CJC-1295 a ipamorelin, jako peptydy ve standardní formě, by neměly působit v podobě polykaných kapslí, tablet nebo pilulek. Peptidy této velikosti a struktury jsou rozloženy trávicími enzymy dříve, než mohou být neporušené absorbovány do krevního oběhu. Toto je dobře zavedené, obecné pravidlo farmakologie peptidů – nikoli marketingové tvrzení nebo dohady.
CJC-1295 se nevyskytuje ve formě tobolek nebo tablet.
Produkty ve formě tobolek, tablet nebo pilulek uváděné na trh jako obsahující CJC-1295 nebo ipamorelin skutečně komerčně existují. Jejich schopnost účinně doručit významnou, neporušenou dávku do celkového oběhu však nebyla prokázána v žádné z recenzovaných farmakokinetických studií identifikovaných pro tento článek. Nejedná se o drobný technický detail. Odráží jednu z nejzákladnějších a nejlépe zdokumentovaných výzev v celém vědeckém oboru peptidových léčiv. Komplexní vědecký přehled orálního podávání peptidových a proteinových léčiv objasnil několik složitých bariér, kterým peptidy po požití čelí. Jsou rychle rozkládány trávicími enzymy v žaludku a střevech. Jsou vystaveny vysoce kyselému žaludečnímu prostředí, které může narušit jejich strukturu. A dokonce i fragmenty peptidů, které přežijí tento chemický útok, stále naráží na velmi špatnou absorpci stěnní střevní stěnou, a to kvůli jejich relativně velké velikosti a vlastnostem přitahujícím vodu [1].
Jsou to tytéž základní fyzikální a chemické vlastnosti sdílené mezi CJC-1295 a ipamorelinem, přičemž oba jsou peptidy sestavené z aminokyselinových řetězců. Neexistuje žádný zvláštní důvod, proč by se měly chovat odlišně od širší kategorie peptidových léčiv, na kterou se tato bariéra vztahuje.
Jsou perorální formy CJC-1295 účinné?
Na základech výše popsaných obecných farmakologických principů by se u perorální kapsle nebo tablety obsahující standardní peptid CJC-1295 nebo ipamorelin očekávala velmi nízká a pravděpodobně klinicky nevýznamná perorální biologická dostupnost. To znamená, že by se většina dávky pravděpodobně zničila během trávení dříve, než by se vůbec dostala do krevního oběhu ve formě, která by byla stále schopná stimulovat uvolňování růstového hormonu. Je užitečné přesně určit, co by skutečně bylo potřeba k překonání této bariéry. Stejná revize perorálního podávání peptidů poznamenala, že aby léky peptidové povahy fungovaly perorálně, jsou obvykle zapotřebí specifická inženýrská řešení. To zahrnuje chemickou modifikaci samotného peptidu, přidání ochranných obalů nebo zahrnutí inhibitorů enzymů a zesilovačů absorpce do formulace. Standardní, nemodifikovaný peptid prostě spolknutý v tomto stavu čelí obrovským překážkám při dosažení oběhu neporušený [1].
Existuje skutečně poučný příklad z reálného světa v rámci úzce související skupiny stimulátorů růstového hormonu. Vědci záměrně navrhli samostatnou, chemicky odlišnou sloučeninu nazvanou NN703. Strukturálně vycházela z jádra ipamorelinu, ale byla speciálně modifikována různými chemickými stavebními prvky, aby odolávala rozkladu v zažívacím traktu. Tato záměrně navržená molekula dosáhla v testech na zvířatech perorální biologické dostupnosti přibližně 30% [2].
Tento příklad jasně ukazuje dvě věci. Zaprvé, je možné dosáhnout orální aktivity pro tuto třídu sloučenin. Zadruhé, vyžadovalo to zcela odlišnou, na míru navrženou molekulu, nikoli pouze zabalení původního peptidu do pilulky. To znamená, že tento příklad nestanoví, že by standardní CJC-1295 nebo ipamorelin, nezměněné, fungovaly perorálně. V těchto studiích nebyly nalezeny žádné ekvivalentní studie orální biologické dostupnosti samotného CJC-1295 nebo ipamorelinu.
CJC-1295 orální vs. injekční – co je lepší?
Vzhledem k výše uvedeným nedostatkům v důkazech nelze na základě skutečných údajů o klinické biologické dostupnosti provést přímé srovnání mezi orálními a injekčními formami CJC-1295 nebo ipamorelinu. Žádná publikovaná studie neměřila, kolik, pokud vůbec nějaké, perorálně podávaného CJC-1295 nebo ipamorelinu je absorbováno v nezměněné podobě do krevního oběhu. Co lze srovnat, je základní farmakologická logika. Injekce – ať už subkutánní, jak bylo použito v hlavní studii CJC-1295 na lidech, nebo intravenózní, jak bylo použito v několika studiích ipamorelinu – zcela obchází trávicí systém. Dodává peptid přímo do tkáně nebo krevního oběhu, kde může působit na své cílové receptory, aniž by musel nejprve přežít žaludeční kyselinu a enzymy [3], [4].
