يجب على القارئ استشارة أخصائي صحي مؤهل لاتخاذ جميع القرارات الصحية والعلاجية.

المراجع

1. Zheng, Y., Wei, Z. and Wang, T. (2023). MOTS-c: ببتيد واعد مشتق من الميتوكوندريا للاستخدام العلاجي. الحدود في علم الغدد الصماء, 14, 1120533. https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1120533
2. Lee, C., Zeng, J., Drew, B. G., Sallam, T., Martin-Montalvo, A., Wan, J., Kim, S.-J., Mehta, H., Hevener, A. L., de Cabo, R. and Cohen, P. (2015). يعزز ببتيد الميتوكوندريا المشتق من الميتوكوندريا MOTS-c التوازن الأيضي ويقلل من السمنة ومقاومة الأنسولين. الأيض الخلوي، 21(3), 443-454. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.02.009
3. Yin, Y., Pan, Y., He, J., Zhong, H., Wu, Y., Ji, C., Liu, L. and Cui, X. (2022). الببتيد المشتق من الميتوكوندريا MOTS-c يخفف من فرط سكر الدم ومقاومة الأنسولين في سكري الحمل. الأبحاث الدوائية، 175, 105987. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105987 
4. كيم، ك. H., Son, J. M., Benayoun, B. A. and Lee, C. (2018). ينتقل ببتيد الميتوكوندريا المشفر MOTS-c إلى نواة الخلية لتنظيم التعبير الجيني النووي استجابةً للإجهاد الأيضي. الأيض الخلوي، 28(3), 516-524.e7. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.06.008
5. Tang, M., Su, Q., Duan, Y., Fu, Y., Liang, M., Pan, Y., Y., Y., Yuan, J., Wang, M., Pang, X., Ma, J., Laher, I. and Li, S. (2023). دور الدفاع المضاد للأكسدة بوساطة MOTS-c في التمارين الهوائية التي تخفف من تلف عضلة القلب السكري. التقارير العلمية، 13(1), 19781. https://doi.org/10.1038/s41598-023-47073-0 
6. Chen, F., Li, Z., Wang, T., Fu, Y., Lyu, L., Xing, C., Li, S. and Li. (2025). يحاكي MOTS-c التمارين الرياضية للسيطرة على تليف الكبد السكري من خلال التأثير على Keap1-Nrf2-Smad2/3. التقارير العلمية، 15(1), 18460. https://doi.org/10.1038/s41598-025-03526-2 
7. Pham, T., Taberner, A., Hickey, A. and Han, J.-C. (2025). يستعيد الببتيد المشتق من الميتوكوندريا MOTS-c تنفس الميتوكوندريا في قلوب مرضى السكري من النوع الثاني. حدود في علم وظائف الأعضاء، 16، 1602271. https://doi.org/10.3389/fphys.2025.1602271 
8. Kim, S.-J., Miller, B., Mehta, H. H. H., Xiao, J., Wan, J., Arpawong, T. E., Yen, K. and Cohen, P. (2019). ينظم الببتيد المشتق من الميتوكوندريا MOTS-c الببتيد المشتق من الميتوكوندريا نواتج الأيض في البلازما ويعزز حساسية الأنسولين. التقارير الفسيولوجية، 7(13), e14171. https://doi.org/10.14814/phy2.14171 
9. Yang, B., Yu, Q., Chang, B., Guo, Q., Xu, S., Yi, X. and Cao, S. (2021). يتفاعل MOTS-c بشكل تآزري مع التدخل بالتمارين الرياضية لتنظيم تعبير PGC-1α، وتخفيف مقاومة الأنسولين وزيادة استقلاب الجلوكوز في الفئران عبر مسار إشارات AMPK. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - الأساس الجزيئي للمرض، 1867(6)، 166126. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2021.166126 
10. Wu, N., Shen, C., Wang, J., J., Chen, X. and Zhong, P. (2025). خفف الببتيد MOTS-c من اعتلال عضلة القلب السكري في نموذج فأر من النوع الأول من داء السكري من النوع الأول المحفز ب STZ. أدوية وعلاج القلب والأوعية الدموية، 39(3)، 491-498. https://doi.org/10.1007/s10557-023-07540-2 
