O CJC-1295 e a ipamorelina, na sua forma padrão de péptidos, não devem ter efeito quando ingeridos sob a forma de cápsulas, comprimidos ou pílulas. Os peptídeos com este tamanho e estrutura são degradados pelas enzimas digestivas antes de poderem ser absorvidos intactos para a corrente sanguínea. Trata-se de um princípio geral e bem estabelecido da farmacologia dos peptídeos — não de uma afirmação específica de marketing ou de suposições.
O CJC-1295 está disponível na forma de cápsula ou comprimido?
Existem, de facto, no mercado produtos para administração oral, sob a forma de cápsulas, comprimidos ou pílulas, comercializados como contendo CJC-1295 ou ipamorelina. No entanto, a sua capacidade de administrar efetivamente uma dose significativa e intacta na circulação sistémica não foi demonstrada em nenhum estudo farmacocinético revisto por pares identificado para este artigo. Não se trata de um pormenor técnico insignificante. Reflete um dos desafios mais fundamentais e bem documentados em toda a ciência dos fármacos peptídicos. Uma revisão científica abrangente sobre a administração oral de fármacos peptídicos e proteicos esclareceu várias barreiras complexas que os peptídeos enfrentam após a ingestão. São rapidamente degradados pelas enzimas digestivas no estômago e nos intestinos. Estão expostos ao ambiente altamente ácido do estômago, que pode alterar a sua estrutura. E mesmo os fragmentos de peptídeos que sobrevivem a este ataque químico continuam a enfrentar uma absorção muito fraca pela parede intestinal, devido ao seu tamanho relativamente grande e às suas propriedades químicas que atraem água [1].
Trata-se das mesmas propriedades físicas e químicas básicas comuns ao CJC-1295 e à ipamorelina, sendo ambos péptidos constituídos por cadeias de aminoácidos. Não há qualquer motivo específico para esperar que se comportem de forma diferente da categoria mais ampla de medicamentos peptídicos à qual esta restrição se aplica.
As formas orais do CJC-1295 são eficazes?
Com base nos princípios farmacológicos gerais acima descritos, seria de esperar que uma cápsula ou um comprimido oral contendo o peptídeo padrão CJC-1295 ou ipamorelina tivesse uma biodisponibilidade oral muito baixa e provavelmente clinicamente irrelevante. Isto significa que a maior parte da dose seria provavelmente degradada durante a digestão, antes mesmo de chegar à corrente sanguínea numa forma ainda capaz de estimular a libertação da hormona do crescimento. Vale a pena definir com precisão o que seria realmente necessário para superar esta barreira. A mesma revisão sobre a administração oral de peptídeos observou que, para que um medicamento peptídico seja eficaz por via oral, são normalmente necessárias soluções de engenharia específicas. Isto inclui a modificação química do próprio peptídeo, a adição de revestimentos protetores ou a inclusão, na formulação, de inibidores enzimáticos e potenciadores de absorção. Um peptídeo padrão, não modificado, simplesmente ingerido nesta forma, enfrenta enormes dificuldades para chegar à circulação sanguínea intacto [1].
Existe um exemplo verdadeiramente esclarecedor do mundo real no âmbito da família de estimuladores da hormona do crescimento, que está intimamente relacionada. Os investigadores conceberam propositadamente um composto distinto e quimicamente diferente, denominado NN703. Este foi derivado estruturalmente do núcleo da ipamorelina, mas foi especialmente modificado com vários componentes químicos para resistir à degradação digestiva. Esta molécula concebida propositadamente atingiu uma biodisponibilidade oral de cerca de 30% em ensaios em animais [2].
Este exemplo demonstra claramente duas coisas. Em primeiro lugar, é possível alcançar a atividade por via oral para esta classe de compostos. Em segundo lugar, isso exigiu uma molécula totalmente distinta e concebida de forma não convencional, e não simplesmente a inclusão do péptido original num comprimido. Isto significa que este exemplo não estabelece que o CJC-1295 ou a ipamorelina padrão, sem modificações, seriam eficazes por via oral. Não foi identificado, nestes estudos, qualquer ensaio equivalente de biodisponibilidade oral do próprio CJC-1295 ou da ipamorelina.
Formas orais de CJC-1295 vs. injeção – qual é a melhor?
