CJC-1295 ja ipamoreliini eivät tavanomaisessa muodossaan olevina peptideinä todennäköisesti vaikuta, kun ne nautitaan kapselina, tabletina tai pillerinä. Tämän kokoiset ja rakenteiset peptidit hajoavat ruoansulatusentsyymien vaikutuksesta ennen kuin ne ehtivät imeytyä ehjinä verenkiertoon. Tämä on vakiintunut, yleinen peptidifarmakologian periaate – ei markkinointiin tai arvailuihin perustuva väite.
Onko CJC-1295 saatavana kapselina vai tabletina?
Suun kautta otettavia tuotteita, kuten kapseleita, tabletteja tai pillereitä, joita markkinoidaan CJC-1295:tä tai ipamoreliinia sisältävinä, on todellakin saatavilla kaupallisesti. Niiden kykyä toimittaa merkittävä, ehjä annos systeemiseen verenkiertoon ei kuitenkaan ole osoitettu missään tämän artikkelin yhteydessä tunnistetussa vertaisarvioidussa farmakokineettisessä tutkimuksessa. Tämä ei ole mikään vähäpätöinen tekninen yksityiskohta. Se heijastaa yhtä peptidilääketieteen perustavanlaatuisimmista ja parhaiten dokumentoiduista haasteista. Kattava tieteellinen katsaus peptidi- ja proteiinilääkkeiden suun kautta tapahtuvasta annostelusta on selventänyt useita monimutkaisia esteitä, joita peptidit kohtaavat nieltynä. Ne hajoavat nopeasti ruoansulatusentsyymien vaikutuksesta mahassa ja suolistossa. Ne altistuvat mahalaukun erittäin happamalle ympäristölle, joka voi vääristää niiden rakennetta. Ja jopa ne peptidifragmentit, jotka selviävät tästä kemiallisesta hyökkäyksestä, imeytyvät edelleen hyvin huonosti suolen seinämän läpi niiden suhteellisen suuren koon ja vettä sitovien kemiallisten ominaisuuksien vuoksi [1].
Nämä ovat samat perusominaisuudet, jotka ovat yhteisiä CJC-1295:lle ja ipamoreliinille, jotka molemmat ovat aminohappoketjuista koostuvia peptidejä. Ei ole mitään erityistä syytä olettaa, että ne käyttäytyisivät toisin kuin laajempi peptidilääkkeiden ryhmä, johon tämä este koskee.
Ovatko CJC-1295:n suun kautta otettavat valmisteet tehokkaita?
Edellä kuvattujen yleisten farmakologisten periaatteiden perusteella standardipeptidiä CJC-1295 tai ipamoreliinia sisältävän suun kautta otettavan kapselin tai tabletin odotettaisiin olevan biologinen hyötyosuus suun kautta otettuna erittäin alhainen ja todennäköisesti kliinisesti merkityksetön. Tämä tarkoittaa, että suurin osa annoksesta todennäköisesti hajoaisi ruoansulatuksen aikana ennen kuin se ehtisi edes päästä verenkiertoon muodossa, joka kykenisi edelleen stimuloimaan kasvuhormonin vapautumista. On syytä määritellä tarkasti, mitä tämän esteen ylittämiseen tosiasiassa tarvitaan. Samassa suun kautta annettavien peptidien katsauksessa todettiin, että peptidilääkkeen saattaminen toimimaan suun kautta vaatii yleensä erityisiä teknisiä ratkaisuja. Tähän sisältyy itse peptidin kemiallinen modifiointi, suojaavien päällysteiden lisääminen tai entsyymi-inhibiittorien ja imeytymistä tehostavien aineiden sisällyttäminen formulaatioon. Tavallinen, muokkaamaton peptidi, joka nielaistaan sellaisenaan, kohtaa valtavia esteitä päästäkseen verenkiertoon ehjänä [1].