11. Kong, B. S. S., Min, S. H., Lee, C. and Cho, Y. M. (2021). MOTS-c المشفرة بواسطة الميتوكوندريا تمنع تدمير الجزر البنكرياسية في داء السكري المناعي الذاتي. تقارير الخلية، 36(4)، 109447. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109447 
12. Fu, Y., Tang, M., Duan, Y., Pan, Y., Liang, M., Yuan, J., Wang, M., Laher, I. and Li, S. (2024). ينظم MOTS-c مسار ROS/TXNIP/NLRP3 للتخفيف من اعتلال عضلة القلب السكري. أبحاث الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية الاتصالات، 741, 151072. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2024.151072
13. Lu, H., Wei, M., Zhai, Y., Li, Q., Ye, Z., Wang, L., Luo, W., Chen, J. and Lu, Z. (2019). الببتيد MOTS-c ينظم توازن الأنسجة الدهنية عن طريق منع الاضطرابات الأيضية الناجمة عن استئصال المبيض. مجلة الطب الجزيئي، 97(4), 473-485. https://doi.org/10.1007/s00109-018-01738-w 
14. Li, S., Wang, M., Ma, J., Pang, X., Yuan, J., Pan, Y., Fu, Y. and Laher, I. (2022). يستعيد MOTS-c والتمارين الرياضية وظيفة القلب عن طريق تنشيط إشارات NRG1-ErbB في الفئران المصابة بداء السكري. حدود في علم الغدد الصماء، 13, 812032. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.812032 
15. Wang, M., Wang, G., Pang, X., Ma, J., Yuan, J., Pan, Y., Fu, Y., Laher, I. and Li, S. (2023). يقوم MOTS-c بإصلاح تلف عضلة القلب عن طريق تثبيط مسار CCN1/ERK1/2/EGR1 في الفئران المصابة بداء السكري. حدود في التغذية، 9, 1060684. https://doi.org/10.3389/fnut.2022.1060684
16. كونغ، ب. س.، لي، هـ.، لي، س.، هونغ، س.، وتشو، ي. م. (2025). يمنع الببتيد MOTS-c المشفّر بواسطة الميتوكوندريا شيخوخة خلايا الجزر البنكرياسية، مما يؤخر الإصابة بمرض السكري. الطب التجريبي والجزيئي، 57(8), 1861-1877. https://doi.org/10.1038/s12276-025-01521-1
17. Xu, L., Tang, X., Yang, L., Chang, M., Xu, Y., Chen, Q., Lu, C., Liu, S. and Jiang, J. (2024). الببتيد المشتق من الميتوكوندريا هو هدف فعال لعلاج الاعتلال العصبي السكري المؤلم الناجم عن الستربتوزوتوسين عن طريق تحريض التوليد الحيوي للميتوكوندريا بوساطة البروتين كيناز المنشط بالبروكسيزوم/مفاعل مستقبلات غاما 1ألفا بوساطة الميتوكوندريا. الألم الجزيئي، 20, 17448069241252654. https://doi.org/10.1177/17448069241252654
18. Kumagai, H., Coelho, A. R., Wan, J., Mehta, H. H. H., Yen, K., Huang, A., Zempo, H., Fuku, N., Maeda, S., Oliveira, P. J., Cohen, P. and Kim, S.-J. (2021). يقلل MOTS-c من مستويات الميوستاتين وإشارات ضمور العضلات. المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء والغدد الصماء والأيض، 320(4)، هـ 680-هـ 690. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00275.2020
19. Kumagai, H., Kim, S.-J., Miller, B., Zempo, H., Tanisawa, K., Natsume, T., Lee, S. H., Wan, J., Leelaprachakul, N., Kumagai, M. E, Ramirez, R., Mehta, H. H. H., Cao, K., Oh, T. J., Wohlschlegel, J. A., Sha, J., Nishida, Y., Fuku, N., ... Cohen, P. (2024). يعدل MOTS-c وظيفة العضلات الهيكلية من خلال الربط المباشر وتفعيل CK2. آي ساينس، 27(11), 111212. https://doi.org/10.1016/j.isci.2024.111212
20. Jia, H., Zhou, L.-C., Chen, Y.-F., Zhang, W., Qi, W., Wang, P., Huang, X., Guo, J.-W., Hou, W.-F., Zhang, R.-R., Zhou, J.-J. (2024). يشارك ببتيد الميتوكوندريا المشفر MOTS-c في إصلاح غشاء الخلية من خلال تسهيل انتقال TRIM72 إلى الغشاء. ثيرانوستيكس، 14(13), 5001-5021.
