CJC-1295 и ипаморелин, като пептиди в стандартна форма, не би трябвало да проявяват действие, когато се приемат под формата на капсули, таблетки или хапчета. Пептидите с такива размери и структура се разграждат от храносмилателните ензими, преди да могат да бъдат усвоени в непокътнат вид в кръвообращението. Това е добре утвърдено, общовалидно правило в фармакологията на пептидите — а не твърдение, специфично за маркетинга или спекулациите.
CJC-1295 се предлага ли под формата на капсули или таблетки?
Перорални продукти под формата на капсули, таблетки или хапчета, предлагани на пазара като съдържащи CJC-1295 или ипаморелин, действително се предлагат в търговската мрежа. Въпреки това, способността им да доставят действително значителна, непокътната доза в системното кръвообращение не е доказана в нито едно рецензирано фармакокинетично проучване, идентифицирано за тази статия. Това не е незначителен технически детайл. То отразява едно от най-фундаменталните и добре документирани предизвикателства в цялата наука за пептидните лекарства. Цялостен научен преглед относно пероралното приложение на пептидни и протеинови лекарства разясни няколко сложни препятствия, пред които се изправят пептидите след поглъщане. Те бързо се разграждат от храносмилателните ензими в стомаха и червата. Изложени са на силно киселата стомашна среда, която може да деформира структурата им. И дори фрагментите от пептидите, които оцелеят след тази химическа атака, все още се сблъскват с много слаба абсорбция през чревната стена, поради относително големия си размер и химичните си свойства, привличащи вода [1].
Това са същите основни физични и химични свойства, които са общи за CJC-1295 и ипаморелин – и двете са пептиди, съставени от аминокиселинни вериги. Няма никаква конкретна причина да се очаква, че те ще се държат по различен начин от по-широката категория пептидни лекарства, към която се отнася тази бариера.
Ефективни ли са пероралните форми на CJC-1295?
Въз основа на описаните по-горе общи фармакологични принципи би могло да се очаква, че капсула или таблетка за перорално приложение, съдържаща стандартния пептид CJC-1295 или ипаморелин, има много ниска и вероятно клинично незначима перорална биодостъпност. Това означава, че по-голямата част от дозата вероятно би била разградена по време на храносмилането, преди изобщо да достигне кръвообращението във форма, която все още е способна да стимулира освобождаването на растежен хормон. Струва си да се определи точно какво всъщност би било необходимо, за да се преодолее тази бариера. В същия преглед на пероралното приложение на пептиди се отбелязва, че за да може пептидното лекарство да действа при перорален прием, обикновено са необходими конкретни инженерни решения. Това включва химическа модификация на самия пептид, добавяне на защитни обвивки или включване в състава на ензимни инхибитори и усилватели на абсорбцията. Стандартният, немодифициран пептид, просто погълнат в такава форма, среща огромни препятствия да достигне кръвообращението в непокътнат вид [1].
Има един наистина поучителен пример от реалния свят в рамките на тясно свързаното семейство на стимулаторите на растежния хормон. Изследователите целенасочено са разработили отделно, химически различно съединение, наречено NN703. Той е структурно производен от сърцевината на ипаморелина, но е специално модифициран с различни химически градивни елементи, за да устои на разграждането в стомаха. Това целенасочено проектирано съединение е постигнало орална биодостъпност от около 30% при тестове върху животни [2].
Този пример ясно показва две неща. Първо, постигането на перорална активност за този клас съединения е възможно. Второ, това е изисквало напълно отделно, нестандартно проектирано молекулно съединение, а не просто поставянето на оригиналния пептид в хапче. Това означава, че този пример не доказва, че стандартният CJC-1295 или ипаморелин, в немодифициран вид, биха били ефективни при перорално приложение. В тези проучвания не е идентифицирано нито едно равностойно проучване за орална биодостъпност на самия CJC-1295 или ипаморелин.
Перорални форми на CJC-1295 срещу инжекции – кое е по-добро?
Като се имат предвид описаните по-горе пропуски в доказателствата, не може да се направи пряко сравнение между пероралните и инжекционните форми на CJC-1295 или ипаморелин въз основа на фактически данни за клиничната биодостъпност. Нито едно публикувано проучване не е измерило колко, ако изобщо има такова количество, от пероралния продукт CJC-1295 или ипаморелин се абсорбира в непроменен вид в кръвообращението. Това, което може да се сравни, е основната фармакологична логика. Инжекцията — било то подкожна, както е използвана в основното проучване с хора на CJC-1295, или интравенозна, както е използвана в няколко проучвания с ипаморелин — напълно заобикаля храносмилателната система. Тя доставя пептида директно в тъканта или кръвообращението, където той може да въздейства върху целевите си рецептори, без първо да премине през стомашната киселина и ензимите [3], [4].
