CJC-1295 ir ipamorelinas, kaip standartinės formos peptidai, neturėtų veikti, jei būtų nuryti kaip kapsulės, tabletės ar piliulės. Tokio dydžio ir struktūros peptidai yra suskaidomi virškinimo fermentų, dar prieš jiems nepakitusiems patekiant į kraują. Tai yra gerai įtvirtinta bendroji peptidų farmakologijos taisyklė – ne rinkodaros ar spėliojimų pagrįstas teiginys.
Ar CJC-1295 yra kapsulių ar tablečių pavidalu?
Per burną vartojami produktai – kapsulės, tabletės ar piliulės, parduodami kaip turintys CJC-1295 ar ipamorelino, – iš tiesų yra prieinami rinkoje. Tačiau jų gebėjimas iš tikrųjų patekti į bendrąją kraujotaką reikšminga, nepakitusia doze nebuvo įrodytas nė viename recenzuotame farmakokinetiniame tyrime, nustatytame rengiant šį straipsnį. Tai nėra nereikšminga techninė smulkmena. Tai atspindi vieną iš esminių ir gerai dokumentuotų iššūkių visoje peptidinių vaistų mokslo srityje. Išsami mokslinė apžvalga apie per burną vartojamus peptidinius ir baltyminius vaistus paaiškino keletą sudėtingų kliūčių, su kuriomis susiduria peptidai juos nurijus. Jie greitai suskaidomi virškinimo fermentų skrandyje ir žarnyne. Jie patenka į labai rūgštinę skrandžio aplinką, kuri gali iškreipti jų struktūrą. Net ir tie peptidų fragmentai, kurie išgyvena šį cheminį poveikį, vis tiek labai prastai absorbuojami per žarnyno sieną dėl savo palyginti didelio dydžio ir vandenį pritraukiančių cheminių savybių [1].
Tai tos pačios pagrindinės fizinės ir cheminės savybės, būdingos tiek CJC-1295, tiek ipamorelinui – abu šie junginiai yra iš aminorūgščių grandinių sudaryti peptidai. Nėra jokios ypatingos priežasties manyti, kad jų veikimas skirtųsi nuo platesnės peptidinių vaistų kategorijos, kuriai taikoma ši kliūtis.
Ar per burną vartojamos CJC-1295 formos yra veiksmingos?
Remiantis aukščiau aprašytais bendrais farmakologiniais principais, būtų galima tikėtis, kad per burną vartojama kapsulė ar tabletė, kurioje yra standartinis CJC-1295 peptidas arba ipamorelinas, turi labai mažą ir, tikėtina, klinikiškai nereikšmingą biologinį prieinamumą. Tai reiškia, kad didžioji dozės dalis greičiausiai būtų suskaidyta virškinimo metu, dar prieš patekdama į kraują tokia forma, kuri vis dar galėtų stimuliuoti augimo hormono išsiskyrimą. Verta tiksliai nustatyti, ko iš tikrųjų reikėtų, kad būtų įveikta ši kliūtis. Toje pačioje peržiūroje apie peptidų vartojimą per burną pažymėta, kad norint, jog peptidinis vaistas veiktų vartojamas per burną, paprastai reikia konkrečių inžinerinių sprendimų. Tai apima paties peptido cheminį modifikavimą, apsauginių apvalkalų pridėjimą arba fermentų inhibitorių ir absorbcijos stipriklių įtraukimą į preparatą. Standartinis, nemodifikuotas peptidas, tiesiog nurytas tokia forma, susiduria su didžiuliais sunkumais, norėdamas nepakitęs pasiekti kraujotaką [1].
Yra tikrai pamokantis pavyzdys iš realaus pasaulio, susijęs su glaudžiai susijusia augimo hormono stimuliatorių šeima. Mokslininkai specialiai sukūrė atskirą, chemiškai savitą junginį, vadinamą NN703. Struktūriškai jis buvo išvestas iš ipamorelino branduolio, tačiau specialiai modifikuotas įvairiais cheminiais komponentais, kad būtų atsparus virškinimo procesams. Ši specialiai sukurta molekulė gyvūnų bandymuose pasiekė apie 30% biologinį prieinamumą vartojant per burną [2].
Šis pavyzdys aiškiai parodo dvi dalykus. Pirma, pasiekti per burną vartojamą aktyvumą šios klasės junginiams yra įmanoma. Antra, tam reikėjo visiškai atskiro, nestandartiškai suprojektuoto molekulės, o ne tiesiog įdėti originalų peptidą į tabletę. Tai reiškia, kad šis pavyzdys neįrodo, jog standartinis CJC-1295 ar ipamorelinas, be jokių modifikacijų, veiktų vartojant per burną. Šiuose tyrimuose nebuvo rasta jokių lygiaverčių CJC-1295 ar ipamorelino peroralinio bioprieinamumo tyrimų.
CJC-1295 peroralinės formos ir injekcijos – kas geriau?
Atsižvelgiant į aukščiau aprašytus įrodymų trūkumus, tiesioginis CJC-1295 ar ipamorelino peroralinių ir injekcinių formų palyginimas negali būti atliktas remiantis faktiniais klinikinio biologinio prieinamumo duomenimis. Nė viename paskelbtame tyrime nebuvo išmatuota, kiek (jei iš viso) per burną vartojamo CJC-1295 ar ipamorelino preparato yra absorbuojama nepakitusi į kraują. Tai, ką galima palyginti, yra pagrindinė farmakologinė logika. Injekcija – nesvarbu, ar tai būtų poodinė, kaip buvo taikoma pagrindiniame CJC-1295 tyrime su žmonėmis, ar į veną, kaip buvo taikoma keliuose ipamorelino tyrimuose – visiškai apeina virškinimo sistemą. Peptidas patenka tiesiai į audinius arba kraują, kur gali veikti savo tikslinius receptorius, prieš tai neišgyvendamas skrandžio rūgšties ir fermentų poveikio [3], [4].
