CJC-1295 ja ipamoreliin ei tohiks standardvormis peptiididena toimida, kui neid manustatakse kapslite, tablettide või pillidena. Sellise suurusega ja struktuuriga peptiidid lagundatakse seedimisensüümide poolt enne, kui need saaksid tervena vereringesse imenduda. See on hästi tõestatud, üldine peptiidide farmakoloogia põhimõte – mitte turundusele või oletustele tuginev väide.
Kas CJC-1295 on saadaval kapsli või tableti kujul?
Suukaudsed tooted kapslite, tablettide või pillide kujul, mida turustatakse CJC-1295 või ipamoreliini sisaldavatena, on kaubanduslikult tõepoolest olemas. Nende võimet viia tegelikult märkimisväärne ja muutumatu annus süsteemsesse vereringesse ei ole aga tõestatud üheski käesoleva artikli jaoks tuvastatud eelretsenseeritud farmakokineetilises uuringus. See ei ole tühine tehniline detail. See peegeldab üht kõige fundamentaalsemat ja hästi dokumenteeritud väljakutset kogu peptiidravimite teaduses. Peptiid- ja valkravimite suukaudset manustamist käsitlev põhjalik teadusülevaade selgitas mitmeid keerukaid takistusi, millega peptiidid pärast allaneelamist silmitsi seisavad. Need lagunevad kiiresti seedimisensüümide toimel maos ja soolestikus. Need puutuvad kokku väga happelise maokeskkonnaga, mis võib nende struktuuri moonutada. Isegi need peptiidifragmendid, mis selle keemilise rünnaku üle elavad, imenduvad sooleseina kaudu endiselt väga halvasti, kuna need on suhteliselt suured ja neil on vett ligi tõmbavad keemilised omadused [1].
Need on samad põhilised füüsikalised ja keemilised omadused, mis on ühised nii CJC-1295-le kui ka ipamoreliinile – mõlemad on aminohappeahelatest koosnevad peptiidid. Ei ole mingit erilist põhjust eeldada, et need käituksid teisiti kui laiem peptiidravimite kategooria, mille suhtes see piirang kehtib.
Kas CJC-1295 suukaudsed ravimvormid on tõhusad?
Eespool kirjeldatud üldiste farmakoloogiliste põhimõtete alusel võiks eeldada, et standardpeptiidi CJC-1295 või ipamoreliini sisaldaval suukaudsel kapslil või tabletil on väga madal ja tõenäoliselt kliiniliselt ebaoluline suukaudne biosaadavus. See tähendab, et suurem osa annusest laguneks tõenäoliselt seedimise käigus ära, enne kui see üldse jõuaks vereringesse kujul, mis suudaks veel stimuleerida kasvuhormooni vabanemist. Tasub täpselt kindlaks teha, mida tegelikult oleks vaja selle takistuse ületamiseks. Samas ülevaates suukaudse peptiidide manustamise kohta märgiti, et peptiidravimi suukaudse toime saavutamine nõuab tavaliselt konkreetseid tehnilisi lahendusi. See hõlmab peptiidi enda keemilist modifitseerimist, kaitsvate kattetega varustamist või ensüümiinhibiitorite ja imendumist soodustavate ainete lisamist ravimvormi. Tavaline, modifitseerimata peptiid, mida lihtsalt sellisel kujul alla neelatakse, seisab silmitsi tohutute takistustega, mis takistavad selle jõudmist vereringesse muutumatul kujul [1].
Kasvuhormooni stimulaatorite tihedalt seotud perekonna raames on olemas tõeliselt õpetlik näide reaalsest elust. Teadlased kujundasid tahtlikult välja eraldi, keemiliselt erineva ühendi nimega NN703. See oli struktuuriliselt tuletatud ipamoreliini tuumast, kuid spetsiaalselt modifitseeritud erinevate keemiliste ehituselementidega, et see oleks vastupidav seedimisel lagunemisele. See spetsiaalselt kavandatud molekul saavutas loomkatsetes suukaudse biosaadavuse ligikaudu 30% [2].
See näide näitab selgelt kahte asja. Esiteks on selle ühendiklassi puhul võimalik saavutada suukaudne toime. Teiseks nõudis see täiesti eraldi, spetsiaalselt kavandatud molekuli, mitte lihtsalt algse peptiidi tabletti paigutamist. See tähendab, et see näide ei tõesta, et standardne CJC-1295 või ipamoreliin, mida ei ole modifitseeritud, toimiksid suukaudselt. Kõnealustes uuringutes ei leitud ühtegi samaväärset uuringut, mis käsitleks CJC-1295 või ipamoreliini suukaudset biosaadavust.
CJC-1295 suukaudsed ravimvormid vs süst – kumb on parem?
Arvestades eespool kirjeldatud tõenduslünki, ei ole võimalik teha CJC-1295 või ipamoreliini suukaudsete ja süstitavate vormide vahel otsest võrdlust kliinilise biosaadavuse tegelike andmete põhjal. Üheski avaldatud uuringus ei ole mõõdetud, kui palju (kui üldse) suukaudset CJC-1295 või ipamoreliini imendub muutumatul kujul vereringesse. Võrrelda saab vaid farmakoloogilist põhimõtet. Süst – olgu see siis nahaalune, nagu kasutati CJC-1295 peamises inimkatses, või veenisisene, nagu kasutati mitmes ipamoreliini uuringus – möödub täielikult seedetraktist. See viib peptiidi otse kudedesse või vereringesse, kus see saab mõjuda oma sihtretseptoritele, ilma et peaks eelnevalt taluma maohapet ja ensüüme [3], [4].
