CJC-1295 un ipamorelins, kā peptīdi standarta formā, nedarbosies, ja tos lietos norīt kā kapsulas, tabletes vai pilles. Šāda izmēra un struktūras peptīdi tiek sadalīti gremošanas enzīmos, pirms tie var nesadalīti uzsūkties asinsritē. Tā ir vispāratzīts, vispārīgs princips peptīdu farmakoloģijā — nevis mārketinga apgalvojums vai minējums.
Vai CJC-1295 ir pieejams kapsulu vai tablešu formā?
Perorālie produkti kapsulu, tablešu vai pilulu veidā, kas tiek tirgoti kā saturam CJC-1295 vai ipamorelīnu, patiešām pastāv komerciāli. Tomēr to spēja efektīvi piegādāt nozīmīgu, nebojātu devu sistēmiskai cirkulācijai nav pierādīta nevienā no šī raksta identifikātajiem farmakokinētiskajiem pētījumiem, ko veikusi padome. Šī nav sīka tehniska detaļa. Tas atspoguļo vienu no fundamentālākajiem un vislabāk dokumentētajiem izaicinājumiem visā peptīdu farmaceitisko līdzekļu zinātnē. Visaptverošs zinātniskais pārskats par peptīdu un proteīnu perorālo piegādi ir izskaidrojis vairākus sarežģītus šķēršļus, ar kuriem peptīdi saskaras pēc norīšanas. Gremošanas fermenti kuņģī un zarnās tos ātri sadala. Tie ir pakļauti ļoti skābai kuņģa videi, kas var deformēt to struktūru. Pat peptīdu fragmenti, kas izdzīvo šo ķīmisko uzbrukumu, joprojām saskaras ar ļoti zemu uzsūkšanos caur zarnu sieniņu, ņemot vērā to relatīvi lielo izmēru un uz ūdeni piesaistošās ķīmiskās īpašības [1].
Šīs ir tās pašas pamata fizikālās un ķīmiskās īpašības, kas piemīt gan CJC-1295, gan ipamorelinam, abi ir peptīdi, kas veidoti no aminoskābju ķēdēm. Nav nekāda īpaša iemesla sagaidīt, ka tie uzvedīsies atšķirīgi nekā plašākā peptīdu zāļu kategorija, uz kuru šī barjera attiecas.
Vai CJC-1295 perorālās formas ir efektīvas?
Pamatojoties uz iepriekš aprakstītajiem vispārīgajiem farmakoloģiskajiem principiem, parastajai perorālajai kapsulai vai tabletei, kas satur CJC-1295 vai ipamorelinu, būtu ļoti zema un, iespējams, klīniski nenozīmīga perorālā biopieejamība. Tas nozīmē, ka lielākā daļa devas, visticamāk, tiktu iznīcināta gremošanas procesā pirms tam, kad tā vispār nonāktu asinsritē formā, kas vēl spēj stimulēt augšanas hormona izdalīšanos. Ir svarīgi precīzi noteikt, kas tieši būtu nepieciešams, lai pārvarētu šo šķērsli. Tajā pašā pētījumā par perorālo peptīdu piegādi tika konstatēts, ka, lai peptīdu zāles darbotos perorāli, parasti ir nepieciešami īpaši inženiertehniski risinājumi. Tie ietver paša peptīda ķīmisko modifikāciju, aizsargkārtu pievienošanu vai enzīmu inhibitoru un uzsūkšanās pastiprinātāju iekļaušanu formulā. Parastais, nemodificēts peptīds, kas vienkārši norīts šādā formā, saskaras ar milzīgiem šķēršļiem, lai nokļūtu cirkulācijā nebojāts [1].
Ir patiesi pamācošs piemērs no reālās dzīves, kas saistīts ar cieši saistīto augšanas hormona stimulatoru grupu. Pētnieki apzināti izstrādāja atsevišķu, ķīmiski atšķirīgu savienojumu, ko sauc par NN703. Tā struktūra tika atvasināta no ipamorelīna kodola, taču tā tika īpaši modificēta ar dažādiem ķīmiskajiem komponentiem, lai izturētu gremošanas procesā notiekošo sadalīšanos. Šī speciāli izstrādātā molekula dzīvnieku izmēģinājumos sasniedza perorālo biopieejamību aptuveni 30% [2].
Šis piemērs skaidri parāda divas lietas. Pirmkārt, ir iespējams panākt šīs savienojumu klases perorālu aktivitāti. Otrkārt, tas prasīja pilnīgi atšķirīgu, nestandarta dizaina molekulu, nevis vienkāršas oriģinālā peptīda iepakošanas tabletē. Tas nozīmē, ka šis piemērs neapstiprina, ka standarta CJC-1295 vai ipamorelin, nemainīti, darbotos perorāli. Neviens līdzvērtīgs pētījums par paša CJC-1295 vai ipamorelin perorālo biopieejamību nav identificēts šajos pētījumos.
CJС-1295 lietošanas veidi: perorāli pret injekcijām - kas ir labāks?