Būtent dėl to iš esmės visi reikšmingi farmakokinetiniai duomenys ir žmogaus organizmo hormoninis atsakas, susiję su abiem junginiais, taip pat visoje šioje serijoje aprašyti augimo hormono ir IGF-1 padidėjimai, yra gauti po injekcijų, o ne vartojant per burną [3], [4].
Intranazinis vartojimas, aptartas ankstesniame šios serijos straipsnyje, yra tarpinis būdas, specialiai tiriamas ipamorelino atveju. Jo bioprieinamumas, nors ir mažesnis, yra užfiksuotas – apie 20%, palyginti su injekcija [5]. Tačiau tai vis dar yra atskiras vartojimo būdas, skiriantisis nuo per burną vartojamų kapsulių. Jis apima savitą, atskirą įsisavinimo kelią per nosies gleivinę, o ne per virškinimo traktą.
Remiantis esamais įrodymais, injekcija lieka vienintelis vartojimo būdas, dėl kurio yra faktiniai duomenys apie CJC-1295 ir ipamorelino sukeliamą hormoninį atsaką žmonėms. Per burną vartojamos formos – kapsulės ar tabletės – nėra pagrįstos jokiais paskelbtais duomenimis apie šių dviejų junginių biologinį prieinamumą ar veiksmingumą.
Dabartinių įrodymų ribotumas
Išvada, kad per burną vartojamų CJC-1295 ir ipamorelino kapsulių biologinis prieinamumas tikriausiai būtų menkas, grindžiama gerai įtvirtintais bendrais peptidų farmakologijos principais. Ji nėra pagrįsta specialiu farmakokinetiniu tyrimu, kuriame būtų vertinami šie du konkretūs junginiai po peroralinio vartojimo, nes literatūroje, peržiūrėtoje rengiant šį straipsnį, nebuvo rasta nė vieno tokio tyrimo.
NN703 pavyzdys iš tiesų suteikia daug informacijos apie tai, ką galima pasiekti su šia junginių šeima, taikant tikslinę cheminę inžineriją. Tačiau jis buvo susijęs su kita molekule, o ne su CJC-1295 ar standartine ipamorelinu. Jis neturėtų būti naudojamas darant išvadą, kad komerciškai prieinami per burną vartojami CJC-1295 ar ipamorelino produktai pasirodė esą veiksmingi.
Atsakomybės apribojimas
Šis tekstas skirtas tik švietimo ir informavimo tikslams ir neturėtų būti traktuojamas kaip medicininė konsultacija ar produkto rekomendacija. CJC-1295 ir ipamorelinas, bet kokia forma, yra tiriamieji junginiai ir nėra patvirtinti nei FDA, nei Europos vaistų agentūros jokiam medicininiam naudojimui. Nė viename paskelbtame tyrime nebuvo konkrečiai įvertintas per burną vartojamų CJC-1295 ar ipamorelino preparatų biologinis prieinamumas ar veiksmingumas. Komerciniai teiginiai apie per burną vartojamus peptidinius preparatus nebuvo nepriklausomai patikrinti recenzuojamuose tyrimuose.
Nuorodos
[1] Chen, G., Kang, W., Li, W., Chen, S., & Gao, Y. (2022). Baltyminių ir peptidinių vaistų vartojimas per burną: nuo nespecifinių formuliavimo metodų iki strategijų, nukreiptų į žarnyno ląsteles. „Theranostics“, 12(3), 1419–1439. https://doi.org/10.7150/thno.61747
[2] Hansen, B. S., Raun, K., Nielsen, K. K., Johansen, P. B., Hansen, T. K., Peschke, B., Lau, J., Andersen, P. H., ir Ankersen, M. (1999). Naujo per burną vartojamo augimo hormono sekreciją skatinančio preparato NN703 farmakologinis apibūdinimas. „European Journal of Endocrinology“, 141(2), 180–189. https://doi.org/10.1530/eje.0.1410180
[3] Teichman, S. L., Neale, A., Lawrence, B., Gagnon, C., Castaigne, J. P., ir Frohman, L. A. (2006). Ilgalaikis augimo hormono (GH) ir insulino tipo augimo faktoriaus I sekrecijos stimuliavimas CJC-1295, ilgai veikiančio GH išskiriančio hormono analogo, pagalba sveikų suaugusiųjų organizmuose. „Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism“, 91(3), 799–805. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1536
[4] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., ir Ynddal, L. (1999). Augimo hormono išskyrimą skatinančio peptido ipamorelino farmakokinetinis ir farmakodinaminis modeliavimas žmogaus savanorių organizmuose. Farmaciniai tyrimai, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[5] Johansen, P. B., Hansen, K. T., Andersen, J. V. ir Johansen, N. L. (1998). Ipamorelino ir kitų peptidinių augimo hormono sekretagogų farmakokinetinis vertinimas, ypatingą dėmesį skiriant įsisavinimui per nosį. Xenobiotica, 28(11), 1083–1092. https://doi.org/10.1080/004982598238976