CJC-1295 in ipamorelin, kot peptidi v standardni obliki, ne bi smela delovati v obliki pogoltnih kapsul, tablet ali pilul. Peptidi te velikosti in strukture razgradijo prebavni encimi, preden se lahko nepoškodovani absorbirajo v krvni obtok. To je dobro uveljavljeno, splošno pravilo farmakologije peptidov - ne trditev, specifična za trženje ali ugibanje.
Ali CJC-1295 obstaja v obliki kapsule ali tablete?
Ustne izdelki v obliki kapsule, tablete ali pilule, ki se tržijo kot vsebujoči CJC-1295 ali ipamorelin, dejansko obstajajo komercialno. Vendar njihova sposobnost, da dejansko dostavijo pomembno, nepoškodovano količino v sistemski obtok, ni bila dokazana v nobeni recenzirani farmakokinetični študiji, ki je bila identificirana za ta članek. To ni majhen tehnični detajl. Kaže na enega od najbolj temeljnih in dobro dokumentiranih izzivov v celotni znanosti o peptidnih farmacevtskih izdelkih. Obsežen znanstveni pregled o peroralnem dostavljanju peptidnih in beljakovinskih zdravil je pojasnil več zapletenih ovir, s katerimi se peptidi srečujejo po zaužitju. Hitro jih razgradijo prebavni encimi v želodcu in črevesju. Izpostavljeni so zelo kislemu želodčnemu okolju, ki lahko izkrivi njihovo strukturo. In celo fragmenti peptidov, ki preživijo ta kemični napad, še vedno naletijo na zelo slabo absorpcijo skozi črevesno steno, zaradi svoje sorazmerno velike velikosti in kemičnih lastnosti, ki privlačijo vodo [1].
To so iste osnovne fizikalne in kemične lastnosti, ki so skupne CJC-1295 in ipamorelinu, saj sta oba peptida, zgrajena iz aminokislinskih verig. Ni posebnega razloga, da bi pričakovali, da se bosta obnašala drugače kot širša kategorija peptidnih zdravil, na katero se ta ovira nanaša.
Ali so peroralne oblike CJC-1295 učinkovite?
Na podlagi zgoraj opisanih splošnih farmakoloških načel bi bilo pričakovati, da imajo ustne kapsule ali tablete, ki vsebujejo standardni peptid CJC-1295 ali ipamorelin, zelo nizko in verjetno klinično nepomembno peroralno biološko uporabnost. To pomeni, da bi večina odmerka verjetno uničena med prebavo, preden bi sploh prišla v obtok v obliki, ki bi še lahko spodbujala sproščanje rastnega hormona. Koristno je natančno opredeliti, kaj bi bilo dejansko potrebno za premagovanje te ovire. Isti pregled peroralne dostave peptidov je zabeležil, da peroralno delovanje peptidnega zdravila običajno zahteva posebne inženirske rešitve. To vključuje kemično modifikacijo samega peptida, dodajanje zaščitnih ovojnic ali vključitev zaviralcev encimov in zaščitnih utrjevalcev v formulacijo. Navadni, nemodificiran peptid, ki ga preprosto pogoltneš v takšni obliki, naleti na ogromne ovire glede nedotaknjenega prihoda v obtok [1].
V okviru tesno povezane družine stimulatorjev rastnega hormona obstaja resnično poučen primer iz resničnega sveta. Raziskovalci so namerno zasnovali ločeno, kemijsko različno spojino, imenovano NN703. Strukturno je izhajal iz jedra ipamorelina, vendar je bil posebej modificiran z različnimi kemičnimi gradniki, da bi bil odporen proti razgradnji v prebavnem traktu. Ta namensko zasnovana molekula je v poskusih na živalih dosegla peroralno biološko razpoložljivost okoli 30% [2].
Ta demonstracija jasno pokaže dve stvari. Prvič, doseganje peroralne aktivnosti za to vrsto spojin je mogoče. Drugič, to je zahtevalo popolnoma ločeno, namensko zasnovano molekulo, ne samo preprosto farmacevtsko formulacijo originalnega peptida. To pomeni, da ta demonstracija ne vzpostavlja, da bi standardni CJC-1295 ali ipamorelin, nemodificirana, delovala peroralno. Noben enakovreden študij peroralne biološke uporabnosti samega CJC-1295 ali ipamorelin ni bil identificiran v teh pregledih.
Oralni CJC-1295 v primerjavi z injekcijo – kaj je boljše?
Zaradi zgoraj omenjenih pomanjkanj v dokazih neposredne primerjave med peroralnimi in injekcijskimi oblikami CJC-1295 ali ipamorelina ni mogoče izvesti na podlagi dejanskih kliničnih podatkov o biološki uporabnosti. Nobena objavljena študija ni izmerila, koliko, če sploh, peroralnega izdelka CJC-1295 ali ipamorelina se absorbira nespremenjenega v krvni obtok. Kar je mogoče primerjati, je osnovna farmakološka logika. Injekcija – bodisi subkutana, kot je bila uporabljena v glavni študiji CJC-1295 na ljudeh, ali intravenska, kot je bila uporabljena v nekaterih študijah ipamorelina – v celoti obide prebavni sistem. Peptid dostavi neposredno v tkivo ali krvni obtok, kjer lahko deluje na svoje ciljne receptorje, ne da bi mu bilo treba preživeti želodčno kislino in encime [3], [4].
