CJC-1295 și ipamorelina, în forma lor standard de peptide, nu ar trebui să-și exercite efectul atunci când sunt ingerate sub formă de capsule, comprimate sau pastile. Peptidele de această dimensiune și structură sunt descompuse de enzimele digestive înainte de a putea fi absorbite intacte în fluxul sanguin. Aceasta este o regulă generală bine stabilită în farmacologia peptidelor — nu o afirmație specifică marketingului sau speculațiilor.
CJC-1295 se prezintă sub formă de capsule sau de comprimate?
Produsele administrate pe cale orală sub formă de capsule, comprimate sau pastile, comercializate ca conținând CJC-1295 sau ipamorelină, există efectiv pe piață. Cu toate acestea, capacitatea lor de a furniza efectiv o doză semnificativă și intactă în circulația sistemică nu a fost demonstrată în niciun studiu farmacocinetic revizuit de specialitate identificat pentru acest articol. Acesta nu este un detaliu tehnic minor. El reflectă una dintre cele mai fundamentale și bine documentate provocări din întreaga știință a produselor farmaceutice peptidice. O trecere în revistă științifică cuprinzătoare privind administrarea orală a medicamentelor peptidice și proteice a evidențiat câteva bariere complexe cu care se confruntă peptidele după ingestie. Acestea sunt descompuse rapid de enzimele digestive din stomac și intestine. Sunt expuse mediului stomacal extrem de acid, care le poate deforma structura. Și chiar și fragmentele de peptide care supraviețuiesc acestui atac chimic se confruntă în continuare cu o absorbție foarte slabă prin peretele intestinal, datorită dimensiunii lor relativ mari și proprietăților chimice de a atrage apa [1].
Acestea sunt aceleași proprietăți fizice și chimice de bază comune pentru CJC-1295 și ipamorelină, ambele fiind peptide alcătuite din lanțuri de aminoacizi. Nu există niciun motiv special pentru a ne aștepta ca acestea să se comporte diferit față de categoria mai largă de medicamente peptidice la care se aplică această restricție.
Formele orale ale CJC-1295 sunt eficiente?
Pe baza principiilor farmacologice generale descrise mai sus, ne-am aștepta ca o capsulă sau un comprimat oral care conține peptida standard CJC-1295 sau ipamorelină să aibă o biodisponibilitate orală foarte scăzută și, probabil, nesemnificativă din punct de vedere clinic. Aceasta înseamnă că cea mai mare parte a dozei ar fi probabil distrusă în timpul digestiei, înainte de a ajunge în circulația sanguină sub o formă încă capabilă să stimuleze eliberarea hormonului de creștere. Merită să se precizeze exact ce ar fi necesar, de fapt, pentru a depăși această barieră. Aceeași analiză privind administrarea orală a peptidelor a menționat că, pentru ca un medicament peptidic să fie eficient pe cale orală, sunt de obicei necesare soluții inginerești specifice. Acestea includ modificarea chimică a peptidei în sine, adăugarea unor învelișuri protectoare sau includerea în formulă a inhibitorilor enzimatici și a potențatorilor de absorbție. Un peptid standard, nemodificat, înghițit pur și simplu în această formă, se confruntă cu obstacole enorme în a ajunge intact în circulația sanguină [1].
Există un exemplu cu adevărat instructiv din lumea reală în cadrul familiei strâns legate a stimulatorilor hormonului de creștere. Cercetătorii au conceput în mod intenționat un compus distinct, diferit din punct de vedere chimic, numit NN703. Acesta a fost derivat structural din nucleul ipamorelinei, dar a fost modificat special cu diverse elemente chimice constitutive pentru a rezista la degradarea digestivă. Această moleculă proiectată în mod intenționat a atins o biodisponibilitate orală de aproximativ 30% în testele pe animale [2].
Acest exemplu demonstrează clar două lucruri. În primul rând, este posibilă obținerea activității pe cale orală pentru această clasă de compuși. În al doilea rând, acest lucru a necesitat o moleculă complet distinctă, proiectată în mod neconvențional, și nu doar introducerea peptidului original într-o pastilă. Aceasta înseamnă că acest exemplu nu stabilește faptul că CJC-1295 standard sau ipamorelina, nemodificate, ar fi active pe cale orală. În aceste studii nu a fost identificat niciun studiu echivalent privind biodisponibilitatea orală a CJC-1295 sau a ipamorelinei în sine.
Formele orale de CJC-1295 vs. injecția – care este mai bună?
