CJC-1295 og ipamorelin, som peptider i standardform, bør ikke fungere, når de sluges i kapsler, tabletter eller piller. Peptider af denne størrelse og struktur nedbrydes af fordøjelsesenzymer, før de kan absorberes intakte i blodbanen. Dette er en veletableret, generel regel inden for peptidfarmakologi – ikke et specifikt marketing- eller gættepåstand.
CJC-1295 findes det i kapsel- eller tabletform?
Produkter i kapsel-, tablet- eller pilleform, der markedsføres som indeholdende CJC-1295 eller ipamorelin, eksisterer kommercielt. Deres evne til faktisk at levere en meningsfuld, ubeskadiget dosis til den systemiske cirkulation er imidlertid ikke blevet demonstreret i nogen peer-reviewed farmakokinetiske undersøgelser identificeret for denne artikel. Dette er ikke en mindre teknisk detalje. Det afspejler en af de mest grundlæggende og veldokumenterede udfordringer inden for peptid-farmaceutisk videnskab. En omfattende videnskabelig gennemgang af oral administration af peptid- og proteinlægemidler har forklaret adskillige komplekse barrierer, som peptider står over for, når de indtages. De nedbrydes hurtigt af fordøjelsesenzymer i mave og tarm. De udsættes for det stærkt sure miljø i maven, som kan forvrænge deres struktur. Og selv de peptidfragmenter, der overlever dette kemiske angreb, støder stadig på meget dårlig absorption gennem tarmvæggen på grund af deres relativt store størrelse og vandtiltrækkende kemiske egenskaber [1].
Dette er de samme grundlæggende fysiske og kemiske egenskaber, der deles af CJC-1295 og ipamorelin, da begge er peptider opbygget af aminosyrekæder. Der er ingen specifik grund til at forvente, at de opfører sig anderledes end den bredere kategori af peptidlægemidler, som denne barriere gælder for.
Er orale former af CJC-1295 effektive?
Baseret på de generelle farmakologiske principper beskrevet ovenfor forventes en oralt administreret kapsel eller tablet indeholdende standard CJC-1295 eller ipamorelin at have en meget lav og sandsynligvis klinisk ubetydelig oral biotilgængelighed. Dette betyder, at det meste af dosis sandsynligvis ville blive nedbrudt under fordøjelsen, før den overhovedet nåede blodbanen i en form, der stadig er i stand til at stimulere frigivelsen af væksthormon. Det er værd at præcisere, hvad der faktisk ville være nødvendigt for at overvinde denne barriere. Den samme gennemgang af oral peptiddosering bemærkede, at for at få et peptidlægemiddel til at fungere oralt, kræves der typisk specifikke ingeniørløsninger. Dette inkluderer kemisk modifikation af selve peptidet, tilføjelse af beskyttende belægninger eller inkorporering af enzymhæmmere og absorptionsforstærkere i formuleringen. Et standard, uændret peptid, der simpelthen sluges i den form, står over for enorme ulemper mod at nå cirkulationen ubeskadiget [1].
Der findes et virkelig lærerigt eksempel fra den virkelige verden inden for den tæt forbundne familie af væksthormonstimulatorer. Forskerne udviklede bevidst et særskilt, kemisk unikt stof kaldet NN703. Den var strukturelt afledt af ipamorelins kerne, men specielt modificeret med forskellige kemiske byggesten for at modstå nedbrydning i fordøjelsessystemet. Dette målrettet designede molekyle opnåede en oral biotilgængelighed på ca. 30% i dyreforsøg [2].
Dette eksempel demonstrerer tydeligt to ting. For det første er det muligt at opnå oral aktivitet for denne klasse af forbindelser. For det andet krævede det et helt separat, specialdesignet molekyle, snarere end blot at indkapsle den oprindelige peptid. Dette betyder, at dette eksempel ikke fastslår, at standard CJC-1295 eller ipamorelin, umodificeret, ville fungere oralt. Ingen tilsvarende undersøgelse af oral biotilgængelighed af CJC-1295 eller ipamorelin alene blev identificeret i disse undersøgelser.
CJC-1295 oral vs injektion – hvad er bedst?
På grund af de ovennævnte bevishuller kan der ikke foretages en direkte sammenligning mellem orale og injicerbare former for CJC-1295 eller ipamorelin baseret på faktiske kliniske biotilgængelighedsdata. Ingen publicerede undersøgelser har målt, hvor meget, hvis noget, af en oral CJC-1295 eller ipamorelin-produkt, der absorberes uændret i blodbanen. Hvad der kan sammenlignes, er grundlæggende farmakologisk logik. Injektion — uanset om det er subkutan, som brugt i den primære menneskelige undersøgelse af CJC-1295, eller intravenøs, som brugt i adskillige ipamorelin-undersøgelser — omgår fuldstændig fordøjelsessystemet. Den leverer peptidet direkte til væv eller blodbanen, hvor det kan virke på sine måltargetreceptorer uden først at skulle overleve mavesyre og enzymer [3], [4].