Natančno zato vsa ključna farmakokinetična in hormonska odzivnost pri ljudeh za obe spojini, povečanje rastnega hormona in IGF-1, opisani v celotni tej seriji, izvirajo iz injekcijske, ne pa peroralne aplikacije [3], [4].
Nazalno dajanje, ki je bilo obravnavano v prejšnjem članku te serije, predstavlja posredno pot, ki je bila posebej preučena za ipamorelin. Ima dokazano, čeprav zmanjšano biološko razpoložljivost, ki znaša približno 20% v primerjavi z injekcijo [5]. Vendar pa gre še vedno za način, ki se razlikuje od peroralnih kapsul. Vključuje namreč lastno, ločeno pot absorpcije prek nosne sluznice, ne pa prek prebavnega trakta.
Na podlagi trenutnih dokazov injiciranje ostaja edina pot, za katero obstajajo dejanski podatki o hormonskem odzivu pri ljudeh za CJC-1295 in ipamorelin. Peroralne oblike v obliki kapsule ali tablete ostajajo nepodprte z nobenimi objavljenimi podatki o biološki uporabnosti ali učinkovitosti, specifičnimi za ti dve spojini.
Omejitve sedanjih dokazov
Sklep o tematyce farmaceutycznej, który mówi, że kapsułki CJC-1295 i ipamoreliny, które są przyjmowane doustnie, prawdopodobnie nie będą miały dobrej biodostępności, opiera się na uzasadnionych, ogólnych zasadach farmakologii peptydów. Nie wynika to z dedykowanego badania farmakokinetycznego, które mierzy te dwa konkretne związki po podaniu doustnym, ponieważ żadne takie badanie nie zostało znalezione w literaturze naukowej, na którą powołuje się niniejszy artykuł.
Primer NN703 je zelo poučen o tem, kaj je mogoče za to družino spojin s ciljno kemično sintezo. Vendar se je nanašal na drugo molekulo, ne na CJC-1295 ali standardno ipamorelin. Ne bi ga smeli uporabljati za sklepanje, da so komercialno dostopni peroralni izdelki CJC-1295 ali ipamorelin dokazano učinkoviti.
Zavrnitev odgovornosti
Ta vsebina je zgolj v izobraževalne in informativne namene in je ne smete razlagati kot zdravniški nasvet ali priporočilo izdelka. CJC-1295 in ipamorelin, v kakršni koli obliki, sta raziskovalni spojini in ju FDA ali Evropska agencija za zdravila nista odobrili za nobeno medicinsko uporabo. Nobena objavljena študija ni izmerila biološke uporabnosti ali učinkovitosti peroralnih pripravkov CJC-1295 ali ipamorelina. Trditve o peroralnih peptidnih izdelkih niso bile neodvisno preverjene s študijami, ki so jih pregledali strokovnjaki.
Reference
[1] Chen, G., Kang, W., Li, W., Chen, S., & Gao, Y. (2022). Oralna dostava beljakovinskih in peptidnih zdravil: od nespecifičnih pristopov formulacije do strategij ciljanja na črevesne celice. Terapnostika, 12(3), 1419–1439. https://doi.org/10.7150/thno.61747
[2] Hansen, B. S., Raun, K., Nielsen, K. K., Johansen, P. B., Hansen, T. K., Peschke, B., Lau, J., Andersen, P. H., & Ankersen, M. (1999). Farmakološka karakterizacija novega peroralnega sekretagoga GH, NN703. Evropski časopis za endokrinologijo, 141(2), 180–189. https://doi.org/10.1530/eje.0.1410180
[3] Teichman, S. L., Neale, A., Lawrence, B., Gagnon, C., Castaigne, J. P. in Frohman, L. A. (2006). Podaljšano spodbujanje izločanja rastnega hormona (GH) in insulinu podobnega rastnega faktorja I z CJC-1295, dolgotrajnim analogom hormona, ki sprošča rastni hormon, pri zdravih odraslih. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(3), 799–805. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1536
[4] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Farmakokinetično-farmakodinamično modeliranje ipamorelina, peptida, ki sprošča rastni hormon, pri zdravih prostovoljcih. Farmacevtske raziskave, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[5] Johansen, P. B., Hansen, K. T., Andersen, J. V., & Johansen, N. L. (1998). Farmakokinetična ocena ipamorelina in drugih peptidnih sekretagogov rastnega hormona s poudarkom na nazalni absorpciji. Ksenobiotika, 28(11), 1083–1092. https://doi.org/10.1080/004982598238976