Kasvuhormonin stimulaattoreiden läheisesti toisiinsa liittyvän ryhmän sisällä on todella opettavainen esimerkki todellisesta maailmasta. Tutkijat suunnittelivat tarkoituksellisesti erillisen, kemiallisesti erillisen yhdisteen nimeltä NN703. Se johdettiin rakenteellisesti ipamoreliinin ytimestä, mutta sitä muokattiin erityisesti erilaisilla kemiallisilla rakenneosilla, jotta se kestäisi ruoansulatuksen aiheuttaman hajoamisen. Tämä tarkoituksellisesti suunniteltu molekyyli saavutti eläinkokeissa noin 30%:n suun kautta otettavan biologisen hyötyosuuden [2].
Tämä esimerkki osoittaa selvästi kaksi asiaa. Ensinnäkin tämän yhdisteryhmän suun kautta otettavan vaikutuksen saavuttaminen on mahdollista. Toiseksi se vaati täysin erillistä, epätyypillisesti suunniteltua molekyyliä, eikä pelkästään alkuperäisen peptidin lisäämistä tablettiin. Tämä tarkoittaa, että kyseinen esimerkki ei osoita, että muokkaamaton tavanomainen CJC-1295 tai ipamoreliini toimisivat suun kautta otettuna. Näissä tutkimuksissa ei ole löydetty yhtään vastaavaa tutkimusta, jossa olisi selvitetty pelkän CJC-1295:n tai ipamoreliinin oraalista biologista hyötyosuutta.
CJC-1295:n suun kautta otettavat valmisteet vs. injektio – kumpi on parempi?
Edellä kuvattujen todistusaineiston puutteiden vuoksi CJC-1295:n tai ipamoreliinin suun kautta otettavien ja injektoitavien muotojen välistä suoraa vertailua ei voida tehdä kliinisen biologisen hyötyosuuden todellisten tietojen perusteella. Missään julkaistussa tutkimuksessa ei ole mitattu, kuinka paljon – jos lainkaan – suun kautta otettua CJC-1295- tai ipamoreliinivalmistetta imeytyy muuttumattomana verenkiertoon. Sen sijaan voidaan verrata farmakologista peruslogiikkaa. Injektio – olipa se sitten ihonalainen, kuten CJC-1295:n pääasiallisessa ihmistutkimuksessa, tai laskimonsisäinen, kuten useissa ipamoreliinitutkimuksissa – ohittaa ruoansulatuskanavan kokonaan. Se vie peptidin suoraan kudokseen tai verenkiertoon, jossa se voi vaikuttaa kohdereseptoreihinsa joutumatta ensin altistumaan mahahapolle ja entsyymeille [3], [4].
Juuri tästä syystä käytännössä kaikki merkittävät farmakokineettiset tiedot ja ihmisillä havaitut hormonaaliset vasteet, jotka ovat saatavilla molemmista yhdisteistä, sekä koko tässä sarjassa kuvatut kasvuhormonin ja IGF-1:n pitoisuuksien nousut, ovat peräisin injektiokäytöstä, eivät suun kautta otetusta annostelusta [3], [4].
Tämän sarjan aiemmassa artikkelissa käsitelty nenän kautta annostelu edustaa välillistä reittiä, jota on tutkittu erityisesti ipamoreliinin osalta. Sen biologinen hyötyosuus on dokumentoitu, vaikkakin pienempi, noin 20% verrattuna injektioon [5]. Se on kuitenkin edelleen erillinen reitti suun kautta otettaviin kapseleihin verrattuna. Se käsittää oman erillisen imeytymisreitin nenän limakalvon kautta, ei ruoansulatuskanavan kautta.
Nykyisten todisteiden perusteella injektio on edelleen ainoa antotapa, josta on saatavilla todellisia tietoja CJC-1295:n ja ipamoreliinin aiheuttamasta hormonaalisesta vasteesta ihmisillä. Kapseli- tai tablettimuotoisia suun kautta otettavia valmisteita ei tueta millään julkaistuilla, näitä kahta yhdistettä koskevilla biologisen hyötyosuuden tai tehokkuuden tiedoilla.