Netop fordi stort set alle signifikante farmakokinetiske data og hormonelle respons hos mennesker, der er tilgængelige for begge forbindelser, vækst-hormon og IGF-1, beskrevet i hele denne serie, blev opnået ved injektion, ikke ved oral administration [3], [4].
Næseindgivelse, som blev beskrevet i en tidligere artikel i denne serie, udgør en indirekte indgivelsesvej, der er undersøgt specifikt for ipamorelin. Den har en dokumenteret, om end reduceret, biotilgængelighed på ca. 20% sammenlignet med injektion [5]. Det er dog stadig en adskilt indgivelsesvej i forhold til indtagelse af kapsler. Den involverer sin egen, separate absorptionsvej gennem næseslimhinden og ikke gennem mave-tarmkanalen.
Baseret på den nuværende evidens forbliver injektion den eneste vej, hvortil der findes faktiske data om hormonel respons hos mennesker for CJC-1295 og ipamorelin. Oral former i kapsel- eller tabletform forbliver usupporteret af nogen offentliggjorte data om biotilgængelighed eller effekt specifikt for disse to forbindelser.
Begrænsninger af de nuværende beviser
Konklusionen om, at orale CJC-1295 og ipamorelin kapsler sandsynligvis ville have dårlig biotilgængelighed, er baseret på veletablerede, generelle principper inden for peptidfarmakologi. Den stammer ikke fra en dedikeret farmakokinetisk undersøgelse, der måler disse to specifikke forbindelser efter oral administration, da ingen sådan undersøgelse blev identificeret i den litteratur, der blev gennemgået til denne artikel.
Eksempel NN703 er virkelig informativt om, hvad der er muligt for denne familie af forbindelser med målrettet kemisk ingeniørkunst. Dog var det en anden molekyle, ikke CJC-1295 eller standard ipamorelin. Det bør ikke bruges til at konkludere, at kommercielt tilgængelige orale CJC-1295- eller ipamorelin-produkter er blevet demonstreret som effektive.
Ansvarsfraskrivelse
Denne indhold er udelukkende til uddannelsesmæssige og informative formål og bør ikke fortolkes som medicinsk rådgivning eller produktanbefaling. CJC-1295 og ipamorelin, i enhver form, er forskningskemikalier og er ikke godkendt af FDA eller European Medicines Agency til nogen medicinsk brug. Ingen offentliggjorte undersøgelser har målt biotilgængeligheden eller effektiviteten af orale CJC-1295- eller ipamorelinprodukter specifikt. Kommercielle påstande om orale peptidprodukter er ikke blevet uafhængigt verificeret gennem peer-reviewed forskning.
Referencer
[1] Chen, G., Kang, W., Li, W., Chen, S., & Gao, Y. (2022). Oral administration af protein- og peptidmedicin: Fra uspecifikke formuleringstilgange til strategier målrettet tarmceller. Theranostik, 12(3), 1419–1439. https://doi.org/10.7150/thno.61747
[2] Hansen, B. S., Raun, K., Nielsen, K. K., Johansen, P. B., Hansen, T. K., Peschke, B., Lau, J., Andersen, P. H. & Ankersen, M. (1999). Farmakologisk karakterisering af en ny oral GH-sekretagog, NN703. European Journal of Endocrinology, 141(2), 180–189. https://doi.org/10.1530/eje.0.1410180
[3] Teichman, S. L., Neale, A., Lawrence, B., Gagnon, C., Castaigne, J. P., & Frohman, L. A. (2006). Forlænget stimulation af væksthormon (GH) og insulin-like growth factor I-sekretion ved CJC-1295, et langtidsvirkende analog af GH-frigivende hormon, hos raske voksne. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(3), 799–805. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1536
[4] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Farmakokinetisk-farmakodynamisk modellering af ipamorelin, et væksthormonfrigørende peptid, hos frivillige forsøgspersoner. Farmaceutisk Forskning, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[5] Johansen, P. B., Hansen, K. T., Andersen, J. V., & Johansen, N. L. (1998). Farmakokinetisk evaluering af ipamorelin og andre peptidyl væksthormonsekretagoger med vægt på nasal absorption. Xenobiotika, 28(11), 1083–1092. https://doi.org/10.1080/004982598238976