Just seetõttu pärinevad põhimõtteliselt kõik mõlema ühendi kohta kättesaadavad olulised farmakokineetilised andmed ja inimeste hormonaalsed reaktsioonid, samuti kogu selles seerias kirjeldatud kasvuhormooni ja IGF-1 taseme tõusud, süstimise, mitte suukaudse manustamise tulemusena [3], [4].
Nina kaudu manustamine, mida käsitleti selle sarja eelmises artiklis, on ipamoreliini jaoks spetsiaalselt uuritud kaudne manustamisviis. Selle biosaadavus on dokumenteeritud, kuigi süstimise võrreldes väiksem, ulatudes umbes 20% [5]. Siiski on see ikkagi erinev manustamisviis võrreldes suukaudsete kapslitega. See hõlmab omaette imendumisteed nina limaskesta kaudu, mitte seedetrakti kaudu.
Praeguste tõendite põhjal on süstimine ainus manustamisviis, mille puhul on olemas tegelikud andmed CJC-1295 ja ipamoreliini hormonaalse reaktsiooni kohta inimestel. Suukaudsed vormid, nagu kapslid või tabletid, ei ole toetatud ühegi avaldatud andmega, mis käsitleks nende kahe ühendi biosaadavust või efektiivsust.
Praeguste tõendite piirangud
Järeldus, et CJC-1295 ja ipamoreliini suukaudsetel kapslitel oleks tõenäoliselt madal biosaadavus, põhineb hästi väljakujunenud peptiidide farmakoloogia üldpõhimõtetel. See järeldus ei tulene spetsiaalsest farmakokineetilisest uuringust, milles mõõdetaks nende kahe konkreetse ühendi toimet pärast suukaudset manustamist, kuna käesoleva artikli jaoks läbivaadatud kirjanduses ei leitud ühtegi sellist uuringut.
Näide NN703 annab tõepoolest hea ülevaate sellest, milliseid võimalusi pakub see ühendite perekond sihipärase keemilise inseneritöö abil. See puudutas aga teist molekuli, mitte CJC-1295-t ega tavalist ipamoreliini. Selle põhjal ei tohiks järeldada, et kaubanduslikult kättesaadavad suukaudsed CJC-1295 või ipamoreliini tooted on osutunud toimivaks.
Vastutusest loobumine
Käesolev tekst on mõeldud üksnes hariduslikul ja teavitaval eesmärgil ning seda ei tohiks tõlgendada meditsiinilise nõuandena ega tootesoovitusena. CJC-1295 ja ipamoreliin, mis tahes vormis, on uurimisfaasis olevad ühendid ning neid ei ole FDA ega Euroopa Ravimiamet heaks kiitnud ühegi meditsiinilise rakenduse jaoks. Üheski avaldatud uuringus ei ole spetsiifiliselt mõõdetud suukaudsete CJC-1295 või ipamoreliini toodete biosaadavust ega tõhusust. Suukaudsete peptiiditoodete kohta esitatud kaubanduslikud väited ei ole sõltumatult kinnitatud eelretsenseeritud uuringutega.
Viited
[1] Chen, G., Kang, W., Li, W., Chen, S. ja Gao, Y. (2022). Valgu- ja peptiidravimite suukaudne manustamine: mittespetsiifilistest ravimvormide lähenemisviisidest soole rakkudele suunatud strateegiateni. Teranostika, 12(3), 1419–1439. https://doi.org/10.7150/thno.61747
[2] Hansen, B. S., Raun, K., Nielsen, K. K., Johansen, P. B., Hansen, T. K., Peschke, B., Lau, J., Andersen, P. H., & Ankersen, M. (1999). Uue suukaudse kasvuhormooni sekretsiooni stimulaatori NN703 farmakoloogiline iseloomustus. European Journal of Endocrinology, 141(2), 180–189. https://doi.org/10.1530/eje.0.1410180
[3] Teichman, S. L., Neale, A., Lawrence, B., Gagnon, C., Castaigne, J. P., & Frohman, L. A. (2006). Kasvuhormooni (GH) ja insuliini sarnase kasvufaktori I sekretsiooni pikaajaline stimuleerimine CJC-1295 abil, mis on kasvuhormooni vabastava hormooni pika toimeajaga analoog, tervetel täiskasvanutel. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(3), 799–805. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1536
[4] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J. ja Ynddal, L. (1999). Kasvuhormooni vabastava peptiidi ipamoreliini farmakokineetiline ja farmakodünaamiline modelleerimine inimvabatahtlikel. Farmatseutilised uuringud, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[5] Johansen, P. B., Hansen, K. T., Andersen, J. V. ja Johansen, N. L. (1998). Ipamoreliini ja muude peptiidsete kasvuhormooni sekretsiooni stimulaatorite farmakokineetiline hindamine, pöörates erilist tähelepanu nina kaudu imendumisele. Xenobiotica, 28(11), 1083–1092. https://doi.org/10.1080/004982598238976