Le CJC-1295 et l'ipamorelina, en tant que peptides sous forme standard, ne devraient pas fonctionner sous forme de capsules, comprimés ou pilules avalées. Les peptides de cette taille et de cette structure sont décomposés par les enzymes digestives avant de pouvoir être absorbés intacts dans la circulation sanguine. C'est une règle bien établie et générale de la pharmacologie des peptides, et non une affirmation spécifique au marketing ou une conjecture.
Le CJC-1295 est-il disponible sous forme de capsule ou de comprimé ?
Bien que des produits sous forme de gélules, de comprimés ou de pilules commercialisés comme contenant du CJC-1295 ou de l'ipamoresline existent à la vente, leur capacité à délivrer réellement une dose significative et intacte dans la circulation systémique n'a pas été démontrée par des études pharmacocinétiques validées par des pairs identifiées pour cet article. Ce n'est pas un détail technique mineur. Il reflète l'un des défis les plus fondamentaux et les mieux documentés de la science des produits pharmaceutiques peptidiques. Une revue scientifique complète de la délivrance orale de médicaments peptidiques et protéiques a expliqué plusieurs barrières complexes auxquelles les peptides sont confrontés après ingestion. Ils sont rapidement dégradés par les enzymes digestives dans l'estomac et les intestins. Ils sont exposés à l'environnement très acide de l'estomac qui peut dénaturer leur structure. Et même les fragments de peptides qui survivent à cette attaque chimique rencontrent toujours une absorption très faible par la paroi intestinale, en raison de leur taille relativement importante et de leurs propriétés chimiques attirant l'eau [1].
Ce sont les mêmes propriétés physiques et chimiques fondamentales communes au CJC-1295 et à l'ipaméloréline, tous deux étant des peptides construits à partir de chaînes d'acides aminés. Il n'y a aucune raison particulière de s'attendre à ce qu'ils se comportent différemment de la catégorie plus large des médicaments peptidiques auxquels cette barrière s'applique.
Les formes orales de CJC-1295 sont-elles efficaces ?
Sur la base des principes pharmacologiques généraux décrits ci-dessus, une gélule ou un comprimé oral contenant un peptide standard de CJC-1295 ou d'ipamorelina devrait avoir une biodisponibilité orale très faible et probablement cliniquement non significative. Cela signifie que la majeure partie de la dose serait probablement détruite pendant la digestion avant même d'atteindre la circulation sanguine sous une forme encore capable de stimuler la libération d'hormone de croissance. Il est utile de préciser ce qui serait réellement nécessaire pour surmonter cette barrière. Le même examen de l'administration orale de peptides a noté que le fait de faire fonctionner un médicament peptidique par voie orale nécessite généralement des solutions d'ingénierie spécifiques. Il s'agit de modifier chimiquement le peptide lui-même, d'ajouter des enrobages protecteurs, ou d'inclure des inhibiteurs d'enzymes et des potentialisateurs d'absorption dans la formulation. Un peptide standard non modifié simplement avalé sous cette forme rencontre d'énormes obstacles pour atteindre la circulation intact [1].
Il existe un exemple très instructif tiré du monde réel au sein de la famille étroitement liée des stimulateurs de l'hormone de croissance. Des chercheurs ont délibérément conçu un composé distinct, chimiquement différent, appelé NN703. Dérivé structurellement du noyau de l'ipamoréline, il a été spécialement modifié à l'aide de divers éléments chimiques constitutifs afin de résister à la dégradation digestive. Cette molécule spécialement conçue a atteint une biodisponibilité orale d’environ 30% lors d’essais sur des animaux [2].
Cet exemple démontre clairement deux choses. Premièrement, il est possible de parvenir à une activité orale pour cette classe de composés. Deuxièmement, cela a nécessité une molécule complètement distincte et spécialement conçue, plutôt que de simplement mettre le peptide original dans une pilule. Cela signifie que cet exemple n'établit pas que le CJC-1295 standard ou l'ipamoreligne, non modifiés, fonctionneraient par voie orale. Aucune étude équivalente sur la biodisponibilité orale du CJC-1295 ou de l'ipamoreligne seul n'a été identifiée dans ces recherches.
Forme orale de CJC-1295 vs injection – quelle est la meilleure ?
Compte tenu des lacunes de preuves décrites ci-dessus, une comparaison directe entre les formes orales et injectables de CJC-1295 ou d'ipamoglobine ne peut être effectuée sur la base de données actuelles de biodisponibilité clinique. Aucune étude publiée n’a mesuré quelle quantité, le cas échéant, de produit oral de CJC-1295 ou d’ipamoglobine est absorbée intacte dans la circulation sanguine. Ce qui peut être comparé, c’est la logique pharmacologique fondamentale. L’injection — qu’elle soit sous-cutanée, comme utilisé dans l’étude principale sur l’homme du CJC-1295, ou intraveineuse, comme utilisé dans plusieurs études sur l’ipamoglobine — contourne complètement le système digestif. Elle délivre le peptide directement au tissu ou à la circulation sanguine, où il peut agir sur ses récepteurs cibles sans avoir à survivre d’abord à l’acide gastrique et aux enzymes [3], [4].