Ņemot vērā iepriekš minētos pierādījumu trūkumus, tiešu salīdzinājumu starp CJC-1295 vai ipamorelīna perorālajām un injicējamām formām nevar veikt uz faktisko klīniskās biopieejamības datu pamata. Neviens publicēts pētījums nav izmērījis, cik daudz perorālā CJC-1295 vai ipamorelīna produkta, ja vispār, tiek absorbēts nemainīts asinsritē. Ko var salīdzināt, ir pamata farmakoloģiskā loģika. Injekcija — vai tā būtu zemādas injekcija, kā lietota galvenajā CJC-1295 pētījumā ar cilvēkiem, vai intravenoza injekcija, kā lietota vairākos ipamorelīna pētījumos — pilnībā apiet gremošanas sistēmu. Tā nogādā peptīdu tieši audos vai asinsritē, kur tas var iedarboties uz saviem mērķa receptoriem, iepriekš neizdzīvojot kuņģa skābi un fermentus [3], [4].
Tieši tāpēc praktiski visi nozīmīgie farmakokinētiskie un cilvēku hormonālās atbildes dati par abām vielām, augšanas hormona un IGF-1 pieaugums, kas aprakstīti visā šajā sērijā, nāk no injekciju, nevis perorālas lietošanas [3], [4].
Intranazālā lietošana, kas aprakstīta iepriekšējā šīs sērijas rakstā, ir netiešs lietošanas veids, kas īpaši pētīts attiecībā uz ipamorelīnu. Tai ir dokumentēta, lai gan samazināta, bioloģiskā pieejamība, kas ir aptuveni 20% salīdzinājumā ar injekciju [5]. Tomēr tas joprojām ir atšķirīgs ievadīšanas veids no perorāli lietojamajām kapsulām. Tas ietver atsevišķu uzsūkšanās ceļu caur deguna gļotādu, nevis gremošanas traktu.
Pamatojoties uz pašreizējiem pierādījumiem, injekcija joprojām ir vienīgais veids, kuram ir faktiskās cilvēku hormonālās atbildes dati par CJC-1295 un ipamorelinu. Zāļu formas lietošanai perorāli kapsulu vai tablešu veidā netiek atbalstītas ar publicētiem datiem par biopieejamību vai efektivitāti, kas būtu specifiski attiecībā uz šīm divām vielām.
Ierobežojumi pašreizējiem pierādījumiem
Secinājums, ka CJC-1295 un ipamorelīna perorālajām kapsulām, visticamāk, būtu zema biopieejamība, ir balstīts uz labi nostiprinātiem vispārīgiem peptīdu farmakoloģijas principiem. Tas nenāk no speciāla farmakokinētiskā pētījuma, kas mēra šos divus konkrētos savienojumus pēc iekšķīgas lietošanas, jo šāds pētījums nav identificēts literatūrā, kas tika pārskatīta šī raksta vajadzībām.
NN703 piemērs ir ļoti informatīvs par to, kas ir iespējams šai savienojumu saimei ar mērķtiecīgu ķīmisko inženieriju. Tomēr tas attiecās uz citu molekulu, nevis CJC-1295 vai standarta ipamorelīnu. To nevajadzētu izmantot, lai secinātu, ka komerciāli pieejamie perorālie CJC-1295 vai ipamorelīna produkti ir pierādīti kā efektīvi.
Atruna
Šis saturs ir paredzēts tikai izglītojošiem un informatīviem nolūkiem, un to nevajadzētu interpretēt kā medicīnisku padomu vai produktu ieteikumu. CJC-1295 un ipamorelinu jebkurā formā uzskata par pētniecības savienojumiem, un tos nav apstiprinājusi FDA vai Eiropas Zāļu aģentūra medicīniskai lietošanai. Nevienā publicētā pētījumā nav izmērīta mutiski lietojamu CJC-1295 vai ipamorelinu biopieejamība vai efektivitāte. Komercializēto apgalvojumu par perorāli lietojamiem peptīdu produktiem nav neatkarīgi pārbaudījuši zinātniskos izdevumos publicēti pētījumi.
Atsauces
[1] Čens, G., Kangs, V., Li, V., Čens, S., & Gao, J. (2022). Orālā olbaltumvielu un peptīdu zāļu piegāde: no nenoteiktām formulēšanas pieejām līdz tievo zarnu šūnu mērķēšanas stratēģijām. Tēranostika, 12(3), 1419–1439. https://doi.org/10.7150/thno.61747
[2] Hansen, B. S., Raun, K., Nielsen, K. K., Johansen, P. B., Hansen, T. K., Peschke, B., Lau, J., Andersen, P. H., & Ankersen, M. (1999). Farmakoloģiskā jauna perorāli lietojama GH sekretagoga, NN703, raksturojums. European Journal of Endocrinology, 141(2), 180–189. https://doi.org/10.1530/eje.0.1410180
[3] Teichman, S. L., Neale, A., Lawrence, B., Gagnon, C., Castaigne, J. P., & Frohman, L. A. (2006). Ilgstoša augšanas hormona (AH) un insulīna līdzīgā augšanas faktora I sekrēcijas stimulēšana ar CJC-1295, ilgstošas darbības AH atbrīvojošā hormona analogu, veseliem pieaugušajiem. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(3), 799–805. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1536
[4] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Ipamorelīna, augšanas hormonu atbrīvojošā peptīda, farmakokinētiskās-farmakodinamiskās modelēšanas pētījums cilvēkiem brīvprātīgajiem. Farmaceitiskie pētījumi, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[5] Johansens, P. B., Hansens, K. T., Andersens, J. V., & Johansens, N. L. (1998). Ipamorelīna un citu peptīdu augšanas hormona sekretagogu farmakokinētiskais novērtējums ar uzsvaru uz deguna uzsūkšanos. Ksenobiotika, 28(11), 1083–1092. https://doi.org/10.1080/004982598238976