Protože veškerá podstatná farmakokinetická data a hormonální odezva u lidí pro obě sloučeniny, růstový hormon a IGF-1, popsané v celé této sérii, pocházejí z injekčního podání, nikoli z perorálního [3], [4].
Nosní podání, které bylo popsáno v předchozím článku této série, představuje nepřímou cestu, která byla zkoumána speciálně pro ipamorelin. Má prokázanou, byť sníženou biologickou dostupnost činící přibližně 20% ve srovnání s injekcí [5]. Jedná se však stále o odlišnou cestu podání než u perorálních tobolek. Zahrnuje vlastní, samostatnou cestu vstřebávání přes nosní sliznici, nikoli přes zažívací trakt.
Na základě současných důkazů zůstává injekční podání jedinou cestou, pro kterou existují skutečné údaje o hormonální odpovědi u lidí pro CJC-1295 a ipamorelin. Orální formy ve formě kapslí či tablet zůstávají nepodložené žádnými publikovanými údaji o biologické dostupnosti nebo účinnosti specifickými pro tyto dvě sloučeniny.
Omezení současných důkazů
Závěr, že perorální kapsle s CJC-1295 a ipamorelinem by pravděpodobně vykazovaly nízkou biologickou dostupnost, vychází z dobře zavedených obecných principů farmakologie peptidů. Nevychází ze specifické farmakokinetické studie měřící tyto dvě konkrétní sloučeniny po perorálním podání, protože v literatuře prozkoumané pro účely tohoto článku nebyla žádná taková studie nalezena.
Příklad NN703 je skutečně informativní o tom, co je možné pro tuto rodinu sloučenin s cíleným chemickým inženýrstvím. Nicméně se netýkal CJC-1295 nebo standardní ipamoreliny, ale jiné molekuly. Neměl by být používán k vyvozování závěrů, že komerčně dostupné orální produkty CJC-1295 nebo ipamorelin byly prokázány jako účinné.
Zastrzeżenie
Tento text má výhradně vzdělávací a informační účel a neměl by být vykládán jako lékařská rada ani doporučení produktu. CJC-1295 a ipamorelin, v jakékoli formě, jsou výzkumné sloučeniny a nejsou schváleny FDA ani Evropskou agenturou pro léčivé přípravky pro žádné lékařské použití. Žádná zveřejněná studie konkrétně neměřila biologickou dostupnost ani účinnost perorálních přípravků obsahujících CJC-1295 či ipamorelinu. Komerční tvrzení týkající se perorálních peptidových přípravků nebyla nezávisle ověřena recenzovanými studiemi.
Odkazy
[1] Chen, G., Kang, W., Li, W., Chen, S., & Gao, Y. (2022). Perorální podávání proteinových a peptidových léčiv: od nespecifických formulačních přístupů ke strategiím cílení na střevní buňky. Theranostika, 12(3), 1419–1439. https://doi.org/10.7150/thno.61747
[2] Hansen, B. S., Raun, K., Nielsen, K. K., Johansen, P. B., Hansen, T. K., Peschke, B., Lau, J., Andersen, P. H., & Ankersen, M. (1999). Farmakologická charakterizace nového orálního sekretagogu GH, NN703. Evropský endokrinologický časopis, 141(2), 180–189. https://doi.org/10.1530/eje.0.1410180
[3] Teichman, S. L., Neale, A., Lawrence, B., Gagnon, C., Castaigne, J. P. a Frohman, L. A. (2006). Prodloužená stimulace sekrece růstového hormonu (GH) a inzulínu podobného růstového faktoru I pomocí CJC-1295, dlouhodobě působícího analogu hormonu uvolňujícího růstový hormon, u zdravých dospělých. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(3), 799–805. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1536
[4] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Farmakokinetické-farmakodynamické modelování ipamorelinu, peptidu uvolňujícího růstový hormon, u lidských dobrovolníků. Farmaceutický výzkum, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[5] Johansen, P. B., Hansen, K. T., Andersen, J. V., & Johansen, N. L. (1998). Farmakokinetické hodnocení ipamorelinu a dalších peptidových sekretagog růstového hormonu s důrazem na nazální absorpci. Xenobiotika, 28(11), 1083–1092. https://doi.org/10.1080/004982598238976