21. Leciejewska, N., Pruszyńska-Oszmałek, E., Kołodziejski, P., Szczepankiewicz, D., Nogowski, L. and Sassek, M. (2025). آثار MOTS-c على تمايز الخلايا العضلية والتمثيل الغذائي في أنواع الألياف المختلفة. فسيولوجيا الخلية والكيمياء الحيوية، 59(1), 34-46. https://doi.org/10.33594/000000755
22. Lu, H., Tang, S., Xue, C., Liu, Y., Wang, J., Zhang, W., Luo, W. and Chen, J. (2019). الببتيد المشتق من الميتوكوندريا MOTS-c يعزز التنشيط الحراري للأنسجة الدهنية لتعزيز التكيف مع البرد. المجلة الدولية للعلوم الجزيئية، 20(10), 2456. https://doi.org/10.3390/ijms20102456 
23. Li, K., Yang, T., Yang, T., Chen, F., Lou, C., Chen, Y., Y., Chen, Z., Ye, L., Sun, X., Liu, G., Xie, C., Fang, J., Hu, X., Zhu, Y., Liu, B., He, D. and Ma, H. (2025). يخفف MOTS-c من الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا الذي يحفز التسمم الحراري وتدهور الغضاريف في هشاشة العظام عبر آلية تعتمد على Nrf2. بيولوجيا الجذور الحرة والطب، 241, 717-731. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2025.09.056 
24. Yuan, J., Xu, B., Xu, B., Ma, J., Pang, X., Fu, Y., Liang, M., Wang, M., Pan, Y., Duan, Y., Tang, M., Zhu, B., Laher, I. and Li, S. (2023). MOTS-c والتمارين الهوائية تحفز التكيف الفسيولوجي للقلب عن طريق تعديل NRG1/ErbBB4/CEBPβ في الفئران. علوم الحياة، 315, 121330. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2022.121330 
25. Kumagai, H., Kim, S.-J., Miller, B., Natsume, T., Wan, J., Kumagai, M. E., Ramirez, R., Lee, S. H., Sato, A., Mehta, H. H. H., Yen, K. and Cohen, P. (2024). البروتين الدقيق المشتق من الميتوكوندريا MOTS-c يخفف من ضمور العضلات الهيكلية الناجم عن الشلل عن طريق تثبيط ارتشاح الدهون. المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء والغدد الصماء والأيض، 326(3)، هـ 207 - هـ 214. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00285.2023 
26. Wei, M., Gan, L., Liu, Z., Liu, L., Liu, L., Chang, J.-R., Yin, D.-C., Cao, H.-L., Su, X.-L. وسميث، دبليو دبليو (2020). يخفف الببتيد المشتق من الميتوكوندريا MOTS-c من تكلس الأوعية الدموية وإعادة تشكيل عضلة القلب الثانوية عبر مسار إشارات البروتين كيناز أحادي الفوسفات المنشط بالأدينوسين. طب القلب، 10(1)، 42-50. https://doi.org/10.1159/000503224 
27. Wu, J., Xiao, D., Yu, K., Shalamu, K., He, B. and Zhang, M. (2023). التأثير الوقائي لببتيد MOTS-c المشتق من الميتوكوندريا على اعتلال عضلة القلب الإنتاني الناجم عن LPS. Acta Biochimica et Biophysica Sinica, 55(2), 285-294. https://doi.org/10.3724/abbs.2023006 
28. Ran, N., Lin, C., Leng, L., L., Han, G., Geng, M., Wu, Y., Bittner, S., Moulton, H. M. and Yin, H. (2021). يعزز MOTS-c امتصاص وفعالية أوليغومرات المورفولينو فوسفورودياميد الفسفورودياميد في الفئران المصابة بالضمور. الطب الجزيئي EMBO Molecular Medicine, 13(2), e12993. https://doi.org/10.15252/emmm.202012993 
29. Hyatt, J.-P. K. (2022). يزيد MOTS-c في العضلات الهيكلية بعد ممارسة النشاط البدني لفترات طويلة ويحسن الأداء أثناء التمرين المكثف بعد جرعة واحدة. تقارير علم وظائف الأعضاء، 10(13), e15377. https://doi.org/10.14814/phy2.15377 