C'est exactement pourquoi pratiquement toutes les données pharmacocinétiques et les réponses hormonales humaines importantes disponibles pour les deux composés, les augmentations de l'hormone de croissance et de l'IGF-1 décrites dans toute cette série, proviennent de l'administration par injection plutôt que par voie orale [3], [4].
L'administration par voie nasale, abordée dans un précédent article de cette série, constitue une voie intermédiaire spécialement étudiée pour l'ipamoréline. Elle présente une biodisponibilité avérée, bien que réduite, d'environ 20% par rapport à l'injection [5]. Il s'agit toutefois d'une voie d'administration distincte de celle des gélules à avaler. Elle suit un parcours d'absorption spécifique via la muqueuse nasale, et non via le tube digestif.
Sur la base des preuves actuelles, l'injection reste la seule voie pour laquelle des données factuelles sur la réponse hormonale chez l'homme existent pour le CJC-1295 et l'ipamorel. Les formes orales sous forme de pilule ou de capsule restent non étayées par des données publiées sur la biodisponibilité ou l'efficacité spécifiques à ces deux composés.
Limitations des preuves actuelles
La conclusion selon laquelle les gélules orales de CJC-1295 et d'ipamoresline auraient probablement une faible biodisponibilité repose sur des principes généraux bien établis de la pharmacologie des peptides. Elle ne provient pas d'une étude pharmacocinétique dédiée mesurant ces deux composés spécifiques après administration orale, car aucune étude de ce type n'a été identifiée dans la littérature examinée pour cet article.
L'exemple NN703 est vraiment instructif quant à ce qui est possible pour cette famille de composés avec une ingénierie chimique délibérée. Il concernait cependant une molécule différente, pas le CJC-1295 ou l'ipamoréline standard. Il ne devrait pas être utilisé pour en déduire que les produits CJC-1295 ou ipamoréline oraux disponibles dans le commerce se sont révélés efficaces.
Avis de non-responsabilité
Ce contenu est fourni à titre informatif et éducatif uniquement, et ne doit pas être interprété comme un avis médical ou une recommandation de produit. Le CJC-1295 et l'ipamoreliline, sous quelque forme que ce soit, sont des composés de recherche et ne sont ni approuvés par la FDA ni par l'Agence européenne des médicaments pour une utilisation médicale. Aucune étude publiée n'a mesuré la biodisponibilité ou l'efficacité des produits oraux de CJC-1295 ou d'ipamoreliline spécifiquement. Les allégations commerciales concernant les produits peptidiques oraux n'ont pas été vérifiées de manière indépendante par des études revues par les pairs.
Références
[1] Chen, G., Kang, W., Li, W., Chen, S., & Gao, Y. (2022). Administration orale de médicaments protéiques et peptidiques : des approches de formulation non spécifiques aux stratégies de ciblage des cellules intestinales. Théranostique, 12(3), 1419–1439. https://doi.org/10.7150/thno.61747
[2] Hansen, B. S., Raun, K., Nielsen, K. K., Johansen, P. B., Hansen, T. K., Peschke, B., Lau, J., Andersen, P. H., & Ankersen, M. (1999). Caractérisation pharmacologique d'un nouveau sécrétagogue de la GH oral, le NN703. Revue européenne d'endocrinologie, 141(2), 180–189. https://doi.org/10.1530/eje.0.1410180
[3] Teichman, S. L., Neale, A., Lawrence, B., Gagnon, C., Castaigne, J. P., & Frohman, L. A. (2006). Stimulation prolongée de la sécrétion de l'hormone de croissance (GH) et du facteur de croissance analogue à l'insuline I par le CJC-1295, un analogue à longue durée d'action de l'hormone de libération de la GH, chez des adultes en bonne santé. Journal de physiologie clinique et métabolisme, 91(3), 799–805. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1536
[4] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique de l'ipamorel, un peptide libérateur d'hormone de croissance, chez des volontaires humains. Recherche pharmaceutique, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[5] Johansen, P. B., Hansen, K. T., Andersen, J. V., & Johansen, N. L. (1998). Évaluation pharmacocinétique de l'ipamoréline et d'autres sécrétagogues peptidiques de l'hormone de croissance avec un accent sur l'absorption nasale. Xénobiotique, 28(11), 1083–1092. https://doi.org/10.1080/004982598238976