CJC-1295 en ipamorelin, als peptiden in standaardvorm, mogen niet als ingenomen capsules, tabletten of pillen worden ingenomen. Peptiden van deze grootte en structuur worden afgebroken door spijsverteringsenzymen voordat ze onbeschadigd in de bloedbaan kunnen worden opgenomen. Dit is een goed gevestigde, algemene vuistregel van de peptidenfarmacologie—geen specifieke marketingstelling of giswerk.
Komt CJC-1295 voor in capsule- of tabletvorm?
Producten in de vorm van een capsule, tablet of pil die op de markt worden gebracht als CJC-1295 of ipamorelin, bestaan commercieel. Hun vermogen om daadwerkelijk een significante, intacte dosis in de systemische circulatie af te leveren, is echter niet gedemonstreerd in een door peers beoordeeld farmacokinetisch onderzoek dat voor dit artikel is geïdentificeerd. Dit is geen klein technisch detail. Het weerspiegelt een van de meest fundamentele en goed gedocumenteerde uitdagingen in de hele wetenschap van peptidenfarmaceutica. Een uitgebreid wetenschappelijk overzicht van de orale afgifte van peptide- en proteïnedrugs heeft verschillende complexe barrières uitgelegd waarmee peptiden worden geconfronteerd na inname. Ze worden snel afgebroken door spijsverteringsenzymen in de maag en darmen. Ze worden blootgesteld aan de zeer zure maagomgeving, die hun structuur kan vervormen. En zelfs peptidefragmenten die deze chemische aanval overleven, stuiten nog steeds op een zeer lage absorptie door de darmwand, vanwege hun relatief grote omvang en wateraantrekkende chemische eigenschappen [1].
Dit zijn dezelfde fundamentele fysieke en chemische eigenschappen die gemeenschappelijk zijn voor CJC-1295 en ipamoreline, aangezien beide peptiden zijn die zijn opgebouwd uit aminozuurketens. Er is geen specifieke reden om te verwachten dat ze zich anders zullen gedragen dan de bredere categorie van peplen, waarop deze barrière van toepassing is.
Zijn orale vormen van CJC-1295 effectief?
Op basis van bovengenoemde algemene farmacologische principes, zou men verwachten dat een orale capsule of tablet met standaard CJC-1295 of ipamoreline een zeer lage en waarschijnlijk klinisch onbeduidende orale biologische beschikbaarheid heeft. Dit betekent dat het grootste deel van de dosis waarschijnlijk zou worden afgebroken tijdens de spijsvertering voordat het überhaupt de bloedbaan bereikt in een vorm die nog in staat is tot het stimuleren van groeihormoonafgifte. Het is de moeite waard om precies te specificeren wat er werkelijk nodig zou zijn om deze barrière te overwinnen. Dezelfde beoordeling van orale peptideafgifte merkte op dat het effectief maken van een peptide oraalgaand geneesmiddel doorgaans specifieke engineeringoplossingen vereist. Dit omvat chemische modificatie van het peptide zelf, toevoeging van beschermende omhulsels, of het opnemen van enzymremmers en absorptieversterkers in de formulering. Een standaard, ongemodificeerd peptide, simpelweg in zijn huidige vorm ingenomen, stuit op enorme tegenstand tegen het onaangetast bereiken van de circulatie [1].
Er is een zeer leerzaam voorbeeld uit de praktijk binnen de nauw verwante familie van groeihormoonstimulatoren. Onderzoekers hebben doelbewust een afzonderlijke, chemisch unieke verbinding ontworpen, genaamd NN703. Deze was structureel afgeleid van de kern van ipamoreline, maar speciaal gemodificeerd met verschillende chemische bouwstenen om afbraak door het spijsverteringsstelsel te weerstaan. Dit doelbewust ontworpen molecuul bereikte in dierproeven een orale biologische beschikbaarheid van ongeveer 30% [2].
Dit voorbeeld demonstreert duidelijk twee dingen. Ten eerste is het mogelijk om orale activiteit voor deze klasse van verbindingen te bereiken. Ten tweede vereiste dit een volledig aparte, op maat gemaakte moleculaire aanpak, en niet simpelweg het inpilen van het originele peptide. Dit betekent dat het voorbeeld niet vaststelt dat standaard CJC-1295 of ipamorelin, ongewijzigd, oraal zou werken. Geen enkele equivalente orale biologische beschikbaarheidstudie van CJC-1295 of ipamorelin zelf werd in deze onderzoeken geïdentificeerd.
CJC-1295 orale formuleringen versus injectie – wat is beter?