30. Yan, Z., Z., Zhu, S., Wang, H., Wang, L., Du, T., Ye, Z., Zhai, D., Zhu, Z., Tian, X., Lu, Z. and Cao, X. (2019). يمنع MOTS-c تحلل العظام في جمجمة الفأر عن طريق التأثير على التواصل بين الخلايا العظمية والخلايا الصلبة العظمية وتثبيط الالتهاب. الأبحاث الدوائية، 147, 104381. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104381 
31. Ming, W., Lu, G., Xin, S., Huanyu, L., Yinghao, J., Xiaoying, L., Chengming, X., Banjun, R., Li, W. and Zifan, L. (2016). يثبط ببتيد الميتوكوندريا المرتبط بالميتوكوندريا-ج فقدان كتلة العظام الناجم عن استئصال المبيض عن طريق تنشيط AMPK. اتصالات البحوث الكيميائية الحيوية والفيزيائية الحيوية، 476(4), 412-419. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2016.05.135 
32. Sidorenko, D. A., Lvova, I. D., Tyganov, S. A., S. A., S. S., S. S. and Sharlo, K. A. (2025). تأثير إعطاء ميتوكين MOTS-c ميتوكين على عضلات الأشعة في الفئران التي تعرضت لتعليق الأطراف الخلفية لمدة 7 أيام. مجلة أبحاث العضلات وحركية الخلايا، 46(3), 215-229. https://doi.org/10.1007/s10974-025-09700-3
33. Yuan, J., Wang, M., Pan, Y., Liang, M., Fu, Y., Duan, Y., Tang, M., Laher, I. and Li, S. (2021). يعمل ببتيد إشارة MOTS-c على تحسين أداء عضلة القلب أثناء التدريب على التمارين الرياضية في الفئران. التقارير العلمية، 11(1), 20077. https://doi.org/10.1038/s41598-021-99568-3 
34. Che, N., Qiu, W., Wang, J.-K., Sun, X.-X., Xu, L.-X., Liu, R. and Gu, L. (2019). يعمل MOTS-c على تحسين هشاشة العظام من خلال تعزيز تخليق الكولاجين من النوع الأول في بانيات العظم عبر مسار إشارات TGF-β/SMAD. المجلة الأوروبية للعلوم الطبية والصيدلانية، 23(8), 3183-3189. https://doi.org/10.26355/eurrev_201904_17676
35. Domin, R., Pytka, M., Żołyński, M., Nizinski, J., Ruciński, M., Guzik, P., Zieliński, J. and Ruchała, M. (2023). يرتبط تركيز MOTS-c في المصل ارتباطًا إيجابيًا بقوة عضلات الجزء السفلي من الجسم ولا علاقة له بالحد الأقصى لامتصاص الأكسجين - دراسة أولية. المجلة الدولية للعلوم الجزيئية، 24(19), 14951. https://doi.org/10.3390/ijms241914951
36. Hu, B.-T. وتشن، دبليو زد. (2018). يخفف MOTS-c من هشاشة العظام عن طريق تعزيز التمايز العظمي للخلايا الجذعية الوسيطة لنخاع العظم عبر مسار TGF-β/Smad. المجلة الأوروبية للعلوم الطبية والصيدلانية، 22(21), 7156-7163. https://doi.org/10.26355/eurrev_201811_16247
37. Li, X., Zhan, F., Qiu, G., Lu, P., Shen, Z., Qi, Y., Wu, M., Chu, M., Feng, J., Weng, J., W., W., W., W., Zhang, X., Liao, J., Zhang, J., Song, M., Wang, W. and Wang, X. (2025). يخفف MOTS-c من إصابة الرئة الناجمة عن نقص التروية الناجم عن نقص التروية وإعادة ضخ الدم من خلال الانتقال النووي المعتمد على MYH9 وتفعيل النسخ الجيني المضاد للأكسدة. بيولوجيا الأكسدة والاختزال، 84, 103681. https://doi.org/10.1016/j.redox.2025.103681 
38. Zhang, W., Li, S., Zhang, Y., Wu, Y., Chen, D., Pang, Q. and Han, S. (2025). يخفف MOTS-c من ضعف الحاجز الهوائي في الربو التحسسي عن طريق تثبيط موت الخلايا المبرمج الظهاري من خلال مسار Nrf2. علم الأدوية المناعي الدولي، 161, 115014. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2025.115014