Nykyisen näytön rajoitukset
Johtopäätös, jonka mukaan CJC-1295:n ja ipamoreliinin suun kautta otettavien kapseleiden biologinen hyötyosuus olisi todennäköisesti heikko, perustuu vakiintuneisiin, yleisiin peptidien farmakologian periaatteisiin. Se ei perustu näitä kahta konkreettista yhdistettä suun kautta annosteltuna mittaavaan erityiseen farmakokineettiseen tutkimukseen, sillä tämän artikkelin valmistelua varten käydystä kirjallisuuskatsauksesta ei löytynyt yhtään tällaista tutkimusta.
NN703-esimerkki on todella valaiseva sen suhteen, mihin tämä yhdisteperhe pystyy kohdennetun kemiallisen suunnittelun avulla. Se koski kuitenkin toista molekyyliä, ei CJC-1295:tä tai tavanomaista ipamoreliinia. Sitä ei pitäisi käyttää perusteena sille, että kaupallisesti saatavilla olevien CJC-1295:n tai ipamoreliinin suun kautta otettavien tuotteiden on osoitettu toimivan.
Vastuuvapauslauseke
Tämä teksti on tarkoitettu yksinomaan koulutuksellisiin ja tiedottaviin tarkoituksiin, eikä sitä tule tulkita lääketieteelliseksi neuvoksi tai tuotesuosituksena. CJC-1295 ja ipamoreliini, missä tahansa muodossa, ovat tutkimusyhdisteitä, joita FDA tai Euroopan lääkevirasto ei ole hyväksynyt mihinkään lääketieteelliseen käyttöön. Missään julkaistussa tutkimuksessa ei ole mitattu nimenomaan suun kautta otettavien CJC-1295- tai ipamoreliinituotteiden biologista hyötyosuutta tai tehoa. Suun kautta otettavia peptidituotteita koskevia kaupallisia väitteitä ei ole riippumattomasti vahvistettu vertaisarvioiduissa tutkimuksissa.
Viitteet
[1] Chen, G., Kang, W., Li, W., Chen, S., & Gao, Y. (2022). Proteiini- ja peptidilääkkeiden suun kautta annostelu: epäspesifisistä formulaatioista suoliston soluihin kohdistuviin strategioihin. Theranostics, 12(3), 1419–1439. https://doi.org/10.7150/thno.61747
[2] Hansen, B. S., Raun, K., Nielsen, K. K., Johansen, P. B., Hansen, T. K., Peschke, B., Lau, J., Andersen, P. H., & Ankersen, M. (1999). Uuden suun kautta otettavan kasvuhormonin eritystä stimuloivan aineen, NN703:n, farmakologinen karakterisointi. European Journal of Endocrinology, 141(2), 180–189. https://doi.org/10.1530/eje.0.1410180
[3] Teichman, S. L., Neale, A., Lawrence, B., Gagnon, C., Castaigne, J. P., & Frohman, L. A. (2006). CJC-1295:n, pitkävaikutteisen GH-vapauttavan hormonin analogin, aiheuttama kasvuhormonin (GH) ja insuliinin kaltaisen kasvutekijän I (IGF-I) erityksen pitkäkestoinen stimulaatio terveillä aikuisilla. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(3), 799–805. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1536
[4] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Kasvuhormonia vapauttavan peptidin, ipamoreliinin, farmakokineettinen ja farmakodynaaminen mallinnus ihmisillä. Lääketutkimus, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[5] Johansen, P. B., Hansen, K. T., Andersen, J. V., & Johansen, N. L. (1998). Ipamoreliinin ja muiden peptidisten kasvuhormonin eritystä stimuloivien aineiden farmakokineettinen arviointi, jossa painotetaan nenän kautta tapahtuvaa imeytymistä. Xenobiotica, 28(11), 1083–1092. https://doi.org/10.1080/004982598238976