Gezien de hierboven beschreven bewijsleemtes, kan er geen directe vergelijking worden gemaakt tussen orale en injecteerbare vormen van CJC-1295 of ipamorelin op basis van klinische biodisponibiliteitsgegevens. Geen gepubliceerde studie heeft gemeten hoeveel, indien van toepassing, van oraal CJC-1295 of ipamorelin onveranderd in de bloedbaan wordt opgenomen. Wat wel kan worden vergeleken, is de fundamentele farmacologische logica. Injectie – of het nu subcutaan is, zoals gebruikt in het belangrijkste menselijke onderzoek naar CJC-1295, of intraveneus, zoals gebruikt in verschillende onderzoeken naar ipamorelin – omzeilt het spijsverteringsstelsel volledig. Het levert het peptide rechtstreeks aan de weefsels of de bloedbaan, waar het kan inwerken op zijn doelreceptoren zonder eerst maagzuur en enzymen te hoeven overleven [3], [4].
Precies daarom, komen alle relevante farmacokinetische en hormonale reactiedata bij mensen beschikbaar voor beide verbindingen, de groeihormoon- en IGF-1-stijgingen die in deze hele serie worden beschreven, voort uit injectie, niet uit orale toediening [3], [4].
De nasale toediening, die in een eerder artikel uit deze reeks is besproken, vormt een indirecte toedieningsweg die specifiek voor ipamoreline is onderzocht. Deze methode heeft een gedocumenteerde, zij het verminderde, biologische beschikbaarheid van ongeveer 20% in vergelijking met een injectie [5]. Dit is echter nog steeds een andere toedieningswijze dan de inname van capsules. Het omvat een eigen, afzonderlijke opnameweg via het neusslijmvlies, en niet via het maag-darmkanaal.
Op basis van het huidige bewijs blijft injectie de enige toedieningsroute waarvoor er werkelijke gegevens zijn over hormonale respons bij mensen voor CJC-1295 en ipamoreline. Orale vormen in capsule- of tabletvorm blijven onondersteund door gepubliceerde gegevens over biologische beschikbaarheid of werkzaamheid die specifiek zijn voor deze twee verbindingen.
Beperkingen van het huidige bewijs
De conclusie dat orale CJC-1295 en ipamoreline-capsules waarschijnlijk een slechte biologische beschikbaarheid zouden hebben, is gebaseerd op gevestigde, algemene principes van peptidefarmacologie. Het is niet afkomstig van een specifiek farmacokinetisch onderzoek dat deze twee specifieke verbindingen meet na orale toediening, omdat dergelijk onderzoek niet is geïdentificeerd in de literatuur die voor dit artikel is doorgenomen.
Voorbeeld NN703 is echt informatief over wat mogelijk is voor deze klasse verbindingen met gerichte chemische manipulatie. Het betrof echter een andere molecuul, niet CJC-1295 of standaard ipamoreline. Het mag niet worden gebruikt om te concluderen dat commercieel verkrijgbare orale CJC-1295 of ipamoreline producten effectief zijn gebleken.
Disclaimer
Deze inhoud is uitsluitend bedoeld voor educatieve en informatieve doeleinden en mag niet worden geïnterpreteerd als medisch advies of productaanbeveling. CJC-1295 en ipamorelin, in welke vorm dan ook, zijn onderzoeksverbindingen en zijn niet goedgekeurd door de FDA of het Europees Geneesmiddelenbureau voor enig medisch gebruik. Geen enkele gepubliceerde studie heeft specifiek de biologische beschikbaarheid of effectiviteit van orale CJC-1295 of ipamorelin-producten gemeten. Commerciële claims met betrekking tot orale peptideproducten zijn niet onafhankelijk geverifieerd door collegiaal getoetste studies.
Referenties
[1] Chen, G., Kang, W., Li, W., Chen, S., & Gao, Y. (2022). Orale toediening van eiwit- en peptidedrugs: Van niet-specifieke formuleringbenaderingen tot strategieën voor doelgerichte intestinale celtherapie. Theranostics, 12(3), 1419–1439. https://doi.org/10.7150/thno.61747
[2] Hansen, B. S., Raun, K., Nielsen, K. K., Johansen, P. B., Hansen, T. K., Peschke, B., Lau, J., Andersen, P. H., & Ankersen, M. (1999). Farmacologische karakterisering van een nieuw oraal GH-secretagoog, NN703. European Journal of Endocrinology, 141(2), 180–189. https://doi.org/10.1530/eje.0.1410180
Teichman, S. L., Neale, A., Lawrence, B., Gagnon, C., Castaigne, J. P., & Frohman, L. A. (2006). Langdurige stimulatie van de afscheiding van groeihormoon (GH) en insuline-achtige groeifactor I door CJC-1295, een langwerkend analoog van groeihormoon-releasing hormoon, bij gezonde volwassenen. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(3), 799–805. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1536
[4] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Farmacokinetische-farmacodynamische modellering van ipamorelin, een groeihormoonvrijmakend peptide, bij menselijke vrijwilligers. Farmaceutisch onderzoek, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[5] Johansen, P. B., Hansen, K. T., Andersen, J. V., & Johansen, N. L. (1998). Farmacokinetische evaluatie van ipamoreline en andere peptidyl groeihormoon secretagogen met nadruk op nasale absorptie. Xenobiotica, 28(11), 1083–1092. https://doi.org/10.1080/004982598238976