39. Wang, D.-D., Xu, B., Sun, J.-J., Sui, M., Li, S.-P., Chen, Y.-J., Zhang, Y.-L., Wu, J.-B., Teng, S.-Y., Pang, Q.-F. & Hu, C.-X. (2025). يحاكي MOTS-c التكييف المسبق الإقفاري عن بُعد للحماية من إصابة الرئة الناجمة عن نقص التروية وإعادة ضخ الدم الناجم عن نقص التروية عن طريق تخفيف الخلل الوظيفي للحاجز البطاني. علم الأحياء الجذري الحر والطب، 229, 127-138. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2025.01.016
40. Yin, X., Chen, Q., Jing, Y., & Xu, H. (2020). التأثير الوقائي لـ MOTS-c على إصابة الرئة الحادة الناجمة عن عديد السكاريد الشحمي في الفئران. علم الأدوية المناعي الدولي، 80, 106174. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2019.106174
41. Shen, Z., Lu, P., Jin, W., W., W., W., Wen, Z., Qi, Y., Li, X., Chu, M., Yao, X., W., W., W., W., W., Song, M. and Wang, X. (2025). يعزز MOTS-c تحلل الجلوكوز عبر مسار AMPK-HIF-1α-PFKFB3 للتخفيف من إصابة الرئة الناجمة عن الدورة الدموية خارج الجسم. المجلة الأمريكية لخلية الجهاز التنفسي والبيولوجيا الجزيئية، 73(3), 353-368. https://doi.org/10.1165/rcmb.2024-0533OC
42. Lu, P., Li, X., Li, B., Li, X., Li, X., Wang, C., Liu, Z., Ji, Y., Wang, X., Wen, Z., Fan, J., Yi, C., Song, M. and Wang, X. (2023). يثبط الببتيد المشتق من الميتوكوندريا MOTS-c الببتيد المشتق من الميتوكوندريا الحاد ويقلل من إصابة الرئة الحادة الناجمة عن نقص تروية عضلة القلب وإعادة ضخ الدم من خلال مسار إشارات PPARγ. المجلة الأوروبية لعلم الأدوية، 953, 175835. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2023.175835
43. Wen, Z., Z., Fan, J., Zhan, F., Li, X., Li, B., Li, B., Lu, P., Yao, X., Shen, Z., Liu, Z., Wang, C., Li, X., Jin, W., Zhang, X., Qi, Y., Wang, X. and Song, M. (2024). دور التسمم الحديدي بوساطة FPR2 في إصابة الرئة الحادة الناجمة عن الببتيد الفورميلية فيما يتعلق بإصابة الحاجز البطاني والتأثير الوقائي للببتيد المشتق من الميتوكوندريا MOTS-c. علم الأدوية المناعي الدولي، 131, 111911. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2024.111911 
44. Zhang, Y., Huang, J., Zhang, Y., J., Jiang, F., Li, S., He, S., Sun, J., Chen, D., Tong, Y., Pang, Q. and Wu, Y. (2024). يخفف ببتيد الميتوكوندريا المشتق من الميتوكوندريا من التهاب الرئة الناجم عن الإشعاع من خلال آلية تعتمد على Nrf2. مضادات الأكسدة، 13(5), 613. https://doi.org/10.3390/antiox13050613
45. Yang, L., Li, M., Liu, Y., Bai, Y., Y., Yin, T., Chen, Y., Jiang, J. and Liu, S. (2024). يعد MOTS-c هدفًا فعالًا لعلاج آلام العظام الناجمة عن السرطان عن طريق تحفيز التوليد الحيوي للميتوكوندريا بوساطة AMPK. Acta Biochimica et Biophysica Sinica, 56(9), 1323-1339. https://doi.org/10.3724/abbs.2024048
46. Jiang, J., Xu, L., Yang, L., Liu, S. and Wang, Z. (2023). يخفف ببتيد MOTS-c المشتق من الميتوكوندريا من آلام الأعصاب الناجمة عن إصابة الأعصاب لدى الفئران عن طريق تثبيط تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والضرر التأكسدي للخلايا العصبية في الحبل الشوكي عبر مسار AMPK. علم الأعصاب الكيميائي ACS، 14(12), 2362-2374. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.3c00140
47. Jiang, J., Chang, X., Nie, Y., Xu, L., Y., Y., Peng, Y. and Chang, M. (2023). يخفف نظير MOTS-c الذي يتم تناوله عن طريق الفم من التهاب القولون الناجم عن كبريتات الصوديوم ديكستران عن طريق تثبيط الالتهاب وموت الخلايا المبرمج. المجلة الأوروبية لعلم الأدوية، 939, 175469. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2022.175469