Având în vedere lacunele în materie de dovezi descrise mai sus, nu se poate realiza o comparație directă între formele orale și cele injectabile ale CJC-1295 sau ipamorelina pe baza datelor concrete privind biodisponibilitatea clinică. Niciun studiu publicat nu a măsurat cât, dacă este cazul, din produsul oral CJC-1295 sau ipamorelină este absorbit intact în circulația sanguină. Ceea ce se poate compara este logica farmacologică de bază. Injecția — fie ea subcutanată, așa cum a fost utilizată în principalul studiu clinic cu CJC-1295, fie intravenoasă, așa cum a fost utilizată în câteva studii cu ipamorelină — ocolește complet sistemul digestiv. Aceasta livrează peptida direct în țesuturi sau în fluxul sanguin, unde poate acționa asupra receptorilor țintă fără a fi nevoie să treacă mai întâi prin acidul gastric și enzime [3], [4].
Tocmai din acest motiv, practic toate datele semnificative privind farmacocinetica și răspunsul hormonal la om, disponibile pentru ambele compuși, precum și creșterile nivelului hormonului de creștere și al IGF-1 descrise pe parcursul întregii serii, provin din administrarea injectabilă, și nu din cea orală [3], [4].
Administrarea nazală, discutată într-un articol anterior din această serie, reprezintă o cale intermediară studiată special pentru ipamorelină. Aceasta prezintă o biodisponibilitate documentată, deși redusă, de aproximativ 20% în comparație cu injecția [5]. Cu toate acestea, aceasta rămâne o cale distinctă de cea a capsulelor administrate pe cale orală. Ea implică o cale separată de absorbție prin mucoasa nazală, și nu prin tractul digestiv.
Pe baza datelor disponibile în prezent, administrarea prin injecție rămâne singura cale pentru care există date concrete privind răspunsul hormonal la om în cazul CJC-1295 și ipamorelină. Formele orale, sub formă de capsule sau comprimate, nu sunt susținute de niciun fel de date publicate privind biodisponibilitatea sau eficacitatea specifice acestor două compuși.
Limitele dovezilor actuale
Concluzia conform căreia capsulele orale cu CJC-1295 și ipamorelină ar avea probabil o biodisponibilitate redusă se bazează pe principii generale bine stabilite ale farmacologiei peptidelor. Această concluzie nu provine dintr-un studiu farmacocinetic specific care să măsoare aceste două compuși concreți după administrarea orală, deoarece niciun astfel de studiu nu a fost identificat în literatura de specialitate analizată în cadrul acestui articol.
Exemplul NN703 este cu adevărat revelator în ceea ce privește potențialul acestei familii de compuși în cazul unei inginerii chimice țintite. Totuși, acesta se referea la o altă moleculă, nu la CJC-1295 sau la ipamorelina standard. Nu ar trebui folosit pentru a trage concluzia că produsele orale cu CJC-1295 sau ipamorelină disponibile în comerț s-au dovedit a fi eficiente.
Mențiune
Acest conținut are exclusiv scop educativ și informativ și nu trebuie interpretat ca sfat medical sau recomandare de produs. CJC-1295 și ipamorelina, sub orice formă, sunt compuși experimentali și nu sunt aprobați de FDA sau de Agenția Europeană pentru Medicamente pentru nicio utilizare medicală. Niciun studiu publicat nu a măsurat biodisponibilitatea sau eficacitatea produselor orale cu CJC-1295 sau ipamorelină în mod specific. Afirmațiile comerciale privind produsele peptidice orale nu au fost verificate în mod independent prin studii evaluate de experți.
Referințe
[1] Chen, G., Kang, W., Li, W., Chen, S. și Gao, Y. (2022). Administrarea orală a medicamentelor pe bază de proteine și peptide: de la abordări nespecifice de formulare la strategii de țintire a celulelor intestinale. Teranostică, 12(3), 1419–1439. https://doi.org/10.7150/thno.61747
[2] Hansen, B. S., Raun, K., Nielsen, K. K., Johansen, P. B., Hansen, T. K., Peschke, B., Lau, J., Andersen, P. H., & Ankersen, M. (1999). Caracterizarea farmacologică a unui nou secretagog oral al hormonului de creștere (GH), NN703. European Journal of Endocrinology, 141(2), 180–189. https://doi.org/10.1530/eje.0.1410180
[3] Teichman, S. L., Neale, A., Lawrence, B., Gagnon, C., Castaigne, J. P., & Frohman, L. A. (2006). Stimularea prelungită a secreției de hormon de creștere (GH) și a factorului de creștere insulino-similar I de către CJC-1295, un analog cu acțiune prelungită al hormonului de eliberare a GH, la adulți sănătoși. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(3), 799–805. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1536
[4] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J. și Ynddal, L. (1999). Modelarea farmacocinetică și farmacodinamică a ipamorelinei, o peptidă care stimulează eliberarea hormonului de creștere, la voluntari umani. Cercetări farmaceutice, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[5] Johansen, P. B., Hansen, K. T., Andersen, J. V. și Johansen, N. L. (1998). Evaluarea farmacocinetică a ipamorelinei și a altor secretagogi peptidici ai hormonului de creștere, cu accent pe absorbția nazală. Xenobiotica, 28(11), 1083–1092. https://doi.org/10.1080/004982598238976