CJC-1295 a ipamorelin, ako peptidy v štandardnej forme, by nemali fungovať v užitej forme kapsúl, tabliet alebo piluliek. Peptidy tejto veľkosti a štruktúry sú trávené tráviacimi enzýmami skôr, ako by sa mohli vstrebať do krvného obehu v nezmenenej forme. Toto je dobre ustanovené, všeobecné pravidlo farmakológie peptidov - nie tvrdenie špecifické pre marketing alebo dohady.
Je CJC-1295 k dispozícii vo forme kapsuly alebo tablety?
Produkty perorálne vo forme kapsúl, tabliet alebo piluliek predávané ako obsahujúce CJC-1295 alebo ipamorelin skutočne komerčne existujú. Ich schopnosť skutočne dodávať významnú, neporušenú dávku do systémového obehu však nebola preukázaná v žiadnej recenzovanej farmakokinetickej štúdii identifikovanej pre tento článok. Toto nie je drobný technický detail. Odráža jednu z najzákladnejších a najlepšie zdokumentovaných výziev v celej vede o peptidových farmaceutikách. Komplexný vedecký prehľad perorálneho podávania peptidových a proteínových liekov vysvetlil niekoľko zložitých bariér, ktorým peptidy čelia po prehltnutí. Rýchlo sa rozkladajú tráviacimi enzýmami v žalúdku a črevách. Sú vystavené vysoko kyslému žalúdočnému prostrediu, ktoré môže zdeformovať ich štruktúru. A dokonca aj fragmenty peptidov, ktoré prežijú tento chemický útok, stále narazia na veľmi slabé vstrebávanie cez črevnú stenu, a to kvôli ich relatívne veľkej veľkosti a vode-priťahujúcej chemickej povahe [1].
Sú to rovnaké základné fyzikálne a chemické vlastnosti, ktoré sú spoločné pre CJC-1295 a ipamorelin, pričom oba sú peptidy tvorené reťazcami aminokyselín. Nie je žiadny zvláštny dôvod očakávať, že sa budú správať inak ako širšia kategória peptidových liekov, na ktorú sa táto bariéra vzťahuje.
Sú perorálne formy CJC-1295 účinné?
Na základe vyššie opísaných všeobecných farmakologických princípov by sa od perorálnej kapsuly alebo tablety obsahujúcej štandardný peptid CJC-1295 alebo ipamorelin očakávala veľmi nízka a pravdepodobne klinicky nevýznamná perorálna biologická dostupnosť. To by znamenalo, že väčšina dávky by bola pravdepodobne zničená pri trávení skôr, ako by sa vôbec dostala do krvného obehu vo forme, ktorá je stále schopná stimulovať uvoľňovanie rastového hormónu. Je dôležité špecifikovať, čo by bolo skutočne potrebné na prekonanie tejto bariéry. Tá istá revízia perorálneho podávania peptidov zaznamenala, že aby peptidový liek fungoval perorálne, zvyčajne si vyžaduje konkrétne inžinierske riešenia. Tie zahŕňajú chemickú modifikáciu samotného peptidu, pridanie ochranných obalov alebo začlenenie inhibítorov enzýmov a zosilňovačov absorpcie do formulácie. Štandardný, nemodifikovaný peptid, ktorý sa jednoducho prehltne v tejto forme, čelí obrovským prekážkam pri dostaní sa do obehu neporušený [1].
Existuje naozaj poučný príklad zo skutočného sveta v rámci úzko súvisiacej skupiny stimulátorov rastového hormónu. Vedci zámerne navrhli samostatnú, chemicky odlišnú zlúčeninu s názvom NN703. Štrukturálne vychádzala z kmeňa ipamorelínu, bola však špeciálne modifikovaná rôznymi chemickými stavebnými prvkami, aby odolala tráveniu. Táto zámerne navrhnutá molekula dosiahla v testoch na zvieratách perorálnu biologickú dostupnosť približne 30% [2].
Tento príklad jasne demonštruje dve veci. Po prvé, je možné dosiahnuť perorálnu aktivitu pre túto triedu zlúčenín. Po druhé, vyžadovalo si to úplne odlišnú, neštandardne navrhnutú molekulu, nie len jednoduché umiestnenie pôvodného peptidu do pilulky. To znamená, že tento príklad nepreukazuje, že štandardný CJC-1295 alebo ipamorelin, nemodifikované, by boli perorálne účinné. V týchto rešeršiach nebolo identifikovaných žiadne rovnocenné štúdium perorálnej biologickej dostupnosti samotného CJC-1295 alebo ipamorelinu.
Orálne formy CJC-1295 vs injekčné – čo je lepšie?