48. Shen, C., Wang, J., Feng, M., Peng, J., Du, X., Chu, H. and Chen, X. (2022). يخفف ببتيد الميتوكوندريا المشتق من الميتوكوندريا MOTS-c من الضرر الناجم عن الإجهاد التأكسدي والاستجابة الالتهابية لخلايا H9c2 من خلال مساري Nrf2/ARE و NF-κB. هندسة وتكنولوجيا القلب والأوعية الدموية، 13(5), 651-661. https://doi.org/10.1007/s13239-021-00589-w
49. Wang, Z., Yang, L., Xu, L., L., Liao, J., Lu, P. and Jiang, J. (2024). تخفف آلية MOTS-c المركزية والمحيطية من فرط الحساسية للألم في نموذج الفأر للألم الالتهابي. الأبحاث العصبية، 46(2), 165-177. https://doi.org/10.1080/01616412.2023.2258584
50. Yin, X., Jing, Y., Chen, Q., Abbas, A. B., Hu, J. and Xu, H. (2020). يؤدي إعطاء MOTS-c داخل الصفاق إلى تأثيرات مسكنة ومضادة للالتهابات عن طريق تنشيط مسار AMPK في اختبار فورمالين الفأر. المجلة الأوروبية لعلم الأدوية، 870, 172909. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2020.172909 
51. Xiao, J., Zhang, Q., Shan, Y., Ye, F., Zhang, X., Cheng, J., Wang, X., Zhao, Y., Dan, G., Chen, M. and Sai, Y. (2023). يتفاعل الببتيد المشتق من الميتوكوندريا (MOTS-c) مع Nrf2 للدفاع عن النظام المضاد للأكسدة، وحماية الخلايا العصبية الدوبامينية من التعرض للروتينون. البيولوجيا العصبية الجزيئية، 60(10)، 5915-5930. https://doi.org/10.1007/s12035-023-03443-3 
52. Jiang, J., Chang, X., Nie, Y., Shen, Y., Liang, X., Peng, Y. and Chang, M. (2021). يعمل الإعطاء المحيطي لنظير MOTS-c المخترق للخلايا على تحسين الذاكرة ويخفف من ضعف الذاكرة الناجم عن Aβ1-42- أو LPS عن طريق تثبيط الالتهاب العصبي. علم الأعصاب الكيميائي ACS، 12(9), 1506-1518. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.0c00782
53. Bai, Y., Wu, H., Wang, X., Guo, Y., Gong, B., Dong, B. and Yu, Y. (2025). يساهم الببتيد المشتق من الميتوكوندريا MOTS-c في الحماية من تلف الدماغ المرتبط بالإنتان الناجم عن تعفن الدم المرتبط بالإنتان LPS من خلال تعزيز البنية التحتية للحاجز الدموي الدماغي. المجلة الدولية لعلم الأعصاب, 1-14. https://doi.org/10.1080/00207454.2025.2542883
54. Lu, H., Fan, L., Zhang, W., Chen, G., Xiang, A., Wang, L., Lu, Z. and Zhai, Y. (2024). يتفاعل الببتيد MOTS-c المشفّر بواسطة جينوم الميتوكوندريا مع Bcl-2 لتخفيف تطور التهاب الكبد الدهني غير الكحولي. تقارير الخلية، 43(1)، 113587. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113587
55. Shen, H., Nie, J., Wang, X., Li, G., Zhao, L., Jhao, L., Jin, Y. and Jin, L. (2025). يخفف MOTS-c من مقاومة سرطان الخلايا الكبدية لموت الخلايا المبرمج الناجم عن TRAIL في ظل نقص الأكسجة من خلال تنشيط MEF2A. أبحاث الخلايا التجريبية، 444(1)، 114354. https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2024.114354
56. Lin, C., Luo, L., Xun, Z., Z., Zhu, C., Huang, Y., Ye, Y., Y., Zhang, J., Chen, T., Wu, S., Zhan, F., Yang, B., Liu, C., Ran, N. and Ou, Q. (2024). تساهم الوظيفة الجديدة لـ MOTS-c في إعادة تشكيل الميتوكوندريا في دورها المضاد للفيروسات أثناء الإصابة بفيروس التهاب الكبد B. الأمعاء، 73(2), 338-349. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2023-330389
