CJC-1295 i ipamorelina, jako peptydy w standardowej formie, nie powinny działać jako połknięte kapsułki, tabletki czy pigułki. Peptydy tej wielkości i struktury są rozkładane przez enzymy trawienne, zanim mogą zostać wchłonięte nienaruszone do krwiobiegu. Jest to dobrze ugruntowana, ogólna zasada farmakologii peptydów — nie twierdzenie specyficzne dla marketingu czy domysłów.
Czy CJC-1295 występuje w formie kapsułki czy tabletki?
Doustne produkty w postaci kapsułki, tabletki czy pigułki marketowane jako zawierające CJC-1295 czy ipamorelinę faktycznie istnieją komercyjnie. Ich zdolność do faktycznego dostarczenia znaczącej, nienaruszonej dawki do krążenia ogólnoustrojowego nie została jednak wykazana w żadnym recenzowanym badaniu farmakokinetycznym zidentyfikowanym dla tego artykułu. Nie jest to drobny szczegół techniczny. Odzwierciedla jedno z najbardziej fundamentalnych i dobrze udokumentowanych wyzwań w całej nauce o farmaceutykach peptydowych. Kompleksowy przegląd naukowy dotyczący doustnego dostarczania leków peptydowych i białkowych wyjaśnił kilka złożonych barier, przed którymi stają peptydy po połknięciu. Są szybko rozkładane przez enzymy trawienne w żołądku i jelitach. Są narażone na wysoce kwaśne środowisko żołądkowe, które może zniekształcić ich strukturę. A nawet fragmenty peptydów, które przetrwają ten atak chemiczny, wciąż napotykają bardzo słabe wchłanianie przez ścianę jelitową, ze względu na ich stosunkowo duży rozmiar i właściwości chemiczne przyciągające wodę [1].
Są to te same podstawowe właściwości fizyczne i chemiczne wspólne dla CJC-1295 i ipamoreliny, oba będące peptydami zbudowanymi z łańcuchów aminokwasów. Nie ma żadnego specjalnego powodu, aby oczekiwać, że zachowają się inaczej niż szersza kategoria leków peptydowych, do której ta bariera ma zastosowanie.
Czy doustne formy CJC-1295 są skuteczne?
Na podstawie opisanych powyżej ogólnych zasad farmakologicznych, kapsułka czy tabletka doustna zawierająca standardowy peptyd CJC-1295 czy ipamorelinę oczekiwano by, że ma bardzo niską i prawdopodobnie klinicznie nieistotną biodostępność doustną. Oznacza to, że większość dawki prawdopodobnie zostałaby zniszczona podczas trawienia, zanim w ogóle dotarłaby do krwiobiegu w formie nadal zdolnej do stymulowania uwalniania hormonu wzrostu. Warto precyzyjnie określić, co faktycznie byłoby potrzebne, aby przezwyciężyć tę barierę. Ten sam przegląd doustnego dostarczania peptydów odnotował, że sprawienie, aby lek peptydowy działał doustnie, zazwyczaj wymaga konkretnych rozwiązań inżynieryjnych. Obejmuje to chemiczną modyfikację samego peptydu, dodanie ochronnych powłok czy uwzględnienie w formulacji inhibitorów enzymów i wzmacniaczy wchłaniania. Standardowy, niezmodyfikowany peptyd po prostu połknięty w takiej formie napotyka ogromne przeciwności przeciwko dotarciu do krążenia nienaruszony [1].
Istnieje naprawdę pouczający przykład z rzeczywistego świata w obrębie blisko powiązanej rodziny stymulatorów hormonu wzrostu. Badacze celowo zaprojektowali oddzielny, chemicznie odrębny związek zwany NN703. Był strukturalnie wyprowadzony z rdzenia ipamoreliny, ale specjalnie zmodyfikowany różnymi elementami budulcowymi chemicznymi, aby oprzeć się rozkładowi trawiennemu. Ta celowo zaprojektowana cząsteczka osiągnęła biodostępność doustną wynoszącą około 30% w testach na zwierzętach [2].
Ten przykład wyraźnie demonstruje dwie rzeczy. Po pierwsze, osiągnięcie aktywności doustnej dla tej klasy związku jest możliwe. Po drugie, wymagało to zupełnie oddzielnej, niestandardowo zaprojektowanej cząsteczki, a nie po prostu umieszczenia oryginalnego peptydu w pigułce. Oznacza to, że przykład ten nie ustala, że standardowy CJC-1295 czy ipamorelina, niezmodyfikowane, działałyby doustnie. Żadne równoważne badanie biodostępności doustnej samego CJC-1295 czy ipamoreliny nie zostało zidentyfikowane w tych badaniach.
Formy doustne CJC-1295 vs iniekcja – co jest lepsze?