Vzhľadom na vyššie uvedené medzery v dôkazoch nie je možné priamo porovnať perorálne a injekčné formy CJC-1295 alebo ipamorelinu na základe skutočných klinických údajov o biologickej dostupnosti. Žiadna zverejnená štúdia neskúmala, koľko perorálneho produktu CJC-1295 alebo ipamorelinu, ak vôbec niečo, sa vstrebe do krvného obehu v nezmenenej forme. Čo je možné porovnať, je základná farmakologická logika. Injekcia – či už podkožná, ako sa používa v hlavnej štúdii CJC-1295 na ľuďoch, alebo intravenózna, ako sa používa v niekoľkých štúdiách ipamorelinu – úplne obchádza tráviaci systém. Peptid je dodávaný priamo do tkaniva alebo krvného obehu, kde môže pôsobiť na svoje cieľové receptory bez toho, aby musel najprv prežiť žalúdočnú kyselinu a enzýmy [3], [4].
Presne preto zásadne všetky významné farmakokinetické údaje a hormonálne odpovede u ľudí dostupné pre obe zlúčeniny, rast rastového hormónu a IGF-1 popísané v celej tejto sérii, pochádzajú z injekčného podávania, nie z perorálneho [3], [4].
Nosové podanie, ktoré sme rozoberali v predchádzajúcom článku tejto série, predstavuje nepriamu cestu, ktorá bola špeciálne skúmaná v prípade ipamorelínu. Má zdokumentovanú, hoci zníženú biologickú dostupnosť na úrovni približne 20% v porovnaní s injekciou [5]. Stále sa však jedná o odlišnú cestu od perorálnych kapsúl. Zahŕňa vlastnú, samostatnú cestu absorpcie cez nosovú sliznicu, a nie cez tráviaci trakt.
Na základe súčasných dôkazov, injekčná forma zostáva jedinou cestou, pre ktorú existujú skutočné údaje o hormonálnej odpovedi u ľudí pre CJC-1295 a ipamorelin. Perorálne formy vo forme kapsuly alebo tablety zostávajú nepodložené žiadnymi publikovanými údajmi o biologickej dostupnosti alebo účinnosti špecifickými pre tieto dve zlúčeniny.
Obmedzenia súčasných dôkazov
Záver, že perorálne kapsuly CJC-1295 a ipamorelínu by pravdepodobne mali nízku biologickú dostupnosť, vychádza z dobre zavedených, všeobecných princípov farmakológie peptidov. Nevychádza z dedikovaného farmakokinetického štúdia, ktoré by merilo tieto dve konkrétne zlúčeniny po perorálnom podaní, pretože žiadne takéto štúdium nebolo identifikované v literatúre, ktorá bola preskúmaná pre tento článok.
Príklad NN703 je skutočne informatívny o tom, čo je možné pre túto rodinu zlúčenín s cieľavedomým chemickým inžinierstvom. Avšak týkal sa inej molekuly, nie CJC-1295 ani štandardnej ipamorelínu. Nemal by sa používať na vyvodzovanie záverov, že komerčne dostupné perorálne produkty CJC-1295 alebo ipamorelínu boli preukázateľne účinné.
Zrieknutie sa zodpovednosti
Tento obsah je určený výlučne na vzdelávacie a informačné účely a nemal by byť interpretovaný ako lekárska rada ani odporúčanie produktu. CJC-1295 a ipamorelin v akejkoľvek forme sú výskumné zlúčeniny a nie sú schválené FDA ani Európskou liekovou agentúrou na žiadne lekárske použitie. Žiadna publikovaná štúdia nezmerala biologickú dostupnosť ani účinnosť perorálnych produktov CJC-1295 alebo ipamorelinu špecificky. Obchodné tvrdenia týkajúce sa perorálnych peptidových produktov neboli nezávisle overené recenzovanými štúdiami.
Odkazy
[1] Chen, G., Kang, W., Li, W., Chen, S., & Gao, Y. (2022). Perorálne podávanie proteínových a peptidových liekov: Od nešpecifických prístupov k formuláciám po stratégie cielenia na črevné bunky. Teranostika, 12(3), 1419–1439. https://doi.org/10.7150/thno.61747
[2] Hansen, B. S., Raun, K., Nielsen, K. K., Johansen, P. B., Hansen, T. K., Peschke, B., Lau, J., Andersen, P. H., & Ankersen, M. (1999). Farmakologická charakteristika nového orálneho sekretagógu GH, NN703. European Journal of Endocrinology, 141(2), 180–189. https://doi.org/10.1530/eje.0.1410180
[3] Teichman, S. L., Neale, A., Lawrence, B., Gagnon, C., Castaigne, J. P., & Frohman, L. A. (2006). Predĺžená stimulácia sekrécie rastového hormónu (GH) a inzulínu podobného rastového faktora I pomocou CJC-1295, dlhodobo pôsobiaceho analógu hormónu uvoľňujúceho rastový hormón, u zdravých dospelých. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(3), 799–805. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1536
[4] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Farmakokinetické-farmakodynamické modelovanie ipamorelinu, peptidového prípravku stimulujúceho rastový hormón, u ľudských dobrovoľníkov. Farmaceutický výskum, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[5] Johansen, P. B., Hansen, K. T., Andersen, J. V., & Johansen, N. L. (1998). Farmakokinetické hodnotenie ipamorelinu a iných peptidových stimulátorov rastového hormónu s dôrazom na nazálnu absorpciu. Xenobiotika, 28(11), 1083–1092. https://doi.org/10.1080/004982598238976