57. Zhai, D., Ye, Z., Jiang, Y., Xu, C., Ruan, B., Y., Y., Y., Lei, X., X., X., Xiang, A., Lu, H., Zhu, Z., Z., Yan, Z., Wei, D., Li, Q., Wang, L. and Lu, Z. (2017). ببتيد MOTS-c يعزز البقاء على قيد الحياة ويقلل من العبء البكتيري في الفئران المصابة بالميثيسيلين. علم المناعة الجزيئي، 92, 151-160. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2017.10.017
58. Bahar, M. R., Tekin, S., Beytur, A., Onalan, E. E., Ozyalin, F., Colak, C. and Sandal, S. (2023). تأثيرات تسريب MOTS-c داخل القراب على هرمونات الغدة الدرقية وبروتينات فك الارتباط. بيولوجيا المستقبل، 74(1-2), 159-170. https://doi.org/10.1007/s42977-023-00163-6 
59. Waldmann, D., Lu, Y., Cortada, M., Bodmer, D. and Levano Huaman, S. (2023). يعمل الهيومانين الخارجي وMOTS-c كعاملين وقائيين ضد تلف الخلايا الهدبية الناجم عن الجنتاميسين. أبحاث الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية الاتصالات، 678, 115-121. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2023.08.033 
60. Zhong, P., P., Peng, J., Hu, Y., Zhang, J. and Shen, C. (2022). يمنع ببتيد الميتوكوندريا المشتق من الميتوكوندريا-ج تطور قصور القلب تحت الضغط الزائد في الفئران. مجلة الطب الخلوي والجزيئي، 26(21), 5369-5378. https://doi.org/10.1111/jcmm.17551
61. Yu, W. D., Kim, Y. Y. J.، Cho, M.J., Seok, J., Kim, G. J. J., Lee, C.-H., Ko, J.J., Kim, Y. S. و Lee, J. H. (2021). يعزز الببتيد المشتق من الميتوكوندريا MOTS-c الببتيد المشتق من الميتوكوندريا التوازن في الخلايا الجذعية المشتقة من المشيمة البشرية المتقدمة في العمر في المختبر. ميتوكوندريون، 58, 135-146. https://doi.org/10.1016/j.mito.2021.02.010 
62. Ozturk Öztürk, D. A., Erden, Y. and Tekin, S. (2024). يؤثر التسريب المركزي لـ MOTS-c على الهرمونات التناسلية لدى الفئران البدينة وغير البدينة. رسائل علم الأعصاب، 826، 137722. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2024.137722 
63. Chen, D., Zhao, H.-M., Sun, X.-L., Xing, Z.-X., Li, S.-P., Li, S.-C., Wu, Y.-X., Pang, Q.-F. وهوانغ، جيه - ف. (2026). يحمي MOTS-c من تلف المشيمة عن طريق تنشيط Nrf2 في الفئران التي تعاني من نقص الأكسجين الناجم عن نقص الأكسجين داخل الرحم. المجلة الدولية للطب الجزيئي، 57(1), 26. https://doi.org/10.3892/ijmm.2025.5697 
64. Wang, J., Wen, W., W., Liu, L., He, J., Deng, R., Su, M., Zhao, S., Wang, H., Rao, M., & Tang, L. (2024). تأثيرات الهيومينين وMOTS-c على تخفيف الضرر التناسلي الناجم عن العلاج الكيميائي للسيكلوفوسفاميد قبل البلوغ في ذكور الفئران. علم السموم الإنجابية، 129, 108674. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2024.108674 
65. Lee, Q., Lu, H., Hu, G., Ye, Z., Z., Zhai, D., Yan, Z., Wang, L., Xiang, A. and Lu, Z. (2019). تم تحسين التغييرات السابقة في الفئران بعد إعطاء D-galactose بواسطة MOTS-c، وهو ببتيد صغير مشتق من الميتوكوندريا. اتصالات البحوث البيوكيميائية والفيزيائية الحيوية، 513(2), 439-445. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2019.03.194
66. Yin, Y., Li, Y., Ma, B., Ren, C., Zhao, S., Li, J., Gong, Y., Y., Yang, H. and Li, J. (2024). ببتيد MOTS-c المشتق من الميتوكوندريا يثبط تطور سرطان المبيض عن طريق تخفيف عملية نزع البيكويتة LARS1 بوساطة USP7. العلوم المتقدمة، 11(43), e2405620. https://doi.org/10.1002/advs.202405620