Biorąc pod uwagę opisane powyżej luki dowodowe, bezpośrednie porównanie między formami doustnymi a iniekcyjnymi CJC-1295 czy ipamoreliny nie może zostać dokonane na podstawie faktycznych danych biodostępności klinicznej. Żadne opublikowane badanie nie zmierzyło, ile, jeśli w ogóle, doustnego produktu CJC-1295 czy ipamoreliny jest wchłaniane nienaruszone do krwiobiegu. To, co można porównać, to podstawowa logika farmakologiczna. Iniekcja — czy to podskórna, jak stosowana w głównym badaniu na ludziach CJC-1295, czy dożylna, jak stosowana w kilku badaniach ipamoreliny — całkowicie omija układ trawienny. Dostarcza peptyd bezpośrednio do tkanki czy krwiobiegu, gdzie może działać na swoje docelowe receptory bez wcześniejszego przetrwania kwasu żołądkowego i enzymów [3], [4].
Dokładnie dlatego zasadniczo wszystkie znaczące dane farmakokinetyczne i odpowiedzi hormonalnej u ludzi dostępne dla obu związków, wzrosty hormonu wzrostu i IGF-1 opisane w całej tej serii, pochodzą z podania iniekcyjnego, a nie doustnego [3], [4].
Podanie donosowe, omówione we wcześniejszym artykule tej serii, reprezentuje pośrednią drogę badaną specjalnie dla ipamoreliny. Ma udokumentowaną, choć zmniejszoną biodostępność wynoszącą około 20% w porównaniu z iniekcją [5]. Jest to jednak wciąż odrębna droga od połykanych kapsułek. Obejmuje własną oddzielną ścieżkę wchłaniania przez błonę śluzową nosa, a nie przewód pokarmowy.
Na podstawie obecnych dowodów, iniekcja pozostaje jedyną drogą, dla której istnieją faktyczne dane odpowiedzi hormonalnej u ludzi dla CJC-1295 i ipamoreliny. Formy doustne w postaci kapsułki czy tabletki pozostają niewsparte żadnymi opublikowanymi danymi biodostępności czy skuteczności specyficznymi dla tych dwóch związków.
Ograniczenia obecnych dowodów
Wniosek, że doustne kapsułki CJC-1295 i ipamoreliny prawdopodobnie miałyby słabą biodostępność, opiera się na dobrze ugruntowanych, ogólnych zasadach farmakologii peptydów. Nie pochodzi z dedykowanego badania farmakokinetycznego mierzącego te dwa konkretne związki po podaniu doustnym, ponieważ żadne takie badanie nie zostało zidentyfikowane w literaturze przeglądanej na potrzeby tego artykułu.
Przykład NN703 jest naprawdę informacyjny co do tego, co jest możliwe dla tej rodziny związków przy celowej inżynierii chemicznej. Dotyczył jednak innej cząsteczki, nie CJC-1295 czy standardowej ipamoreliny. Nie powinien być używany do wnioskowania, że komercyjnie dostępne doustne produkty CJC-1295 czy ipamoreliny zostały wykazane jako działające.
Zastrzeżenie
Niniejsza treść ma wyłącznie cel edukacyjny i informacyjny i nie powinna być interpretowana jako porada medyczna ani rekomendacja produktu. CJC-1295 i ipamorelina, w jakiejkolwiek formie, są związkami badawczymi i nie są zatwierdzone przez FDA ani Europejską Agencję Leków do żadnego zastosowania medycznego. Żadne opublikowane badanie nie zmierzyło biodostępności ani skuteczności doustnych produktów CJC-1295 czy ipamoreliny specyficznie. Twierdzenia komercyjne dotyczące doustnych produktów peptydowych nie zostały niezależnie zweryfikowane poprzez recenzowane badania.
References
[1] Chen, G., Kang, W., Li, W., Chen, S., & Gao, Y. (2022). Oral delivery of protein and peptide drugs: From non-specific formulation approaches to intestinal cell targeting strategies. Theranostics, 12(3), 1419–1439. https://doi.org/10.7150/thno.61747
[2] Hansen, B. S., Raun, K., Nielsen, K. K., Johansen, P. B., Hansen, T. K., Peschke, B., Lau, J., Andersen, P. H., & Ankersen, M. (1999). Pharmacological characterisation of a new oral GH secretagogue, NN703. European Journal of Endocrinology, 141(2), 180–189. https://doi.org/10.1530/eje.0.1410180
[3] Teichman, S. L., Neale, A., Lawrence, B., Gagnon, C., Castaigne, J. P., & Frohman, L. A. (2006). Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(3), 799–805. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1536
[4] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of ipamorelin, a growth hormone releasing peptide, in human volunteers. Pharmaceutical Research, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[5] Johansen, P. B., Hansen, K. T., Andersen, J. V., & Johansen, N. L. (1998). Pharmacokinetic evaluation of ipamorelin and other peptidyl growth hormone secretagogues with emphasis on nasal absorption. Xenobiotica, 28(11), 1083–1092. https://doi.org/10.1080/004982598238976