Именно поради това по принцип всички значими данни за фармакокинетиката и хормоналния отговор при хора, налични за двете съединения, както и повишенията на растежния хормон и IGF-1, описани в цялата тази поредица, произтичат от инъекционно, а не от перорално приложение [3], [4].
Назалното приложение, разгледано в предишна статия от тази поредица, представлява междинен път, изследван специално за ипаморелин. То има документирана, макар и по-ниска биодостъпност, възлизаща на около 20% в сравнение с инжекцията [5]. Това обаче все пак е отделен път на приложение от капсулите за перорално приемане. Той включва собствен, отделен път на усвояване през носната лигавица, а не през храносмилателния тракт.
Въз основа на наличните данни инжекционното приложение остава единственият начин, за който има реални данни за хормоналния отговор при хора за CJC-1295 и ипаморелин. Пероралните форми под формата на капсули или таблетки все още не са подкрепени от никакви публикувани данни за биодостъпност или ефикасност, специфични за тези две съединения.
Ограничения на наличните доказателства
Заключението, че пероралните капсули с CJC-1295 и ипаморелин вероятно биха имали ниска биодостъпност, се основава на добре установени общи принципи на пептидната фармакология. Той не произтича от специфично фармакокинетично проучване, измерващо тези две конкретни съединения след перорално приложение, тъй като в литературата, прегледана за целите на тази статия, не е идентифицирано такова проучване.
Примерът с NN703 е наистина показателен за възможностите на това семейство съединения при целенасочено химическо инженерство. Той обаче се отнасяше за друго молекула, а не за CJC-1295 или стандартната ипаморелина. Той не трябва да се използва като основание за заключението, че предлаганите на пазара перорални продукти с CJC-1295 или ипаморелин са доказали своята ефективност.
Забележка
Настоящият текст има изцяло образователна и информационна цел и не трябва да се тълкува като медицински съвет или препоръка за продукт. CJC-1295 и ипаморелин, под каквато и да е форма, са изследователски съединения и не са одобрени от FDA или Европейската агенция по лекарствата за каквато и да е медицинска употреба. Няма публикувано проучване, което конкретно да е измервало биодостъпността или ефикасността на перорални продукти с CJC-1295 или ипаморелин. Търговските твърдения относно пероралните пептидни продукти не са били независимо проверени чрез рецензирани проучвания.
Препратки
[1] Chen, G., Kang, W., Li, W., Chen, S., & Gao, Y. (2022). Перорално приложение на протеинови и пептидни лекарства: От неспецифични подходи за формулиране до стратегии за насочване към чревни клетки. Тераностика, 12(3), 1419–1439. https://doi.org/10.7150/thno.61747
[2] Хансен, Б. С., Раун, К., Нилсен, К. К., Йохансен, П. Б., Хансен, Т. К., Пешке, Б., Лау, Дж., Андерсен, П. Х., и Анкерсен, М. (1999). Фармакологична характеристика на нов перорален секретагог на растежен хормон (GH), NN703. European Journal of Endocrinology, 141(2), 180–189. https://doi.org/10.1530/eje.0.1410180
[3] Teichman, S. L., Neale, A., Lawrence, B., Gagnon, C., Кастайн, Ж. П., и Фроман, Л. А. (2006). Продължителна стимулация на секрецията на растежен хормон (GH) и инсулиноподобен растежен фактор I чрез CJC-1295, дългодействащ аналог на GH-освобождаващия хормон, при здрави възрастни. Списание „Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism“, 91(3), 799–805. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1536
[4] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J. и Ynddal, L. (1999). Фармакокинетично-фармакодинамично моделиране на ипаморелин, пептид, стимулиращ отделянето на растежен хормон, при доброволци. Фармацевтични изследвания, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[5] Йохансен, П. Б., Хансен, К. Т., Андерсен, Й. В. и Йохансен, Н. Л. (1998). Фармакокинетична оценка на ипаморелин и други пептидни секретагоги на растежния хормон с акцент върху назалната абсорбция. Xenobiotica, 28(11), 1083–1092. https://doi.org/10.1080/004982598238976