Tendo em conta as lacunas na evidência acima descritas, não é possível efetuar uma comparação direta entre as formas orais e injetáveis do CJC-1295 ou da ipamorelina com base em dados concretos de biodisponibilidade clínica. Nenhum estudo publicado mediu a quantidade, se é que existe alguma, de CJC-1295 ou ipamorelina por via oral que é absorvida na sua forma intacta para a corrente sanguínea. O que se pode comparar é a lógica farmacológica subjacente. A injeção — seja subcutânea, como utilizada no principal estudo em humanos com o CJC-1295, ou intravenosa, como utilizada em vários estudos com ipamorelina — contorna completamente o sistema digestivo. Leva o peptídeo diretamente para o tecido ou para a corrente sanguínea, onde pode atuar nos seus recetores-alvo sem ter de resistir previamente ao ácido gástrico e às enzimas [3], [4].
É precisamente por isso que, em geral, todos os dados farmacocinéticos e de resposta hormonal significativos em seres humanos disponíveis para ambos os compostos, bem como os aumentos do hormônio do crescimento e do IGF-1 descritos ao longo desta série, resultam da administração por injeção e não por via oral [3], [4].
A administração intranasal, abordada num artigo anterior desta série, representa uma via indireta estudada especificamente para a ipamorelina. Apresenta uma biodisponibilidade documentada, embora reduzida, de cerca de 20% em comparação com a injeção [5]. No entanto, trata-se ainda de uma via distinta da administração por cápsulas orais. Envolve uma via de absorção própria e separada através da mucosa nasal, em vez do trato gastrointestinal.
Com base nas evidências atuais, a injeção continua a ser a única via para a qual existem dados concretos sobre a resposta hormonal em seres humanos relativamente ao CJC-1295 e à ipamorelina. As formas orais, sob a forma de cápsulas ou comprimidos, continuam a não ser apoiadas por quaisquer dados publicados sobre biodisponibilidade ou eficácia específicos para estes dois compostos.
Limitações das evidências atuais
A conclusão de que as cápsulas orais de CJC-1295 e ipamorelina teriam provavelmente uma baixa biodisponibilidade baseia-se em princípios gerais e bem estabelecidos da farmacologia dos peptídeos. Não decorre de um estudo farmacocinético específico que avalie estes dois compostos concretos após administração oral, uma vez que nenhum estudo desse tipo foi identificado na literatura analisada para efeitos deste artigo.
O exemplo do NN703 é realmente revelador quanto ao que é possível alcançar com esta família de compostos através de engenharia química direcionada. No entanto, referia-se a outra molécula, e não ao CJC-1295 nem à ipamorelina padrão. Não deve ser utilizado para concluir que os produtos orais de CJC-1295 ou ipamorelina disponíveis no mercado tenham demonstrado ser eficazes.
Aviso legal
Este conteúdo tem exclusivamente fins educativos e informativos e não deve ser interpretado como aconselhamento médico nem como recomendação de um produto. O CJC-1295 e a ipamorelina, sob qualquer forma, são compostos em fase de investigação e não estão aprovados pela FDA nem pela Agência Europeia de Medicamentos para qualquer utilização médica. Nenhum estudo publicado avaliou especificamente a biodisponibilidade ou a eficácia de produtos orais à base de CJC-1295 ou ipamorelina. As alegações comerciais relativas a produtos peptídicos orais não foram verificadas de forma independente através de estudos sujeitos a revisão por pares.
Referências
[1] Chen, G., Kang, W., Li, W., Chen, S., & Gao, Y. (2022). Administração oral de fármacos proteicos e peptídicos: das abordagens de formulação não específicas às estratégias de direcionamento para as células intestinais. Teranóstica, 12(3), 1419–1439. https://doi.org/10.7150/thno.61747
[2] Hansen, B. S., Raun, K., Nielsen, K. K., Johansen, P. B., Hansen, T. K., Peschke, B., Lau, J., Andersen, P. H., & Ankersen, M. (1999). Caracterização farmacológica de um novo secretagogo oral da GH, o NN703. European Journal of Endocrinology, 141(2), 180–189. https://doi.org/10.1530/eje.0.1410180
[3] Teichman, S. L., Neale, A., Lawrence, B., Gagnon, C., Castaigne, J. P., & Frohman, L. A. (2006). Estimulação prolongada da secreção da hormona do crescimento (GH) e do fator de crescimento semelhante à insulina I pelo CJC-1295, um análogo de ação prolongada da hormona libertadora de GH, em adultos saudáveis. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(3), 799–805. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1536
[4] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Modelização farmacocinética e farmacodinâmica da ipamorelina, um péptido liberador da hormona do crescimento, em voluntários humanos. Pesquisa Farmacêutica, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[5] Johansen, P. B., Hansen, K. T., Andersen, J. V., & Johansen, N. L. (1998). Avaliação farmacocinética da ipamorelina e de outros secretagogos peptídicos da hormona do crescimento, com ênfase na absorção nasal. Xenobiotica, 28(11), 1083–1092. https://doi.org/10.1080/004982598238976